DK159427B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af antiallergisk virksomme quinolinonderivater eller salte deraf - Google Patents

Description

DK 159427 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte antiallergisk virksomme quinolinonderivater med de tautomere formler

? L

0 ^ \ / N /" Re

Rs-x-e-i- 2 g <!') eller

r^YN°H

"10

fl jL

o y \/\/^ Rs 5 Ré—X*-€-f ij J (I") eller

Ri o ?a L j s \λ/ 8

Rs-X-fi-f II I d"·) ,

Rio hvori X betyder en direkte binding eller et oxygenatom, Rø betyder hydrogen eller C(1-4)-alkyl, R7 betyder hydrogen eller C(1-4)-alkyl, Rg betyder hydroxy, C(l-7)-alkoxy eller amino, og R^q betyder C(l-7)-alkyl, C(2-4)-alkenyl 10 eller C(2-4)-alkynyl, eller salte deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) intramolekylært cycliserer en forbindelse med formlen R*-J-A z-c=0 (IV)-

Ytctr° 1 hvori X, Rø, R7, Re °9 R10 har de ovenfor angivne betyd-

DK 159427 B

2 ninger, og Z betyder en eventuelt forethret eller forestret hydroxygruppe, eller en tautomer og/eller et salt deraf, eller 5 b) intramolekylært cycliserer en forbindelse med formlen o /\ Λ*1

Rs-x-C—\ i (vi), hvori X, Rg, R7, Rg og Rio har de ovenfor angivne betydninger, og Ζχ betyder en eventuelt forethret eller reaktionsdygtigt forestret hydroxygruppe, eller en tautomer 10 og/eller et salt deraf, eller c) intramolekylært cycliserer en forbindelse med formlen I C( =0)-5.8 (ix), hvori X, Rg, R7, Rg og—Rxo har de ovenfor angivne betydninger, og Z3 betyder hydroxy eller reaktionsdygtigt om-15 dannet hydroxy, eller en tautomer og/eller et salt deraf eller d) i en forbindelse med formlen

?H

,.j-/ / / , J-'Y'*

Rio hvori X, Rg, R7 og Rxq har de ovenfor angivne betydnin-

DK 159427B

3 ger, og R2 betyder en fra forestret og amideret carboxy med formlen -C(=0)Rg forskellig, funktionelt omdannet carboxygruppe eller en eventuelt hydratiseret 5 formylgruppe eller eventuelt forethret hydroxymethylgruppe Rg, eller i en tautomer og/eller et salt deraf solvolytisk omdanner gruppen R^ til eventuelt forestret eller amideret carboxy med formlen -C(=0)Rg eller oxidativt omdanner gruppen Rg til eventuelt forestret carboxy med formlen 10 -C(=0)Rg eller e) i en forbindelse med formlen ?H L· y\/\/e Re

Re-X-Ze-f i I (XIX) , ,?' y ^

Ri o hvori X, Rg, R7, Rg og Rjq har de ovenfor angivne betydninger, og Zg betyder en hydroxymethylengruppe eller en 15 methylengruppe, eller i en tautomer og/eller et salt deraf oxiderer gruppen Zg til en carbonylgruppe eller f) til fremstilling af forbindelser med de tautomere formler I’, I" eller I"', hvori X betyder en direkte binding, og Rg er C(1-4)-alkyl, omsætter en forbindelse 20 med formlen ?H 8 o A A A8 Ζχο-c—t Γι i (χχνιι) ,

AA

hvori R7, Rg og R^g har de ovenfor angivne betydninger, og Z^o betyder halogen, eller en tautomer og/eller et salt

DK 159427 B

4 deraf med en forbindelse med formlen Rg-M (XXVIII), hvori Rg betyder C(l-4)-alkyl, og M betyder en metalgruppe, eller 5 g) til fremstilling af forbindelser med de tautomere formler I’, I" eller I"', hvori X betyder en direkte binding, og Rg betyder hydrogen, omsætter en forbindelse med formlen XXVII, hvori Ry, Rø og R^g bar de ovenfor angivne betydninger, og Z^g betyder halogen, eller en 10 tautomer og/eller et salt deraf med bis(triphenylphos-phan)-kobberboranat, og, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse med den tautomere formel I', I” eller I”’ til en anden forbindelse med den tautomere formel I', I" eller I"' og/eller omdanner en på fri form dannet 15 saltdannende forbindelse med den tautomere formel I', I" eller I"' til et salt eller omdanner et dannet salt til den fri forbin- delse med den tautomere formel I', I" eller I"' eller til et andet salt.

I forbindelse med den foreliggende opfindelse skal der ved 20 "lave" organiske grupper og forbindelser fortrinsvis forstås sådanne, som indeholder højst 7, først og fremmest højst 4 carbonatomer, medmindre andet er anført.

C(1-7)-Alkyl betyder eksempelvis C(1-4)-alkyl, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. sekundær 25 butyl eller tertiær butyl, samt C(5-7)-alkyl, såsom l pentyl, hexyl eller heptyl.

C(2-4)-Alkenyl betyder f.eks. vinyl, 1-methylvinyl, 1-ethylvinyl, allyl eller 2- eller 3-methallyl.

C(2-4)-Alkynyl betyder f.eks. ethynyl eller prop-2-ynyl 30 (propargyl).

C(l-7)-Alkoxy betyder f.eks. methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sekundær butyloxy, tertiær butyloxy, pentyloxy, hexyloxy eller heptyloxy.

DK 159427 B

5

Salte af forbindelser med formlen I’, I" eller I"’ er eksempelvis salte af sure forbindelser med baser, især farmaceutisk anvendelige salte, såsom alkalimetal- eller 5 jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, magnesiumeller calciumsalte, endvidere ammoniumsalte med ammoniak eller aminer, såsom lavalkyl- eller hydroxylavalkylaminer, f.eks. trimethylamin, triethylamin eller di- eller tri(2-hydroxyethyl)-amin, eller additionssalte, især 10 farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte med en mineralsyre, f.eks. en hydrogenhalogenidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, additionssalte eller syreadditionssalte med en egnet organisk sulfon- eller carboxylsyre, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, phospha-15 ter, maleater, maleinater, fumarater eller tartrater.

Opfindelsen angår eksempelvis fremstillingen af forbindelser med formlen I’, hvori X betyder en direkte binding,

Rg er C( 1-4)-alkyl, og R7, Rø og R^q har d® ovenfor angivne betydninger, eller hvori X betyder et oxygenatom, 20 Rø betyder C(l-4)-aikyl, og R7, Rg og R^q har de ovenfor angivne betydninger, eller 2-oxo-4-hydroxy-l,2-dihydro-quinolin- eller 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroguinolin-tautomererne eller salte deraf.

Opfindelsen angår først og fremmest fremstillingen af 25 forbindelser med formlen I', hvori X betyder en direkte binding, og Rø betyder hydrogen eller C(1-4)-alkyl, f.eks. propyl, isopropyl eller især butyl, endvidere isobutyl eller sekundær butyl, eller X betyder et oxygenatom, og Rg betyder hydrogen eller C(1-4)-alkyl, f.eks. propyl, iso-30 propyl eller især butyl, endvidere isobutyl eller sekundær butyl, R7 betyder hydrogen eller alkyl med højst 4 carbonatomer, f.eks. methyl, Rg betyder hydroxy eller alkoxy med højst 4 carbonatomer, f.eks. methoxy eller ethoxy, og R^q betyder C(1-4)-alkyl, C(2-4)-alkenyl eller 35 C(2-4)-alkynyl, f.eks. ethyl, allyl eller propargyl, eller

DK 159427 B

6 2-oxo-4-hydroxy-l,2-dihydro- eller 2,4-dioxo-l,2,3,4-te-trahydro-quinolin-tautomererne deraf, især sådanne forbindelser 1' eller tautomerer deraf, i hvilke gruppen 5 med formlen R6-X-C(=0)- er i 6-stilling, og en fra hydrogen forskellig gruppe R7 er i 5- eller 7-stilling i quinolin-ringsystemet, eller salte deraf.

Opfindelsen angår ganske særligt fremstillingen af dels forbindelserne med formlen I', hvori X betyder et oxygen-10 atom, gruppen Rg-0-C(=0)- er bundet i 6-stillingen, Rg betyder hydrogen eller C(l-4)-alkyl, f.eks. butyl, isobutyl eller sekundær butyl, R7 betyder hydrogen, Rg betyder hydroxy eller alkoxy med højst 4 carbonatomer, f.eks. methoxy eller ethoxy, og Rig betyder C(2-4)-15 alkenyl, f.eks. allyl, eller X er en direkte binding, Rg betyder hydrogen eller C(l-4)-alkyl, såsom propyl, R7 betyder alkyl med højst 4 carbonatomer, såsom methyl, idet gruppen Rg-C(=0)- er i 6-stilling, og C(l-4)-alkylgruppen R7 er i 7-stillingen, Rg betyder hydroxy eller alkoxy med 20 højst 4 carbonatomer, såsom methoxy eller ethoxy, og Rig betyder alkyl med højst 4 carbonatomer, såsom propyl, eller 2-oxo-4-hydroxy-l,2-dihydroquinolin- eller 2,4-di-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-tautomererne deraf, i fri form eller på saltform.

25 Opfindelsen angår i ganske særlig grad fremstillingen af forbindelser med formlen I', hvori X betyder en direkte binding, og Rg betyder alkyl med højst 4 carbonatomer, f.eks. butyl, eller X betyder et oxygenatom, og Rg betyder hydrogen eller alkyl med højst 4 carbonatomer, såsom 30 methyl, og hvori R7 betyder hydrogen eller først og fremmest alkyl med højst 4 carbonatomer, såsom methyl, idet gruppen Rg-X-C(=0)- fortrinsvis er i 6-stillingen og C(1-4)-alkyl R7 fortrinsvis i 7-stillingen, Rg betyder hydroxy eller alkoxy med højst 4 carbonatomer, såsom 35 ethoxy, og Rig betyder C(l-4)-alkyl eller C(2-4)-alkenyl, såsom methyl, ethyl, propyl eller allyl, deres 2-oxo-4-

DK 159427B

7 hydroxy-1,2-dihydroquinolin- eller 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-tautomerer, eller salte deraf, først og fremmest farmaceutisk anvendelige salte.

5 Opfindelsen angår navnlig fremstillingen af de i eksemplerne nævnte forbindelser med formlen 1' eller de tilsvarende tautomere forbindelser med formlen I" eller I"'.

Fremgangsmåde a) 10 Den fraspaltelige gruppe Z er eksempelvis en eventuelt forethret eller forestret hydroxygruppe. Forethrede hydroxygrupper er eksempelvis med aliphatiske, aralipha-tiske eller aromatiske alkoholer forethrede hydroxygrupper, såsom lavalkoxy, f.eks. methoxy eller ethoxy, eller 15 eventuelt med lavalkyl, lavalkoxy eller især halogen og/eller nitro substitueret phenoxy, f.eks. phenoxy, 4-chlorphenoxy, 4-nitrophenoxy, 2,4-dinitrophenoxy og 3,5-dichlorphenoxy. Forestrede hydroxygrupper er eksempelvis med organiske carboxylsyrer, såsom lavalkansyrer, 20 eller monofunktionelle kulsyrederivater, såsom kulsyre-monoestere eller -monohalogenider, men især med mineralsyrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, forestrede hydroxygrupper, f.eks. formyloxy, acetoxy, chlorcarbonyloxy, lav-alkoxycarbonyloxy, såsom ethoxycarbonyloxy, eller især 25 halogenatomer, såsom chlor, brom eller iod, endvidere sulfonyloxygrupper, såsom af organiske sulfonsyrer eller halogensulfonsyrer afledte sulfonyloxygrupper, f.eks. fluorsulfonyloxy, chlorsulfonyloxy, methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy eller p-bromsulfo-30 nyloxy. Tautomerer af forbindelser med formlen IV er især sådanne, hvori den i formlen IV viste hydroxygruppe foreligger i den tautomere oxoform. Salte af forbindelser med formlen IV er især salte med baser, såsom alkalimetal-. salte, af forbindelser med formlen IV, i hvilke Z er 35 hydroxy og/eller Rø er hydroxy, eller syreadditionssalte

DK 159427B

8 af basiske forbindelser med formlen IV.

Den intramolekylære kondensation kan gennemføres på sædvanlig måde, fortrinsvis ved opvarmning, f.eks. til ca.

5 150 til ca. 250°C, i nærværelse af et egnet kondensations middel og, om nødvendigt, et under reaktionsbetingelserne indifferent opløsningsmiddel og, om nødvendigt, under en indifferent gasatmosfære, såsom en nitrogenatmosfære, og/eller i en lukket beholder. Opløsningsmidler, som er 10 indifferente under reaktionsbetingelserne, er eksempelvis højerekogende carbonhydrider, såsom toluen eller xylen, ethere, såsom diphenylether, eller tertiære carboxylsyre-amider, såsom dimethylformamid, eller N-methylpyrrolidon. Egnede kondensationsmidler er eksempelvis sure midler, 15 såsom protonsyrer, f.eks. mineralsyrer, såsom svovlsyre, phosphorsyre eller polyphosphorsyre, eller sure mineral-syreestere, såsom mono- eller dilavalkylphosphater eller -phosphiter, f.eks. triethylphosphat, triethylphosphit eller tetraethylpyrophosphat, endvidere Lewissyrer, såsom 20 aluminiumchlorid, aluminiumbromid, zinkchlorid, bortri-fluorid eller antimonpentachlorid.

Udgangsforbindelserne med formlen IV kan, såfremt de er hidtil ukendte, fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ud fra tilsvarende anilinforbindelser med formlen R.-X-C--(- (I (V) 25 6

R ?_H

7 i R10 Således kan man eksempelvis fremstille udgangsforbindelser med formlen IV, hvori Z betyder en forethret hydroxy-gruppe, ved at kondensere ovennævnte anilinforbindelse på sædvanlig måde med en lavalkoxy-(hydroxymethylen)malon-30 syreester. Ud fra de således fremstillede estere med formlen IV kan man på sædvanlig måde, f.eks. ved hydrolyse, fremstille de tilsvarende syrer og af disse på sæd-

DK 159427 B

9 vanlig måde andre funktionelle derivater deraf.

Fremgangsmåde b)

Forethrede hydroxygrupper er eksempelvis med en aliphatisk 5 alkohol, såsom med en lavalkanol, f.eks. med methanol eller ethanol, eller med en eventuelt substitueret aromatisk alkohol, f.eks. phenol, forethrede hydroxygrupper. Reaktionsdygtgt forestrede hydroxygrupper er eksempelvis med en mineralsyre, såsom en hydrogenhalogenidsyre, f.eks.

10 med hydrogenchloridsyre, hydrogenbromidsyre eller hydro-geniodidsyre, eller i anden række med en halogensulfonsyre eller organisk sulfonsyre, f.eks. methan-, ethan-, benzen-, p-toluen- eller fluorsulfonsyre forestrede hydroxygrupper.

15 Den intramolekylære cyclisering gennemføres på sædvanlig måde, fortrinsvis i et stort set vandfrit opløsningsmiddel, fordelagtigt i nærværelse af et vandbindende middel, og, om nødvendigt, i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, om nødvendigt ved forhøjet temperatur, f.eks.

20 ved fra ca. 50 til ca. 150°C, under en indifferent gasatmosfære, såsom en nitrogenatmosfære, og/eller i en lukket beholder. Egnede opløsningsmidler er først og fremmest lavalkanoler, såsom methanol, ethanol eller butanol, lavalkylenglycoler, såsom ethylenglycol, endvidere dimeth-25 ylsulfoxid, dimethylformamid, diphenylether og højtkogende carbonhydrider, såsom xylen. Basiske kondensationsmidler er eksempelvis alkalimetalalkoholater, såsom alkalimetal-lavalkanolater, f.eks. natriummethanolat, natriumethano-lat eller natrium-tert-butanolat, eller alkalimetalhydri-30 der, såsom natriumhydrid.

Udgangsforbindelserne med formlen VI kan, såfremt de er hidtil ukendte, fremstilles på i og for sig kendt måde,. f.eks. ved at man omsætter en forbindelse med formlen

DK 159427 B

10 o S r^VS"zi r6-x-c-h jl (VII) R7 Λ 7 R10 eller et derivat deraf med en forbindelse med formlen HO-CO-CH2-CO-R3 (VIII) eller et reaktionsdygtigt 5 funktionelt derivat deraf, såsom en ester, f.eks. en lavalkylester, eller et anhydrid, f.eks. chloridet eller det symmetriske eller indre anhydrid, og, om ønsket, i den dannede forbindelse med formlen VI omdanner grupper og/eller Rg på sædvanlig måde til andre grupper. Således 10 kan man eksempelvis omsætte en tilsvarende anthranilsyre-ester med et malonsyreesterchlorid eller en malonsyredi-ester.

Fremgangsmåde c)

Reaktionsdygtigt omdannede hydroxygrupper er eksempelvis 15 forethrede eller først og fremmest forestrede hydroxygrupper. Forethrede hydroxygrupper er eksempelvis lav-alkoxy eller eventuelt substitueret phenoxy, og forestrede hydroxygrupper er især med mineralsyrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, eller med halogensulfonsyrer 20 eller organiske sulfonsyrer forestrede hydroxygrupper, såsom halogen, f.eks. chlor, brom eller iod eller methan-, benzen-, p-toluen-, p-brombenzen- eller fluorsulfonyloxy.

Den intramolekylære cyclisering af forbindelser med formlen IX kan gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. i et 25 under reaktionsbetingelserne indifferent opløsningsmiddel, såsom et carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller mineralolie, en ether, f.eks. diethylether eller tetra-hydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og lignende, om nødvendigt under opvarmning, f.eks. fra ca.

30 50 til 150°C, fordelagtigt i nærværelse af et basisk kon-

DK 159427 B

11 densationsmiddel, såsom et alkalimetalhydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, eller en organisk nitrogenbase, f.eks. pyridin eller triethylamin, om 5 nødvendigt uner indifferent gasatmosfære, såsom nitrogenatmosfære, og/eller i en lukket beholder.

Udgangsforbindelserne med formlen IX kan, såfremt de er hidtil ukendte, fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved, at man på sædvanlig måde omsætter en forbin-10 delse med formlen 0

° >VS'0H

R6-X-C--I (X) V\-h

*7 R

' R10 eller et funktionelt carboxyderivat deraf, såsom en ester eller et anhydrid, f.eks. det symmetriske anhydrid, et tilsvarende syrechlorid eller det tilsvarende isatosyre-15 anhydrid, med malonsyre eller et egnet funktionelt derivat deraf, såsom en diester, og, om ønsket, i den fremstillede forbindelse omdanner gruppen Z3 til en anden sådan gruppe.

Fremgangsmåde d)

Grupper R2, som kan omdannes til gruppen med formlen 20 -C(=0)-Rg, er eksempelvis fra forestret eller amideret carboxy med formlen -C(=0)Rg forskellige, ved solvolyse i eventuelt forestret eller amideret carboxy overførbare funktionelt omdannede carboxygrupper. Sådanne grupper er eksempelvis cyano, anhydridiserede carboxygrupper, 25 iminoestergrupper samt forethrede og/eller forestrede tri-hydroxymethylgrupper. Anhydridiserede carboxygrupper er eksempelvis med en mineralsyre, såsom en hydrogenhaloge-nidsyre, med en halogensulfonsyre, såsom fluorsulfonsyre, eller en organisk sulfon- eller carboxylsyre, såsom en

DK 159427 B

12 aliphatisk eller aromatisk sulfonsyre eller carboxylsyre anhydridiserede carboxygrupper. Iminoestergrupper er eksempelvis af forestrede carboxygrupper med formlen 5 -C(=0)-Rg afledte iminoestergrupper, såsom o-lavalkylcarb- amoyl, eller cycliske iminoestergrupper, såsom 4,4- eller 5,5-dilavalkyl-, f.eks. 4,4- eller 5,5-dimethyl-4,5-di-hydro-oxazolyl-(2), eller 4,4,6-trilavalkyl-, f.eks.

4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-oxazinyl-(2), eller af 10 amiderede carboxygrupper med formlen -C(=0)-Rg afledte, med hydrogenhalogenidsyrer eller organiske carboxylsyrer, såsom lavalkansyrer, forestrede iminoestergrupper, såsom f.eks. chlorcarbimino eller o-lavalkanoylcarbamoyl. For-ethrede og/eller forestrede trihydroxymethylgrupper er 15 eksempelvis til forestrede carboxygrupper med formlen -C(=0)-Rg svarende forethrede og/eller med mineralsyrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, forestrede trihydroxymethylgrupper, f.eks. trilavalkoxymethyl, lavalkoxy-dihalogen-methyl eller trihalogenmethyl, især sådanne, hvori halogen 20 betyder chlor eller brom.

De nævnte grupper kan ved sædvanlig hydrolyse overføres i carboxygrupper, iminoestergrupper samt forethrede hydr-oxy-dihalogenmethyl-, såsom lavalkoxy-dihalogenmethyl-grupper, endvidere i forestrede carboxygrupper og cyano i 25 usubstituerede carbamoylgrupper^ Hydrolysen gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. i nærværelse af et surt eller basisk hydrolysemiddel, sædvanligvis i nærværelse af et opløsnings- og/eller fortyndingsmiddel eller en blanding deraf, og, om nødvendigt, under afkøling eller opvarmning, 30 f.eks. i et temperaturområde på fra ca. 0 til ca. 120°C, om nødvendigt under en indifferent gasatmosfære, såsom en nitrogenatmosfære, og/eller i en lukket beholder. Sure hydrolysemidler er eksempelvis mineralsyrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. saltsyre, eller oxygenholdige 35 syrer af svovl eller phosphor, såsom svovl- eller phos-phorsyre, endvidere organiske sulfonsyrer, f.eks. p-tolu-ensulfonsyre eller mesitylensulfonsyre, eller organiske

DK 159427 B

13 carboxylsyrer, såsom lavalkancarboxylsyrer, f.eks. myresyre eller eddikesyre. Basiske hydrolysemidler er eksempelvis alkalimetalhydroxider, f.eks. natrium- eller kali-5 umhydroxid, endvidere alkalimetalcarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat. Egnede opløsningsmidler eller fortyndingsmidler er fortrinsvis med vand blandbare opløsningsmidler, såsom lavalkanoler, ethanol eller methanol, lavere ketoner, f.eks. acetone, eller tertiære 10 alkansyreamider, f.eks. dimethylformamid eller N-methyl-pyrrolidon.

Anhydridiserede carboxygrupper samt cycliske iminoester-grupper kan endvidere overføres i forestrede carboxygrupper med formlen -C(=0)-Rg ved alkoholyse, dvs. ved 15 omsætning med en tilsvarende alkohol. Denne omsætning gennemføres på sædvanlig måde, og når man går ud fra anhydridiserede carboxygrupper f.eks. i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, såsom et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid 20 eller de tilsvarende carbonater, eller organiske nitrogenbaser, såsom pyridin eller triethylamin, og ud fra cycliske iminoestergrupper fortrinsvis under vandfri betingelser, f.eks. i nærværelse af hydrogenchlorid, phosphor-syre, svovlsyre eller p-toluensulfonsyre, om nødvendigt 25 under opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 150°C, under en indifferent gasatmosfære, såsom en nitrogenatmosfære, og/eller i en lukket beholder.

Anhydridiserede carboxygrupper kan endvidere overføres på sædvanlig måde i amiderede carboxygrupper med formlen 30 -C(=0)-Rg ved amonolyse eller aminolyse, dvs. ved omsætning med ammoniak eller en tilsvarende amin, som indeholder mindst ét hydrogenatom.

Andre i eventuelt forestrede carboxygrupper med formlen. -C(=0)-Rg overførbare grupper Ry er oxidativt i disse 35 overførbare grupper, såsom den oxidativt i carboxy over-

DK 159427 B

14 førbare, eventuelt hydratiserede formylgruppe eller oxidativt i forestrede carboxygrupper overførbare for-ethrede hydroxymethylgrupper.

5 Oxidationen kan gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning med en oxiderende tungmetalforbindelse, fortrinsvis en chrom-VI- eller mangan-VII-holdig forbindelse, f.eks. med chromtrioxid eller især kaliumpermanganat, endvidere med bismuth-III-, mangan-IV- eller sølv-I-holdige 10 forbindelser, f.eks. med bismuthoxid, mangandioxid eller sølvoxid, eller ved oxidation med atmosfærisk luft. Oxidationen gennemføres fordelagtigt i nærværelse af et over for reaktionsdeltagerne indifferent opløsningsmiddel, f.eks. acetone eller pyridin, eller en, fortrinsvis 15 vandig, blanding deraf, om nødvendigt under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0 til 80°C. Eventuelt forethret hydroxymethyl kan fordelagtigt oxideres med kaliumpermanganat i vandig acetone eller pyridin til eventuelt forestret carboxy.

20 Udgangsforbindelserne med formlen XI kan, såfremt de er hidtil ukendte, fremstilles på i og for sig kendt måde.

Forbindelser med formlen XI, hvori R2 betyder cyano, forethret hydroxymethyl eller formyl, kan eksempelvis fremstilles ved intramolekylær kondensation af tilsvarende 25 forbindelser med formlen s /γ'

/ N-C-CH——C-Z

I 11 1 11 R 0 R" 0 K10 z hvori Z betyder en reaktionsdygtig forestret eller forethret hydroxygruppe, f.eks. halogen eller lavalkoxy, såsom methoxy. En formylgruppe R^ kan også foreligge i 15

DK 1S9427B

intermediært beskyttet form, såsom acetalyseret eller acylaliseret, f.eks. som dilavalkoxy-, lavalkylendioxy-eller dihalogenmethylgruppe. De f.eks. på denne måde 5 fremstillede nitriler med formlen XI kan på sædvanlig måde, f.eks. syrekatalyseret omsætning med de tilsvarende alkoholer eller aminoalkoholer, omdannes til iminoestere med formlen XI, f.eks. med en lavalkanol til åbentkædede iminoestere eller med den pågældende aminoalkanol eller 10 alkandiol, f.eks. med 4-amino-2-methyl-pentan-2-ol eller 2-methyl-pentan-2,4-diol, til cycliske iminoestere. Forbindelser med formlen XI indeholdende en trihalogen-methylgruppe r£ kan man eksempelvis danne ved sædvanlig halogenering af en tilsvarende methylforbindelse, f.eks.

15 med N-chlor- eller N-bromsuccinimid, eller ved haloform-analog nedbrydning af tilsvarende alkanoylforbindel- ser, såsom acetylforbindelser. Forbindelser med formlen XI indeholdende en eventuelt hydratiseret formylgruppe r£ kan endvidere dannes in situ under oxidationsreaktionen, 20 f.eks. ud fra methyl- eller aminomethylgruppen eller den eventuelt med en uorganisk syre, såsom en hydrogenhalo-genidsyre, eller med en organisk carboxylsyre, såsom en lavalkancarboxylsyre, forestret hydroxymethylgruppe, eller den kan frigøres fra et åf dens derivater, såsom en 25 acetal, acylal eller imin, f.eks. en lavalkylen- eller dilavalkylacetal af en dihalogen-, f.eks. dichlormethyl-forbindelse eller en eventuelt substitueret benzylimin. Lavalkoxydihalogenmethylgrupper fremstilles ligeledes fordelagtigt in situ ved sædvanlig partiel alkoholyse af 30 den tilsvarende trihalogenmethylforbindelse.

Fremgangsmåde e)

En gruppe Z5, som kan omdannes til carbonylgruppen, er eksempelvis en ved solvolyse, især hydrolyse i carbonylgruppen overførbar gruppe, såsom en funktionelt omdannet .

35 carbonylgruppe, f.eks. thioxomethylen, eventuelt substitueret iminomethylen eller forethret eller forestret

DK 159427 B

16 dihydroxymethylen. Substituerede iminomethylengrupper er f.eks. med hydroxy, amino, lavalkyl eller eventuelt substitueret phenyl substituerede methyleniminogrupper.

5 Forethrede dihydroxymethylengrupper er eksempelvis med aliphatiske alkoholer, såsom lavalkanoler eller lavalkan-dioler, forethrede dihydroxymethylengrupper. Forestrede dihydroxymethylengrupper er f.eks. med en hydrogenhalogen-syre forestrede dihydroxymethylengrupper, såsom dichlor-10 eller dibrommethylen.

Omdannelsen af de nævnte grupper Zg til carbonyl gennemføres under anvendelse af gængse solvolysemetoder, især hydrolysemetoder, f.eks. i nærværelse af et surt eller basisk hydrolysemiddel, fordelagtigt i et egnet opløs-15 ningsmiddel eller fortyndingsmiddel, om nødvendigt under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 150°C, under en indifferent gasatmosfære, såsom en nitrogenatmosfære, og/eller i en lukket beholder. Sure hydrolysemidler er eksempelvis protonsyrer, 20 såsom mineralsyrer, f.eks. hydrogenchloridsyre, hydrogen-bromidsyre eller hydrogeniodidsyre, svovlsyre eller phos-phorsyre, eller deres sure salte, f.eks. kaliumhydrogen-sulfat, sulfonsyrer, såsom aliphatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. methan-, ethan- eller- p-toluensul-25 fonsyre, sulfaminsyre eller organiske carboxylsyrer, såsom lavalkancarboxylsyrer. Egnede opløsnings- eller fortyndingsmidler er eksempelvis med vand blandbare opløsningsmidler, såsom aliphatiske alkoholer, f.eks. lavalkanoler eller lavalkandioler, cycliske aliphatiske ethere, 30 f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, dilavalkylketoner, f.eks. acetone, eller tertiære lavalkancarboxylsyreamider eller -lactamer, f.eks. dimethylformamid eller N-methyl-pyrrolidon.

Andre grupper Zg, som kan omdannes til carbonylgruppen, er 35 grupper, som kan oxideres- dertil, f.eks. hydroxymethylengruppen, som også dannes in situ under reaktionsbetingel-

DK 159427 B

17 serne, f.eks. ved oxidation af methylengruppen, eller som frigøres fra funktionelle derivater, f.eks. en ester, såsom en mineralsyre- eller carboxylsyreester, f.eks. fra 5 en halogenmethylengruppe, en lavalkanoyloxymethylengruppe eller en eventuelt substitueret benzoyloxymethylengruppe.

Oxidationen kan gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med oxiderende tungmetalforbindelser, såsom chrom-VI-, mangan-vil- eller -IV-, sølv- eller 10 bismuth-holdige forbindelser, f.eks. med chromsyre, kaliumdichromat, kaliumpermanganat, mangandioxid, sølvoxid eller sølvacetat eller bismuthoxid, med oxiderende uorganiske oxygenholdige syrer eller salte deraf, f.eks. med natriumhypochlorit, natriumhypoiodit, natriumchlorat, 15 natriumiodat eller natriummetaperiodat, eller med organiske oxidationsmidler, såsom quinoner, f.eks. benzo-quinon eller 2,6-dicyanobenzoquinon, dimethylsulfoxid/N-chlorsuccinimid eller dimethylsulfid/trifluormethyl-tri-fluormethansulfonat, fordelagtigt i et over for reaktions-20 deltagerne indifferent opløsnings- eller fortyndingsmiddel, om nødvendigt under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20 til 100°C, under en indifferent gasatmosfære, såsom en nitrogenatmosfære, og/eller i en lukket beholder. Det er især fordelagtigt at 25 anvende kaliumpermanganat eller mangandioxid i vandig acetone eller vandigt pyridin eller at anvende chromtri-oxid i hexamethylphosphorsyretriamid.

Udgangsforbindelserne med formlen (XIX) kan, for så vidt de er hidtil ukendte, eksempelvis fremstilles ved, at man 30 kondenserer en forbindelse med formlen

/S

r6-x-z6--I (XIX1) 7Λ

Rn N-H

7 1 R10

DK 159427 B

18 på sædvanlig måde, f.eks. som beskrevet for fremstillingen og den intramolekylære cyclisering af forbindelser med formlen (IV), med en forbindelse med formlen 5 HO-C-CH-COOH (XX)

Il I 0 C=0 r8 eller et funktionelt derivat deraf, såsom en ester og/eller en ether. Forbindelser med formlen XIX, hvori Zg 10 betyder hydroxymethylen, iminomethylen eller forethret dihydroxymethylen, kan endvidere fremstilles ved omsætning af et tilsvarende aldehyd, nitril eller en orthocarboxyl-syreester med en metalforbindelse af det pågældende carbonhydrid med formlen Rg-X-H, f.eks. med en tilsvarende 15 halogenmagnesiumforbindelse eller lithiumforbindelse. Forbindelser med formlen XIX, hvori Zg betyder dihalogenmeth-ylen, kan desuden fremstilles ved, at man i en tilsvarende, i benzoringen usubstitueret forbindelse indfører Rg-X-dihalogenmethyl-gruppen, f.eks. ved omsætning 20 med en tilsvarende Rg-X-trihalogen-methan i nærværelse af aluminiumchlorid.

Fremgangsmåde f) - *

Halogen Z^q er især chlor. Metalgrupper M er f.eks. alkalimetalatomer, f.eks. lithium, eller magnesium- eller cad-25 miumgrupper, især med formlen -Mg/2, -Cd/2, -MgHal eller CdHal, hvori Hal betyder halogen, først og fremmest chlor, brom eller iod, eller kobbergrupper. Salte af forbindelser med formlen XXVII er f.eks. alkalimetalsalte, såsom natrium-, kalium- eller lithiumsalte, eller ammoniumsalte.

30 Omsætningen gennemføres på sædvanlig måde, især på den for analoge reaktioner kendte måde, fortrinsvis i et over for reaktionsdeltagerne indifferent, stort set vandfrit opløs-

DK 159427 B

19 ningsmiddel, om nødvendigt under afkøling eller svag opvarmning, f.eks. i temperaturområdet fra -100 til 80°C, under en indifferent gasatmosfære, såsom en nitrogenatmo-5 sfære, og/eller i en lukket beholder. Således kan man eksempelvis omsætte en forbindelse med formlen XXVII ved temperaturer op til ca. 40eC med en cadmiumorganisk forbindelse med formlen XXVIII, eller ved temperaturer under -25°C, fortrinsvis under -50°C, med en halogenmag-10 nesium-, lithium- eller især kobberforbindelse med formlen XXVIII.

En fremstillet forbindelse med formlen I' eller en tautomer I" eller I"' deraf kan på i og for sig kendt måde omdannes til en anden forbindelse med formlen 1’ eller de 15 tautomerer I" eller I"'.

Således kan man i en forbindelse med formlen 1' eller en tautomer I" eller I"' deraf omdanne C(l-7)alkoxy eller amino Rg til hydroxy Rg eller C(l-4)alkoxy med formlen Rg-X- (Rg = C(1-4)alkyl, X = 0) til hydroxy Rg-X- (Rg = 20 Η, X = 0) f.eks. ved hydrolyse, sædvanligvis i nærværelse af et surt eller basisk hydrolysemiddel, såsom en mineraleller carboxylsyre, f.eks. hydrogenchloridsyre, svovlsyre eller eddikesyre, eller et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, f.eks. natriumhydroxid eller natriumcarbonat 25 eller kaliumhydroxid eller kaliumcarbonat.

Endvidere kan man i forbindelser med formlen I’ eller de tautomerer I" eller I"1, hvori R7 er hydrogen, indføre C(l-4)alkyl R7 ved omsætning med et C(l-4)-alkylhalogenid, en C(l-4)-alkanol eller en C(2-4)-alken i nærværelse af en 30 Lewissyre, f.eks. aluminiumtrichlorid.

Frie forbindelser med formlen 1’ eller de tautomerer I" eller I"' kan på i og for sig kendt måde omdannes til. salte, f.eks. ved behandling med en base eller en syre, sædvanligvis i nærværelse af et opløsningsmiddel eller

DK 159427 B

20 fortyndingsmiddel. Dannede salte kan på kendt måde omdannes til de fri forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt reagens, såsom en mineralsyre, eller et basisk 5 reagens, såsom et alkalimetalhydroxid. Forbindelserne med formlen 1’ eller de tautomerer I" eller I"', herunder deres salte, kan også fås i form af hydrater eller kan indeholde det til krystallisation anvendte opløsningsmiddel. Som følge af det snævre slægtskab mellem forbindel-10 ser med formlen 1' eller deres tautomerer I" eller I"' på fri form og i form af deres salte skal der i forbindelse med den foreliggende opfindelse ved de fri forbindelser eller deres salte eventuelt også forstås de tilsvarende salte eller fri forbindelser.

15 Opfindelsen angår også sådanne udførelsesformer for fremgangsmåden, ved hvilke man går ud fra en på et vilkårligt fremgangsmådetrin som mellemprodukt fremstillet forbindelse og gennemfører de manglende fremgangsmådetrin eller danner et udgangsmateriale under reaktionsbetingelserne 20 eller anvender det i form af et derivat eller eventuelt et salt. Ved den omhandlede fremgangsmåde anvendes fortrinsvis sådanne udgangsforbindelser, som fører til de ovenfor som særligt værdifulde fremhævede forbindelser.

Forbindelserne med ^formlen 1' eller deres „tautomerer I" 25 eller I"1 og deres salte har værdifulde farmakologiske egenskaber. De har især antiallergiske virkninger, som f.eks. kan påvises på rotte i doser fra 1 mg/kg ved intravenøs indgift og i doser fra ca. 1 mg/kg ved oral indgift ved den passive kutane anaphylaxitest (PCA-reaktion), der 30 gennemføres analogt med metoden ifølge Goose og Biair, Immunology, bd. 16, s. 794 (1969). Den passive kutane anaphylaxi frembringes under anvendelse af fremgangsmåden ifølge Ovary Progr. Allergy, bd. 5, s. 459 (1958). Den antiallergiske, især degranulationshæmmende virkning af 35 forbindelserne med formlen 1' og deres salte kan også påvises in vitro ved hjælp af histaminfrigørelse fra

DK 159427 B

21 peritonealceller hos rotter i dosisområdet fra ca. 1 til ca. 100 mg/1 ved immunologisk induceret frigørelse, hvorved der f.eks. anvendes med Nippostrongilus 5 brasiliensis inficerede rotter, og fra ca. 1,0 til ca. 100 mg/1 ved kemisk induceret frigørelse, hvorved denne fremkaldes f.eks. med en polymer af N-4-methoxy-phenyl-ethy1-N-methy1-amin.

I GB-patentskrift nr. 1.374.463 beskrives 6-carboxy-4-oxo-10 l,4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyreethylester som mellemprodukt .

Fra GB-patentskrift nr. 1.334.705 samt fra Journal of Medicinal Chemistry 17, s. 685-690 (1974) og 21, s. 984-988 (1978) kendes 4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-2-carb- 15 oxylsyreforbindelser med antiallergisk virkning. Fra GB-patentskrift nr. 830.832 og nr. 1.502.405 kendes desuden 1-alkyl- eller l-alkenyl-4-oxo-l,4-dihydro-quino-lin-3-carboxylsyrer, som foreslået anvendt som antibakte-rielle stoffer. Ifølge Journal of Medicinal Chemistry 17, 20 loc. cit. udviser nogle 4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-carb-oxylsyreforbindelser tillige antiallergiske egenskaber, der imidlertid anses for svage og kun i et enkelt tilfælde at være af interesse. De anførte forsøgsdata vedrørende den antiallergiske aktivitet vedrører dog udelukkende 25 intravenøs eller intraperitoneal indgift. Holdepunkter for en antiallergisk virkning ved enteral, f.eks. oral applikation, mangler fuldstændigt. I modsætning hertil konstateres det i Journal of Medicinal Chemistry 21, loc. cit., at ingen af forbindelserne var virksomme ved oral 30 applikation.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den fordel i forhold til de kendte forbindelser, at de har god antiallergisk virkning ved oral indgift. Eksempelvis opnår man ved PCA-testen de 35 nedenfor anførte ED5ø-værdier (mg/kg p.o., indgift 15

DK 159427 B

22 minutter inden indgift af antiserum): l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carb-oxylsyreethylester: 10-30, 5 6-butyryl-4-hydroxy-l,7-dimethyl-carbostiryl-3~carboxyl-syreethylester: 30, l-allyl-5-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carb-oxylsyreethylester: 30, 1-ethyl-6-butyry1-4-hydroxy-carbostiry1-3-carboxylsyre-10 ethylester: 3, l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carb-oxylsyre-tert-butylester: 30, l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carb-oxylsyre: 0,01, 15 l-butyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carb-oxylsyreethylester: 10, 1-allyl-6-methoxycarbony1-4-hydroxy-carbostiry1-3-carb-oxylsyreethylester: 10, 1-ethy1-6-methoxycarbony1-4-hydroxy-carbostiry1-3-carb-20 oxylsyreethylester: 1-3, l-allyl-6-carboxy-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyre-ethylester: 3-10, l-ethyl-6-carboxy-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyre-ethylester: 3-10, * — 25 l-ethyl-6-formyl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyre-ethylester: 30-100, 1-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carb-oxamid: 10, 6-butyryl-1,7-dimethyl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxyl-30 syre: 0,3-1, triethanolammonium-(l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3)-carboxylat: 0,02, tri(hydroxymethyl)-methylammonium-(l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3)-carboxylat: 0,015, 35 1-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-cårb- oxylsyremethylester: 3-10, 6-butyryl-l,7-dimethyl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxyl-

DK 159427 B

23 syre-tert-butylester: 30, triethanolammonium-(l-allyl-4-hydroxy-6-methoxycarbonyl-carbostiryl-3)-carboxylat: 3, 5 l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carb-oxylsyremethylester: 10-30, 6-butyryl-4-hydroxy-l,7-dimethyl-carbostiryl-3-carboxyl-syre-tert-butyrester: 0,3-1, l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyrei 10 10, 6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-l-propyl-carbostiryl-3-carb-oxylsyre: 2 og 1-butyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carb-oxylsyre: 10.

15 De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes til at hæmme allergiske reaktioner, f.eks. ved behandlingen og profylaksen af allergiske sygdomme, såsom Asthma bronchale, såvel den såkaldte "extrinsic" form som den såkaldte "intrinsic" form, eller andre allergiske sygdom-20 me, såsom allergisk rhinitis, f.eks. høfeber, konjuktivitis eller allergiske dermatider, f.eks. urticaria eller eksemer. Ved oral applikation opnås særlig god antialler- gisk virkning med de ifølge krav 2-5 fremstillede forbindelser.

25 Farmaceutiske præparater indeholdende de omhandlede forbindelser med formlen 1’ eller deres tautomerer I" eller I"' eller farmaceutisk anvendelige salte deraf er præparater til enteral, såsom oral, nasal eller rektal, samt parenteral eller buccal indgift til varmblodede 30 individer. De farmaceutiske præparater indeholder den farmakologisk virksomme forbindelse alene eller sammen med et farmaceutisk anvendeligt bæremateriale. Doseringen af den virksomme forbindelse afhænger af den pågældende varmblodede dyreart, alderen og den individuelle tilstand 35 samt af indgiftsmåden.

DK 159427 B

24

De farmaceutiske præparater indeholder f.eks. op til ca.

95, fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 90%, virksom forbindelse. Farmaceutiske præparater er eksempelvis sådanne på 5 dosisenhedsform, såsom dragéer, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller, endvidere inhalationspræparater eller topisk eller lokalt anvendelige farmaceutiske præparater, f.eks. til insufflation.

De farmaceutiske præparater fremstilles på i og for sig 10 kendt måde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blande-, granulerings-, opløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåder. Således kan man eksempelvis fremstille farmaceutiske præparater til oral indgift ved at blande den virksomme forbindelse med faste bærestoffer, eventuelt 15 granulere den således fremstillede blanding og forarbejde blandingen eller granulatet, om ønsket eller nødvendigt, efter tilsætning af egnede hjælpestoffer, til tabletter eller dragékerner. Egnede bærestoffer er især fyldstoffer, såsom sukker, f.eks. lactose, saccharose, mannitol 20 eller sorbitol, cellulosepræparater og/eller calciumphos-phater, f.eks. tricalciumphosphat eller calciumhydrogen-phosphat, endvidere bindemidler, såsom stivelsesklister, f.eks. majs-, hvede-, ris- eller kartoffelstivelsesklister, gelatine, tragåkant, methylcellulose og/eller poly-25 vinylpyrrolidon, og/eller, om nødvendigt, disintegreringsmidler, såsom de ovenfor nævnte stivelsestyper, endvidere carboxymethylstivelse, tværbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom natriumalginat. Hjælpemidler er i første række strømningsregulerende 30 midler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, sterarinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol. Dragéer forsynes med egnede, eventuelt mavesaftresistente overtræk, hvortil man f.eks. anvender koncentrerede 35 sukkeropløsninger, som eventuelt indeholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglycol og/eller titandioxid, lakopløsninger i egnede organiske opløsnings-

DK 159427 B

25 midler eller opløsningsmiddelblandinger eller, til fremstilling af mavesaftresistente overtræk, opløsninger af egnede cellulosepræparater, såsom acetylcellulosephthalat 5 eller hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Tablet- eller drageovertrækkene kan tilsættes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identificering eller til karakterisering af forskellige doser af virksom forbindelse. Andre oralt anvendelige farmaceutiske præparater er stikkapsler 10 af gelatine, samt bløde, lukkede kapsler af gelatine og et blødgøringsmiddel, såsom glycerol eller sorbitol. Stikkapslerne kan indeholde den virksomme forbindelse i form af et granulat, f.eks. i blanding med' fyldstoffer, såsom lactose, bindemidler, såsom stivelsesarter og/eller 15 glittemidler, såsom talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer.

I bløde kapsler er den virksomme forbindelse fortrinsvis opløst eller suspenderet i egnede væsker, såsom fede olier, paraffinolie eller flydende polyethylenglycoler, 20 idet der eventuelt kan være tilsat stabilisatorer.

Som farmaceutiske præparater til rektal anvendelse kan eksempelvis nævnes suppositorier, som kan bestå af en kombination af den virksomme forbindelse med en supposi-toriegrundmasse. Som suppositoriegrundmasse kan eksem-25 pelvis anvendes naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffincarbonhydrider, polyethylenglycoler eller højere alkanoler. Endvidere kan der også anvendes gelatine-rektalkapsler, som indeholder en kombination af den virksomme forbindelse og en grundmasse. Som grundmasse 30 kan eksempelvis anvendes flydende triglycerider, polyethylen- glycoler eller paraffincarbonhydrider.

Til parenteral indgift egner sig i første række vandige opløsninger af den virksomme forbindelse i vandopløselig form, f.eks. et vandopløseligt salt, endvidere suspen-35 sioner af den virksomme forbindelse, såsom tilsvarende

DK 159427 B

26 olieholdige injektionssuspensioner, hvor man anvender egnede lipofile opløsningsmidler eller bærestoffer, såsom fede olier, f.eks. sesamolie, eller syntetiske fedtsyre-5 estere, f.eks. ethyloleat eller triglycerider, eller vandige injektionssuspensioner, som indeholder viskositetsforøgende stoffer, f.eks. natriumcarboxymethylcellu-lose, sorbitol og/eller dextran og eventuelt stabilisatorer.

10 Inhalationspræparater til behandling af luftvejene ved nasal eller buccal indgift er f.eks. aerosoler eller sprøjtepræparater, som kan fordele den farmakologisk virksomme forbindelse i form af et pudder eller i form af dråber af en opløsning eller suspension. Præparater med 15 pudderfordelende egenskaber indeholder foruden den virksomme forbindelse sædvanligvis en flydende drivgas med et kogepunkt under stuetemperatur samt, om ønsket, bærestoffer, såsom flydende eller faste, ikke-ioniske eller anioniske overfladeaktive midler og/eller faste 20 fortyndingsmidler. Præparater, hvori den farmakologisk virksomme forbindelse foreligger i opløsning, indeholder foruden denne et egnet drivmiddel, endvidere, om nødvendigt, et yderligere opløsningsmiddel og/eller en stabilisator. I stedet for drivgasser kan der også 25 anvendes trykluft, idet denne kan dannes efter behov ved hjælp af egnet komprimerings- og afspændingsapparatur.

Farmaceutiske præparater til topisk og lokal anvendelse er f.eks. til hudbehandlingen lotioner og cremer, som indeholder en flydende eller halvfast olie-i-vand- eller 30 vand-i-olie-emulsion, og salver, som eventuelt indeholder et konserveringsmiddel, til øjnene øjendråber, som indeholder den aktive forbindelse i vandig eller olieformig opløsning, og øjensalver, der fortrinsvis fremstilles på steril form, til behandling af næsen pudder, aerosoler og 35 sprøjtepræparater (på lignende måde som de ovenfor beskrevne for behandlingen af luftvejene), samt groft

DK 159427 B

27 pudder, som indtages gennem næsen ved hurtig inhalering, og næsedråber, som indeholder den virksomme forbindelse i vandig eller olieformig opløsning, eller til lokal mundbe-5 handling lutschbonbon, som indeholder den aktive forbindelse i en sædvanligvis af sukker og arabisk gummi eller tragakant dannet masse, som kan være tilsat smagsstoffer, samt pastiller, som indeholder den virksomme forbindelse i en indifferent masse, f.eks. af gelatine og glycerol eller 10 sukker og arabisk gummi.

Ved anvendelsen af forbindelserne med formlen 1' eller de tautomerer I" eller I"' eller deres salte som farmakologisk virksomme forbindelser, især som antiallergika, administreres de fortrinsvis i form af farmaceutiske præ-15 parater. Den daglige dosis, som skal indgives til et varmblodet individ med en legemsvægt på ca. 70 kg, udgør ved oral indgift fra ca. 100 til ca. 1000 mg, fortrinsvis fra ca. 250 til ca. 750 mg.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved 20 hjælp af de følgende eksempler.

DK 159427 B

28

Eksempel 1.

1,681 g malonsyrediethylester i 25 ml dimethylacetamid afkøles til 5°C, hvorpå der portionsvis tilsættes natrium-hydrid (0,47 g 50%'s suspension i mineralolie, hvor olien 5 er fjernet med hexan). Herunder på den indre temperatur ikke overstige 20°C. Når den eksoterme reaktion er stilnet af omrøres blandingen i 15 minutter ved stuetemperatur, hvorpå den opvarmes til 100°C, og der tilsættes dråbevis i løbet af 60 minutter 2,628 g N-ethyl-5-butyryl-4-methyl-10 isatosyreanhydrid, opløst i 25 ml dimethylacetamid. Derefter opvarmes blandingen i 5 timer til 115°C, inddampes under formindsket tryk til tørhed, remanensen hældes på en blanding af 50 ml isvand og 10 ml 2 N saltsyre, og blandingen omrøres til krystallisation. Krystallerne 15 frasuges, eftervaskes med lidt diethylether, omkrystalliseres fra methanol, og man får l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester med smp. 124-126°C.

Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende 2 0 måde.

14,6 g 4-amino-2-methyl-butyrophenon opløses i 85 ml eddikesyre, hvorefter der tilsættes 15,07 g mesoxalsyrediethyl-ester, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 60 minutter. Derefter inddampes blandingen under formind-25 sket tryk til tørhed, inddampningsremanensen udrøres med 25 ml diethylether, frasuges, eftervaskes to gange med iskoldt diethylether og tørres under formindsket tryk.

Man får 5-butyl-3-hydroxy-6-methyl-oxindol-3-carboxyl-syreethylester, smp. 180-181°C.

30 13,0 g 5-butyryl-3-hydroxy-6-methyl-oxindol-3-carboxylsyre- ethylester suspenderes i 200 ml methanol, og der tilsættes 25 ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres i 90 minutter ved stuetemperatur, methanolen fjernes under formindsket tryk, blandingen syrnes med 2 N saltsyre til 35 pH-værdien 3-4, hvorefter der frasuges, eftervaskes med vand, remanensen opløses i ethylacetat, opløsningen tørres

DK 159427 B

29 over magnesiumsulfat, inddampes til tørhed under formindsket tryk, digereres med lidt methylenchlorid og frasuges.

Man får 5-butyryl-4-methyl-anthranilsyre med smp. 184-186°C.

8,0 g 5-biityryl-4-methyl-anthranilsyre opløses i under 5 tilsætning af 20 ml 2 N saltsyre i 100 ml dioxan. Derpå tilføres under let afkøling ved 40-50°C i 30 minutter en svag phosgenstrøm. Derefter inddampes opløsningen under fomindsket tryk til 30 ml, hvorefter der sugefiltreres, vaskes to gange med lidt diethylether og tørres under 10 formindsket tryk. Man får 5-butyryl-4-methyl-isatosyre- anhydrid med smp. 224-226°C.

3,5 g 5-butyryl-4-methyl-isatosyreanhydrid opløses under forsigtig opvarmning i 30 ml hexamethylphosphorsyre-triamid, blandingen afkøles til 20°C, og der tilsættes 15 natriumhydrid (0,68 g 50%'s suspension i mineralolie, hvor mineralolien er fjernet med hexan)· Der efterrøres til dannelse af en klar opløsning, afkøles til 10°C, tilsættes 2,21 g ethyliodid, hvorefter blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur, hældes på en 20 blanding af 300 ml isvand og 20 ml 2 N saltsyre, hvorpå der frasuges, eftervaskes to gange med isvand, produktet optages i methylenchlorid, opløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Man får N-ethyl- 5- butyryl-4-methyl-isatosyreanhydrid med smp. 141-143°C.

25 Eksempel 2

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde eller ved en anden af de i beskrivelsen anførte fremgangsmåder kan følgende forbindelser endvidere fremstilles:

6- butyryl-4-hydroxy-l,7-dimethyl-carbostiryl-3-carboxyl-30 syreethylester, smp. 130-131°CV

6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-l-propyl-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester, smp. ,116-117°C og l-allyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carb-oxylsyreethylester, smp. 112-114°C.

DK 159427 B

30

Eksempel 3 2,65 g malonsyrediethylester opløses i 40 ml dimethylacet-amid, opløsningen afkøles til 10°C, hvorefter den under nitrogen med natriumhydrid (0,768 g 50%'s suspension i 5 mineralolie, hvor mineralolien er fjernet med hexan) overføres i natriumsaltet. Der opvarmes til 105°C, 3,80 g N-ethyl-5-butyryl-isatosyreanhydrid i 20 ml dimethylacetamid tilsættes dråbevis i løbet af en time, hvorefter der omrøres i 10 timer ved 120°C og natten over ved stuetempera-10 tur. Blandingen filtreres over diatomejord, dimethylacet-amidet afdestilleres under formindsket tryk, der tilsættes 250 ml isvand og 20 ml 2 N saltsyre, blandingen omrøres i nogen tid, sugefiltreres, og produktet lufttørres. Det fremkomne råprodukt omkrystalliseres af methanol/vand (90 ml 15 + 45 ml), frasuges, vaskes med 50%'s methanol og tørres un der formindsket tryk. Man får l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester med smp. 163-165°C.

Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde: 20 81,3 g acetanilid suspenderes i 600 ml carbondisulfid, og under omrøring tilsættes 76,7 g butyrylchlorid og portionsvis 198 g aluminiumtrichlorid. Blandingen omrøres i nogen tid ved 30-35°C, hvorefter den opvarmes i 18 timer til kogning. Derefter afkøles blandingen, hvorefter den 25 udrøres i 200 ml isvand og ekstraheres med to gange 500 ml ethylacetat. De organiske faser hældes sammen, vaskes med 500 ml tilsætningssyre og med to gange 500 ml 15%'s natriumcarbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk til 150 ml. Blandingen 30 henstår til afkøling, frasuges, vaskes to gange med diethyl-ether og tørres under formindsket tryk. Man får p-acetamino-butyrophenon med smp. 141-143°C.

20 g p-acetamino-butyrophenon suspenderes i 40 ml halvkon-centreret saltsyre, suspensionen opvarmes i 25 minutter 35 til tilbagesvaling, hvorefter den hældes på en blanding af 100 ml is og 30 ml koncentreret natriumhydroxidopløsning.

DK 159427 B

31

Blandingen sugefiltreres, materialet på filteret eftervaskes to gange med iskoldt vand, hvorefter det tørres i luften og omkrystalliseres fra methanol/vand (20 ml + 100 ml). Man får p-aminobutyrophenon med smp. 93-94°C.

5 8,15 g p-aminobutyrophenon opløses i 300 ml methylenchlorid, og opløsningen afkøles til -30°C under nitrogen. Derpå tilsættes dråbevis 5,96 g tert-butylhypochlorit, hvorved der langsomt afkøles til -65°C. Blandingen efterrøres i 10 minutter ved -65°C, hvorefter der dråbevis tilsættes 10 7,37 g methylthio-eddikesyreethylester, blandingen henstår i en time ved -65°C, hvorpå der tilsættes 5,55 g triethyl-amin, og blandingen opvarmes langsomt til stuetemperatur. Derefter tilsættes 100 ml vand, det organiske lag isoleres, eftervaskes med 100 ml vand, vandfasen ekstraheres to gange 15 med methylenchlorid, de organiske faser hældes sammen, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk til tørhed. Inddampningsremanensen opløses i 200 ml diethylether, hvorpå der tilsættes 25 ml 2 N saltsyre, og der omrøres natten over ved stuetemperatur. Derpå 20 fortyndes blandingen med 50 ml vand, den organiske fase isoleres, den vandige fase vaskes med 100 ml diethylether, de organiske faser hældes sammen, vaskes med en blanding af 50 ml vand og 10 ml 2 N saltsyre, tørres over magnesiumsul-fat, inddampes til tørhed, opslæmmes med diethylether, fra-25 suges og tørres under formindsket tryk. Man får 5-butyryl- 3-methylthio-oxindol med smp. 133-136°C.

Til 1,50 g 5-butyryl-3-methylthio-oxindol i 50 ml tetra-hydrofuran sættes 1,10 g kaliumhydroxid, og der omrøres intensivt i 3 timer under lufttilførsel. Der syrnes med 2 N 30 saltsyre til pH-værdien 1, hvorefter tetrahydrofuranet fjernes ved destillation under formindsket tryk, hvorpå der tilsættes 10 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, der tilsættes 0,5 ml 30%'s hydrogenperoxidopløsning under omrøring, omrøringen fortsættes i 15 minutter ved stuetemperatur, hvoref-35 ter blandingen syrnes med 2 N saltsyre til pH-værdien 1, sugefiltreres, hvorpå det isolerede produkt tørres i luften. Råproduktet opløses i vandig kaliumcarbonatopløsning, som 32

DK 159427 B

klares ved aktivt kul, hvorpå der filtreres, syrnes med 2 N saltsyre til pH-værdien 1, sugefiltreres og tørres under formindsket tryk. Man får 5-butyrylanthranilsyre (2-amino- 5-butyryl-benzoesyre) med smp. 195-197°C.

5 Til en opløsning af 4,4 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 60 ml dioxan og 20 ml 2 N saltsyre sættes phos-gen forsigtigt under ydre afkøling (stærk eksoterm reaktion) , indtil den eksoterme rekation er stilnet (ca. 90 minutter) . Blandingen sugefiltreres, vaskes to gange med vand 10 og to gange med diethylether, hvorefter den tørres under formindsket tryk. Man får 5-butyl-isatosyreanhydrid med smp. 218-220°C.

4,00 g af den ovenfor fremstillede forbindelse opløses i 35 ml hexamethylphosphorsyretriamid, hvorefter opløsningen 15 afkøles til 5°C, og der tilsættes natriumhydrid under nitrogen (0,864 g 50%'s suspension i mineralolie, hvor mineralolien er fjernet med hexan). Blandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 2,8 g ethyliodid, hvorpå der omrøres i en time ved stue-20 temperatur og derpå ved 40°C, hvorefter blandingen hældes i en blanding af 300 ml isvand og 20 ml 2 N saltsyre, hvorefter der frasuges, vaskes med vand og lufttørres. Man får N-ethyl-5-butyl-isatosyreanhydrid med smp. 130-132°C.

Eksempel 4 25 3,8 g malonsyre-di-tert-butylester opløses i 40 ml dimethyl- acetamid og overføres i natriumsaltet ved behandling med natriumhydrid (0,843 g 50%'s suspension i mineralolie, hvor mineralolien er fjernet med hexan). Der opvarmes til 105°C, og i løbet af en time tilsættes en opløsning af 30 N-ethyl-5-butyryl-4-methyl-isatosyreanhydrid i 30 ml di-methylacetamid. Der omrøres i 5 timer ved 120°C, størsteparten af dimethylacetamidet afdestilleres under formindsket tryk, hvorefter der tilsættes 100 ml isvand, og blandingen hældes ud i en blanding af 10 ml 2 N saltsyre og 200 ml 35 isvand. Det krystallinske bundfald frasuges, vaskes to gange med koldt vand og optages i methylenchlorid. Den 33

DK 1S9427 B

organiske fase isoleres, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Råproduktet opløses i 20 ml af en blanding af 3 dele toluen og 1 del ethylacetat og kroma-tograferes på 60 g kiselgel under anvendelse af oven-5 nævnte opløsningsmiddelblanding som elueringsmiddel.

Der opsamles fraktioner a 30 ml. Fraktionerne 3-9, som ifølge tyndtlagskromatogrammet indeholder det ønskede produkt, sammenblandes, inddampes og omkrystalliseres fra 15 ml methanol. Man får l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-10 methyl-carbostiryl-3-carboxylsyre-tert-butylester med smp. 124-126°C.

Eksempel 5.

7,13 g l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carboxylsyresyre-tert-butylester suspenderes i 100 ml di-15 ethylether, og under omrøring tilsættes forsigtigt 2,0 ml 70%'s perchlorsyre. Blandingen omrøres i 10 minutter ved 30°C, afkøles ved hjælp af et isbad, sugefiltreres og eftervaskes to gange med lidt diethylether og derpå med hexan, hvorefter der tørres ved stuetemperatur. På denne 20 måde får man l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostir-yl-3-carboxylsyre med smp. 157-158°C.

Eksempel 6 3,64 g malonsyrediethylester opløses i 50 ml dimethylacet-amid og overføres i natriumsaltet i kulden under nitrogen 25 med natriumhydrid (1,0 g 50%'s suspension i mineralolie, hvor mineralolien er fjernet med hexan). Derpå opvarmes blandingen til 105°C, hvorefter der i løbet af en time dråbevis tilsættes 5,95 g N-allyl-5-butyryl-4-methyl-isatosyreanhydrid i 30 ml dimethylacetamid, hvorpå der 30 omrøres i 9 timer ved 120°C og natten over ved stuetemperatur. Derefter afdestilleres dimethylacetamidet i vid udstrækning under formindsket tryk. Under omrøring tilsættes ca. 100 g is og 200 ml 2 N saltsyre, hvorefter de udfældede krystaller frasuges, eftervaskes med koldt diethylether, tørres 35 under formindsket tryk og omkrystalliseres fra ca. 30 ml methanol. Man får l-allyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-

DK 159427 B

34 carbostiryl-3-carboxylsyreethylester med smp. 112-114°C.

Udgangsproduktet kan analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 5-butyryl-4-methyl-isato-syreanhydrid og allylbromid.

5 Eksempel 7 3,95 g malonsyrediethylester opløses i 50 ml dimethyl-acetamid og overføres i natriumsaltet med natriumhydrid (1,07 g 50%'s suspension i mineralolie, hvorfra olien er fjernet med hexan). Blandingen opvarmes til 105°C, 10 hvorefter der dråbevis i løbet af 90 minutter tilsættes 6,20 g N-butyl-5-butyryl-4-methyl-isatosyreanhydrid i 30 ml dimethylacetamid, og blandingen omrøres i 10 timer ved 120°C og natten over ved stuetemperatur. Derefter afdestilleres dimethylacetamidet, der tilsættes 200 ml isvand og 20 ml 15 2 N saltsyre, blandingen omrøres intensivt i nogen tid, sugefiltreres, bundfaldet eftervaskes to gange med isvand og tørres i luften. Råproduktet renses kromatografisk på 60 g kiselgel med toluen/ethylacetat (9:1) som eluerings-middel. Opløsningen inddampes, digereres med 30 ml diethyl-20 ether og derpå med 50 ml hexan, sugefiltreres, eftervaskes med hexan og tørres under formindsket tryk. Man får 1-butyl- 6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carboxylsyre-ethylester med smp. 104-105°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles ved omsætning af 5-butyryl-25 4-methyl-isatosyreanhydrid og butyliodid analogt med den i eksempel 1 .beskrevne fremgangsmåde.

Eksempel 8 2,98 g malonsyrediethylester opløses i 50 ml dimethylacetamid og overføres i natriumsaltet med natriumhydrid (0,895 g 30 50%1 s suspension i mineralolie, hvor mineralolien er fjernet med hexan). Blandingen opvarmes til 105°C, hvorefter der dråbevis i løbet af en time tilsættes 4,9 g 5-butyryl-4-methyl-N-propyl-isatosyreanhydrid i 30 ml dimethylacetamid, hvorefter der opvarmes i 10 timer til 120°C og omrøres nat-35 ten over ved stuetemperatur. Derefter afdestilleres dimethyl- .35

DK 159427 B

acetmidet under formindsket tryk, der tilsættes 200 g is og 20 ml 2 N saltsyre, hvorefter der foretages kortvarig intentiv omrøring. Det krystallinske bundfald frasuges, vaskes to gange med isvand, tørres med diethylether, op-5 slaammes, frasuges på ny og vaskes med diethylether. Råproduktet renses kromatografisk på 60 g kiselgel med toluen som elueringsmiddel. Eluatet inddampes under formindsket tryk, opslæmmes med diethylether, frasuges, vaskes med kold diethylether og tørres. Man får 6-butyryl-4-hydroxy-10 7-methyl-l-propyl-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester med smp. 116-117°C.

Udgangsmaterialet fås ud fra 5-butyryl-4-methyl-isatosyrean-hydrid analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.

Eksempel 9 15 Til en opløsning af 6,1 g malonsyrediethylester i 210 ml vandfrit dimethylformamid sættes under omrøring og tilførsel af nitrogengas ved stuetemperatur portionsvis 2,6 g natriumhydridmineraloliedispersion (60%'s). Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og i 30 minutter 20 ved 120°C, afkøles til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af 14,0 g N-allyl-5-methoxy-carbonyl-isato-syreanhydrid i 140 ml vandfrit dimethylformamid. Derefter omrøres reaktionsblandingen i 4 timer ved 120°c, afkøles og inddampes til tørhed under tryk på 0,13 mbar ved 25 60°C. Til remanensen sættes 350 ml vand, og der ekstra- heres med to gange 120 ml methylenchlorid. Den vandige fase syrnes ved 0°C med 2 N saltsyre. Den udskilte olie ekstraheres med tre gange 170 ml methylenchlorid. De sammenblandede organiske faser vaskes med 50 ml vand, 30 tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen krystalliseres fra methylen-chlorid-petroleumsether. Man får l-allyl-6-methoxycarbonyl- 4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester med smp.

123-125°C.

DK 159427 B

36 På tilsvarende måde kan man ud fra N-ethyl- og N-propargyl- 5-methoxycarbonyl-isatosyreanhydrid og malonsyrediethylester også fremstille l-ethyl-6-methoxycarbonyl-4-hydroxy-carbo-stiryl-3-carboxylsyreethylester, smp. 178-180°C (fra 5 methylenchlorid/petroleumsether)/ samt 4-hydroxy-6-methoxy-carbonyl-l-propargyl-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester, smp. 141-145°C.

Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde: 10 Til en opløsning af 34,5 g 5-methoxycarbonyl-anthranilsyre i 200 ml dioxan sættes under omrøring 100 ml 2 N saltsyre.

Til suspensionen ledes ved 40°C phosgengas under omrøring, hvorved der først dannes en opløsning, hvorefter der udskilles krystaller. Efter tilførsel af phosgen i 2 timer 15 afkøles blandingen til 5°C og filtreres. Krystallerne vaskes med 50 ml vand, tørres under formindsket tryk, opslærames i 200 ml ether, filtreres og tørres i 15 minutter ved 50°C under 0,13 mbar. Man får 5-methoxycarbonyl-isatosyreanhydrid med smp. 256-257°C.

20 Til en suspension af 4,33 g natriumhydrid-mineraloliedis-persion (60%'s) i 180 ml vandfrit dimethylformamid sættes dråbevis under omrøring og tilførsel af nitrogen en opløsning af 20,0 g 5-methoxycarbonyl-isatosyreanhydrid i 630 ml vandfrit dimethylformamid. Blandingen omrøres i 25 15 minutter ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af 23,2 g allylbromid i 130 ml vandfrit dimethyl-formamid. Reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur, inddampes under 0,13 mbar ved 50°C til 300 ml, hvorefter remanensen hældes på 2000 ml isvand. De udskilte 30 krystaller ekstraheres med tre gange 500 ml diethylether.

De sammenblandede etherekstrakter vaskes med 200 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk til tørhed. Remanensen omkrystalliseres først fra di-ethylether/petroleumsether og derpå fra tetrahydrofuran/ 35 n-hexan. N-allyl-5-methoxycarbonyl-isatosyreanhydrid smelter ved 116-118°C.

DK 159427 B

37 På analog måde fremstilles følgende forbindelser: N-Ethyl-5-methoxycarbonyl-isatosyreanhydrid, smp. 145-147°C (fra tetrahydrofuran/n-hexan) og 5-methoxycarbonyl-N-propar-gyl-isatosyreanhydrid (ved omsætning med henholdsvis ethyl-5 bromid og propargylbromid).

Eksempel 10

En opløsning af 3,3 g l-allyl-6-methoxycarbonyl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester i 20,0 ml IN natriumhydroxidopløsning omrøres i 15 timer ved stuetemperatur, 10 hvorefter der ekstraheres med 10,0 ml diethylether og syrnes med saltsyre. De udskilte krystaller frafiltreres og omkrystalliseres fra methanol. Den fremstillede l-allyl-6-carboxy- 4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester smelter over 280°C.

15 På analog måde kan man ud fra l-ethyl-6-methoxy-carbonyl- 4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester fremstille l-ethyl-6-carboxy-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyre-ethylester, smp. >280°C (fra methanol).

Eksempel 11 20 1,4 g l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3- carboxylsyrenitril opvarmes i 50 ml 96%'s ethanol og 10 g vandfrit ammoniumchlorid natten over ved tilbagesvaling. Blandingen filtreres, filtratet inddampes under formindsket tryk til tørhed og omkrystalliseres fra 50%'s methanol.

25 Man får l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl- 3- carboxylsyreethylester med smp. 125-126°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles ved omsætning af cyan-eddikesyreethylester/natriumhydrid med N-ethyl-5-butyryl- 4- methyl-isatosyreanhydrid analogt med den i eksempel 1 30 beskrevne fremgangsmåde.

Eksempel 12 På samme måde som beskrevet i eksemplerne 1-11 kan man endvidere fremstille

DK 159427 B

38 6-ethoxycarbonyl-l-ethyl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxyl-syreethylester og 6- ethoxycarbonyl-l-ethyl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxyl-syre-tert-butylester.

5 De som udgangsmaterialer anvendte højere estere af N-ethyl- 5-carboxy-isatosyreanhydrid kan fremstilles ud fra methyl-esteren ved omestring eller forsæbning ved hjælp af natriumhydroxidopløsning til syren samt forestring af denne med den pågældende alkohol i nærværelse af dicyclohexyΙ-ΙΟ oarbodiimid og 4-dimethylaminopyridin i tetrahydrofuran som opløsningsmiddel.

Eksempel 13

Til en opløsning af 1,15 g natrium i 30 ml absolut ethanol sættes dråbevis ved stuetemperatur 19,6 g N-ethyl-5-butyryl-15 4-methyl-N-(lr-oxo-2'-carbethoxy-ethyl)-anthranilsyre-ethyl-ester i 60 ml absolut ethanol. Den gule opløsning koges i 3 timer med tilbagesvaling. Ethanolet fjernes i vakuum fra den fremkomne suspension. Remanensen opløses i isvand og syrnes med saltsyre. Den udskilte olie ekstraheres med 20 methylenchlorid, og methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed i vakuum. Der fås en olie, som krystalliseres fra methanol. På denne måde fås l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy- 7- methyl-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester med smp.

25 124-126°C.

Den som udgangsmateriale anvendte N-ethyl-5-butyryl-4-methyl-N-(1'-oxo-2'-carbethoxy-ethyl)-anthranilsyreethyl-ester kan fremstilles på følgende måde: 2,3 g natrium opløses i 250 ml ethanol. Til denne opløs-30 ning sættes 27,5 g N-ethyl-5-butyryl-4-methyl-isatosyre-anhydrid suspenderet i 300 ml ethanol. Blandingen koges i en time med tilbagesvaling. Opløsningen inddampes til tørhed, og der tilsættes isvand, hvorpå der-forsigtigt 19

DK 159427 B

syrnes med 2 N saltsyre. Derpå ekstraheres med methylen-chlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den således fremstillede N-ethyl-5-butyryl-4-methyl-anthranil-syreethylester omsættes uden rensning på følgende måde: 5 13,86 g af den ovenfor fremstillede anthranilsyreethylester opløses i 140 ml absolut toluen, og der tilsættes 6,45 g ethyldiisopropylamin. Til denne opløsning sættes dråbevis i løbet af 30 minutter en opløsning af 7,6 g chlorcarbonyl-eddikesyreethylester i 75 ml absolut toluen ved stuetem-10 peratur. Efter 10 timers omrøring ved stuetemperatur tilsættes dråbevis yderligere 7,6 g chlorcarbonyleddikesyre-ethylester i toluen i løbet af 15 minutter, og der omrøres i yderligere 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskes med vand, natriumhydrogencarbonatopløsning 15 og vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum til tørhed. Man får således N-ethyl- 5-butyryl-4-methyl-N-(1'-oxo-2'-carbethoxyethyl)-anthranilsyreethylester i form af en lysegul olie, som videreforar-bejdes uden yderligere rensning.

20 Eksempel 14 10,1 g l-ethyl-4-hydroxy-6-carboxy-carbostiryl~3-carboxyl-syreethylester opløses i 100 ml pyridin, og der omrøres ved stuetemperatur i 2 timer med 2,4 ml thionylchlorid.

Derefter inddampes den mørke opløsning til tørhed, der 25 tilsættes to gange 30 ml toluen og inddampes yderligere.

Det således fremstillede syrechlorid opløses i 100 ml absolut tetrahydrofuran, opløsningen filtreres, hvorefter den ved -20°C sættes dråbevis til en opløsning af propyl-lithium i diethylether. Der omrøres i 30 minutter ved -20°C, 30 hvorefter der efterrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Under ydre afkøling tilsætter man derpå dråbevis en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, isolerer det organiske lag, som tørres over natriumsulfat. Den frafiltrerede opløsning inddampes til tørhed. Råmaterialet kromatograferes på 100 g 35 kiselgel. Med toluen/ethylacetat 1:1 elueres l-ethyl-6- butyryl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester med smp. 163-165°C.

DK 159427 B

- 40

Eksempel i 5- 4,2 g l-ethyl-6-chlorcarbonyl-4~hydroxy-7-methyl-carbo-stiryl-3-carboxylsyreethylester opløses i 60 ml acetone/ og der tilsættes under omrøring en opløsning af 9,9 g bis-5 (triphenylphosphin) -kobberboranat med formlen [ (CgH^) 3^*] 2CuBH4 i 90 ml acetone. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur/ filtreres, hvorefter filtratet inddampes til tørhed. Råproduktet opløses i ethylacetat, filtreres over kiselgel og inddampes på ny til tørhed. Man får l-ethyl-6-formyΙ-ΙΟ 4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester i form af en lysegul, viskos olie med IR-spektrum: V = -j C o 1711 cm (methylenchlorid).

Eksempel 16 2,22 g chromtrioxid opløses i 120 ml methylenchlorid og 15 3,5 ml pyridin. Der omrøres i 30 minutter, hvorefter der tilsættes en opløsning af 1,12 g l-ethyl-6-(1-hydroxy-\ butyl)-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carboxylsyreethyl-ester i 10 ml methylenchlorid, og der omrøres under nitrogen i 30 minutter ved stuetemperatur. Blandingen hældes 20 i 600 ml diethylether, uopløselige bestanddele frafiltre-res, hvorefter der eftervaskes med diethylether, inddampes til tørhed og omkrystalliseres fra methanol. Man får l-ethyl-6-butyryl-7-methyl-4-hydroxy-carbostiryl-3-carb-oxylsyreethylester med smp. 124-126°C.

25 udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde: 3,6 g l-ethyl-6-formyl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carboxylsyreethylester opløses i 50 ml tetrahydrofuran, afkøles til -20°C og sættes dråbevis til en til -20°C 30 afkølet opløsning af propyllithium i diethylether (fremstillet ud fra 1,47 g propylbromid og 0,18 g lithium).

Blandingen efterrøres i en time ved -20°C og i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den hældes i en iskold mættet ammoniumchloridopløsning, den organiske fase iso-35 leres, og vandfasen udrystes med methylenchlorid. De organiske faser tørres over magnesiumsulfat og inddampes

DK 159427 B

41 til tørhed under formindsket tryk. Råproduktet omkrystalliseres fra methanol/diethylether. Man får l-ethyl-4-hydroxy- 6-(1-hydroxybutyl)-7-methyl-carbostiryl-3-carboxylsyreethyl-ester med smp. 162-163°C.

5 Eksempel 17 1,0 g l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carboxylsyrenitril opløses i 30 ml 90%'s svovlsyre under omrøring. Der opvarmes under omrøring i 30 minutter til 75°C, hvorpå der tilsættes 200 g is, bundfaldet frasuges, 10 vaskes med vand og tørres i luften. Råproduktet suspenderes i 100 ml methanol, hvorpå der opvarmes til kogning, afkøles langsomt til 0°C, sugefiltreres, vaskes med methanol og tørres under formindsket tryk. Man får l-ethyl-6-butyryl- 4- hydroxy-7-methyl-carbostiryl-3-carboxamid med smp.

15 233-235°C.

Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde:

Til en til 10°C afkølet opløsning af 9,04 g cyaneddikesyre-ethylester i 200 ml dimethylacetamid sættes under nitrogen 20 portionsvis 3,84 g 50%'s natriumhydridsuspension (i mineralolie, hvor mineralolien er fjernet med hexan), hvorpå der efter fuldstændig opløsning opvarmes til 105°C, hvorpå der dråbevis i løbet af 90 minutter tilsættes 20 g N-ethyl- 5- butyryl-4-methyl-isatosyreanhydrid i 100 ml dimethylacet-25 amid, hvorefter der opvarmes i 8 timer til 120°C, blandingen ef terrøres natten over ved stuetemperatur, hældes på en blanding af 2000 ml vand og 200 ml 2 N saltsyre og udrystes med to gange 500 ml ethylacetat. De organiske faser hældes sammen, vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes 30 til tørhed under formindsket tryk. Remanensen krystalliseres ved digerering med 300 ml diethylether. Bundfaldet frasuges, eftervaskes med diethylether, tørres under formindsket tryk, suspenderes i 200 ml ethylacetat, hvorefter der opvarmes til kogning, blandingen afkøles langsomt under omrøring, 35 sugefiltreres, bundfaldet eftervaskes to gange med lidt

DK 159427B

42 ethylacetat og tørres under formindsket tryk til konstant vægt. Man får l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-carbosti“ ryl-3-carboxylsyrenitril med smp. 244-245°C.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af nye, antiallergisk virksomme quinolinonderivater med de tautomere formler ff jL ff s \/ \' Ra R6-x-c-i- li fl (i*) eller ?'Ύ^ Ri o 2 ff 0 /\ /\ /^“R® R6-X-e-f II j (I") eller

5 Y >> Ri o ?H L j .A/v 8 Re-X-C-l· II I (Γ*’) . Κι o hvori X betyder en direkte binding eller et oxygenatom, Rg betyder hydrogen eller C(l-4)-alkyl, R7 betyder hydrogen eller C(l-4)-alkyl, Rg betyder hydroxy, C(1-7)-alkoxy eller amino, og R^g betyder C(1-7)-alkyl, C(2-4)-alkenyl 10 eller C(2-4)-alkynyl, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) intramolekylært cycliserer en forbindelse med formlen r6-xJ-f Η (IV), hvori X, Rg, R7, Rg og R^g bar de ovenfor angivne betyd-15 ninger, og z betyder en eventuelt forethret eller DK 159427 B forestret hydroxygruppe, eller en tautomer og/eller et salt deraf, eller b) intramolekylært cycliserer en forbindelse med formlen 0 /\ β~Ζι Rg—X—C f [l (VI) , 5 hvori X, Rg, R7, Rg og R^q har de ovenfor angivne betydninger, og Zi betyder en eventuelt forethret eller reaktionsdygtigt forestret hydroxygruppe, eller en tautomer og/eller et salt deraf, eller c) intramolekylært cycliserer en forbindelse med formlen J C(=0)-R8 o /\ /—V—9=°

10 Re-X-C-i- i “ ‘ (IX), «?/sr Ri o hvori X, Rg, R7, Rg og R^g har de ovenfor angivne betydninger, og Z3 betyder hydroxy eller reaktionsdygtigt omdannet hydroxy, eller en tautomer og/eller et salt deraf eller 15 d) i en forbindelse med formlen ?H o AA/*’ Re-χ-ϊ—t 5 i (XI) . hvori X, Rg, R7 og R^q har de ovenfor angivne betydninger, og R2 betyder en fra forestret og amideret carboxy DK 159427 B med formlen -C(=0)Rg forskellig, funktionelt omdannet carboxygruppe RA eller en eventuelt hydratiseret formylgruppe eller eventuelt forethret hydroxymethylgruppe Rg, eller i en tautomer og/eller et salt deraf solvolytisk 5 omdanner gruppen RA til eventuelt forestret eller amideret carboxy med formlen -C(=0)Rg eller oxidativt omdanner gruppen Rg til eventuelt forestret carboxy med formlen -C(=0)Rg eller e) i en forbindelse med formlen ?H L. A A/ Rs

10 Rs-x-zs—t « ! (XIX> ’ K-io hvori X, Rg, R7, Rg og R^q har de ovenfor angivne betydninger, og Zg betyder en hydroxymethylengruppe eller en methylengruppe, eller i en tautomer og/eller et salt deraf oxiderer gruppen Zg til en carbonylgruppe eller 15 f) til fremstilling af forbindelser med de tautomere formler I', I" eller I"', hvori X betyder en direkte binding, og Rg er C(1-4)-alkyl, omsætter en forbindelse med formlen ?H 8 o ,A/v ' Z10-C-II I (XXVII) , # · · ' * Ri o 20 hvori R7, Rg og Rig har de ovenfor angivne betydninger, og Ziq betyder halogen, eller en tautomer og/eller et salt deraf med en forbindelse med formlen Rg-M (XXVIII), hvori DK 159427 B Rg betyder. C(1-4)-alkyl, og M betyder en metalgruppe, eller g) til fremstilling af forbindelser med de tautomere formler I', I" eller I"', hvori X betyder en direkte 5 binding, og Rg betyder hydrogen, omsætter en forbindelse med formlen XXVII, hvori R7, Rg og Rig bar de ovenfor angivne betydninger, og Zig betyder halogen, eller en tautomer og/eller et salt deraf med bis(triphenylphos-phan)-kobberboranat, og, om ønsket, omdanner en dannet 10 forbindelse med den tautomere formel I',I" eller I"1 til en anden forbindelse med den tautomere formel I', I" eller I"' og/eller omdanner en på fri form dannet saltdannende forbindelse med den tautomere formel I', I” eller I"’ til et salt eller omdanner et dannet salt til den fri forbin-15 delse med den tautomere formel I', I" eller I"' eller til et andet salt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med den tautomere formel I’, I" eller I"', hvori X betyder en direkte binding, Rg 20 betyder alkyl med højst 4 carbonatomer, R7 betyder hydrogen eller alkyl med højst 4 carbonatomer, idet gruppen Rg-X-C(=0)- er i 6-stillingen og en alkylgruppe R7 er i 7-stillingen, Rg betyder hydroxy eller alkoxy med højst 4 carbonatomer, og Rig betyder alkyl eller alkenyl 25 med højst 4 carbonatomer, eller et salt deraf. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med den tautomere formel I’, I" eller I"r, hvori X betyder et oxygenatom, Rg betyder hydrogen eller alkyl med højst 4 carbonatomer, R7 30 betyder hydrogen eller alkyl med højst 4 carbonatomer, idet gruppen Rg-X-C(=0)- er i 6-stillingen, og en alkylgruppe R7 er i 7-stillingen, Rg betyder hydroxy eller alkoxy med højst 4 carbonatomer, og Rig betyder alkyl eller alkenyl med højst 4 carbonatomer, eller et salt 35 deraf. DK 159427 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-car-bostiryl-3-carboxylsyre eller den tilsvarende tautomere forbindelse med formlen 1' eller den tilsvarende tautomere 5 forbindelse med formlen I" eller et salt deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller l-ethyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-car-bostiryl-3-carboxylsyreethylester eller den tilsvarende tautomere forbindelse med formlen 1' eller den tilsvarende 10 tautomere forbindelse med formlen I".

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller l-allyl-6-butyryl-4-hydroxy-7-methyl-car-bostiryl-3-carboxylsyreethylester eller den tilsvarende tautomere forbindelse med formlen 1' eller den tilsvarende 15 tautomere forbindelse med formlen I".

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller l-ethyl-6-methoxycarbonyl-4-hydroxy-car-bostiryl-3-carboxylsyreethylester eller den tilsvarende tautomer forbindelse med formlen I ’ eller den tilsvarende 20 tautomere forbindelse med formlen I".

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 6-butyryl-4-hydroxy-l/7-dimethyl-carbo-stiryl-3-carboxylsyreethylester eller den tilsvarende tautomere forbindelse med formlen I' eller den tilsvarende 25 tautomere forbindelse med formlen I".