FI77853C - Foerfarande foer framstaellning av tautomera, antiallergiskt verksamma kinolinonderivat och deras salter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av tautomera, antiallergiskt verksamma kinolinonderivat och deras salter. Download PDF

Info

Publication number
FI77853C
FI77853C FI820983A FI820983A FI77853C FI 77853 C FI77853 C FI 77853C FI 820983 A FI820983 A FI 820983A FI 820983 A FI820983 A FI 820983A FI 77853 C FI77853 C FI 77853C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
salt
group
hydroxy
Prior art date
Application number
FI820983A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI820983L (fi
FI77853B (fi
Inventor
Richard Goeschke
Pier Giorgio Ferrini
Alfred Sallmann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI820983L publication Critical patent/FI820983L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77853B publication Critical patent/FI77853B/fi
Publication of FI77853C publication Critical patent/FI77853C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

77853
Menetelmä tautomeeristen, antiallergisesti vaikuttavien ki-nolinonijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi -Förfarande för framställning av tautomera, antiallergiskt verksamma kinolinonderivat och deras salter
Keksinnön kohteena on menetelmä tautomeeristen kaavojen (I'), (I") ja (I"') ϊ i.
0 ,/'\/\/* R*
Ri-X-fi-ί· ία (l·) vast.
Rio i i o /\ /\ /*~R* R*-X-C-\ Il (1") vast.
Rio
F L
*·«—t ! 1 «*·) mukaisten uusien, antiallergisesti vaikuttavien kinolinoni-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X tarkoittaa suoraa sidosta tai happiatomia, Rg tarkoittaa vetyä tai Ci-C4-alkyyliä, R7 tarkoittaa vetyä tai Ci-C4-alkyyliä, Rg tarkoittaa hydroksia, C^-Cy-alkoksia tai aminoa, ja Rio tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, C2-C4-alkenyyliä tai C2“C4-alkinyyliä.
Tässä selityksessä tarkoitetaan "alhaisilla" orgaanisilla tähteillä ja yhdisteillä, ellei muuta ole mainittu, mieluimmin sellaisia, joilla on korkeintaan 7, ennen kaikkea korkeintaan 4 hiiliatomia.
2 77853
Ci-Cy-elkyyli merkitsee esim. Ci-C4-alkyyliä, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyy-liä, sekundääributyyliä tai tertiääributyyliä, sekä C5-C7-alkyyliä, siis pentyyliä, heksyyliä tai heptyyliä.
C2-C4-alkenyyli merkitsee esim. vinyyliä, 1-metyylivi-nyyliä, 1-etyylivinyyliä, allyyliä tai 2- tai 3-metallyyliä.
C2-C4~alkinyyli merkitsee esim. etinyyliä tai prop-2-inyyliä (propargyyliä).
Ci-C7-alk°ksi merkitsee esim. metoksia, etoksia, pro-pyylioksia, isopropyylioksia, butyylioksia, isobutyylioksia, sekundääributyylioksia, tertiääributyylioksia, pentyylioksia, heksyylioksia tai heptyylioksia.
Kaavan (I) mukaisia suolan muodostavia yhdisteitä ovat esimerkiksi happamien yhdisteiden suolat emäksien kanssa, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, kuten alka-limetalli- tai maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat, edelleen ammoniumsuolat ammoniakin tai amiinien, kuten alempiaikyyli- tai hydroksialem-pialkyyliamiinien, esim. trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin tai di- tai tri-(2-hydroksietyyli)-amiinin kanssa tai vast, happoadditiosuolat, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoiset additiosuolat mineraalihapon, esim. halogeenivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa, additiosuolat tai happoadditiosuolat sopivan orgaanisen sulfoni- tai karboksyylihapon kanssa, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit, maleaatit, maleinaatit, fumaraatit tai tartraa-tit.
Keksintö koskee esimerkiksi sellaisten kaavan (I') mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistusta, joissa X merkitsee suoraa sidosta, Rg on C^-C4-alkyyli ja tähteillä R7, Rg ja R^q on kulloinkin alussa mainitut merkitykset, tai jossa X merkitsee happiatomia, Rg merkitsee Ci-C4~alkyyliä, ja tähteillä R7, Rg ja R^q on kulloinkin alussa mainitut merkitykset, vastaavasti 2-okso-4-hydroksi-l,2-dihydrokinolii-ni- tai 2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinitautomeerien ja niiden suolojen valmistusta.
3 77853
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden tai suolojen valmistus, joissa X on suora sidos ja Rg merkitsee vetyä tai Ci~C4-alkyyliä, esim. propyy-liä, isopropyyliä tai etenkin butyyliä, edelleen isobutyyliä tai sekundääributyyliä tai X merkitsee happiatomia ja Rg vetyä tai Ci-C4-alkyyliä, esim. propyyliä, isopropyyliä tai etenkin butyyliä, edelleen isobutyyliä tai sekundääributyyliä, R7 merkitsee vetyä tai etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, esim. metyyliä, Rg merkitsee hydrok-sia tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkoksia, esim. metoksia tai etoksia, ja R^q merkitsee C^-C4-alkyyliä, C2-C4-alkenyyliä tai C2-C4-alkinyyliä, esim. etyyliä, allyyliä tai propargyyliä, niiden 2-okso-4-hydroksi-l,2-dihydrokinoliini-tai 2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinitautomeerien, aivan erityisesti sellaisten yhdisteiden (I') tai tautomeerien valmistus, joissa kaavan Rg-x-C(=0)- mukainen tähde on kino-liini-rengasrakenteen 6-asemassa ja tähde R7, joka on muu kuin vety, on 5- tai 7-asemassa.
Keksinnön kohteena on erityisesti toisaalta kaavan CI') mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa X on happiatomi, ryhmä Rg-0-C(=0)- on sidottu 6-asemassa, Rg merkitsee vetyä tai Ci~C4-alkyyliä, esim. butyyliä, isobutyyliä tai sekundääributyyliä, R7 merkitsee vetyä, Rg hydroksia tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkoksia, esim. metoksia tai etoksia, ja Rio on c2-C4-alkenyyli, esim. allyyli, tai X on suora sidos, Rg on vety tai Ci~C4-alkyyli, kuten propyyli, R7 enintään 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, kuten metyyli, jolloin ryhmä Rg-C(=0)- on 6- ja Ci-C4-alkyyliryhmä R7 on 7-asemassa, Rg tarkoittaa hydroksia tai enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkoksia, kuten metoksia tai etoksia, ja Riq enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, kuten propyyliä, vast, sen 2-okso-4-hydroksi-l,2-dihydrokinoliini- tai 2,4-diokso- 1,2,3,4-tetrahydrokinoliinitautomeerin valmistus, vapaassa muodossa tai suolan muodossa.
Keksinnön kohteena on aivan erityisesti kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden ja niiden 2-okso-4-hydroksi-l,2-dihydro- 4 77853 kinoliini- tai vast. 2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini-tautomeerien ja tällaisten yhdisteiden suolojen, ennen kaikkea farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa X on suora sidos ja Rg merkitsee korkeintaan 4 hiili-atomia sisältävää alkyyliä, esim. butyyliä, tai X on happiatomi ja Rg merkitsee vetyä tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, kuten metyyliä, ja jossa R7 merkitsee vetyä tai ennen kaikkea korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, kuten metyyliä, jolloin ryhmällä Rg-X-C(=0)- on mieluimmin 6- ja Ci-C4-alkyylillä R7 mieluimmin 7-asema, Rg merkitsee hydroksia tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää almpialkoksia, kuten etoksia ja R^q on C^-C^alkyyli tai C2“C4-alkenyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai allyyli.
Keksinnön kohtena on nimenomaan kaavan (I·) mukaisten esimerkissä mainittujen yhdisteiden ja vastaavien kaavojen (I") ja (I"') mukaisten tautomeeristen yhdisteiden valmistus.
Kaavan (I') mukaiset yhdisteet ja vastaavat, kaavojen (I") ja (I"1 ) mukaiset tautomeerit voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi siten, että kaavan (IV) . ί ·Α·
Rt-X-C-K il (rv)
Itnrr* mukainen yhdiste, jossa X, Rg, R7, Rg ja R^q kulloinkin tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z merkitsee poislohkaistavaa tähdettä, tai sen tautomeeri ja/tai suola syklisoidaan int-ramolekylaarisesti ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan d'), (I") vast. (I"') mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste muunnetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Lohkaistavana tähteenä Z on esimerkiksi mahdollisesti eetteröity tai esteröity hydroksiryhmä. Eetteröityjä hydrok-siryhmiä ovat esimerkiksi alifaattisilla, aralifaattisilla 5 77853 tai aromaattisilla alkoholeilla eetteröidyt hydroksiryhmät, kuten alempialkoksi, esim. metoksi tai etoksi, tai mahdollisesti substituoitu, kuten alempialkyylin, alempialkoksin tai etenkin halogeenin ja/tai nitron sisältävä fenoksi, esim. fenoksi, 4-kloorifenoksi, 4-nitrofenoksi, 2,4-dinitrofenoksi ja 3,5-dikloorifenoksi. Esteröityjä hydroksiryhmiä ovat esimerkiksi orgaanisilla karboksyylihapoilla, kuten alempial-kaanihapoilla, tai monofunktionaalisilla hiilihappojohdan-naisilla, kuten hiilihappomonoestereillä tai -monohalogeni-deilla, etenkin kuitenkin mineraalihapoilla, kuten halogeeni vetyhapoilla esteröidyt hydroksiryhmät, esimerkiksi for-myylioksi, asetoksi, kloorikarbonyylioksi, alempialkoksi, kuten etoksikarbonyylioksi, tai etenkin halogeeniatomit, kuten kloori, bromi tai jodi, edelleen sulfonyylioksiryhmät, kuten orgaanisista sulfonihapoista tai halogeenisulfoniha-poista johdetut sulfonyylioksiryhmät, esim. fluorisulfonyy-lioksi, kloorisulfonyylioksi, metaanisulfonyylioksi, bent-seenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi tai p-bromi-sulfonyylioksi. Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden tautomee-reja ovat etenkin sellaiset, joissa kaavaan (IV) merkitty hydroksiryhmä esiintyy tautomeerisessa oksomuodossa. Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat suolat etenkin kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden emästen kanssa, kuten alkali-metallisuolat, joissa Z on hydroksi ja/tai Rq on hydroksi, tai kaavan (IV) mukaisten emäksisten yhdisteiden happoaddi-tiosuolat.
Intramolekulaarinen kondensointi voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, mieluimmin kuumentamalla, esimerkiksi n. 150 - n. 250 °C:n lämpötilaan, sopivan kondensointiaineen ja tarvittaessa reaktio-olosuhteissa inertin liuottimen läsnäollessa, ja tarvittaessa inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä, ja/tai suljetussa astiassa. Reaktio-olosuhteissa inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi korkeammalla kiehuvat hiilivedyt, kuten tolueeni tai ksyleeni, eetterit, kuten di-fenyylieetteri tai tertiääriset karboksyylihappoamidit, kuten dimetyyliformamidi tai N-metyylipyrrolidoni. Sopivia 6 77853 kondensointiaineita ovat esimerkiksi happamet aineet, kuten protonihapot, esim. mineraalihapot, mm. rikkihappo, fosfori-happo tai polyfosforihappo, tai happamet mineraalihappoeste-rit, kuten mono- tai dialempialkyylifosfaatit tai -fosfii-tit, mm. trietyylifosfaatti, trietyylifosfiitti tai tetra-etyylipyrofosfaatti, edelleen Lewis-hapot, kuten esimerkiksi aluminiumkloridi, aluminiumbromidi, sinkkikloridi, booritri-fluoridi tai antimonipentakloridi.
Kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi lähtemällä kaavan (V) 0 /\ —t- i (v)
/'V
*1· mukaisista vastaavista aniliiniyhdisteistä. Näin voidaan kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet, joissa Z merkitsee eetteröi-tyä hydroksiryhmää, valmistaa esim. siten, että yllä mainittu aniliiniyhdiste kondensoidaan tavanomaisella tavalla alem-pialkoksi-(hydroksimetyleeni)-malonihappoesterin kanssa.
Näin saaduista kaavan (IV) mukaisista estereistä voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, esim. hydrolyyttisesti vastaavat hapot ja näistä tavanomaisella tavalla niiden muita funktionaalisia johdannaisia.
Kaavan (I1) mukaiset yhdisteet, vast, niiden tautomee-rit (I") ja (ΓΜ, voidaan valmistaa edelleen siten, että kaavan (VI) ^Ίεγττ· mukainen yhdiste, jossa X, Rg , R7, Rg ja r-^q kulloinkin tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ζχ on mahdollisesti eetteröi-ty tai reaktiokykyisesti esteröity hydroksiryhmä, tai tämän
II
7 77853 yhdisteen tautomeeri ja/tai suola syklisoidan intramolekulaa-risesti ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan (I* ) , (I") vast. (I"') mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Eetteröityjä hydroksiryhmiä ovat esimerkiksi alifaatti-sella alkoholilla, kuten aiempialkanolilla, esim. metanolil-la tai etanolilla, tai mahdollisesti substituoidulla aromaattisella alkoholilla, esim. fenolilla eetteröidyt hydroksi-ryhmät. Reaktiokykyisesti esteröityjä hydroksiryhmiä ovat esimerkiksi mineraalihapolla, kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloori-, bromi- tai jodivetyhapolla, tai toissijaisesti ha-logeenisulfonihapolla tai orgaanisella sulfonihapolla, esim. metaani-, etaani-, bentseeni-, p-tolueeni- tai fluorisulfo-nihapolla esteröidyt hydroksiryhmät.
Intramolekulaarinen syklisointi tapahtuu tavanomaisella tavalla, mieluimmin lähes vedettömässä liuottimessa, edullisesti vettä poistavan aineen läsnäollessa ja tarvittaessa emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa, tarvittaessa korotetussa lämpötilassa, esim. n. 50 - 150 °C:ssa, inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä ja/tai suljetussa astiassa. Sopivia liuottimia ovat ennen kaikkea aiempialkanolit, kuten metanoli, etanoli tai butanoli, alempialkyleeniglyko-lit, kuten etyleeniglykoli, edelleen dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, difenyylieetteri ja korkeassa lämpötilassa kiehuvat hiilivedyt, kuten ksyleeni. Emäksisiä konden-sointiaineita ovat esimerkiksi alkalialkoholaatit, kuten aikai ialempialkanolaat it , esim. natriummetanolaatti, natriume-tanolaatti tai natrium-tert.-butanolaatti, tai alkalimetal-lihydridit, kuten natriumhydridi.
Kaavan (VI) mukaiset lähtöaineet voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi siten, että kaavan (VII) \ β 77853 ο /\ /-11 *,-Χ-ϊ—} ΐ <wi) mukainen yhdiste tai sen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) HO - C - CH2 - C - Rq (VIII) <> »» 0 o mukaisen yhdisteen tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen, kuten esterin, esim. alempialkyyliesterin, tai anhydridin, esim. kloridin tai sen symmetrisen tai sisäisen anhydridin kanssa, ja haluttaesa muunnetaan kaavan (VI) mukaisessa saadussa yhdisteessä ryhmät ja/tai Rq tavanomaisella tavalla toisiksi tällaisiksi ryhmiksi. Näin voidaan esimerkiksi saattaa vastaava antraniilihappoesteri reagoimaan malonihappoesterikloridin tai malonihappodiesterin kanssa.
Kaavan (I') mukaiset yhdisteet, tai niiden tautomeerit (I") ja (I"1) voidaan edelleen valmistaa siten, että kaavan (IX)
I C(-0)HU
o a Hr R*-X—Ϊ-¥ I * (IX), mukainen yhdiste, jossa X, Rg, R7, Rq ja R^q kulloinkin tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z3 merkitsee hydroksia tai reaktiokykyisesti muunnettua hydroksiryhmää, tai tämän yhdisteen tautomeeri ja/tai sen suola, syklisoidaan intramole-kulaarisesti ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan (I1), (I") tai (I"') mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste muunnetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suo- 77853 9 läksi .
Reaktiokykyisesti muunnettuja hydroksiryhmiä ovat esimerkiksi eetteröidyt tai ennen kaikkea esteröidyt hydroksi-ryhmät. Eetteröityjä hydroksiryhmiä ovat esim. alempialkoksi tai mahdollisesti substituoitu fenoksi, ja esteröityjä hydroksiryhmiä ovat etenkin mineraalihapoilla, kuten halogeeni-vetyhapoilla, tai halogeenisulfonihapoilla vast, orgaanisilla sulfonihapoilla esteröidyt hydroksiryhmät, kuten halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai metaani-, bentseeni-, p-tolueeni-, p-bromibentseeni-, tai fluorisulfonyylioksi. Kaavan (IX) mukaisten yhdisteiden intramolekulaarinen sykli-sointi voi tapahtua tavanomaisella tavalla, esimerkiksi reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa tai mineraaliöljyssä, eetterissä, esim. dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, ja vastaavassa, tarvittaessa lämmittämällä esim. n. 50 - 150 °C:n lämpötilaan, edullisesti emäksisen kondensointiaineen, kuten al-kalimetallihydroksidin, esim. natrium- tai kaliumhydroksi-din, tai orgaanisen typpiemäksen, esim. pyridiinin tai tri-etyyliamiinin läsnäollessa, tarvittaessa inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä, ja/tai suljetussa astiassa.
Kaavan (IX) mukaiset lähtöaineet voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi siten, että tavanomaisella tavalla saatetaan kaavan (X) o /vcooh -h a /v\ *10 mukainen yhdiste tai sen funktionaalinen karboksijohdannainen, kuten esteri tai anhydridi, esim. symmetrinen anhydri-di, vastaava happokloridi tai vastaava isatohappoanhydridi reagoimaan malonihapon tai sen sopivan funktionaalisen johdannaisen, kuten sen diesterin kanssa ja haluttaessa muunne 10 77853 taan saadussa yhdisteessä ryhmä Z3 joksikin toiseksi sellaiseksi ryhmäksi.
Kaavan (I·) mukaiset yhdisteet, vast, niiden tautomee-rit (I") ja (I"') voidaan edelleen valmistaa siten, että kaavan (XI)
F
o A A /**" R,—Χ-Ϊ—f ΐ i (XI) .
*10 mukaisessa yhdisteessä, jossa X, Rg, R7 ja R^q kulloinkin tarkoittavat samaa kuin edellä, R2" merkitsee kaavan -C(=0)-Rg mukaiseksi ryhmäksi muunnettavaa tähdettä tai tämän yhdisteen tautomeerissa ja/tai suolassa, muunnetaan ryhmä R2" kaavan -C(=0)-Rg mukaiseksi ryhmäksi ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan (I1), (I") tai (I"') mukaiseksi yhdisteeksi tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Kaavan -C(=0)-Rg mukaiseksi ryhmäksi muunnettavia ryhmiä R2" ovat esimerkiksi esteröidystä tai amidoidusta kar-boksista -C(=0)-Rg poikkeavat, solvolyyttisesti mahdollisesti esteröidyksi tai amidoiduksi karboksiksi muunnettavat, funktionaalisesti muunnetut karboksiryhmät. Tällaisia ryhmiä ovat esimerkiksi syano, anhydratut karboksiryhmät, iminoes-teriryhmät sekä eetteröidyt ja/tai esteröidyt trihydroksi-metyyliryhmät. Anhydrattuja karboksiryhmiä ovat esimerkiksi mineraalihapolla, kuten halogeenivetyhapolla, halogeenisul-fonihapolla, kuten fluorisulfonihapolla, tai orgaanisella sulfoni- tai karboksyylihapolla, kuten alifaattisella tai aromaattisella sulfoni- tai karboksyylihapolla anhydratut karboksiryhmät. Iminoesteriryhmiä ovat esimerkiksi esteröi-dyistä karboksiryhmistä -C(=0)-Rg johdetut iminoesteriryh-mät, kuten O-alempialkyylikarbamoyyli, tai sykliset iminoes-teriryhmät, kuten 4,4- tai 5,5-dialempialkyyli-, esim. 4,4-tai 5,5-dimetyyli-4,5-dihydro-oksatsolyyli-(2), tai 4,4,6- 11 77853 trialempialkyyli-, esim. 4,4,6-trimetyyli-5,6-dihydro-oksat-sinyyli-(2), tai amidoiduista karboksiryhmistä -C(=0)-Rq johdetut, halogeenivetyhapoilla tai orgaanisilla karboksyy-lihapoilla, kuten alempialkaanihapoilla esteröidyt iminoes-teriryhmät, kuten esim. kloorikarbimino tai O-alempialkano-yylikarbamoyyli. Eetteröityjä ja/tai esteröityjä trihydrok-simetyyliryhmiä ovat esimerkiksi esteröityjä karboksiryhmiä -C(=0)-Rq vastaavat eetteröidyt ja/tai mineraalihapoilla, kuten halogeenivetyhapoilla esteröidyt trihydroksimetyyli-ryhmät, esim. trialempialkoksimetyyli, alempialkoksi-dihalo-geenimetyyli tai trihalogeenimetyyli, etenkin sellaiset, joissa halogeenina on kloori tai bromi.
Mainitut ryhmät voidaan muuntaa tavanomaisella hydro-lyysillä karboksiryhmiksi, iminoesteriryhmät sekä eetteröidyt hydroksi-dihalogeenimetyyli-, kuten alempialkoksi-diha-logeenimetyyliryhmät edelleen esteröidyiksi karboksiryhmiksi ja syano substituoimattomiksi krbamoyyliryhmiksi. Hydrolyysi tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi happamen tai alkalisen hydrolyysiaineen läsnäollessa, tavanomaisesti liuottimen ja/tai laimennusaineen tai näiden seoksen läsnäollessa, ja, tarvittaesa jäähdyttämällä tai lämmittämällä esim. n. 0 - n. 120 °C:n lämpötila-alueella, tarvittaessa inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä, ja/tai suljetussa astiassa. Happamia hydrolyysiaineita ovat esimerkiksi mineraaliha-pot, kuten halogeenivetyhapot, esim. suolahappo, tai rikin tai fosforin happihapot, kuten rikki- tai fosforihappo, edelleen orgaaniset sulfonihapot, esim. p-tolueenisulfonihappo tai mesityleenisulfonihappo, tai orgaaniset karboksyylihapot, kuten alempialkaanikarboksyylihapot, esim. muurahais- tai etikkahappo. Emäksisiä hydrolyysiaineita ovat esimerkiksi alkalimetallihydroksidit, esim. natrium- tai kaliumhydroksidi , edelleen alkalimetallikarbonaatit, esim. natrium- tai kalimkarbonaatti. Sopivia liuottimia tai laimennusaineita ovat mieluimmin veden kanssa sekoittuvat liuottimet, kuten alempialkanolit, esim. etanoli tai metanoli, alemmat keto-nit, esim. asetoni, tai tertiääriset alkaanihappoamidit, 12 77853 esim. dimetyyliformamidi tai N-metyylipyrrolidoni,
Anhydratut karboksiryhmät sekä sykliset iminoesteriryh-mät voidaan muuttaa edelleen esteröidyksi karboksiryhmiksi -C(=0)-Rg alkoholyysillä, so. saattamalla ne reagoimaan vastaavan alkoholin kanssa. Tällöin työskennellään tavanomaisella tavalla, lähdettäessä anhydratuista karboksiryhmistä esimerkiksi emäksisen kondensointiaineen, kuten aikai metallihydroksidin tai -karbonaatin, esim. natrium- tai kalium-hydroksidin vast, vastaavien karbonaattien, tai orgaanisten typpiemästen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, ja lähdettäessä syklisistä iminoesteriryhmistä mieluimmin vedettömissä olosuhteissa, esim. kloorivedyn, fosfo-rihapon, rikkihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, tarvittaessa lämmittämällä, esimerkiksi n. 0 - n. 150 °C:n lämpötila-alueella, inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä, ja/tai suljetussa astiassa.
Anhydratut karboksiryhmät voidaan muuttaa edelleen tavanomaisella tavalla amidoiduiksi karboksiryhmiksi -C(*0)-Rg ammono- tai vast, aminolyysillä, so. saattamalla ne reagoimaan ammoniakin tai vastaavan, vähintään yhden vetyatomin sisältävän amiinin kanssa.
Muita mahdollisesti esteröidyiksi karboksiryhmiksi -C(=0)-Rg muutettavia tähteitä R2" ovat hapetuksen avulla näiksi muunnettavat ryhmät, kuten hapetuksen avulla karbok-siksi muutettavat, mahdollisesti hydratoidut formyyliryhmät tai hapetuksen avulla esteröidyiksi karboksiryhmiksi muutettavat eetteröidyt hydroksimetyyliryhmät.
Hapetus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi säätämällä reaktioon hapettavan raskasmetalli-yhdisteen, mieluimmin kromi-VI- tai mangaani-VII- sisältävän yhdisteen kanssa, esim. kromitrioksidin tai etenkin kaliumpermanganaatin, edelleen vismutti-III-, mangaani-IV- tai hopea-I- sisältävien yhdisteiden, esim. vismuttioksidin, mangaanidioksidin tai hopeaoksidin kansa, tai ilmahapetuksen avulla. Tällöin työskennellään edullisesti reagenssien suhteen inertin liuottimen, esim. asetonin tai pyridiinin, tai li 13 77853 mieluimmin näiden seoksen länsäollessa, tarvittaessa jäähdyttämällä tai lämmittämällä, esim. n. 0 - 80 °Csn lämpötila-alueella. Mahdollisesti eeteröity hydroksimetyyli voidaan hapettaa edullisesti kaliumpermanganaatin avulla vesipitoisessa asetonissa tai pyridiinissä mahdollisesti esteröidyksi karboksiksi.
Kaavan (XI) mukaiset lähtöaineet voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien avulla.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet, joissa R2" merkitsee syanoa, eetteröityä hydroksimetyyliä tai formyyliä voidaan valmistaa esimerkiksi kondensoimalla intramolekulaarisesti vastaavat kaavan (XII) o A/ R*-X-C-* } (XII) mukaiset yhdisteet, joissa Z merkitsee reaktiokykyisesti es-teröityä tai eetteröityä hydroksiryhmää, esim. halogeenia tai alempialkoksia, kuten metoksia. Tällöin voi formyyliryhmä R2" esiintyä myös välillisesti suojatussa, kuten asetalisoi-dussa tai asylalisoidussa muodossa, esim. dialempialkoksi-, alempialkyleenidioksi- tai dihalogeenimetyyliryhmänä. Kaavan (XI) esimerkiksi näin saadut nitriilit voidaan muuttaa saattamalla ne reagoimaan tavanomaisesti, esim. happokatalysoi-dusti, vastaavien alkoholin vast, aminoalkoholien kanssa kaavan (XI) mukaisiksi iminoestereiksi, esimerkiksi alempialka-nolin kanssa avoketjuisiksi iminoestereiksi vast, kyseisen aminoalkanolin tai alkaanidiolin, esim. 4-amino-2-metyyli-pentan-2-olin tai 2-metyyli-pentaani-2,4-diolin kanssa syklisiksi iminoestereiksi. Kaavan (XI) mukaiset trihalogeeni-metyyliryhmän R2" sisältävät yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi halogenoimalla tavanomaisesti vastaavat metyy-liyhdisteet, esim. N-kloori- tai N-bromisukkin-imidillä, tai vastaavien alkanoyyli-, kuten asetyyliyhdisteiden haloform-analogisella lohkaisulla. Kaavan (XI) mukaiset, mahdollises 14 7785 3 ti hydratoidun formyyliryhmän 1*2" sisältävät yhdisteet voidaan edelleen muodostaa hapetusreaktion kuluessa in situ, esim. metyyli- tai aminometyyliryhmästä tai mahdollisesti epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, tai orgaanisella karboksyylihapolla, kuten alempialkaanikarboksyy-lihapolla esteröidystä hydroksimetyyli-ryhmästä tai vapauttaa niiden johdannaisista, kuten esim. dihalogeeni-, kuten dikloorimetyyliyhdisteen asetaalista, asylaalista tai amiinista, esim. sen alempialkyleeni- tai dialempialkyyliasetaa-lista tai mahdollisesti substituoidusta bentsyyli-imiinistä. Alempialkoksidihalogeenimetyyliryhmät valmistetaan samoin edullisesti in situ vastaavan trihalogeenimetyyliyhdisteen tavanomaisen osittaisen alkoholyysin avulla.
Kaavan (I') mukaiset yhdisteet, vast, tautomeerit (I") ja (I"') voidaan edelleen valmistaa siten, että kaavan (XIX)
.TL
U-X-L-S YY <ra>, *νγ>· mukaisessa yhdisteessä, jossa X, Rg, R7, Rg ja R^q kulloinkin tarkoittavat samaa kuin edellä ja Zg merkitsee karbonyy-liryhmäksi muunnettavaa tähdettä, tai sen tautomeerissa ja/ tai suolassa, muunnetaan Zg karbonyyliryhmäksi ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan (I1), (I") tai (I"') mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Karbonyyliryhmäksi muunnettava tähde Zg on esimerkiksi solvolyyttisesti, etenkin hydrolyyttisesti tällaiseksi muunnettava tähde, kuten funktionaalisesti muunnettu karbonyyli-ryhmä, esimerkiksi tioksometyleeni, mahdollisesti substituoi-tu iminometyleeni tai eetteröity tai esteröity dihydroksime-tyleeni. Substitoituja iminometyleeniryhmiä ovat esim. hyd-roksilla, aminolla, alempialkyylillä tai mahdollisesti subs- 15 77853 tiutoidulla fenyylillä substituoidut metyleeni-iminoryhmät. Eetteröityjä dihydroksimetyleeniryhmiä ovat esimerkiksi ali-faattisilla alkoholeilla, kuten alempialkanoleilla tai alem-pialkaanidioleilla eetteröidyt dihydroksimetyleeniryhmät. Esteröityjä dihydroksimetyleeniryhmiä ovat esimerkiksi halogeeni vetyhapolla esteröidyt dihydroksimetyleeniryhmät, kuten dikloori- tai dibromimetyleeni.
Mainittujen ryhmien Zg muunto karbonyyliksi tapahtuu tavanomaisten solvolyysi-, etenkin hydrolyysimenetelmien mukaisesti, esimerkiksi happamen tai emäksisen hydrolyysiaineen läsnäollesssa, edullisesti sopivassa liuottimessa tai lai-mennusaineessa, tarvittaessa jäähdyttämällä tai lämmittämällä esim. n. 0 - n. 150 °C:n lämpötila-alueella, inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä, ja/tai suljetussa astiassa. Happamia hydrolyysiaineita oat esimerkiksi protonihapot, kuten mineraalihapot, esim. kloori-, bromi- tai jodivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo, tai niiden happamet suolat, esim. kaliumvetysulfaatti, sulfonihapot, kuten alifaattiset tai aromaattiset sulfonihapot, esim. metaani-, etaani- tai p-tolueenisulfonihappo, sulfamiinihappo, tai orgaaniset kar-boksyylihapot, kuten alempialkaanikarboksyylihapot. Sopivia liuottimia ja laimennusaineita ovat esimerkiksi veden kanssa sekoittuvat liuottimet, kuten alifaattiset alkoholit, esim. alempialkanolit tai alempialkaanidiolit, sykliset alifaattiset eetterit, esim. dioksaani tai tetrahydrofuraani, dialem-pialkyyliketonit, esim. asetoni, tai tertiääriset alempial-kaanikarboksyylihappoamidit tai -laktaamit, esim. dimetyyli-formamidit tai N-metyylipyrrolidoni.
Muita karbonyyliryhmäksi Zg muunnettavia tähteitä ovat näiksi hapetettavat ryhmät, esimerkiksi hydroksimetyleeni-ryhmä, joka voidaan muodostaa myös reaktio-olosuhteisa, esim. hapettamalla metyleeniryhmä in situ tai vapauttaa niiden funktionaalisista johdannaisista, esimerkiksi esteristä, kuten mineraalihappo- tai karboksyylihappoesteristä, esim. ha-logeenimetyleeniryhmästä, alempialkanoyylioksimetyleeniryhmästä tai mahdollisesti substituoidusta bentsoyylioksimety- 16 77853 leeniryhmästä.
Hapetus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä hapettavien raskasmetalliyhdistei-den, kuten kromi-VI-, mangaani-VII-, tai vast. -IV-, hopea-tai vismutti- sisältävillä yhdisteillä, esim. kromihapolla, kaliumdikromaatilla, kaliumpermanganaatilla, mangaanidioksidilla, hopeaoksidilla vast, hopea-asetaatilla tai vismutti-oksidilla, hapettavilla epäorgaanisilla happihapoilla tai niiden suoloilla, esim. natriumhypokloriitilla, natriumhy-pojodiitilla, natriumkloraatilla, natriumjodaatilla tai nat-riummetaperjodaatilla, tai orgaanisilla hapetusaineilla, kuten kinoneilla, esim. bentsokinonilla tai 2,6-disyanobentso-kinonilla, dimetyylisulfoksidilla/N-kloorisukkin-imidillä tai dimetyylisulfidi/trifluorimetyyli-trifluorimetaanisulfo-naatilla, edullisesti reagenssien suhteen inertissä liuotti-messa tai laimennusaineessa, tarvittaessa jäädyttämällä tai lämmittämällä, esim. n. -20 - 100 °C:n lämpötila-alueella, inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä, ja/tai suljetussa astiassa. Etenkin on edullista käyttää kaliumpermanganaattia tai mangaanidioksidia vesipitoisessa asetonissa vast, vesipi-toisesa pyridiinissä tai kromitrioksidin käyttö heksametyy-lifosforihappotriamidissa.
Kaavan (XIX) mukaiset lähtöaineet voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa esimerkiksi siten, että kaavan (XIX') /\ -¥ I <XDC’)
Ml mukainen yhdiste kondensoidaan tavanomaisella tavalla, esim. kuten on selitetty kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden valmistuksen ja intramolekulaarisen syklisoinnin yhteydessä, kaavan (XX) 17 7785 3 HO - C - CH - COOH (XX) 0 C(=0)-R8 mukaisen yhdisteen tai sen funktionaalisen johdannaisen, kuten esterin ja/tai eetterin kanssa. Kaavan XIX mukaiset yhdisteet, joissa Zg merkitsee hydroksimetyleeniä, iminomety-leeniä vast, eetteröityä dihydroksimetyleeniä, voidaan valmistaa edelleen saattamalla vastaava aldehydi, nitriili vast, ortokarboksyylihappoesteri reagoimaan kyseisen kaavan Rg-X-H mukaisen hiilivedyn metalliyhdisteen, esim. vastaavan halo-geenimagnesium- tai litiumyhdisteen kanssa. Kaavan (XIX) mukaiset yhdisteet, joissa Zg merkitee dihalogeenimetyleeniä, voidaan valmistaa edelleen siten, että liitetään vastaavaan, bentsorenkaassa substituoimattomaan yhdisteeseen Rg-X-diha-logeenimetyylitähde, esim. saattamalla reagoimaan vastaavan Rg-X-trihalogenimetaanin kanssa aluminiumkloridin läsnäollessa.
Kaavan (I') mukaiset yhdisteet, vast, tautomeerit (I") ja (I1"), joissa X on suora sidos, voidan edelleen valmistaa siten, että kaavan (XXVII) p i ,,.4-iYY - «»> ·
S'O
mukainen yhdiste, jossa R7, Rq ja R^q kulloinkin merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z10 merkitsee halogeenia, tai sen tau-tomeeri ja/tai suola saatetan reagoimaan kaavan Rg-M (XXVIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rg on Ci~C4-alkyyli ja M on metallitähde, vastaavaksi kaavan (I1) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on C^-C^alkyyli tai kaavan (XXVII) mukainen yhdiste, jossa R7, Rg ja R^q kulloinkin merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z10 on halogeeni, tai sen tautomeeri ja/tai suola saatetaan reagoimaan bis-(trifenyylifosfiini)-kupari-boranaatin kanssa kaavan (I') mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 18 7785 3
Rg on vety, ja haluttaesa muunnetaan näin saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan (I1) mukaiseksi yhdisteeksi (I") tai (I"') ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Halogeeni Z^q on etenkin kloori. Metallitähteitä M ovat esimerkiksi aikaiimetalliatomit, esim. litium-, tai magnesium- tai kadmiumradikaalit, etenkin kaavan -Mg/2, -Cd/2, -MgHal tai CdHal mukaiset, joissa Hai merkitsee halogeenia, ennen kaikkea klooria, bromia tai jodia, tai kupariradikaa-lit. Kaavan (XXVII) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esimerkiksi aikaiimetalli-, kuten natrium-, kalium- tai litium-suolat, tai niiden ammoniumsuolat.
Reaktio tapahtuu tavanomaisella, etenkin vastaavanlaisille reaktioille tunnetulla tavalla, mieluimmin reagenssien suhteen inertissä, pitkälti vedettömässä liuottimessa, tarvittaessa jäähdyttämällä tai kuumentamalla hieman, esim.
-100 - +80 °C:n lämpötila-alueella, inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä, ja/tai suljetussa astiassa. Näin voidaan esimerkiksi saattaa kaavan (XXVII) mukainen yhdiste korkeintaan 40 °C:n lämpötiloissa reagoimaan kaavan (XXVIII) mukaisten kadmiumorgaanisen yhdisteen kanssa, tai alle -25 °C:n lämpötiloissa, mieluimmin alle -50 °C:n lämpötiloissa, kaavan (XXVIII) mukaisen halogeenimagnesium-, litium- tai etenkin kupariyhdisteen kanssa.
Kaavan (I') mukainen keksinnön mukaisesti saatava yhdiste vast, sen tautomeeri (I") ja (1"') voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla joksikin toiseksi kaavan (I1) mukaiseksi yhdisteeksi, vast, sen tautomeeriksi (I") ja (I"').
Näin voidaan kaavan (I1) mukaisessa yhdisteessä, vast, sen tautomeerissä (I") tai (Γ1), Ci-C7~alkoksi tai amino Rg muuttaa hydroksiksi Rg vast. C^-i^-alkoksi kaavassa Rg-X- (Rg = Ci~C4-alkyyli; X = happiatomi) hydroksiksi Rg-X- (Rg = vety; X = happiatomi) esimerkiksi hydrolyysillä, tavanomaisesti happamen tai emäksien hydrolyysiaineen, kuten mineraali-tai karboksyylihapon, esim. kloorivetyhapon, rikkihapon tai etikkahapon, tai alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, il 19 77853 esim. natriumhydroksidin tai vast, -karbonaatin tai kalium-hydroksidin tai vast, -karbonaatin läsnäollessa.
Edelleen voidaan kaavan {I) mukaisissa yhdisteissä vast, niiden tautomeereissä (I") tai (I"'), jossa R7 on vety, liittää Ci-C4~alkyyli R7 esimerkiksi saattamalla ragoi-maan Ci-C4-alkyylihalogenidin, Ci-C4-alkanolin tai C2-C4~al-keenin kanssa Lewis-hapon, esim. aluminiumtrikloridin läsnäollessa.
Kaavan (1') mukaiset vapaat yhdisteet vast, niiden tau-tomeerit (I") ja (I"') voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla suoloiksi, esimerkiksi käsittelemällä emäksellä tai hapolla, tavanomaisesti liuottimen tai laimennusaineen läsnäollessa. Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä happamel-la reagenssilla, kuten mineraalihapolla, tai vast, emäksisellä reagenssilla, kuten alkalimetallihydroksidilla. Kaavan (I') mukaiset yhdisteet, vast, niiden tautomeerit (I") ja (IHI) mukaanlukien niiden suolat, voidaan valmistaa myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteyttämi-seen käytetyn liuottimen. Koska kaavan (I') mukaiset yhdisteet vast, niiden tautomeerit (I") ja (I"') vapaassa muodossa ja suolojensa muodosa ovat hyvin samankaltaisia, tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.
Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne suoritusmuodot, jossa lähdetään mielivaltaisella menetelmän asteella välituotteina saadusta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmän vaiheet tai muodostetaan lähtöaine reaktio-olo-suhteisa tai käytetään johdannaisen tai mahdollisesti suolan muodossa. Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin niitä lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi esitettyhin yhdisteisiin. Uudet lähtöaineet, vastaavat menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö ovat myös esillä olevan keksinnön kohteena.
Kaavan (!') mukaisilla yhdisteillä vast, niiden tauto- 20 7 7 8 5 3 meereillä (I") ja (I"')» ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on etenkin antiallergi-siä vaikutuksia, jotka voidaan osoittaa esim. rotassa alkaen 1 mg/:n/kg annoksista laskimonsisäisesti ja alkaen 1 mg:n/kg annoksista oraalisesti annettaessa passiivisessa kutaanises-sa anafylaksiatestissä (PCA-reaktio), joka suoritetaan Goose' n ja Blair'in julkaisussa Immunology, Voi. 16, s. 794 (1969) esittämän menetelmän mukaisesti. Passiivinen kutaani-nen anafylaksia aikaansaadaan tällöin Ovary'n julkaisussa Progr. Allergy, Voi. 5, s. 459 (1958) esittämän menetelmän mukaisesti. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen antiallerginen, etenkin degranulaatiota estävä vaikutus voidaan todeta myös in vitro histamiinin vapautumisen perusteella rotan peritoneaalisista soluista n. 1 - n. 100 mg:n/l annosalueella immunologisesti indusoidussa vapautuksessa, jolloin käytetään esim. organismilla Nippostrongilus brasi-liensis tartutettuja rottia, ja n. 1,0 - n. 100 mg:n/l annos-alueella kemiallisesti indusoidussa vapautuksessa, jolloin tämä saadaan aikaan esim. N-4-metoksi-fenyylietyyli-N-metyy-li-amiinin polymeereillä. GB-julkaisussa A 1,374,463 on kuvattu 6-karboksi-4-okso-l,4-dihydro-kinoliini-3-karboksyyli-happoetyyliestereitä välituotteina.
Julkaisussa GB-A-1,334,705 sekä Journal of Medicinal Chemistry 17, s. 685-690 (1974) ja 21, s. 984-988 (1978) tunnetaan antiallergisesti tehokkaita 4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-2-karboksyylihappoyhdisteitä. Lisäksi on julkaisussa GB-A-830,832 ja GB-A-1,502,405 ehdotettu 1-alkyyli- tai 1-alkenyyli-4-okso-l,4-dihydro-kinoliini-3-karboksyylihappoa antibakteerisinä lääkeaineiden tehoaineina. Julkaisun Journal of Medicinal Chemistry 17, loc. cit. mukaan on joillakin 4-okso-l,4-dihydro-kinoliini-3-karboksyylihappoyhdisteillä lisäksi antiallergisiä ominaisuuksia, joita kuitenkin on pidetty vähäisinä ja vain yhdessä tapauksessa mielenkiintoisen riittävänä. Antiallergista aktiviteettia koskevat koetulokset koskevat kuitenkin aina suoneen annettavaa tai intrape-ritoneaalisesta annostusmuotoa. Näkökohtia antiallergisesta 21 7785 3 vaikutuksesta enteraalisessa, esim. oraalisessa annostuksessa puuttuvat täysin. Vastakohtana todetaan julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, 21, loc. cit., ettei mikään aktiivisista yhdisteistä ollut tehokas oraalisessa annostuksessa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden etu on sitä vastoin niiden hyvässä antiallergisessä vaikutuksessa oraalisessa annostuksessa.
Niinpä saadaan esimerkiksi PCA-testissä seuraavat ED5Q-arvot (mg/kg po; annostus 15 minuuttia ennen antiseerumin antoa): l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappo: 0,01; l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostyryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri: 1; l-allyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostyryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri: 3; l-etyyli-6-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostyr-yyli3-karboksyylihappoetyyliesteri: 1; ja 6-butyryyli-4-hydroksi-l,7-dimetyyli-karbostyryyli-3-karboks-yylihappoetyyliesteri: 3.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet (I'), vast, niiden tautomeerit (I") ja (I"') ovat siten allergisten reaktioiden estoaineita, esim. käsiteltäessä ja ehkäistessä ennalta allergisia sairauksia, kuten bronkiaalista astmaa, sekä "extrinsic"- että myös "intrinsicB-muodossa, tai muita allergisia sairauksia, kuten allergista nuhaa, esim. heinä-nuhaa, sidekalvon tulehdusta tai allergisia ihotulehduksia, esim. nokkosihottumaan tai ihottumia, jolloin vaatimuksien 4-8 mukaisilla yhdisteillä on oraalisessa annostuksessa erittäin hyvä antiallerginen vaikutus.
Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan (I·) mukaisia yhdisteitä vast, niiden tautomeereja (I") tai (I"') tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, on tarkoitettu annettaviksi enteraalisesti, kuten oraalisesti, nenän kautta tai rektaalisesti, sekä parenteraalisesti tai buk-kaalisesti lämminverisille, jotka valmisteet sisältävät far- 22 7 7 8 5 3 makologisen vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantomateriaalin kanssa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. korkeintaan n. 95 %, mieluimmin n. 5 - n. 90 % vaikutavaa ainetta. Keksinnön mukaisia farmaseuttisia valmisteita ovat esim. valmisteet, jotka ovat annosyksikkömuodoissa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina, suppositorioina tai ampulleina, edelleen inhalaatiovalmisteet tai vast, tooppisesti tai paikallisesti, esim. insufflaatiota varten käytetävät farmaseuttiset valmisteet.
Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, liuotus- tai lyofilisoin-timenetelmien mukaisesti. Näin voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita annettavaksi oraalisesti siten, että yhdistetään vaikuttava aine kiinteisiin kantoaineisiin, granuloidaan mahdollisesti näin saatu seos ja seos tai vast, granu-laatti käsitellään haluttaessa tai tarvittaessa sopivien lisäaineiden lisäyksen jälkeen tableteiksi tai raeytimiksi. Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, sellu-loosavalmisteet ja/tai kalsimfosfaatit, esim. trikalsiumfos-faatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelysliisterit, esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni, ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyyli-tärkkelys, verkkopolyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuudensäätö- ja voiteluaineet, esim. piihap-po, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium-tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jota varten käytetään esim. konsentroituja 23 7 7 8 5 3 sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, edelleen lakkaliuosta sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosaval-misteiden liuosta, kuten asetyyliselluloosaftalaattia tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia. Tabletti- tai raepäällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi. Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyseriinistä tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineisiin, kuten laktoosiin, sideaineisiin, kuten tärkkelyksiin ja/tai liukuaineisiin, kuten talkkiin tai magnesiumstearaattiin, ja mahdollisesti stabilisaattoreihin.
Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyetee-niglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiini-rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Perusmassana tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyetee-niglykolit tai parafiinihiilivedyt.
Parenteraalisesti annettaviksi sopivat ensisijassa vaikuttavan aineen vesipitoiset liuokset vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa, edelleen vaikuttavan aineen suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektiosus-pensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisia liuottimia tai väliaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöljyä tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettia parantavia aineita, esim. nat- 24 7 7 8 5 3 rium-karboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraa-nia ja mahdollisesti stabilisaattoreita.
Hengitysteiden käsittelyyn nenän kautta tai bukkaali-sesti annettavia inhalaatiovalmisteita ovat esim. aerosolit tai sprayt, jotka voivat jakaa farmakologisen vaikuttavan aineen jauheen muodossa tai liuoksen tai suspension pisaroiden muodossa. Jauhetta jakavia ominaisuuksia sisältävät valmisteet sisältävät vaikuttavan aineen lisäksi tavanomaisesti nestemäistä ponnekaasua, jonka kiehumispiste on huoneen lämpötilan alapuolella, sekä haluttaessa kantoaineita, kuten nestemäisiä tai kiinteitä, ei-ionisia tai anionisia pinta-aktiivisia aineita ja/tai kiinteitä laimennusaineita. Valmisteet, joissa farmakologinen vaikuttava aine on liuoksessa, sisältävät tämän lisäksi sopivan ponneaineen, edelleen, mikäli tarpeen, ylimääräisen liuottimen ja/tai stablisaatto-rin. Ponnekaasun sijasta voidaan käyttää myös paineilmaa, jolloin tämä voidaan tuottaa tarpeen mukaan sopivan tiivistys- ja paineenpoistolaitteen avulla.
Tooppisesti ja paikallisesti annettavia farmaseuttisia valmisteita ovat esim. ihon käsittelyyn tarkoitetut kosteusvoiteet ja voiteet, jotka sisältävät nestemäisen tai puoli-kiinteän öljy-vesi- tai vesi-öljy-emulsion, ja salvat, jotka sisältävät mahdollisesti säilöntäaineita, silmiä varten olevat silmätipat, jotka sisältävät aktiivisen yhdisteen vesipitoisessa tai öljyisessä liuoksessa, ja silmäsalvat, jotka valmistetaan mieluimmin steriilissä muodossa, nenän käsittelyyn tarkoitetut jauheet, aerosolit ja sprayt (samankaltaisia kuin yllä esitetyt hengitysteiden käsittelyyn tarkoitetut), sekä karkeat jauheet, jotka annetaan nopean inhaloin-nin avulla nenän kautta, ja nenätipat, jotka sisältävät aktiivisen yhdisteen vesipitoisessa tai öljyisessä liuoksessa, tai paikallista suukäsittelyä varten olevat imeskelytable-tit, jotka sisältävät aktiivisen yhdisteen yleisessä sokerista ja arabikumista tai tragantista valmistetussa massassa, joihin voi olla lisätty makuaineita, sekä pastillit, jotka sisältävät aktiivisen aineen inertissä massassa, joka 25 7 7 8 5 3 on valmistettu esim. gelatiinista ja glyseriinistä tai sokerista ja arabikumista.
Kaavan (I1) mukaisia yhdisteitä, vast, niiden tautomee-reja (I") ja (I"') käytetään farmakologisesti aktiivisena yhdisteenä, etenkin antiallergia-aineena, mieluimmin farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jolloin päivittäinen annos, joka annetaan n. 70 kg painavalle lämminveriselle, on oraalisessa antomuodossa n. 100 - n. 1000 mg, mieluimmin n. 250 - n. 750 mg.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellä selitettyä keksintöä; niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksintöä millään tavoin. Lämpötilat on esitetty Celsiusasteissa.
Esimerkki 1: 1,681 g malonihappodietyyliesteriä 25 ml:ssa dimetyyli-asetamidia jäähdytetään 5 °:n lämpötilaan ja siihen sekoitetaan annoksittain natriumhydridiä (0,47 g 50 %:sta suspensiota mineraaliöljyssä, öljy poistettu heksaanilla). Tällöin sisälämpötilan ei tule ylittää 20 °:n lämpötilaa. Eksotermisen reaktion loputtua annetaan sekoittua 15 min. huoneen lämpötilassa, lämmitetään sitten n. 100 °:n lämpötilaan ja lisätään tipoittain siihen 60 minuutin kuluessa 2,628 g N-etyy-li-5-butyryyli-4-metyyli-isatohappoanhydridiä, joka on liuotettu 25 ml:an dimetyyliasetamidia. Sitten kuumennetaan 5 tuntia 115 °:n lämpötilaan, haihdutetaan alennetussa paineessa kuivaksi, kaadetaan seoksen päälle, jossa on 50 ml jäävettä ja 10 ml 2n-suolahappoa, ja annetaan sekoittua kiteytymiseen asti. Imetään pois, pestään pienellä määrällä dietyylieetteriä, kiteytetään uudelleen metanolista ja saadaan l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryy-li-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 124-126 e.
Lähtömateriaali voidaan valmistaa esim. seuraavalla tavalla.
14,6 g 4-amino-2-metyyli-butyrofenonia liuotetaan 85 ml:an etikkahappoa, siihen sekoitetaan 15,07 g mesoksaali-happodietyyliesteriä ja kuumennetaan 60 min. palautusjäähdy- 26 7 7 8 5 3 tyksessä. Haihdutetaan alennetussa paineessa kuivaksi, sekoitetaan haihdutusjäännös dietyylieetterin kanssa, jota on 25 ml, imetään pois, pestään kaksi kertaa jääkylmällä dietyy-lieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 5-butyryyli-3-hydroksi-6-metyyli-oksindoli-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, sp. 180-181 °.
13.0 g 5-butyryyli-3-hydroksi-6-metyyli-oksindoli-3-karboksyylihappoetyyliesteriä suspendoidaan 200 ml:an meta-nolia ja siihen sekoitetaan 85 ml 2n-natronlipeää. Annetaan sekoittua 90 min. huoneen lämpötilassa, lasketaan metanoli pois alennetussa paineessa, tehdään happameksi 2n-suolahapol-la pH-arvoon 3-4, imetään pois, pestään vedellä, liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan alennetussa paineessa kuivaksi, hierretään pienellä määrällä metyleenikloridia ja imetään pois. Saadaan 5-butyryyli-4-metyyli-antraniilihappo, sp. 184-186 e.
8.0 g 5-butyryyli-4-metyyli-antraniilihappoa liuotetaan lisäämällä 20 ml 2n-suolahappoa 100 ml:an dioksaania. Tämän jälkeen johdetaan jäähdyttämällä hieman 40-50 °:ssa 30 minuutin ajan heikko fosgeenivirta. Sitten haihdutetaan alennetussa paineessa 30 ml:an, imetään pois, pestään kaksi kertaa pienellä määrällä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 5-butyryyli-3-hydroksi-6-metyyli-oksindoli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 180-181 e.
13.0 g 5-butyryyli-3-hydroksi-6-metyyli-oksindoli-3-karboksyylihappoetyyliesteriä suspendoidaan 200 mitan meta-nolia ja siihen sekoitetaan 85 ml 2n-natronlipeää. Annetaan sekoittua 90 min. huoneen lämpötilassa, lasketaan metanoli pois alennetussa paineessa, tehdään happameksi 2n-suolaha-polla pH-arvoon 3-4, imetään pois, pestään vedellä, liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan alennetussa paineessa kuivaksi, hierretään pienellä määrällä metyleenikloridia ja imetään pois. Saadaan 5-butyryyli-4-metyyli-antraniilihappoa, sp. 184-186 e 8,8 g 5-butyryyli-4-metyyli-antraniilihappoa liuotetaan 27 7 7 8 5 3 lisäämällä 20 ml 2n-suolahappoa 100 ml:an dioksaania. Tämän jälkeen johdetaan jäähdyttämällä hieman 40-50 e:ssa 30 minuutin ajan heikko fosgeenivirta. Sitten haihdutetaan alennetussa paineessa 30 ml:an, imetään pois, pestään kaksi kertaa pienellä määrällä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 5-butyryyli-4-metyyli-isatohappoan-hydridi, sp. 224-226 °.
3,5 g 5-butyryyli-4-metyyli-isatohappoanhydridiä liuotetaan lämmittämällä hieman 30 ml:an heksametyylifosforihap-potriamidia, jäähdytetään 20 °:n lämpötilaan ja siihen sekoitetaan natriumhydridiä (0,68 g 50 %:sta suspensiota mineraaliöljyssä, öljy poistettu heksaanilla). Annetaan sekoittua kirkkaaseen liukenemiseen asti, jäähdytetään 10 °:n lämpötilaan, lisätään 2,21 g etyylijodidia, annetaan sekoittua 30 min huoneen lämpötilassa, kaadetaan seoksen päälle, jossa on 300 ml jäävettä ja 20 ml 2n-suolahappoa, imetään pois, pestään kaksi kertaa jäävedellä, seostetaan metyleeniklori-diin, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Saadaan 5-etyyli-5-butyryyli-4-metyyli-isatohappoan-hydridi, sp. 141-143 °.
Esimerkki 2:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 tai jonkin selityksessä esitetyn menetelmän tavan mukaisesti voidaan edelleen valmistaa: 6-butyryyli-4-hydroksi-l,7-dimetyyli-karbostiryyli-3-karbok-syylihappoetyyliesteri, sp. 130-131 °, 6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-l-propyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 116-117 ° ja l-allyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 112-114 e.
Esimerkki 3: 2,65 g malonihappodietyyliesteriä liuotetaan 40 ml:an dimetyyliasetamidia, jäähdytetään 10 °:n lämpötilaan ja muunnetaan natriumsuolaksi typpiatmosfäärissä natriumhydridillä (0,768 g 50 %;sta suspensiota mineraaliöljyssä, öljy poistettu heksaanilla). Lämmitetään 105 °:n lämpötilaan, lisä 28 77853 tään tipoittain 1 tunnin kuluessa 3,80 g N-etyyli-5-butyryy-li-isatohappoanhydridiä 20 mlrssa dimetyyliasetamidia ja annetaan sekoittua 10 tuntia 120 °:ssa ja yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten suodatetaan diatomiitin päällä, tislataan dimetyyliasetamidi alennetussa paineessa pois, lisätään 250 ml jäävettä ja 20 ml 2n-suolahappoa, annetaan sekoittua jonkin aikaa, imetään pois ja annetaan kuivua ilmassa. Raaka-tuote kiteytetään uudelleen metanoli/vedestä (90 ml + 45 ml), imetään pois, pestään 50 *:sella metanolilla ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan l-etyyli-6-butyryyli-4-hydrok-si-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 163-165
O
Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti : 81,3 g asetanilidiä suspendoidaan 600 ml:an rikkihiiltä ja siihen sekoitetaan sekoittaen 76,6 g butyryylikloridia ja annoksittain 198 g aluminiumtrikloridia. Annetaan sekoittua jonkin aikaa 30-35 °sssa ja kuumennetaan 18 tuntia kiehumiseen asti. Sitten annetaan jäähtyä, sekoitetaan 200 ml:an jäävettä ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:11a etik-kaesteriä. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 500 ml:lla lisähappoa ja kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:11a 15 %:sta natriumkarbonaattiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa 150 ml:an. Annetaan jäähtyä, imetään pois, pestään kaksi kertaa dietyylieetteril-lä ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadan p-asetamino-butyrofenoni, sp. 141-143 e.
20 g p-asetamino-butyrofenonia suspendoidaan 40 ml:an puolikonsentroitua suolahappoa, kuumennetaan 25 min. palautus jäähdytyksessä ja kaadetaan seoksen päälle, jossa on 100 ml jäätä ja 30 ml konsentroitua natronlipeää. Imetään pois, pestään kaksi kertaa jääkylmällä vedellä, kuivataan ilmassa ja kiteytetään uudelleen metanoli/vedestä (20 ml + 100 ml). Saadaan p-aminobutyrofenoni, sp. 93-94 °.
8,15 g p-aminobutyrofenonia liuotetaan 300 ml:an mety-leenikloridia ja jäähdytetään typpiatmosfäärissä -30 °:n läm 29 778 5 3 pötilaan. Sitten lisätään tipoittain 5,96 g tert.-butyyli-hypokloriittia ja jäähdytetään tällöin hitaasti -65 °sn lämpötilaan. Annetaan sekoittua 10 min -65 °sssa, lisätään tipoittain 7,37 g metyylitio-etikkahappoetyyliesteriä, annetaan olla 1 tunti -65 °:ssa, lisätään 5,55 g trietyyliamii-nia ja annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan. Sitten lisätään 100 ml vettä, erotetaan orgaaninen kerros, pestään 100 ml:11a vettä, uutetaan vesifaasi kaksi kertaa metylee-nikloridilla, yhdistetään orgaaniset faasit, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuivaksi. Haihdutusjäännös liuotetaan 200 ml:an dietyylieetteriä, lisätään 25 ml 2n-suolahappoa ja sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten laimennetaan 50 ml:11a vettä, erotetan orgaaninen faasi pois, pestään vesi-faasi 100 ml:11a dietyylieetteriä, yhdistetään orgaaniset faasit, pestään seoksella, jossa on 50 ml vettä ja 10 ml 2n-suolahappoa, kuivataan magnesiumsulfatin päällä, haihdutetaan kuivaksi, lietetään dietyylieetterin kanssa, imetään pois ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 5-butyryy-li-3-metyylitio-oksindoli, sp. 133-136 e.
1,50 g:an 5-butyryyli-3-metyylitio-oksindolia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoitetaan 1,10 g kaliumhydroksidia ja sekoitetaan intensiivisesti 3 tuntia laskemalla ilmaa. Tehdään happameksi 2n-suolahapolla pH-arvoon 1, tislataan tet-rahydrofuraani pois alennetussa paineessa, lisätään 10 ml 2n-natronlipeää, lisätään sekoittaen 0,5 ml 30 %:sta vetyperoksidia, annetaan sekoittua 15 min huoneen lämpötilassa, tehdään happameksi 2n-suolahapolla pH-arvoon 1, imetään pois ja annetaan kuivua ilmassa. Raakatuote liuotetaan vesipitoiseen kaliumkarbonaattiliuokseen, selkeytetään aktiivihiilellä, suodatetan pois, tehdään uudestaan happameksi 2n-suola-hapolla pH-arvoon 1, imetään pois ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 5-butyryyli-antraniilihappo-(2-amino-5-butyryyli-bentsoehappo), sp. 195-197 °.
Liuokseen, jossa on 4,4 g viimeksi mainittua 60 ml:ssa dioksaania ja 20 ml:ssa 2n-suolahappoa, johdetaan ulkopuo- 30 7785 3 liessa jäähdytyksessä (voimakkaasti eksoterminen reaktio!) heiman fosgeenia, kunnes eksoterminen reaktio on päättynyt (n. 90 min). Imetään pois, pestään kulloinkin kaksi kertaa vedellä ja dietyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 5-butyryyli-isatohappoanhydridi, sp. 218-220 e ♦ 4,00 g viimeksi mainittua liuotetaan 35 ml:an heksame-tyylifosforihappotriamidia, jäähdytetään 5 °:n lämpötilaan ja siihen sekoitetaan typpiatmosfäärissä natriumhydridiä (0,864 g 50 %:sta suspensiota mineraaliöljyssä, öljy poistettu heksaanilla). Annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, lisätään 2,8 g etyylijodidia, annetaan sekoittua 1 tunti ensin huoneen lämpötilassa, sitten 40 °:ssa, kaadetaan seoksen päälle, jossa on 300 ml jäävettä ja 20 ml 2n-suolahappoa, imetään pois, pestään vedellä ja annetaan kuivua ilmassa. Saadaan 5-etyyli-5-butyryyli-isatohappoanhyridi, sp. 130-132 e.
Esimerkki 4: 3,8 g malonihappo-di-tert.-butyyliesteriä liuotetaan 40 ml:an dimetyyliasetamidia ja muunnetaan natriumsuolaksi käsittelemällä natriumhydridillä (0,843 g 50 %:sta suspensiota mineraaliöljyssä, öljy poistettu heksaanilla). Lämmitetään 105 °:n lämpötilaan ja annetaan sekoittua 1 tunnin ajan liuokseen, jossa on N-etyyli-5-butyryyli-4-metyyli-isatohappoan-hydridiä 30 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Annetaan sekoittua 5 tuntia 120 °:ssa, tislataan dimetyyliasetamidi pitkälti pois alennetussa paineessa, lisätään 100 ml jäävettä ja kaadetaan seoksen päälle, jossa on 10 ml 2n-suolahappoa ja 200 ml jäävettä. Kiteinen sakka imetään pois, pestään kaksi kertaa kylmällä vedellä ja seostetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Raakatuote liuotetaan 20 ml:an seosta, jossa on 3 osaa tolueenia ja 1 osa etikkaesteriä, ja kromatografoidaan 60 g:ssa piigeeliä käyttämällä yllä mainittua liuotinseosta eluenttina. Kerätään kulloinkin 30 ml:n fraktiot. Ohutkerroskromatogrammin selvityksen mukaiseti ha-
II
31 77853 lutun tuotteen sisältävät fraktiot 3-9 yhdistetään, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen 15 mlrsta metanolia. Saadaan l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri, sp. 124-126 °.
Esimerkki 5: 7,13 g l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbo-stiryyli-3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteriä suspensoi-daan 100 ml:an dietyylieetteriä ja siihen sekoitetaan varovasti sekoittaen 2,0 ml 70 %:sta perkloorihappoa. Annetaan sekoittua 10 min 30 °:ssa, jäähdytetään jäähauteen avulla, imetään pois ja pestään kaksi kertaa pienellä määrällä dietyylieetteriä ja tämän jälkeen heksaanilla ja annetaan kuivua huoneen lämmössä. Näin saadaan l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappo, sp. 157-158 °.
Esimerkki 6: 3,64 g malonihappodietyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliasetamidia ja muunnetaan natriumsuolaksi kylmässä typpiatmosfäärissä natriumhydridillä (1,09 g 50 %:sta suspensiota mineraaliöljyssä, öljy poistettu heksaanilla). Sitten lämmitetään 105 e:n lämpötilaan, lisätään tipoittain 1 tunnin kuluessa 5,95 g N-allyyli-5-butyryyli-4-metyyli-isato-happoanhydridiä 30 ml:ssa dimetyyliasetamidia, annetaan sekoittua 9 tuntia 120 °:ssa ja yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten tislataan dimetyyliasetamidi pitkälti pois alennetussa paineessa. Lisätään sekoittaen n. 100 g jäätä ja 20 ml 2n-suolahappoa, imetään saostuneet kitet pois, pestään kylmällä dietyylieetterillä, kuivataan alennetussa paineessa ja kiteytetään n. 30 ml:sta metanolia uudelleen. Saadaan 1-allyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 112-114 °.
Lähtötuote voidaan valmistaa saattamalla 5-butyryyli-4-metyyli-isatohappoanhydridi reagoimaan allyylibromidin kanssa vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty.
32 7785 3
Esimerkki 7: 3f95 g malonihappodietyyliesteriä liuotetaan 50 ml san dimetyyliasetamidia ja muunnetaan natriumhydridillä (1,07 g 50 %:sta suspensiota mineraaliöljyssä, öljy poistettu hek-saanilla) natriumsuolaksi. Lämmitetään 105 °:n lämpötilaan, lisätään tipoittain 90 min kuluessa 6,20 g N-butyyli-5-buty-ryyli-4-metyyli-isatohappoanhydridiä 30 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja annetaan sekoittua 10 tuntia 120 e:ssa ja yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten tislataan dimetyyliasetamidi pois, lisätään 200 ml jäävettä ja 20 ml 2n-suolahappoa, annetaan sekoittua jonkin aikaa intensiivisesti, imetään pois, pestään kaksi kertaa jäävedellä ja kuivataan ilmassa. Raaka-tuote puhdistetaan 60 g:ssa piipgeeliä käyttämällä eluointi-aineena tolueeni/etikkaesteriä (9:1) kromatografiän avulla. Haihdutetaan, hierretään 30 ml:11a dietyylieetteriä ja tämän jälkeen 50 ml:11a heksaania, imetään pois, pestään heksaanil-la ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan l-butyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, sp. 104-105 °.
Lähtömateriaali voidaan valmistaa saattamalla 5-butyryy-li-4-metyyli-isatohappoanhydridi reagoimaan butyylijodidin kanssa, kuten esimerkissä 1 on selitetty.
Esimerkki 8: 2,98 g malonihappodietyyliesteriä liuotetan 50 ml:an dimetyyliasetamidia ja muunnetaan natriumsuolaksi natriumhydridillä (0,895 g 50 %:sta suspensiota mineraaliöljyssä, öljy poistettu heksaanilla). Lämmitetään 105 °:n lämpötilaan, lisätään tipoittain 1 tunnin kuluessa 4,9 g 5-butyryy-li-4-metyyli-N-propyyli-isotohappoanhydridiä 30 ml:ssa dimetyyliasetamidia, lämmitetään 10 tuntia 120 °:n lämpötilaan ja sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten tislataan dimetyyliasetamidi pos alennetussa paineessa, lisätään ! 200 g jäätä ja 20 ml 2n-suolahappoa ja annetaan sekoittua lyhyen aikaa intensiivisesti. Kiteinen sakka imetään pois, pestään kaksi kertaa jäävedellä, kuivataan, lietetään dietyy-lieetterin kanssa, imetään uudestaan pois ja pestään dietyy- 33 77853 lieetterillä. Raakatuote puhdistetaan kromatografiän avulla 60 g:ssa piigeeliä käyttämällä eluenttina tolueenia. Eluaat-ti haihdutetaan alennetussa paineessa, lietetään dietyyli-eetterin kanssa, imetään pois, pestään kylmällä dietyylieet-terillä ja kuivataan. Saadaan 6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyy-li-l-propyyli-karbostiryyli-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, sp. 116-117 e.
Lähtömateriaali saadaan 5-butyryyli-4-metyyli-isatohap-poanhydridistä, kuten esimerkissä 1 on selitetty.
Esimerkki 9:
Liuokseen, jossa on 6,1 g malonihappodietyyliesteriä 210 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, sekoitetaan sekoittaen ja johtamalla typpikaasua huoneen lämpötilassa annoksittain 2,6 g natriumhydridi-mineraaliöljy-dispersiota (60 %:sta). Seosta sekoitetaan 30 min huoneen lämpötilassa ja 30 min 120 e:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään liuos, jossa on 14,0 g N-allyyli-5-metoksikarbonyyli-isatohappoanhydridiä 140 mltssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 120 °:ssa, jäähdytetään ja haihdutetaan 0,13 mbaarissa 60 °:ssa kuivaksi. Jäännökseen sekoitetaan 350 ml vettä ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 120 mlslla metyleenikloridia. Vesipitoinen faasi tehdään happameksi 0 °:ssa 2n-suolahapolla. Saostunut öljyt uutetaan kolme kertaa kulloinkin 170 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään sitten metyleenikloridi-petrolieetteristä. Saadaan 1-allyy-li-6-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-karbostiryyli-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri, sp. 123-125 e.
Vastaavasti voidaan valmistaa lähdettäessä N-etyyli- tai N-propargyyli-5-metoksikarbonyyli-isatohappoanhydridistä ja malonihappodietyyliesteristä myös l-etyyli-6-metoksikarbonyy-li-4-hydroksi-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 178-180 ° (metyleenikloridi/petrolieetteristä) sekä 4-hydroksi-6-metoksi-karbonyyli-l-propargyyli-karbostiryyli- 34 7 7 8 5 3 3-karboksyylihappoetyyliesteri, sul.p. 141-145 Lähtömateriaali voidaan valmistaa esim. seuraavasti: Liuokseen, jossa on 34,5 g 5-metoksikarbonyyli-antraniili-happoa 200 ml:sa dioksaania sekoitetaan sekoittaen 100 ml 2n-suolahappoa. Suspensioon johdetaan 40 °:ssa sekoittaen fosgeenikaasua, jolloin ensin muodostuu liuos ja tämän jälkeen erottuvat kiteet. Sen jälkeen kun fosgeenia on johdettu kaksi tuntia, seos jäähdytetään 5 °:n lämpötilaan ja suodatetaan. Kiteet pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan alennetussa paineessa, lietetään 200 ml:an eetteriä, suodatetaan ja kuivataan 50 °:ssa 0,13 mbaarissa 15 min. Saadaan 5-metoksi-karbonyyli-isatohappoanhydridi, sp. 256-257 °.
Suspensioon, josa on 4,33 g natriumhydridi-mineraali-öljy-dispersiota (60 %:sta) 180 ml:ssa vedetöntä dimetyyli-formamidia, sekoitetaan sekoittaen ja johtamalla typpeä ti-poittain liuos, jossa on 20,0 g 5-metoksikarbonyyli-isatohap-poanhydridiä 630 ml:ssa vedetöntä dimetyyli£ormamidia. Seosta sekotetaan 15 min huoneen lämpötilassa ja lisätään liuos, jossa on 23,2 g allyylibromidia 130 ml:ssa vedetöntä dimetyy-liformamidia. Sekoitetaan reaktioseosta 20 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan 0,13 mbaarisa 50 °:ssa 300 ml:aan ja kaadetaan jäännös jääveden päälle, jota on 2000 ml. Erottuneet kiteet uutetaan kolme kertaa kulloinkin 500 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään 200 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään ensin di-etyylieetteri/petrolieetteristä ja sitten tetrahydrofuraa-ni/n-heksaanista. N-allyyli-5-metoksikarbonyyli-isatohappo-; anhydridi sulaa 116-118 °:ssa.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: N-etyyli-5-metoksikarbonyyli-isatohappoanhydridi, sp. 145-147 e (tetrahydrofuraani/n-heksaanista) ja 5-metoksikarbo-nyyli-N-propargyyli-isatohappoanhydridi (saattamalla reagoi-* maan etyylibromidin tai vast, propargyylibromidin kanssa).
35 7 7 8 5 3
Esimerkki 10;
Liuosta, josa on 3,3 g l-allyyli-6-metoksikarbonyyli- 4- hydroksi-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteriä 20,0 mlsssa n-natronlipeää, sekoittaen 15 tuntia huoneen lämpötilassa, uutetaan 10,0 ml:11a dietyylieetteriä ja tehdään happameksi suolahapolla. Erottuneet kiteet suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saatu 1-allyyli-6-karboksi-4-hydroksi-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyy-liesteri sulaa yli 280 °:n lämpötilassa.
Vastaavasti voidaan valmistaa lähdettäessä l-etyyli-6-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-karbostiryyli-3-karboksyylihap-poetyyliesteristä 1-etyyli-6-karboksi-4-hydroksi-karbosti-ryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. >280 0 (metanolista ).
Esimerkki 11: 1,4 g l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbo-stiryyli-3-karboksyylihapponitriiliä kuumennetaan 50 ml:ssa 96 %:sta etanolia ja 10 g:ssa vedetöntä ammoniumkloridia yön yli palautusjäähdytyksessä. Suodatetaan pois, haihdutetaan alennetussa paineessa kuivaksi ja kiteytetään uudelleen 50 %:sesta metanolista. Saadaan l-etyyli-6-butyryyli-4-hydrok-si-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 125-126 °.
Lähtömateriaali voidaan valmistaa saattamalla syaani-etikkahappoetyyliesteri/natriumhydridi reagoimaan N-etyyli- 5- butyryyli-4-metyyli-isatohappoanhydridin kanssa vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on esitetty.
Esimerkki 12:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-11 on selitetty, voidaan edelleen valmistaa: 6- etoksikarbonyyli-l-etyyli-4-hydroksi-karbostiryyli-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri, sekä 6-etoksikarbonyyli-l-etyyli-4-hydroksi-karbostiryyli-3-kar-boksyylihappo-tert.-butyyliesteri.
Lähtömateriaaleina käytettävät N-etyyli-5-karboksi-isa-tohappoanhydridin korkeammat esterit voidaan valmistaa läh- 36 77853 elettäessä metyyliesteristä muuntoesteröimällä tai saippuoit-tamalla natronlipeän avulla hapoksi sekä esteröimällä se ky-seisen alkoholin kanssa disykloheksayyli-karbodi-imidin ja 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa käyttämällä liuottimena tetrahydrofuraania.
Esimerkki 13;
Liuokseen, jossa on 1,15 g natriumia 30 ml:ssa absoluuttista etanolia lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 19,6 g N-etyyli-5-butyryyli-4-metyyli-N-(1'-okso-2'-karbetoksi-etyyli)-antraniilihappo-etyyliesteriä 60 ml:ssa absoluuttista etanolia. Keltaista liuosta keitetään 3 tuntia palautus-jäähdytyksessä. Saatu suspensio vapautetaan tämän jälkeen tyhjössä etanolista. Jäännös liuotetaan jääveteen ja tehdään happameksi suolahapolla. Eronnut öljy uutetaan metyleeniklo-ridilla ja metyleenikloridiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuivaksi. Saadaan öljy, joka saatetaan kiteytymään meta-nolista. Saadaan näin l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-me-tyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 124-126 °.
Lähtömateriaalina tarvittavat N-etyyli-5-butyryyli-4-metyyli-N-(1·-okso-2·-karbetoksi-etyyli)-antraniilihappo-etyyliesteri voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 2,3 g natriumia liuotetaan 250 ml:aan etanolia. Tähän liuokseen lisätään 27,5 g N-etyyli-5-butyryyli-4-metyyli-isatohappoanhydridiä suspensoituna 300 ml:an etanolia. Keitetään 1 tunti palautusjäähdytyksessä. Liuos haihdutetaan kuivaksi ja siihen sekoitetaan jäävettä ja tehdään happameksi varovasti 2N HCl:lla. Sitten lasketaan metyleenikloridi pois, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Näin saatu N-etyyli-5-butyryyli-4-metyyli-antraniilihappo-etyyliesteri saatetaan ilman puhdistusta reagoimaan edelleen ; seuraavasti: 13,06 g yllä mainittua antraniilihappoetyyliesteriä liuotetaan 140 ml:aan absoluuttista tolueenia ja tähän lisätään 6,45 g etyyli-di-isoppropyyliamiinia. Tähän liuokseen 77853 lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa lios, jossa on 7,6 g kloorikarbonyylietikkahappoetyylies-teriä 75 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Sekoitetaan 10 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään vielä kerran tipoittain 7,6 g kloorikarbonyylietikkahappoetyylieste-riä tolueenissa 15 minuutin kuluessa ja annetaan sekoittua edelleen 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestään vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuivaksi. Saadaan näin N-etyyli-5-butyryy-li-4-metyyli-N-(1'-okso2'-karbetoksietyyli)-antraniilihappo-etyyliesteri vaaleankeltaisena öljynä, joka käsitellään edelleen ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki 14t 10,1 g l-etyyli-4-hydroksi-6-karboksi-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 100 ml:an pyridii-niä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia tionyyli-kloridin kanssa, jota on 2,4 ml. Sitten tumma liuos haihdutetaan kuivaksi, lisätään kaksi kertaa kulloinkin 30 ml tolueenia ja haihdutetaan vielä kerran. Näin saatu happoklori-di liuotetaan 100 mitan absoluuttista tetrahydrofuraania, liuos suodatetaan ja lisätään tipoittain -20 °:ssa propyyli-litiumin liuokseen dietyylieetterissä. Sekoitetaan 30 min -20 °:ssa ja annetaan sekoittua 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Ulkopuolisessa jäähdytyksessä lisätään tipoittain sitten kyllästetty vesipitoinen ammonikloridiliuos, erotetaan orgaaninen kerros pois ja kuivataan tämä natriumsulfaatin päällä. Suodatettu liuos haihdutetaan kuivaksi. Raakamateriaali kromatografoidaan 100 g:ssa piigeeliä. Eluoidaan tolueeni/ etikkaesterillä 1:1 l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-karbo-stiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 163-165 °. Esimerkki 15: 4,2 g l-etyyli-6-kloorikarbonyyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyylisteriä liuotetaan 60 ml:an asetonia ja siihen lisätään sekoittaen liuos, jossa on 9,9 g kaavan HC5H5 mukaista bis-(trifenyylifos- 38 „ 77853 fiini)-kupariboranaattia 90 ml:ssa asetonia. Annetaan sekoittua 2 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan pois ja haihdutetaan suodos kuivaksi. Raakatuote liuotetaan etikkaeste-riin, suodatetaan piigeelin päällä ja haihdutetaan uudestaan kuivaksi. Saadaan l-etyyli-6-formyyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri vaaleankeltaisen, viskoosin öljyn muodossa, IR-spektri: Cceo * 1711 cm“3 (metyleenikloridi).
Esimerkki 16: 2,22 g kromitrioksidia liuotetaan 120 ml:an metyleeni-kloridia ja 3,5 ml:an pyridiiniä. Sekoitetaan 30 minuuttia ja lisätään sitten liuos, jossa on 1,12 g l-etyyli-6-(l-hyd-roksi-butyyli)-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karbok-syylihappoetyyliesteriä 10 mlissa metyleenikloridia ja annetaan sekoittua typpiatmosfäärissä 30 min huoneen lämpötila-sa. Kaadetaan 600 ml:an dietyylieetteriä, suodatetaan liukenemattomasta pois, pestään dietyylieetterillä, haihdutetaan kuivaksi ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 1-etyyli-6-butyryyli-7-metyyli-4-hydroksi-karbostiryyli-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri, sp. 124-126 °.
Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 3,6 g l-etyyli-6-formyyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbo-stiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 50 ml:an tetrahydrofuraania, jäähdytetään -20 °:n lämpötilaan ja lisätään tipoittain -20 °:n lämpötilaan jäähdytetyyn propyylili-tiumin liuokseen dietyylieetterissä (valmistettu 1,47 g:sta propyylibromidia ja 0,18 g:sta litiumia). Sekoitetaan 1 tunti -20 °:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääkylmään kyllästettyyn ammoniumkloridilluokseen, erotetaan orgaaninen faasi pois ja ravistetaan esifaasia metyleenikloridin kanssa. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Raakatuote kiteytetään uudelleen metanoli/dietyylieetteristä. Saadaan l-etyyli-4-hydroksi-6-(1-hydroksibutyyli)-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 162-163 °.
39 77853
Esimerkki 17: 1,0 g l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbo-stiryyli-3-karboksyylihapponitriiliä liuotetaan 30 ml:an 90 %:sta rikkihappoa sekoittaen. Lämmitetään sekoittaen 30 min 75 °tn lämpötilaan, lisätään 200 g jäätä, imetään pois, pestään vedellä ja annetaan kuivua ilmassa. Raakatuote suspen-soidaan 100 mitan metanolia, kuumennetaan kiehumiseen asti, jäähdytetään hitaasti 0 °:n lämpötilaan, imetään pois, pestään metanolilla ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksamidi, sp. 233-235 °.
Lähtömateriaali voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 10 °:n lämpötilaan jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 9,04 g syaanietikkahappoetyyliesteriä 200 mltssa dimetyyli-asetamidia, lisätään typpiatmosfäärissä annoksittain 3,84 g 50 %:sta natriumhydridisuspensiota (mineraaliöljyssä, öljy poistettu heksaanilla), lämmitetään täydellisen liukenemisen jälkeen 105 °:n lämpötilaan, lisätään tipoittain 90 minuutin kuluessa 20 g N-etyyli-5-butyryyli-4-metyyli-isatohappoan-hydridiä 100 mltssa dimetyyliasetamidia, kuumennetaan 8 tuntia 120 °:n lämpötilaan, annetaan sekoittua yön yli huoneen lämpötilassa, kaadetaan seoksen päälle, jossa on 2000 ml vettä ja 200 ml 2n-suolahappoa ja ravistetaan kaksi kertaa kulloinkin etikkaesterin kanssa, jota on 500 ml. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Jäännös saatetaan kiteytymään digeroimalla 300 ml:11a dietyylieetteriä. Imetään pois, pestään dietyylieet-terillä, kuivataan alennetussa paineessa, suspensoidaan 200 mitan etikkaesteriä, kuumennetaan kiehumiseen asti, annetaan jäähtyä hitaasti sekoittaen, imetään pois, pestään kaksi kertaa pienellä määrällä etikkaesteriä ja kuivataan alennetussa paineessa vakiopainoon. Saadaan l-etyyli-6-butyryyli-4-hyd-roksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihapponitriili, sp. 244-245 °.

Claims (8)

40 77853
1. Menetelmä tautomeeristen kaavojen (I*), (I") ja (I"') * t. t .A./y* ' R«-X-C-Y HR (I·) vast. «*' YN°“ RtO f h o A A /“*· *«-X-C } R I (Iw) vast. _t /vV* 9 *1· mukaisten uusien, antiallergisesti vaikuttavien kinolinoni-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X tarkoittaa suoraa sidosta tai happiatomia, Rg tarkoittaa vetyä tai Cj.-C4-alkyyliä, R7 tarkoittaa vetyä tai Ci-C4~alkyyliä, Rg tarkoittaa hydroksia, Ci-C7~alkoksia tai aminoa, ja Riq tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, C2-C4-alkenyyliä tai C2"C4~alkinyyliä, tunnettu siitä, että a) kaavan (IV) o y\ «' I R / tv^ AVir- mukainen yhdiste, jossa X, R6, R?, r8 ja Rl() tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z merkitsee mahdollisesti eetteröityä 41 77853 tai esteröityä hydroksiryhmää, tai sen tautomeeri ja/tai suola syklisoidaan intramolekulaarisesti, tai b) kaavan (VI) o /\ /^”il r»—x—c—t i (VI). mukainen yhdiste, jossa X, Rg, R7, Rg ja R10 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ζχ tarkoittaa mahdollisesti eetteröityä tai reaktiokykyisesti esteröityä hydroksiryhmää, tai sen tautomeeri ja/tai suola syklisoidaan intramolekylaarisesti, tai c) kaavan (IX) J C(-0)-R. f rT° IU-X-C * I * U (IX), R»· mukainen yhdiste, jossa X, Rg, R7, Rg ja R^q tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z3 merkitsee hydroksia tai reaktiokykyisesti muunnettua hydroksiryhmää, tai sen tautomeeri ja/tai suola, syklisoidaan intramolekulaarisesti, tai d) kaavan (XI)
9 A Λ /*’ »,-x-f-f i (XI) . mukaisessa yhdisteessä, jossa X, Rg, R7 ja R^q tarkoittavat samaa kuin edellä ja R"2 tarkoittaa esteröidystä ja amidoi-dusta, kaavan -C(«0) Rg mukaisesta karboksista eroavaa funk-tionaalisesti muunnettua karboksiryhmää R& tai mahdollisesti hydratisoitua formyyliryhmää tai mahdollisesti eetteröityä hydroksimetyyliryhmää Rg, tai sen tautomeerissä ja/tai suolassa, ryhmä R^ solvolyyttisesti muutetaan mahdollisesti es-teröidyksi tai amidoiduksi, kaavan -C(=0)Rg mukaiseksi kar- 42 7 7 8 5 3 boksiksi tai ryhmä Rjj oksidatiivisesti muutetaan mahdollisesti esteröidyksi, kaavan -C(=0)Rg mukaiseksi karboksiksi, tai e) kaavan (XIX) 1· * /ν\Λ , (m) , S'Y'* Ml mukaisessa yhdisteessä, jossa X, Rg, R7, Rg ja R^q tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Zg merkitsee hydroksimetyleeni-tai metyleeniryhmää, tai sen tautomeerissä ja/tai suolassa, hapetetaan Zg karbonyyliryhmäksi, tai f) kaavan (I') tai (I") tai (I"') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa X on suora sidos ja Rg Ci-C^alkyyli, kaavan (XXVII) O A A Λ*· z„-i—f i i «wk> · mukainen yhdiste, jossa R7, Rg ja R^q tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z10 merkitsee halogeenia tai sen tautomeeri ja/tai suola, saatetaan reagoimaan kaavan Rg-M (XXVIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rg on Ci-C4~alkyyli ja M merkitsee metallitähdettä, tai g) tautomeeriSten kaavojen (I'), (I") tai (I"') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa X on suora sidos ja Rg on vety, kaavan (XXVII) mukainen yhdiste, jossa R7, Rg ja R^q tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z^q on halogeeni, tai sen tautomeeri ja/tai suola, saatetaan reagoimaan bis-(tri-fenyylifosfaani)-kupariboranaatin kanssa, ja haluttaessa muutetaan näin saatu tautomeeristen kaavojen 1', I" tai I"' mukainen yhdiste joksikin toiseksi tautomeeristen kaavojen I', I" tai Inl mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai vapaassa muodossa saatu, suolan muodostava tautomeeristen kaavojen 1', I" tai 43 77853 I"' mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi, tautomeeristen kaavojen I*, I" tai I"' mukaiseksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tautomeeristen kaavojen (I'), (I") tai (I"') mukainen yhdiste, ja/tai sen suola, jossa kaavassa X merkitsee suoraa sidosta, Rg korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, R7 on vety tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alempialkyyli, jolloin ryhmä Rg-XC(=0)- on 6- ja alempialkyyliryhmä R7 7-asemassa, Rg merkitsee hydroksia tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkoksia, R^g merkitsee alempialkyyliä tai alempialke-nyyliä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tautomeeristen kaavojen (I1), (I") tai (I"') mukainen yhdiste, ja/tai suola, jossa kaavassa X on happiatomi, Rg merkitsee vetyä tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, R7 on vety tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alempialkyyli, jolloin ryhmä Rg-X-C(=0)- on 6-asemassa ja alempialkyyliryhmä R7 7-asemassa, Rg merkitsee hydroksia tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkoksia, ja R^q merkitsee alempialkyyliä tai alempialkenyyliä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappo, tai vastaava, tautomeerinen kaavan (I') tai vastaava tautomeerinen kaavan (I") mukainen yhdiste tai kulloinkin sen suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-etyyli-6-butyryyli-4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyylies-teri tai vastaava, tautomeerinen kaavan (I·) tai vastaava tautomeerinen kaavan (I") mukainen yhdiste.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-allyyli-6-butyryyli- 4-hydroksi-7-metyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyli- 44 „ „ 77853 esteri tai vastaava, tautomeerinen kaavan (I') tai vastaava tautomeerinen kaavan (I") mukainen yhdiste.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmisettaan l-etyyli-6-metoksikarbo-nyyli-4-hydroksi-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyylieste-ri tai vastaava, tautomeerinen kaavan (I·) tai vastaava tautomeerinen kaavan (I") mukainen yhdiste.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-butyryyli-4-hydroksi-1,7-dimetyyli-karbostiryyli-3-karboksyylihappoetyyliesteri tai vastaava, tautomeerinen kaavan (I1) tai vastaava tautomeerinen kaavan (I”) mukainen yhdiste.
FI820983A 1981-03-24 1982-03-22 Foerfarande foer framstaellning av tautomera, antiallergiskt verksamma kinolinonderivat och deras salter. FI77853C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH198681 1981-03-24
CH198681 1981-03-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI820983L FI820983L (fi) 1982-09-25
FI77853B FI77853B (fi) 1989-01-31
FI77853C true FI77853C (fi) 1989-05-10

Family

ID=4223231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI820983A FI77853C (fi) 1981-03-24 1982-03-22 Foerfarande foer framstaellning av tautomera, antiallergiskt verksamma kinolinonderivat och deras salter.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4476132A (fi)
EP (1) EP0062001B1 (fi)
JP (1) JPH066576B2 (fi)
AR (4) AR242189A1 (fi)
AT (1) ATE27451T1 (fi)
AU (1) AU560003B2 (fi)
CY (1) CY1412A (fi)
DE (1) DE3276432D1 (fi)
DK (1) DK159427C (fi)
ES (7) ES510685A0 (fi)
FI (1) FI77853C (fi)
GB (1) GB2095668B (fi)
GR (1) GR78345B (fi)
HK (1) HK3988A (fi)
HU (1) HU192103B (fi)
IE (1) IE53158B1 (fi)
IL (1) IL65327A0 (fi)
MY (1) MY8700806A (fi)
NO (1) NO160074C (fi)
NZ (1) NZ200106A (fi)
PT (1) PT74634B (fi)
ZA (1) ZA821957B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58219166A (ja) * 1982-06-14 1983-12-20 Nippon Shinyaku Co Ltd ４−キノロン誘導体
JPS58225065A (ja) * 1982-06-21 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd ２−キノロン誘導体
US4675432A (en) * 1986-08-29 1987-06-23 American Cyanamid Company Method for the preparation of anilinofumarate
US6034100A (en) * 1993-03-10 2000-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting cytokine secretion
BR0114253A (pt) * 2000-10-02 2003-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico
EA009334B1 (ru) * 2002-03-29 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора
ES2628365T3 (es) 2012-10-16 2017-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de ROR-GAMA-T
MX358508B (es) 2012-10-16 2018-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de receptor nuclear de acido retinoico-gamma-t.
US9303015B2 (en) 2012-10-16 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
CA2927182A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of ror.gamma.t
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
EP3057421B1 (en) 2013-10-15 2019-11-20 Janssen Pharmaceutica NV Alkyl linked quinolinyl modulators of ror(gamma)t

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB830832A (en) * 1957-02-15 1960-03-23 Ici Ltd New quinolones and therapeutic compositions containing them
GB1013224A (en) * 1962-06-21 1965-12-15 Ici Ltd Heterocyclic aminoethanols
CH529136A (de) * 1966-09-29 1972-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Carbonsäuren
US3496184A (en) * 1969-03-18 1970-02-17 Ciba Geigy Corp Cyclopropylmethoxy-3-quinoline carboxylic acids and esters
NL7101049A (fi) * 1970-01-28 1971-07-30
GB1334705A (en) * 1970-06-19 1973-10-24 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing kynurenic acid derivatives
CA942748A (en) * 1970-09-18 1974-02-26 Venkatachala L. Narayanan 1-aziridinylcarbonyl substituted-3-quinolinecarboxylic acid compounds
US4190659A (en) * 1973-08-27 1980-02-26 Sandoz, Inc. Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters
US4086349A (en) * 1975-07-30 1978-04-25 Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolopyran-4-one-2-carboxylic acid derivatives and salts thereof as novel compounds and as medicines for treatment of allergic asthma
JPS609511B2 (ja) * 1976-07-16 1985-03-11 大塚製薬株式会社 ５−カルボスチリルメタノ−ル誘導体
JPS609713B2 (ja) * 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US4186201A (en) * 1977-02-07 1980-01-29 Riker Laboratories, Inc. Methods of using 8(tetrazol-5-ylcarbamoyl)isoquinoline compounds
US4187309A (en) * 1977-06-20 1980-02-05 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof
US4119720A (en) * 1977-07-06 1978-10-10 Sandoz, Inc. Unsaturated esters of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof
DE2806879A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-23 Sandoz Ag 4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsaeure- esterderivate

Also Published As

Publication number Publication date
IE820670L (en) 1982-09-24
ZA821957B (en) 1983-02-23
ES8503334A1 (es) 1985-02-16
DE3276432D1 (en) 1987-07-02
ES523340A0 (es) 1985-03-01
AR240739A1 (es) 1990-10-31
ES8503663A1 (es) 1985-03-01
MY8700806A (en) 1987-12-31
DK159427C (da) 1991-03-18
DK130382A (da) 1982-09-25
IL65327A0 (en) 1982-05-31
ES8503664A1 (es) 1985-03-01
AR242376A1 (es) 1993-03-31
AR242189A1 (es) 1993-03-31
GR78345B (fi) 1984-09-26
GB2095668A (en) 1982-10-06
AR240044A1 (es) 1990-01-31
FI820983L (fi) 1982-09-25
ES8400092A1 (es) 1983-10-16
EP0062001B1 (de) 1987-05-27
ES523338A0 (es) 1985-03-01
NZ200106A (en) 1985-07-31
US4476132A (en) 1984-10-09
ES523337A0 (es) 1985-03-01
ATE27451T1 (de) 1987-06-15
DK159427B (da) 1990-10-15
ES510685A0 (es) 1983-10-16
ES523341A0 (es) 1985-02-16
JPH066576B2 (ja) 1994-01-26
AU8181982A (en) 1982-09-30
ES8503662A1 (es) 1985-03-01
AU560003B2 (en) 1987-03-26
ES523339A0 (es) 1985-03-01
PT74634A (de) 1982-04-01
JPS57192366A (en) 1982-11-26
EP0062001A2 (de) 1982-10-06
GB2095668B (en) 1985-04-11
CY1412A (en) 1988-04-22
NO160074B (no) 1988-11-28
HU192103B (en) 1987-05-28
NO820959L (no) 1982-09-27
ES8503661A1 (es) 1985-03-01
HK3988A (en) 1988-01-22
ES523342A0 (es) 1985-03-01
ES8503665A1 (es) 1985-03-01
NO160074C (no) 1989-03-08
EP0062001A3 (en) 1983-01-26
FI77853B (fi) 1989-01-31
PT74634B (de) 1984-11-26
IE53158B1 (en) 1988-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77853C (fi) Foerfarande foer framstaellning av tautomera, antiallergiskt verksamma kinolinonderivat och deras salter.
CS214891A3 (en) Thioxoheterocyclic compounds, process for their preparation and their use as medicaments
JPH03169863A (ja) 窒素化合物
US4302460A (en) 4-Quinolinones having antihypertensive activity
PL115756B1 (en) Process for preparing novel 1,1-dioxid-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxyamides
JPH05221926A (ja) アルカン酸誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物
EP3144303B1 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
CA2026890C (en) Quinoline derivatives, their production and use
JPH07121941B2 (ja) ロイコトリエンｄ▲下４▼拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体
NZ209193A (en) Substituted tetrazolyl quinolone derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6160072B2 (fi)
US4289777A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparations thereof for treatment of an allergic disease of the respiratory tract
CA1146943A (en) 3-methyl-sulphur-containing-methylene-1-lower alkyl-4-quinolones
US4419357A (en) 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones
HU186951B (en) Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them
JPH059179A (ja) 複素環化合物、その製造法及びａｃａｔ阻害剤
GB2085441A (en) Therapeutic agents
JPH04297466A (ja) テトラゾール誘導体及び医薬
IE57072B1 (en) (1h-tetrazol-5-yl)tetrazolo(1,5-a)-quinolines and related compounds
JPH0114224B2 (fi)
FI68231B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande bensimidazol-2-derivat
US4031103A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
JPH037259A (ja) Ａｃａｔ阻害剤、キノリン誘導体及びその製造法
AU686820B2 (en) Quinoline derivatives as leukotriene antagonists
JP3004041B2 (ja) キノリン誘導体、その製法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG