FI77861B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva pyridazino/4,3-c/isokinoliner. - Google Patents

Description

1 77861

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten pyridatsino|"4,3-cJ -isokinoli inijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien pyridatsino£4,3-cj-isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi.

5 Tämän keksinnön mukaiset uudet pyridatsino|*4,3-c{ isokino-liinit ovat kaavan (I) mukaisia yhdisteitä

, xV / R

n V

»fYI (I) 8 Vv ”5 «t jossa R tarkoittaa metyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu kloorilla tai (C^-C^)alkoksi 1 la; on vety, kloori tai kaavan -NR^Rg mukainen ryhmä, jossa R^ ja R& 10 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, (Cj-C^)alkyyliä, ai koksi aikyyliä tai hydroksialkyyliä, tai R^ ja Rg yhdessä viereisen typpiatomin kanssa tarkoittavat atsetidinyyliä, pyrrolidinyyliä, piperidinyyliä, morfolinyyliä tai piperat-sinyyliä; tai R^ tarkoittaa kaavan -ORg mukaista alkoksi-15 tai sykioalkoksiryhmää, jossa Rg tarkoittaa (-Cg)-ai kyyllä, hydroksi(C,j-Cg)alkyyliä tai (Cj-C^al koksi ((^-Cg)al -kyyllä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-addi tiosuoloja.

Tässä selityksessä ja vaatimuksissa termi "(C1-C^)aikyyli" 20 sellaisenaan tai ryhmässä, johon se sisältyy, tarkoittaa 2 77861 suoraa tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältävää hiili-vetyryhmää, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, 1-metyylietyyliä, butyyliä, 1-metyylipropyyliä ja 1,1-dime-tyylietyyliä.

5 Termi " (C^-C^)aikoksi" sellaisenaan tai ryhmässä, johon se sisältyy, tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, 1-4 hiili-atomia sisältävää ai koks iryhmää, kuten esimerkiksi nietoksia, etoksia, propoksia, butoksia, 1-metyyli-1-etoksia, 1,2-dimetyyli-1-etoksia ja 1,t-dimetyyli- 1-etoksia.

10 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisia happoadditiosuo-loja ovat sellaiset suolat, jotka muodostuvat tavanomaisella reaktiolla sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa, kuten esimerkiksi kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, meripihka-, sitruuna-, maito-, omena-, f u-15 määri-, palmitiini-, koliini-, pamoiini-, lima-, glutamii-ni-, kamferi-, glutaari-, glykoli-, ftaali-, viini-, lau-riini-, steariini-, salisyyli-, metaanisulfoni-, bentseeni-sulfoni-, sorbiini-, pikriini-, bentsoe-, kaneli hapon ja vastaavien happojen kanssa. Keksinnön mukaisten vapaiden 20 aminoyhdisteiden muuttaminen vastaaviksi happoadditiosuo-loiksi ja päinvastoin, t.s. keksinnön mukaisen yhdisteen happoadditiosuolan muuttaminen ei-suolaksi tai vapaan ami-non muotoon, tapahtuu tavanomaiseen tapaan ja kuuluu myös tämän keksinnön piiriin. Koska kaavan (I) mukainen yhdiste 25 ja sen suolat ovat ominaisuuksiltaan hyvin samankaltaisia, on tässä hakemuksessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden biologisesta aktiivisuudesta puhuttaessa ymmärrettävä tarkoitettavan myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja päinvastoin.

30 Keksinnön mukainen menetelmä on esitetty seuraavassa kaaviossa: 77861

KAAVIO I

rY iV

fYY ι^ΥΥ γ°π Υ

N- Ν YR

I^J

vaihe B) X |X X

m-----* YYY/N 1' dl

J. / R

N"

i- ^-¾ OCT

R1

Reaktiomenetelmän ensimmäinen vaihe on kaavan (II) mukaisen yhdisteen laktonisidoksen avaaminen ja sen syklisoimi-nen, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen laktaami. Tarkemmin sanottuna tässä reaktiovaiheessa kaavan (II) mukai-5 nen 6H-[2] bentsopyrano[4,3-c| pyridatsin-6-oni, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan molaarisen ylimäärän kanssa ammoniakkia tai ammonium-suolaa, joka kykenee helposti tuottamaan ammoniakkia reaktio-olosuhteissa. Esimerkkejä tällaisista ammonium- 77861 suoloista ovat ammoniumasetaatti ja muut heikkojen happojen ammoniumsuolat. Reaktio voidaan suorittaa autoklaavissa ilman, että tarvitsee lisätä inerttiä liuotinta, tai polaarisen, aproottisen liuottimen, kuten alempialka-5 nolin, esim. metanolin tai etanolin läsnäollessa, tai mieluimmin orgaanisen hapon, kuten esimerkiksi etikkahapon läsnäollessa. Käytettäessä liuotinta, reaktioseos yleensä kuumennetaan palautuslämpötilaan reaktion jouduttamiseksi, vaikka reaktio voi tapahtua myös huoneenlämpötilassa. Näin 10 saatu kaavan (III) mukainen pyridatsino fcM-c] isokinolin--6(5H)-oni-johdannainen otetaan talteen haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa ja/tai keräämällä sakka suodattamalla ja pesemällä vedellä. Tämä välituote voidaan haluttaessa puhdistaa kiteyttämällä. Yleensä sitä voidaan 15 käyttää sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa ilman kiteytystä.

Seuraava vaihe, vaihe B, käsittää oksofunktion korvaamisen 6-asemassa klooriatomilla. Tämän suorittamiseksi kaavan (III) mukainen pyridatsino]^ ,3-c]isokinolin-6(5H)-oni 20 saatetaan reagoimaan klooraavan aineen, kuten esimerkiksi PCl^rn tai POCl^in kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa käyttämällä POCl^in molaarista ylimäärää reaktioliuotti-mena tai työskentelemällä klooratun, orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi hiilitetrakloridin, metyleenidiklo-25 ridin ja vastaavien läsnäollessa, mieluimmin kuumentamalla reaktioseos palautus lämpötilaan. Reaktion kulkua voidaan seurata TLC:n avulla. Kun reaktio on tapahtunut täydellisesti, klooraava aine eliminoidaan tavanomaista tekniikkaa käyttäen. Sen jälkeen saatu tuote puhdistetaan ki-30 teyttämällä.

Kaavan (I) mukaisen pyridatsino isokinolin-6-(5H)- -onijohdannaisen 6-asemassa oleva klooriatomi voidaan korvata kaavan -NR^Rg mukaisella amiinilla tai -ORg mukaisella alkoksi- tai sykloalkoksiryhmällä, jolloin R^, Rg 35 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä. Erityisesti tämä 5 77861 substituutiovaihe suoritetaan mieluimmin saattamalla, erityisesti palautuslämpötilassa valittu 6-kloori-pyridatsi-no isokinoliini reagoimaan ainakin molaarisen mää rän kanssa kaavan HNRltRc mukaista amiinia tai kaavan MeOR- *t o b 5 mukaista alkoksidia tai sykloalkoksidia, joissa substituen-tit tarkoittavat samaa kuin edellä ja Me tarkoittaa alka-limetallia. Käytettäessä kaavan HNR^Rg mukaista amiinia orgaanisen liuottimen lisääminen ei ehkä ole tarpeen, koska amiinin itsensä ylimäärä voi toimia reaktioväliaineena. 10 Sitä vastoin, kun reagenssi on kaavan MeORg mukainen alkok-sidi, inertin, orgaanisen liuottimen läsnäolo on tarpeen. Edullisia esimerkkejä inertistä, orgaanisesta liuottimes-ta, jota voidaan käyttää tässä reaktiovaiheessa, ovat kaavan RgOH mukaiset alkanolit (t.s. käytettyä alkoksidia 15 vastaavan alkoholin ylimäärä), glykolieetterit, dioksaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat. Kun saadaan kaavan (I) mukainen pyridatsino£u,3-cJisokinoliiniyhdiste, jossa ainakin toinen ryhmistä R^ ja Rg on hydroksiCC^-C^Jalkyyli-ryhmä, se voidaan muuttaa vastaavaksi halogeeniiC^-C^)-20 alkyylijohdannaiseksi sinänsä tunnettujen halogenointi-reaktioiden avulla. Nämä kaavan (I) mukaiset halogeeni-((^-C^aikyy li johdannaiset voidaan sen jälkeen muuttaa vastaaviksi, kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ ja/tai tarkoittaa (C^-C^JalkoksiiC^-C^Jalkyyliryh-25 mää.

Kaavan (I) mukaiset pyridatsino^U,3-cJisokinoliinit, joissa R^ on vety, voidaan saada edullisesti hydraamalla kata-lyyttisesti vastaavat yhdisteet, joissa R^ on kloori, mieluimmin käyttäen 10-prosenttista palladium-hiilellä-kata-30 lysaattoria noin stökiömetrisen määrän magnesiumoksidia läsnäollessa, lähtemällä 6-kloorijohdannaisesta huoneen lämpötilassa ja ympäröivässä paineessa. Näin saatu 5,6--dihydro-pyridatsino|u,3-<Qisokinoliini dehydrataan sen jälkeen selektiivisesti, mieluimmin käyttäen jodia ka-35 liumasetaatin tai jonkin muun ekvivalenttisen, vahvan emäksen läsnäollessa polaarisessa, aproottisessa, iner- 6 77861 tissä liuottimessa, kuten esimerkiksi etanolissa.

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa kuten on esitetty kirjallisuudessa (kts. E. Toja et.ai., Tetrahedron Letters, 1979, 31, sivut 2921-2924). Yleinen mene-5 telmä näiden lähtöaineiden valmistamiseksi, käsittää kaavan (IV) mukaisen hydratsonin 0 | !| ^i-n=c-cii2-cooc2h5 iv emäskatalysoidun toisiintumisreaktion, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen 3-aryyli-4-(lH)-pyridatsinoni

COOH

n-n^r

H

joka sen jälkeen käsitellään kondensaatioaineella, kaa-10 van (II) mukaisen 6H-£2]jbentsopyrano^4,3-c]pyridatsin-6--onijohdannaisen valmistamiseksi.

Kaavan (IV) mukaiset hydratsonit valmistetaan puolestaan kondensoimalla kaavan (VI) mukainen N-aminoftaali-imidiini-johdannainen 0 Q^>»h2 vi 15 kaavan (VII) mukaisen bentsyylietikkahappoetyyliesterin kanssa 7 77861 o

II

R-C-CH2-COOC2H5 VII

tunnetun tekniikan mukaisesti (kts. E. Toja, Tetrahedron Letters, No 2, sivut 111-11^).

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden tuskaa lievittävä (anti-anxiety) aktiviteetti todettiin ensin suorittamalla 5 eräille edullisille yhdisteille bentsodiatsepiini-resep- toritesti. Onhan tunnettua, että keskushermostosystee- missä on bentsodiatsepiineille spesifiset sidoskohdat, jotka vaikuttavat epäsuorasti bentsodiatsepiinien tuskaa lievittäviin ominaisuuksiin, on havaittu (kts. esimerkik- 10 si S. Lippa et ai., Pharmacol. Biochem. & Behaviour, voi.

5), 853-856 (1978) ja H. Möhler ja T. Okada, Brit. J.

Psychiat., 133, 261-268 (1978)), että aineen kyky korvata 3 H-diatsepami spesifisistä rotanaivojen reseptoreista on merkittävästi korreloituneena aineen tuskaa lievittäviin 15 ominaisuuksiin. Kokeemme suoritettiin käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet H. Möhler ja T. Okada, julkaisussa Life Sciences, voi. 20, 2101-2110 (1977).

Näissä testeissä eräillä tämän keksinnön mukaisilla edullisilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty seuraavas-20 sa taulukossa I: 77861 8

TAULUKKONI

Yhdiste esi- Inhibiitio-,^, merkistä prosentti ' ' i 1 - 36% 2 2,84 x 10~8 3 6,52 x 10~8 4 1,36 x 10"7 5 1,14 x 10~8 6 1,52 x 10-7 9 1,48 x 10~6 10 1,9 x 10"6 13 6,33 x 10~8 14 2,21 x 10"7 15 1,18 x 10-6 16 - 69% 17 1,3 x 10"7 18 1,87 x 10”8 19 - 70% 20 - 76% 21 - 39% 22 - 61% 24 - 47% 27 - 63% 32 2,45 x 10-7 • 3 (#) sitoutuneen H-diatsepamin mbibiitioprosentti testattavan yhdisteen konsentraatiolla 3,6 pnoolia.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky lisätä rangaistukseen reagoimista eläimillä konfliktitilanteessa, 5 erittäin pätevä menetelmä lääkeaineiden tuskaa lievittävän vaikutuksen ennustamiseksi, arvioitiin testaamalla nämä yhdisteet rotilla menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet J.R. Vogel, B. Beer, D.E. Clody julkaisussa 9 77861

Psycopharmacologia 23., 1-7 (1971) ja jota on modifioinut A.S. Lippa et ai., julkaisussa "Anxiolytics, Industrial Pharmacology", voi. ^3, Futura Publishing, 1979 , sivut *41-81.

5 Rottia pidetään ilman vettä *48 tuntia ja ilman ruokaa 20 tuntia ennen testausta. 60 minuutin kulutta testattavan yhdisteen annostamisesta, jokainen rotta laitetaan erikoisvarusteltuun häkkiin. Glukoosiliuosta on saatavilla juoma-astiasta, joka on asetettu häkin takaossan. Jat-10 kuva, sykkivä sysäyksittäinen sähkövirta kytketään ris-tikkolattian ja juoma-astian välille. Jokaisen rotan annetaan juoda 20 sekunnin ajan sykäyksittä, sen jälkeen alkavat 5 sekunnin mittaiset sykäyksettömät ja 5 sekunnin mittaiset sykäykselliset jaksot. Sykäysjakson aikana 15 jokaista nuolaisua juoma-astialla seuraa sykäys. Jokaisen eläimen vastaanottamat sykäykset rekisteröidään ja minimaaliset aktiiviannokset määritetään.

Seuraavassa taulukossa on esitetty eräille keksinnön mukaisille edullisille yhdisteille saadut minimaaliset aktiivi-20 annokset (MED), jotka huomattavasti lisäävät käsiteltyjen eläinten sykäyksien määrää kontrolleihin verrattuna.

TAULUKKO

yhdiste esimerkistä No MED (mg/kg, i.p.) 2 10 3 10 U 30 5 5 6 15 13 10 1*4 30 15 10 17 30 18 20 19 10 20 30 32 20 to 77861

Keksinnön mukaiset edulliset yhdisteet osoittautuivat käytännössä olevan vailla kouristusta (anticonvulsant) estävää aktiivisuutta pentyleenitetratsoli- ja bikukullii-nitesteissä hiirillä, annoksilla aina 100 ng/kg asti. An-5 tipentyleenitetratsolikoe hiirillä suoritettiin pääosin käyttäen menetelmää, jonka on esittänyt Berger, julkaisussa J. Pharm. Exptl. Ther. 104, 468, (1952). Kuolettava annos pentyleenitetratsolia (140 mg/kg, s.c.) annostettiin jokaiselle hiirelle, joita ryhmissä oli 10 ja jotka 30 mi-10 nuuttia ennen kouristusaineen annostamista oli käsitelty testattavan yhdisteen valitulla annoksella. Yksi eläinryhmä, "kontrolliryhmä”, ei saannut testattavaa yhdistettä, vaan ainoastaan kouristavan aineen. Esimerkkien 3, 4, 5 ja 6 yhdisteet eivät kyenneet estämään yhtäjaksoisia, 15 ojentajalihaksen kouristuskohtauksia annoksen ollessa 100 mg/kg (korkein testattu annos), kun taas esimerkkien 2, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20 ja 32 yhdisteet olivat tehottomia annoksen ollessa 50 mg/kg (korkein testattu annos). Samassa testissä diatsepamilla on ED^^-arvo 0,2 mg/kg, 20 i.p. (annos, joka estää yhtäjaksoiset ojentajalihaksen kouristuskohtaukset 50 prosentilla käsitellyistä eläimistä). Samalla tavalla keksinnön mukaisille yhdisteille suoritettiin anti-bikukulliinitesti, joka on toinen testi kouristusta estävän aktiivisuuden havaitsemiseksi. Ko-25 keet suoritettiin pääosin käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet P. De La Mora et R. Tapia julkaisussa Biochem. Pharmac. _2£, 2635-2639 (1973). Bikukulliinian-nos (2 mg/kg, s.c.) annostettiin jokaiselle hiirelle, ryhmissä 10 hiirtä, joille oli annettu kiinteä annos tes-30 tattavaa yhdistettä 30 minuuttia ennen käsittelyä. Yksi eläinryhmä, kontroliiryhmä, ei saanut testattavaa yhdistettä, vaan ainoastaan kouristusaineen ja kantaja-aineen. Tässä testissä esimerkkien 2, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20 ja 32 yhdisteet eivät kyenneet estämään tautikohtauksia 35 annoksen ollessa 100 mg/kg, i.p. (korkein testattu annos), kun taas esimerkkien 3, 4, 5 ja 6 yhdisteet olivat tehottomia annoksen ollessa 50 mg/kg i.p. (korkein testattu 11 77861 annos). Samassa kokeessa diatsepamilla on ED^-arvo 0,18 mg/kg i.p. (annos, joka estää yhtäjaksoiset ojentajalihaksen kouristuskohtaukset 50 prosentilla käsitellyistä eläimistä). Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden eräs 5 puoli on siten niiden "tuskaa lievittävä" aktiivisuus, joka kokeellisissa malleissa näkyy olevan erillään mahdollisesta "kouristuksia estävästä" aktiivisuudesta. Kuten edellä esitettiin, keksinnön mukaiset edulliset yhdisteet osoittivat omaavansa "tuskaa lievittäviä" piir-10 teitä kokeellisissa malleissa, joiden tiedetään olevan ennustavia tuskaa lievittävän farmakologisen aktiivisuuden kannalta (kts. bentsodiatsepiinireseptori- ja rotta-konfliktitestien tuloksia) ja samanaikaisesti yhdisteet osoittautuivat olevan vailla kouristusta estävää aktii-15 visuutta (kts. edellä anti-pentyleenitetratsoli- ja anti--bikukulliinitestien tuloksia), annoksilla, jotka olivat paljon suurempia kuin yhdisteiden aktiiviannokset tuskaa lievittävinä aineina, tämä on melko epätavallista. Tämän seikan merkittävyyttä ei vielä ole täysin selvitetty, 20 koska se havaittiin vasta äskettäin kahdella kinoliini-johdannaisella (kts. G. Le Fur et ai., Life Sei., 28, 1439-1448 (1981) ). Edellä esitetyn perusteella näyttäisi kuitenkin olevan mahdollista määritellä tämän keksinnön mukaiset yhdisteet "puhtaina antikonflikti"-yhdistei-25 nä vastakohtana "tavallisille" tuskaa lievittäville yhdisteille (mukaanlukien diatsepam), jotka ovat tehokkaita sekä eläimillä suoritetuissa antikonfliktitesteissä että kouristusta estävissä (anticonvulsant) testeissä. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisiin farmakologi-30 siin ominaisuuksiin on liittyneenä yleisesti alhainen myrkyllisyys, itse asiassa tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden akuuttimyrkyllisyys on yleensä 200 - yli 600 mg/kg, i.p. Edellä esitetyn perusteella tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö kouristusta estävinä ja tus-35 kaa lievittävinä aineina on myös tämän keksinnön kohteena. Termillä "käyttö" tarkoitetaan mainitun käytön kaikkia 12 77861 teollisesti käyttökelpoisia näkökantoja ja toimia, mukaanlukien uusien yhdisteiden käyttö farmaseuttisissa koostumuksissa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksinnön mukaista 5 menetelmää sekä myös eräitä keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä.

LÄHTÖAINEIDEN VALMISTUS: I A) 3-fenyyl i-6H-] 2] bentsopyrano[4,3-cj pyridatsi n-6-oni, joka on esimerkissä t käytetty lähtöaine on kuvattu jul-10 kaisussa Tetrahedon Letters, No 3Π, sivut 2921 - 2924 (1979).

3-(4-metoksifenyyl i)-6H-f2J bentsopyrano|_4,3-c] pyridatsin--6-oni, joka on esimerkissä 11 käytetty lähtöaine, on valmistettu seuraavan menetelmän mukaisesti: 15 Seos, jossa on etanolia (1500 ml) ja 3-|~( 2,3-di hydro-1 --okso-1H-2-isoindolyyli)iminoj -3-(4-metoksifenyyli)pro-paanihappo-etyyliesteriä (sul.p. 89-90°C) (105,7 g, 0,3 moolia), kuumennetaan noin 60°C:seen 3 litran kolvissa i 13 77861 typpiatmosfäärissä ja vedettömissä olosuhteissa. Sen jälkeen kun on saatu liuos, lisätään annoksittain natriume-tylaattia (24 g, 0,33 moolia). Kuumentamista jatketaan 60°C:ssa noin 1 tunti, kunnes muodostuu punainen sakka.

5 Etanolifaasi haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös kaadetaan seokseen, jossa on 3 litraa vettä ja 300 ml 2N vesipitoista natriumhydroksidia ja johon seokseen pulputetaan nopeasti happea. Tätä vesisuspensiota pidetään noin 40°C:ssa pulputtamalla lämpimässä höyryssä. Noin 4 10 tunnin kuluttua samea, keltainen liuos uutetaan etyyli-eetterillä (4x 500 ml). Vesipitoinen kerros käsitellään hiilellä, pH säädetään noin arvoon 3 konsentroidulla kloo-rivetyhapolla (80 ml) ja 10-prosenttisella kloorivetyha-polla (25 ml). Muodostuva sakka otetaan talteen suodatta-15 maila, kuivataan uunissa ?20^:n päällä, saadaan 2-^4-hyd-roks i-6-(me toks i fenyyli)-3-pyri datsinyy1:Q bents oehappoa, sul.p. 224-227°C (metanolista; 72,1 g, saanto 74 %).

B) Etikkahappoanhydridi (100 ml), 2-^[4-hydroksi-6-(4-me-toksifenyyli)-3-pyridatsinyyliJbentsoehappo (11 g, 0,0342 20 moolia) ja tolueeni (100 ml) saatetaan reagoimaan 250 ml:n kolvissa^ öljyhaude noin 130°C. Kun reaktio on tapahtunut täydellisesti, tolueeni/etikkahappo-seos tislataan pois 96-108°C:ssa (noin 100 ml/1,5 tuntia). Etikkahappoanhydridi poistetaan tyhjössä, jäännös otetaan talteen mety-25 leenikloridilla (250 ml), pestään 5-prosenttise11a vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, jonka jälkeen vedellä neutraaliksi. Orgaaninen kerros kuivataan uunissa ja konsentroidaan kuiviin, saadaan 3-(4-metoksifenyyli)-6H- 1*1-bentsopyranoJ4,3-c[pyridatsin-6-oni, sul.p. 230-231°C 30 (9,8 g; saanto 92 %).

3-(4-kloorifenyyli)-6H-^2jbentsopyrano^4,3-c^pyridatsin--6-oni (sul.p. 273-275°C), joka on esimerkissä 12 esitetyn menetelmän lähtöaine, on valmistettu edellä esitetyn menetelmän mukaisesti, mutta lähtemällä 3-(4-kloorifenyyli)-3-- |(2,3-dihydro-l-okso-lH-2-isoindolyyli)iminojpropaani- 1 4 77861 haopo-etyyliesteristä ja välituotteena saadaan 2-^6-(4--kloorifenyyli)-4-hydroks i-3-pyridatsinyylijbentsoehappo-rnonohydraatti (sul.p. 270°C).

Samalla tavalla 3-metyy 1Ϊ-6Π-|Y]bentsopyrano^4,3-cfjpyri-5 datsin-6-oni, (sul.p. > 350°C), joka on esimerkissä 32 esitetyn yhdisteen lähtöaine, on valmistettu edellä kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta lähtemällä 3-metyyli-- 3-^( 2 ,3-dihydro- l-okso-lH-2-isoindolyy li ) ininoj propaa-nihappo-etyyliesteristä ja välituotteena saadaan 2-^6-10 -metyyli-4-hydroksi-3-pyridatsinyyli^bentsoehappo (sul.p.

214-216°C haj.).

häiden viimeisten menetelmien lähtöaineet puolestaan valmistetaan menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet E. To-ja et ai., julkaisussa Tetrahedron Letters, 1976, sivu 15 111.

ESIMERKKI 1 6-kloori-3-fenyyli-pyridatsino^_4, 3-cTJisokinoliini 15 77861 A) 3-fenyyli-6H-][V[bentsopyrano|4,3-cJpyridatsin-6-oni (11 g, 0,04 moolia) ja ammoniumasetaatti (110 g) laite- 5 taan autoklaaviin ja kuumennetaan 190°C:seen 9 tunnin kuluessa. Kun reaktio on tapahtunut täydellisesti, seos jäähdytetään ja kiinteä massa pestään ja hajotetaan vedellä. Kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan 3-fenyyli-pyridatsino^U , 3-<l isoki-10 nolin-6-(5H)-oni, saanto 97 %, sul.p. 340-342°C.

B) 2 litran kolvissa seos, jossa on fosforioksikloridia ( 760 ml), 3-fenyyli-pyridatsino|j4,3-cj isokinolin-6 ( 5H)--onia (74 g, 0,27 moolia) ja fosforipentakloridia (58 g, 0,278 moolia), kuumennetaan palautus lämpötilaan, samalla 15 hämmentäen. Kuumentamista jatketaan noin 3,5 tunnin ajan, jonka jälkeen saadaan liuos, joka haihdutetaan alennetussa paineessa ylimääräisen fosforioksikloridin poistamiseksi. Kiinteä aine otetaan talteen bentseenillä, jonka jälkeen haihdutetaan kuiviin kaiken reagoimattoman fosforiok-20 sikloridin poistamiseksi. Sen jälkeen reaktiomassa otetaan talteen metyleenikloridilla (1500 ml) ja pestään 10-pro-senttisella vesipitoisella ammoniumasetaatilla (kaksi kertaa; ensin 800 ml:11a ja sen jälkeen 400 ml:11a), ja lopuksi vedellä neutraaliksi. Metyleenikloridifaasi kuiva-25 taan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös hajotetaan ja pestään mety leenikloridilla (300 ml) ja suodatetaan, saadaan 6--kloori-3-fenyyli-pyridatsinoY4,3-c3isokinoliini (63 g). Konsentroimalla emäliuokset kuiviin ja kiteyttämällä saa-30 tu kiinteä aine asetonista, saadaan 11 g samaa tuotetta.

Nämä kaksi erää 6-kloori-3-fenyyli-pyridatsino fr. 3-cl iso-_ kinoliinijohdannaista yhdistetään ja kiteytetään uudes- - - taan asetonista, saanto kaikkiaan 90 %. Tuotteen sulamis piste on 177-178°C.

16 77861 ESIMERKKI 2 3-fenyy li-ίί ,N-dime tyy li-pyridatsino^4 , 3-cTJisokinoliini--6-amiini

Seosta, jossa on dimetyyliamiinia (6 g), 6-kloori-3-fe-5 nyyli-pyridatsino^U,3-cQisokinoliinia (5,83 g, 0,02 moolia) ja dimetoksietaania (120 ml), kuumennetaan 120°C:ssa noin 8 tuntia pommissa. Sen jälkeen reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös hajotetaan vedellä (200 ml) ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamal-10 la ja kuivataan, saadaan 5,8 g raakatuotetta, joka kiteytetään asetonista, jonka jälkeen saadaan 3,2 g otsikossa mainittua tuotetta, sul.p. 134-136°C. Toinen erä noin 1,7 g saadaan puhdistamalla emäliuosten konsentraatiojäännös piihappogeelipylväskromatografisesti, käyttäen klorofor-15 mia eluenttina. Kaikkiaan saanto 4,9 g (81,5 %).

ESIMERKIT 3-4

Seuraavat yhdisteet saadaan käyttäen edellä esitetyssä esimerkissä kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla dime-tyyliamiini valitulla amiinijohdannaisella.

20 ESIMERKKI 3 i N-etyyli-3-fenyyli-N-metyylipyridatsino^4,3-cTJisokinolii-ni-6-amiini

Saanto 71,5 %, sul.p. 130-133°C (etyyliasetaatista).

ESIMERKKI 4 25 l-[( 3-fenyyli-pyridatsino b.3-c]i sokinolin-6-yyli)metyy- liaminoj-2-propanoli

Saanto 77 %, sul.p. 161-162°C (etanolista).

ESIMERKKI 5 3-fenyyli-6-(1-pyrrolidinyyli)pyridatsino^4,3-cjisoki-30 noliini

Seosta, jossa on 250 ml:n kolvissa 6-kloori-3-fenyyli-pyridatsino-isokinoliinia (5,83 g, 0,02 moolia) ja dimetoksi- 17 77861 etaania (100 ml), kuumennetaan palautus lämpötilaan, samalla hämmentäen. Saatuun liuokseen lisätään pyrrolidii-nia (3,1 g, 0,0*+4 moolia) ja kuumentamista jatketaan edelleen 2 tuntia. Kun reaktio on tapahtunut täysin, reaktio-5 seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös otetaan talteen vedellä (200 ml), kiinteä aine saadaan suodattamalla muodostunut suspensio, kuivataan ja saadaan 6,1 g raakaa 3-fenyyli-6-(1-pyrrolidinyyli)pyri-datsino isokinoliinia. Kiteyttämällä etyyliasetaa- 10 tista saadaan 5,6 g puhdasta, otsikossa mainittua tuotetta. (Saanto 85 %). Sul.p. 17U-176°C.

ESIMERKIT 6-8

Noudattaen pääosin edellä olevissa esimerkeissä kuvattua menetelmää, mutta käyttäen pyrrolidiinin sijasta valittua 15 amiinia, saadaan seuraavat yhdisteet: ESIMERKKI 6 3-fenyyli-6- (U-morf olinyyli)pyridatsino]j4,3-cJisokinoliini Saanto 82 %, sul.p. 21U-216°C (etyyliasetaatista).

ESIMERKKI 7 20 3-fenyyli-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)pyridatsino]4,3-(Q- isokinoliini

Saanto 78 %, sul.p. 20U-206°C (bentseenistä).

ESIMERKKI 8 3-fenyyli-N-(fenyylimetyyli)pyridatsino^4,3-cJisokinolii-25 ni-6-amiini

Saanto 96 %, sul.p. 207-209°C (etyylieetteristä).

ESIMERKKI 9 6-etoksi-3-fenyyli-pyridatsino fc.3-<Q isokinoliini

Natriumetoksidiliuos valmistetaan saattamalla etanoli 30 (50 ml) ja natriummetalli (0,5 g) reagoimaan 500 ml:n kol vissa typpiatmosfäärissä. Seos kuumennetaan varovasti noin is 77861 30°C:seen ja siihen lisätään hitaasti 6-kloori-3-fenyyli--pyridatsino^U,3-cJisokinoliinia (5,83 g; 0,02 moolia).

Tämä seos kuumennetaan hitaasti noin 80°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa noin 1 tunti, reaktion kulkua seu-5 rataan TLC:llä tavanomaiseen tapaan, ja kun reaktio on täysin tapahtunut reaktiomassa konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan talteen pienellä määrällä vettä, kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan tyhjössä. Jäännös, joka on raakatuote, kiteytetään asetonis-10 ta, saadaan 6-etoksi-3-fenyyli-pyridatsinojj+, 3-c]isokino- liini (saanto 92 %). Sul.p. 155-156°C.

ESIMERKKI 10 3-fenyyli-6-(1-metyylietoksi)pyridatsino t,3-c] isokino-liini 15 Tämä yhdiste saadaan nouttaen pääasiallisesti edellä olevan esimerkin menetelmää, mutta etanolin sijasta käytetään isopropanolia ja reaktioseosta kuumennetaan noin 60° C:ssa noin 1,5 tuntia. Saanto 95 %, sul.p. 132-133°C (asetonista) .

20 ESIMERKIT 11 - 12

Seuraavien esimerkkin 11 ja 12 yhdisteet saadaan käyttäen pääasiallisesti esimerkin 1 menetelmää, mutta lähtemällä sopivasta S-aryyli-BH-^Jbentsopyrano^t, 3-cjpyridatsin-6--onista.

25 ESIMERKKI 11 6-kloori-3- (4-metoksifenyyli)pyridatsino^U , 3-cT|isokinoliini Sul.p. 22*+-227°C (tolueenista) .

ESIMERKKI 12 6-kloori-3-(4-kloorifenyyli)pyridatsino t,3-c] isokino-30 liini

Sul.p. 22 8-230°C (diglymestä).

i 19 77861 ESIMERKIT 13 - 24

Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkkien 2-10 menetelmässä on esitetty, lähtemällä esimerkin 11 kloorijohdannaisesta.

5 ESIMERKKI 13 N,N-dimetyyli-3-(4-metoksifenyyli)pyridatsino^3,4-c]iso- kinoliini-6-amiini

Sul.p, 160-162°C (asetonista).

ESIMERKKI 14 10 1-ttM 4-metoksifenyyli)pyridatsino^4,3-cJ isokinolin- -6-yyliJ metyyliamoncQ-2-propanoli Sul.p. 147-149°C (asetonista).

ESIMERKKI 15 N,N-bis(2-metoksietyyli)-3-(4-metoksifenyyli)pyridatsino-15 ^4,3-c^isokinoliini-6-amiini

Sul.p. 127-128°C (metanolista).

ESIMERKKI 16 -TX3C 4-metoksifenyyli)pyridatsino^4,3-c]isokinolin-6--yylijmetyyliamiini^butaanihappo-etyyliesteri 20 Sul.p. 90-9 2°C (metyyli tert.-butyylieetteristä).

ESIMERKKI 17 6- (1-atse tidinyyli)- 3- (4-metoksifenyy li) pyri datsino^4,3-cTj-isokinoliini

Sul.p. 196-198°C (bentseenistä).

25 ESIMERKKI 18 3-(4-metoksifenyyli)-6-(l-pyrrolidinyyli)pyridatsino]j4,3-cJ-isokinoliini

Sul.p. 176-177°C (etyyliasetaatista).

ESIMERKKI 19 30 3-(4-metoksifenyyli)-6-(l-piperidinyyli)pyridatsino^4,3-cQ- isokinoliini

Sul.p. 168-169°C (etyyliasetaatista).

20 77861 ESIMERKKI 20 3-(4-metoksifenyyli)-6-(4-morfolinyyli)-pyridatsino-isokinoliini

Sul.p. 218-220°C (bentseenistä).

5 ESIMERKKI 21 l-\3-(4-metoksifenyyli)pyridatsino ^4,3-¾ isokinolin-6-yyl;Q-H-piperidiinikarboksyy lihappo-etyy lies teri Sul.p. 160-161°C (etanolista).

ESIMERKKI 22 10 4-^3- (4-metoksifenyy li)pyridatsino^j4,3-cQisokinolin-6- yyli][-l-piperatsiinikarboksyy lihappo-etyy lies teri Sul.p. 199-200°C (asetonista).

ESIMERKKI 23 1-^3-(4-metoksifenyyli)pyridatsino^4,3-c]isokinolin-6-15 yyli^-3-piperidiinikarboksyylihappo-etyyliesteri

Sul.p. 181-183°C (vesi/etanolista).

ESIMERKKI 24 6- (2-metoksletoksi)- 3- ( 4-metoksifenyy li )pyridatsino t,3-c> isokinoliini 20 Sul.p. 148-150°C (dioksaanista).

ESIMERKIT 25 - 30 Käyttäen esimerkkien 2-10 mukaista menetelmää, mutta lähtemällä esimerkin 12 mukaisesta kloorijohdannaisesta, saadaan seuraavat 6-substituoidut yhdisteet: 25 ESIMERKKI 25 i-tD-c 4-kloorifenyyli)pyridatsino^4,3-cTjisokinolin-6-- y y 1 i[ me t y y 1 i ami n ö| - 2 - p r op an o 1 i Sul.p. 151-153°C (asetonista).

ESIMERKKI 26 30 3-(4-kloorifenyyli)-N,N-bis(2-metoksietyyli)pyridatsino- isokinoliini-6-amiini Sul.p. 123-125°C (metanolista).

21 77861 ESIMERKKI 2 7 3-(4-kloorifenyyli)-6-(1-pyrrolidinyyli)pyridatsino- E*. Hl isokinoliini

Sul.p. 212-214°C (etyyliasetaatista).

5 ESIMERKKI 2 8 1-^3-(4-kloorifenyyli)pyridatsino^4,3-cJisokinolin-6--yyli[-4-piperidiinikarboksyylihappo-etyyliesteri Sul.p. 148-150°C (etanolista).

ESIMERKKI 29 10 3- (4-kloorifenyyli)-6- (4-morf olinyy li )pyridatsino|jt, 3-cj- isokinoliini

Sul.p. 244-246°C (bentseenistä).

ESIMERKKI 30 3-(4-kloorifenyyli)-6-(2-metoksietoks i)pyridatsino^4,3-cj-15 isokinoliini

Sul.p. 148-150°C (dioksäänistä).

ESIMERKKI 31 3-fenyyli-pyridatsino|u,3-cJisokinoliini A) Liuos, jossa on 12,5 g (0,043 moolia) 6-kloori-3-fe-20 nyy li-pyridatsino^4,3-cTjisokinoliinia (esimerkki 1) 1,5 litrassa 2-metoksietanolia, hydrataan huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, 2,5 g:n 10-prosenttista palladium-hiilellä -katalysaattoria ja 1,8 g:n (0,044 moolia) magnesiumoksidia läsnäollessa. Vetyä absorboituu noin 25 1700 ml. Seos suodatetaan, liuotin haihdutetaan alenne tussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudestaan isopro-panolista, saadaan 15 g (74 %) 5,6-dihydro-3-fenyyli--pyridatsino|j+,3-cJisokinoliinia. Sul.p. 250-252°C.

B) Kiehuvaan liuokseen, jossa on 3,9 g (0,015 moolia) 30 tätä dihydrojohdannaista ja 14,7 g (0,15 moolia) kalium- asetaattia 500 mlrssa etanolia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 3,8 g (0,015 moolia) jodia 150 ml:ssa etanolia.

22 7 7 8 61

Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 2 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan talteen vedellä, suodatetaan ja kromatografoidaan piihappogeelipylväässä, eluointi 5 suoritetaan 1-prosenttisella kloroformilla, saadaan 2,95 g (76 %) 3-fenyyl i-pyridatsino|j4,3-c] isokinol ii-nia, sul.p. 182-183°C.

ESIMERKKI 32 3-metyyli-pyridatsino[4,3-cJisokinoliini 10 Yhdiste valmistetaan käyttäen pääasiassa esimerkin 31 menetelmää, mutta lähtemällä 6-kloori-3-metyyli-pyridatsino-t4,3-c] isokinoliinista 6-kloori-3-fenyyli-pyridatsino-|_4,3 - c] isokinol i inin sijasta. Sul.p. 1 50-152°C.

Claims (3)

1. 23 77861 t. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten pyridatsino-M isokinoliinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) ’N X Il C (I) i° Λ Rt jossa R tarkoittaa metyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka 5 on substituoitu kloorilla tai (C1-C^)alkoksi 11 a; on vety, kloori tai kaavan -NR^Rg mukainen ryhmä, jossa R^ ja Rg tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, (C^-C^Jal-kyyliä, aikoksialkyyliä tai hydroksialkyyliä, tai R^ ja Rg yhdessä viereisen typpiatomin kanssa tarkoittavat atse-10 tidinyyliä, pyrrolidinyyliä, piperi dinyyliä , morfolinyyliä tai piperatsinyyliä; tai R1 tarkoittaa kaavan -ORg mukaista alkoksi- tai sykioalkoksiryhmää, jossa Rg tarkoittaa (C^-Cg)-. alkyyliä, hydroks i (-Cg) ai kyyl i ä tai (C,|-C^)al koksi (C^-Cg)- alkyyliä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-15 additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6H-^2^bentsopyrano\4,3-cQpyridatsin-6-oni, jonka kaava (II) on N R H' V fVV I (II) kÄ|r° o 24 77861 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan molaarisen ylimäärän kanssa ammoniakkia tai ammoniumsuolaa, joka kykenee helposti luovuttamaan ammoniakkia reaktio-olosuhteissa, kaavan (III) mukaisen pyridatsino jj4,3-<Q iso-5 kinolΐη-6(5H)-onin valmistamiseksi iTV ^yY I II I (III) k \ nh II o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 tarkoittaa klooriatomia, molaarisen ylimäärän PClgitä tai POCl^ia läs-näol1essa; 10 (a) haluttaessa saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa vetyä, se voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R^ on kloori, hydraamalla; ” (b) haluttaessa saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rj tarkoittaa kaavan -NR^Rg mukaista ryhmää, se voi-15 daan valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, i jossa R1 on klooriatomi, reagoimaan kaavan HNR^Rg mukaisen amiinin kanssa, jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edel1ä; (c) haluttaessa saada kaavan (I) mukainen yhdiste, 20 jossa R^ tarkoittaa ryhmää -ORg, se voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa kloo-riatomia, reagoimaan kaavan MeORg mukaisen ai kaiimetal1iai-koksidin tai -sykioalkoksidin kanssa, jossa Me on alkali-metalli ja Rg tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-fenyyli-6- -(1-pyrrolidinyyli)pyridatsino^4, 3-c] i soki nol i i ni n valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6-kloori-3-fenyyli-pyridat-sino[~4,3-c) isokinol iini saatetaan reagoimaan dimetoksietaanin 77861 25 läsnäollessa pyrrolidiinin kanssa 3-fenyyli-6-(1-pyrrolidi -nyyl i)-pyridatsino[4,3-<rjisokinoliinin valmistamiseksi.
3. 1. Förfarande för framstäl1ning av farmakologiskt akti-5 va pyridazinoj^4,3-cj isokinol iner med formeln (I) 2n yR v 10 l* \ || T (I) I »I w5 7 r R1 i vilken R betecknar metyl, fenyl eller fenyl, vilken är substituerad med klor eller (C^-C^)alkoxi; är väte, : klor eller en grupp med formeln -NR^Rg, i vilken R^ och Rg . betecknar, oberoende av varandra väte, (C^-C^)alkyl, alkoxi- ·:· 10 alkyl eller hydroxial kyl, eller R^ och Rg tillsammans med den invid liggande kväveatomen betecknar azetidinyl, pyrro-lidinyl, piperidinyl, morfoiinyl eller piperazinyl; eller Rj betecknar en alkoxi- eller cykloalkoxigruop med formeln -ORg, i vilken Rg betecknar (C^-Cg)alkyl, hydroxi(C^-Cg) -15 alkyl eller (C^C^Jal koxi (C^-Cg)al kyl, och deras farma-ceutiskt godtagbara syra-additionssalter, känne-t e c k n a t därav, att 6H-[2j bensopyrano[~4,3-c] pyri -dazin-6-on med formeln (II) ie 77861 N R rr Cv (,i> o i vilken R betecknar detsamma som ovan, omsättes med ett molart överskott av ammoniak eller ammoniumsalt, vilket är lätt förmögen tili överlätelse av ammoniak under reak-tions förhäl1anden, för framställning av pyridazinoQ4,3-cj -5 isokinolin-6(5H)-on med formeln (III) n^Yr O# o i vilken R betecknar detsamma som ovan, vilken föreningen omvandlas tili en förening med formeln (I), i vilken betecknar kloratom, i närvaron av ett molart överskott av PC 15 eller POC13; 10 (a) om det önskas, att fS en förening med formeln (I), i vilken R^ betecknar väte, den kan framställas frän föreningarna med formeln (I), i vilken R1 är klor, genom hydrering; (b) om det önskas, ett fä en förening med formeln 15 (I), i vilken betecknar en grupp med formeln -NR4R,., den kan framställas genom omsättning en förening med formeln (I), i vilken R^ är kloratom, med en amin med formeln HNR^Rg, i vilken R4 och R^ betecknar detsamma som ovan;