FI77457C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionderivat samt mellanprodukter anvaendbara vid foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionderivat samt mellanprodukter anvaendbara vid foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77457C FI77457C FI812340A FI812340A FI77457C FI 77457 C FI77457 C FI 77457C FI 812340 A FI812340 A FI 812340A FI 812340 A FI812340 A FI 812340A FI 77457 C FI77457 C FI 77457C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- compound
- dione
- oxazolidine
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 189
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 122
- -1 acetamido, amino, benzyloxy, chloro, phenoxy Chemical group 0.000 claims description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 20
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 16
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 14
- UXSMKNBVXKFWCJ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 UXSMKNBVXKFWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001477 2,4-oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical class O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- CUMROJNWXHIHIV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 CUMROJNWXHIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 7
- UHXUZNJCLHADGD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C=O UHXUZNJCLHADGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(1,3-dichloropropan-2-yloxy)propane Chemical compound ClCC(CCl)OC(CCl)CCl QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- SRYYLXDOTXDYQW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=C(F)C=CC=C1Cl SRYYLXDOTXDYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUJYVSIJMJJPLB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)C(N)=O YUJYVSIJMJJPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGXCYBJZYSTREA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 MGXCYBJZYSTREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLAUJZDUKMXSBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 BLAUJZDUKMXSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULAQKPXNVOJZJW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 ULAQKPXNVOJZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C=O HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- BVEWMNTVZPFPQI-UHFFFAOYSA-N dialuric acid Chemical compound OC1C(=O)NC(=O)NC1=O BVEWMNTVZPFPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXLSVQMYQRAMEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1 IXLSVQMYQRAMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZKBFOWEOKWEDD-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(OC)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 SZKBFOWEOKWEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXKBSPSTPDCQOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=C(F)C=CC=C1F MXKBSPSTPDCQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMDFSFBQZSVNGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)C(OCC)=CC=C21 QMDFSFBQZSVNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJFBDNWHWUGNNT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N DJFBDNWHWUGNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWIHLRRBWNXPKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N ZWIHLRRBWNXPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBAOKJLBNMLKLN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LBAOKJLBNMLKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYXSJROJYFVLLN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2-methoxy-5-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=C(F)C=C(C)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N SYXSJROJYFVLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRCSWEGAAYHJGL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N WRCSWEGAAYHJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQRHDMBGHIVTRA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)C(N)=O GQRHDMBGHIVTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPDDLKUEUDNUEM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N IPDDLKUEUDNUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUYBVCMQWBSFJR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N XUYBVCMQWBSFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKHXOKLIRSKVHN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XKHXOKLIRSKVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C=O OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKVQETBZMVZUIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1C=O IKVQETBZMVZUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFQUMJGYGHQFBV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(F)=CC=C21 YFQUMJGYGHQFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVVZXVWJFYDKNR-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OCC#N SVVZXVWJFYDKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAOHGIBACYAWHC-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(C)=O)C(=O)O1 AAOHGIBACYAWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKPTVXAFTUKDQS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=C(F)C=C(C)C=C1C=O JKPTVXAFTUKDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- SOUYSLIRYPWRBZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 SOUYSLIRYPWRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMLRUFVOBJOSJV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O OMLRUFVOBJOSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKXXYQWSDWFHTD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LKXXYQWSDWFHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBOXPKNOGZJXPK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C=O MBOXPKNOGZJXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKSLQFFTSJWDBI-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)OC1C1=CC=CC=C1 ZKSLQFFTSJWDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQBCFROPFWQZIP-UHFFFAOYSA-N 7-chloronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 HQBCFROPFWQZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- QNBRSYZPBAUFGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,5-dimethylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(C)=CC=C1C QNBRSYZPBAUFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOSKMFMXGYPWSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,6-difluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(F)C=CC=C1F MOSKMFMXGYPWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUMHNAKSYDQLOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1OC PUMHNAKSYDQLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INWXBMCYHDMCCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-6-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(F)C=CC=C1OCC INWXBMCYHDMCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYBQDGRYTZJGNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-6-methoxy-2-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(C)C(Cl)=CC=C1OC ZYBQDGRYTZJGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTANUBTUJWBRFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(Br)=CC=C1OC RTANUBTUJWBRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZNGKFLUKQYKIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxy-6-nitrophenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(OC)C=CC=C1[N+]([O-])=O UZNGKFLUKQYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=CC2=C1 NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=O SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQZNEARAAKUGKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)=C1 DQZNEARAAKUGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIDNBBMRITEIW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=C(OC)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 NWIDNBBMRITEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOKJBHYSHIMMAO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=C(F)C=CC=C1Cl JOKJBHYSHIMMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBQUIFCGWMPSPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1Cl JBQUIFCGWMPSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLLNXLLMRZZOCR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-5-fluorophenyl)-2-trimethylsilylacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1C(C#N)[Si](C)(C)C OLLNXLLMRZZOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAYFTTLXNLPOKU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N MAYFTTLXNLPOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFRDMJUUJGVMRT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=C(F)C=CC2=C1 CFRDMJUUJGVMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXXQFIVKYXGKSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1F RXXQFIVKYXGKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFYYOKSYJTXXGR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-6-nitrophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N WFYYOKSYJTXXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLPDNMXWNVZPHF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)C(OC)=CC=C21 QLPDNMXWNVZPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYCVZQALMJGRSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylnaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)C(C)=CC=C21 KYCVZQALMJGRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJOFWPFIKPTAKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VJOFWPFIKPTAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYWLCMCUMMBVAA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N DYWLCMCUMMBVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRZFCIFDXWUQNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-6-methoxy-2-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N YRZFCIFDXWUQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNOOTRCEYZUFOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1 RNOOTRCEYZUFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMDXARJBHYOEIS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RMDXARJBHYOEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPPJDRQDEDCYBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 CPPJDRQDEDCYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXVSCYSIXYYSHO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=C(C)C=C(Cl)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N QXVSCYSIXYYSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTCYLPXXBGAFGL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N RTCYLPXXBGAFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCLGHQGOTMUJQP-UHFFFAOYSA-N 2-(7-fluoronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=CC=CC2=C1 OCLGHQGOTMUJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVKPBNVMLKJSFG-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(Cl)=CC=C21 IVKPBNVMLKJSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHZCPJWEAMDEKL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1C=O VHZCPJWEAMDEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=O DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNKQTWVJHODOS-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OCC)=CC=C21 IMNKQTWVJHODOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZIBGCDUHZBOLA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1C=O FZIBGCDUHZBOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFKMYYPWCWXHBY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CO MFKMYYPWCWXHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJVIGQCGJUDKOE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C=O CJVIGQCGJUDKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIMMUPPBPVKWKM-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C)=CC=C21 QIMMUPPBPVKWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIAZTPUQHUFMQA-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(C)=CC=C21 WIAZTPUQHUFMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEMDBXGFPCYWJJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-1-naphthalenecarboxaldehyde Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 VEMDBXGFPCYWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQTOOXAORICWLL-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 OQTOOXAORICWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHXIEGGPMOEWNK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C=O VHXIEGGPMOEWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMDHZKRBTPCCBK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methoxy-2-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C=O FMDHZKRBTPCCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- UJBTWDXPWHSHCC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dimethylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 UJBTWDXPWHSHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRLQWLWZRIFESM-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC=1C=CC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1OC(=O)NC1=O RRLQWLWZRIFESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNXGKOHDMSKDLW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 JNXGKOHDMSKDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMASXUKAMZOJNN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CSC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 KMASXUKAMZOJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJNLVMQPUWWPAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 HJNLVMQPUWWPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMYCHCQVNMDKRL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxy-5-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 WMYCHCQVNMDKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTJKMXHJMJXFBA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O GTJKMXHJMJXFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOWRGKPOZCNQTB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoronaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O FOWRGKPOZCNQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVFFNUJRJMPSJG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-6-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 QVFFNUJRJMPSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPAJVZQLPIFKKT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylnaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O MPAJVZQLPIFKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYAITGRQOYVWHN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 RYAITGRQOYVWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXXFPWKVAQFPQI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylmethoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C(C1=CC=CC=C1C=C1)=C1OCC1=CC=CC=C1 VXXFPWKVAQFPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKGRYJVZDVIGV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HPKGRYJVZDVIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXYQVBQLMHTRMN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 PXYQVBQLMHTRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMDURVBLOURAJA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluoro-2-methoxy-5-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(F)C=C(C)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 HMDURVBLOURAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUNUZICDVVRCRV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 YUNUZICDVVRCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUIHFDZXLSJZED-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 AUIHFDZXLSJZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNQYVRGRPXSDIM-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 JNQYVRGRPXSDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPHOBTMBFCOKGK-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-n,n-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(=O)N(C)C)C(=O)O1 YPHOBTMBFCOKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGMJXWORQWMZMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 PGMJXWORQWMZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILBEGIIJTTYOI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 DILBEGIIJTTYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJLSWFYFARDZHG-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 FJLSWFYFARDZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVUJRLHWDLJULI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C=O JVUJRLHWDLJULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYUMUEOXGCWGNR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O PYUMUEOXGCWGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AELRZBNOWPNTGP-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 AELRZBNOWPNTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XANGJMDFCYLTED-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)OC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 XANGJMDFCYLTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCLVPWLDDBBOAE-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-2-yl-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)OC1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NCLVPWLDDBBOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical class C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- IWBKEXPATTURSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-5-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1OCC IWBKEXPATTURSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOKZIZCAAOWOTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1OCC NOKZIZCAAOWOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDVGLRWKVFAWQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-fluoronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(F)C=CC2=C1 XDVGLRWKVFAWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDVHAFTIAGUOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1F NHDVHAFTIAGUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNWULQVUGUUZFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC(Cl)=C1OC QNWULQVUGUUZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCFXLKDECOUKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 IPCFXLKDECOUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXFLPYAIXPDBBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-fluoro-2-methoxy-5-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(C)=CC(F)=C1OC SXFLPYAIXPDBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COOABHLYAKWUIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC=C1OCC COOABHLYAKWUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNYQUUIYYCWMFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LNYQUUIYYCWMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZRDVWCMTHTQOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1C LZRDVWCMTHTQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMQUEWEGGNTCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-fluoronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C(C(O)C(=N)OCC)=CC=CC2=C1 RYMQUEWEGGNTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZASGAAWGTBEHOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methylnaphthalen-1-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(C)C=CC2=C1 ZASGAAWGTBEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNESYLZCYMVXRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methylphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1C WNESYLZCYMVXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQLXFXVENSSXMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-phenylmethoxynaphthalen-1-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 YQLXFXVENSSXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWHAQGMHSUQDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(3-phenoxyphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PAWHAQGMHSUQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDKRWWAFWGYBOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HDKRWWAFWGYBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGHEAHYUFSCHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QIGHEAHYUFSCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBXKFXRERIKGHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-phenylethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1 LBXKFXRERIKGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDCKDYFYCCNXIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OCC)C(=O)OC1C1=C(Cl)C=CC=C1OC BDCKDYFYCCNXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXVVHMQHFAGGV-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1COC(=O)N1 JYXVVHMQHFAGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRWKYHAJORAXNX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)CC RRWKYHAJORAXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVBLLMTTSITEE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LVVBLLMTTSITEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVEQWIQHHWNMQX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1Br JVEQWIQHHWNMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGMUBWPXBSKCT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 SDGMUBWPXBSKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTKIUNDVLILJTP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxy-2-methylbenzene 4-chloro-3-methylphenol Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)O)C.ClC1=C(C=C(C=C1)OC)C LTKIUNDVLILJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURLWQWDGIIYBG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-fluorobenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1 PURLWQWDGIIYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1 WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKDVDYNDXGFPP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AHKDVDYNDXGFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIQCQZSRSSKNS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl IFIQCQZSRSSKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYKSNILPZSMLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N LOYKSNILPZSMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQQMQFYWMTLJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=C(Cl)C=CC2=C1 XNQQMQFYWMTLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXESWGJBKBSLCP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-6-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N BXESWGJBKBSLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTAMZKGHHBEVGA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N WTAMZKGHHBEVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBUKZXSHDELIA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilylacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C#N)[Si](C)(C)C WUBUKZXSHDELIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXQPILRBQANLT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N BCXQPILRBQANLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXBHVUFYQRODZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 XIXBHVUFYQRODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVVTILJGGPFDU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC(F)=C1 NBVVTILJGGPFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXRIYWJXJHTMI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N MHXRIYWJXJHTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYUGUZAOTXPNTG-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=CC=CC2=C1 VYUGUZAOTXPNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFZDEZWQJXUQJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylnaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C=O)=C1CC1=CC=CC=C1 YLFZDEZWQJXUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEMGEBDXDPBSP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1Br YJEMGEBDXDPBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQXVIJARQLCOY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1Br JIQXVIJARQLCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Cl IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOVXANGOLMXKES-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1F FOVXANGOLMXKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGQBTMEEISJLK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(F)=CC=C21 BAGQBTMEEISJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYRXDTZRNCQHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde 1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)OC.COC1=C(C=O)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] JTYRXDTZRNCQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQCOCZQZPQKVGI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=O NQCOCZQZPQKVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGJYTWBLIQYOCS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N1C(=O)OCC1=O GGJYTWBLIQYOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- CSVVLHKJMSMSEH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)N1C(OCC1=O)=O)OC CSVVLHKJMSMSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRIYVVKKXIUBQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde 3-chloro-5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound ClC=1C(=C(C=O)C=C(C1)F)O.ClC=1C(=C(C=O)C=C(C1)F)OC ZRIYVVKKXIUBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUCYVSMQRYCVHN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C=O LUCYVSMQRYCVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBMPNPSGWKOLCC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methoxy-2-methylbenzaldehyde 1-chloro-4-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)OC)C.ClC=1C(=C(C=O)C(=CC1)OC)C MBMPNPSGWKOLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRIPFMZHFSULT-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde 2-(3-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=O)C=CC1.FC=1C=C(C=CC1)C(C#N)O[Si](C)(C)C ULRIPFMZHFSULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077398 4-methyl anisole Drugs 0.000 description 1
- ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound OC1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-pyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CN1 SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZPXGOBVUZIMM-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dichlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 IZZPXGOBVUZIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTFTIWHVUFKJU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-difluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 XPTFTIWHVUFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIOVWJTOZKXSC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 JDIOVWJTOZKXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRSACFUPPCULSN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 KRSACFUPPCULSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEABIDLJMUSEJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-n-methyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NC)C(=O)OC1C1=C(Cl)C=CC=C1OC HCEABIDLJMUSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLALAHHAMXOQGY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloronaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O CLALAHHAMXOQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPUJFMDBFRVENB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxy-6-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 MPUJFMDBFRVENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCIXEQCAPMPKV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-5-hydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O UZCIXEQCAPMPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFKAYRNOYLAMAV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 UFKAYRNOYLAMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOAYIKOIPKPDMB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C1=CN=CO1 YOAYIKOIPKPDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJKQMRTOMCOJX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 XDJKQMRTOMCOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKAHYSODHZQUDZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 NKAHYSODHZQUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBEDNFAPSOUIAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-6-methoxy-2-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 SBEDNFAPSOUIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNPZCQGYCMOQF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-phenoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HCNPZCQGYCMOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVNXXAWDQOVMV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical class C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 VPVNXXAWDQOVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHQSRTVAWYAHQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 CMHQSRTVAWYAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYNKQHMTKHXIM-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxy-3-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(C)C=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YHYNKQHMTKHXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLATULRMLIGFX-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(2-methylpropanoyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(=O)C(C)C)C(=O)O1 BOLATULRMLIGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRTXSOGNIBEAO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4-ethoxy-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N1C(=O)OC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1OCC FKRTXSOGNIBEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTCMNNHJNFCFH-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O PLTCMNNHJNFCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVPSCFQWLZQJS-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-n-cyclohexyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(=O)NC2CCCCC2)C(=O)O1 GSVPSCFQWLZQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBQRLPSWBDCIQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C1OCNC1 WYBQRLPSWBDCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDDCGCZXDUJHF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 BTDDCGCZXDUJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVXQVZQJFWWRI-UHFFFAOYSA-N 5-(7-chloronaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CC=C1C1OC(=O)NC1=O YHVXQVZQJFWWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWXZUQFBUDLDW-UHFFFAOYSA-N 5-(7-fluoronaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C=CC=C1C1OC(=O)NC1=O NTWXZUQFBUDLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDUVWFODLIEOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=C(C)C=C(Cl)C=C1C=O QRDUVWFODLIEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIFCXAISIRTSGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C)=C(Cl)C=C1C=O QIFCXAISIRTSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLDWFVRQNUUSZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C=O CRLDWFVRQNUUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOFDZHPIXNPBS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O DUOFDZHPIXNPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHRYGOLYMPSJA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(2-methylphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O JOHRYGOLYMPSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEQXBBWSMDTUCO-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-2-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PEQXBBWSMDTUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCGYEULFRLZTJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=CC(F)=CC=C21 KVCGYEULFRLZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDUNAEPENOOZNS-UHFFFAOYSA-N 7-fluoronaphthalene-1-carbaldehyde 2-(7-fluoronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound FC1=CC=C2C=CC=C(C2=C1)C=O.FC1=CC=C2C=CC=C(C2=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C MDUNAEPENOOZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOEGTCHMBZBJPL-UHFFFAOYSA-N 8ah-chromene Chemical compound C1=CC=CC2OC=CC=C21 ZOEGTCHMBZBJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAHZHMQMGMOZRW-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)OC.BrC=1C=CC(=C(C=O)C1)OC Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)OC.BrC=1C=CC(=C(C=O)C1)OC QAHZHMQMGMOZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOASBIUPJWEJR-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC(=C(C=O)C1)OC.BrC=1C=CC(=C(C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C)OC Chemical compound BrC=1C=CC(=C(C=O)C1)OC.BrC=1C=CC(=C(C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C)OC VWOASBIUPJWEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMHJUYADXNBFW-UHFFFAOYSA-N C(C)O.Cl.ClC=1C=C(C(=C(C1)C(C(OCC)=N)O)OC)C Chemical compound C(C)O.Cl.ClC=1C=C(C(=C(C1)C(C(OCC)=N)O)OC)C BHMHJUYADXNBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQGDKIKLJOAEB-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C(=CC=C1)F)C1C(NC(O1)=O)=O.O1CCCC1 Chemical compound C(C)OC1=C(C(=CC=C1)F)C1C(NC(O1)=O)=O.O1CCCC1 JEQGDKIKLJOAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDKPVCKIHJTBG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)=O.C1(=CC=CC=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)=O.C1(=CC=CC=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C WUDKPVCKIHJTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIQZPBHHKOSRTR-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1C(NC(O1)=S)=O.C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1C(NC(O1)=O)=O Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1C(NC(O1)=S)=O.C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1C(NC(O1)=O)=O SIQZPBHHKOSRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIFHRIZELSXPGV-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NCl(N)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(=O)NCl(N)OCC1=CC=CC=C1 VIFHRIZELSXPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMNRGAKDCDHPP-UHFFFAOYSA-N CC(C)([O-])C.[K+].ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)C1C(NC(O1)=O)=O Chemical compound CC(C)([O-])C.[K+].ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)C1C(NC(O1)=O)=O YEMNRGAKDCDHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMXNIGRDRCUMO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)OC.OC1(C(NC(NC1=O)=O)=O)C1=C(C=CC(=C1)C)OC Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)OC.OC1(C(NC(NC1=O)=O)=O)C1=C(C=CC(=C1)C)OC TYMXNIGRDRCUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHYJTEABDPCQTD-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=O)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-].COC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(C#N)O[Si](C)(C)C Chemical compound COC1=C(C=O)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-].COC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(C#N)O[Si](C)(C)C RHYJTEABDPCQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXJJXRDTFYQGW-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)OC1=C(C=C(C=C1)F)C(C(=O)OCC)O Chemical compound Cl.C(C)OC1=C(C=C(C=C1)F)C(C(=O)OCC)O PTXJJXRDTFYQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTMFZQPBOGYJJR-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(OC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=N Chemical compound Cl.CC(OC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=N JTMFZQPBOGYJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOROMYGEEDCJTL-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O.C(C)(=O)NC1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O Chemical compound Cl.NC1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O.C(C)(=O)NC1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O VOROMYGEEDCJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDLANVLDCGUHR-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)F)C1C(NC(O1)=O)=O.ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)F)C1C(NC(O1)=O)=O.ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O RSDLANVLDCGUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMZNFBXETXKWGO-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O.C(C)(=O)N1C(OC(C1=O)C1=C(C=CC=C1OC)Cl)=O Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O.C(C)(=O)N1C(OC(C1=O)C1=C(C=CC=C1OC)Cl)=O NMZNFBXETXKWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWVGMOQJIXPAM-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O.ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(N(C(O1)=O)C(NC)=O)=O Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O.ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(N(C(O1)=O)C(NC)=O)=O YDWVGMOQJIXPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFPJJRYWKMFKS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O.ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O.[Na] Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O.ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O.[Na] IRFPJJRYWKMFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWNWJOMEUHTFC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)C(C)O[Si](C)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C(C)O[Si](C)(C)C IDWNWJOMEUHTFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERZUADFNCIUBK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)Cl.ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)C(C(=O)N)O Chemical compound ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)Cl.ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)C(C(=O)N)O HERZUADFNCIUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEJTHLZFVNOQM-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)F.ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)OC Chemical compound ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)F.ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)OC DPEJTHLZFVNOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKWNPZCTXUNDG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)OC.ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C(C(=O)N)OC=O Chemical compound ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)OC.ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C(C(=O)N)OC=O HJKWNPZCTXUNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNQMGSUAOGZOY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C1)C1C(NC(O1)=O)=O)OC.ClC=1C=CC(=C(C1)C1C(N(C(O1)=O)C(NC1CCCCC1)=O)=O)OC Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1C(NC(O1)=O)=O)OC.ClC=1C=CC(=C(C1)C1C(N(C(O1)=O)C(NC1CCCCC1)=O)=O)OC QHNQMGSUAOGZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHFTOKWJMFZJR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C1)C1CN(CO1)C(NCCC)=O)OC Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1CN(CO1)C(NCCC)=O)OC UZHFTOKWJMFZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFELPTJIMASRDB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC=C(C1OC)C1C(NC(O1)=O)=O.[Na] Chemical compound ClC=1C=CC=C(C1OC)C1C(NC(O1)=O)=O.[Na] IFELPTJIMASRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- QQCBQRHZGNOHHI-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC=C1)F)C1C(NC(O1)=O)=O.FC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)F)C1C(NC(O1)=O)=O.FC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O QQCBQRHZGNOHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVQMJOSPHFOJMA-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C.Cl.FC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C(C(OCC)=N)O Chemical compound FC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C.Cl.FC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C(C(OCC)=N)O UVQMJOSPHFOJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPUUMMUYUQVNDP-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=CC=C1)F.FC1=C(C=O)C(=CC=C1)F Chemical compound FC1=CC(=CC=C1)F.FC1=C(C=O)C(=CC=C1)F PPUUMMUYUQVNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZJTILMNUCNDY-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)N1C(OCC1=O)=O Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)N1C(OCC1=O)=O PUZJTILMNUCNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNAAEOLWOGURW-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C=O.C(C)OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C=O Chemical compound OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C=O.C(C)OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C=O XFNAAEOLWOGURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDQWHBIDXSVMK-UHFFFAOYSA-N ON1C(NC(C(C1=O)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound ON1C(NC(C(C1=O)C1=CC=CC=C1)=O)=O WEDQWHBIDXSVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006007 Sommelet synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- FVLTWAWRNOVORT-UHFFFAOYSA-N [2-amino-1-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-oxoethyl] formate Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(OC=O)C(N)=O FVLTWAWRNOVORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDPMEPPBCJFINN-UHFFFAOYSA-N [C-]#N.[K+].C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1C(NC(O1)=S)=O Chemical compound [C-]#N.[K+].C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1C(NC(O1)=S)=O NDPMEPPBCJFINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVPRLJLMRCSNC-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O.Cl Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O.Cl YJVPRLJLMRCSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLMUMZXIXSCFI-UHFFFAOYSA-N [Zn].[I] Chemical compound [Zn].[I] CZLMUMZXIXSCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N dichloro(dichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)OC(Cl)Cl HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- IYMVQFODLPTOEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,6-dimethoxynaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound COC1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(OC)C=CC2=C1 IYMVQFODLPTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKCUCSLQOWNDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(F)C=CC=C1Cl MGKCUCSLQOWNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIYXDIKGSMNLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1Cl UUIYXDIKGSMNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRSQCJLZDSFZKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxynaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(OCC)C=CC2=C1 JRSQCJLZDSFZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAJFQRKEGCZLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-fluoro-2-methoxy-5-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(C)=CC(F)=C1OC YQAJFQRKEGCZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYDVXAMJBSHDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(F)=C1 UBYDVXAMJBSHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTHPXDYOEVYATG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WTHPXDYOEVYATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANISUQAAWSMCRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1OC ANISUQAAWSMCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHECVHYFKOQRAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC YHECVHYFKOQRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHYFFLSAZPIGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1C QFHYFFLSAZPIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHRMSIDWOCZVNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-chloronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C=C2C(C(O)C(=N)OCC)=CC=CC2=C1 KHRMSIDWOCZVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAHPTHIUNRTMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxynaphthalen-1-yl)ethanimidate Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(OC)C=CC2=C1 POAHPTHIUNRTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVHQVCKQIXYNIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1OC BVHQVCKQIXYNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHUEGYFGLBNFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-phenylmethoxyphenyl)ethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MRHUEGYFGLBNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFGLMBMXSFNRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-phenylethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1 FGFGLMBMXSFNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLDKANLBFZNIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OCC)C(=O)OC1C1=CC(Cl)=CC=C1OC LKLDKANLBFZNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylmethanimidate Chemical compound CCOC=NC1=CC=CC=C1 DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRVIVLQUPMJDPA-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OC MRVIVLQUPMJDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SSSMPTRUVQBIIO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1N1C(=O)OCC1=O SSSMPTRUVQBIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRAFAJRALBNII-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 NQRAFAJRALBNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPHUVDBSDXOGOU-UHFFFAOYSA-N sodium methanolate urea Chemical compound C[O-].[Na+].NC(=O)N KPHUVDBSDXOGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QFAGIWYYSRGYKS-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]silane Chemical compound FC(C1=C(C=CC=C1)C(C)O[Si](C)(C)C)(F)F QFAGIWYYSRGYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 77457
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoi-tujen oksatsolidiini-2,4-dionijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien oksatsoli diini-2, 4-dionien 5-fenyyli- ja 5-naftyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on käyttöä hypoglykeemisinä aineina. Lisäksi keksintö koskee eräitä ko. menetelmässä käyttökelpoisia uusia välituotteita.
10 Uusilla raseemisilla tai optisesti aktiivisilla
oksatsolidiini-2,4-dionien 5-fenyyli- ja 5-naftyylijohdannaisilla on kaava I
15 /"f
R1 —( I
20 jossa R on vety, (C^-C^)-alkanoyyli, bentsoyyli, (C2~C4)-karbalkoksi, (C^-C^)-alkyylikarbamoyyli, (C5~C^)-syklo- alkyylikarbamoyyli tai di-(C.-C7)-alkyylikarbamoyyli, 1 1 J 25 ja R on 2 77457 O ' t> ö! (a) (b) (c) *\_(--23 Zv_^Z3 p- p- Z3 (d) (e) y1 (f) (g) jossa Z on fluori, ZA on asetamido, amino, bentsyyliok-si, kloori, fenoksi, nitro tai trifluorimetyyli, Z on asetamido, amino, bentsyylioksi, fenoksi, nitro tai 3 trifluorimetyyli, Z on metyyli, (C,-C_)alkoksi, me- 4 -*-5 5 tyylitio, kloori tai fluori, Z ja Z ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, bromi, kloori, fluori, syaani, nitro tai trifluorimetyyli, sillä edellytyksellä, että kun on metyyli, Z^ on jokin muu ryhmä kuin 5-metyy- li, Y on vety, metyyli, bentsyylioksi, (CL -C_)alkoksi, 1 1 ^ . 2 10 kloori, bromi tai fluori, Y on vety tai metoksi, ja Y on fluori tai kloori, tai R:n ollessa vety, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisuolojen valmistamiseksi.
3 77457
Siitä huolimatta, että insuliini on jo kauan ollut tunnettu ja laajalti käytetty sokeritaudin käsittelyssä, ja että myöhemmin on keksitty oraalisesti käytettävät hy-poglykeemiset sulfonyylivirtsa-aineet (esim. klooriprop-5 ramidi, tolbutamidi, asetoheksamidi, tolatsamidij ja bi- guanidit (esim. fenformiini), niin sokeritaudin käsittely on edelleen epätyydyttävää. Insuliinin käyttö on välttämätöntä hoidettaessa niitä lukuisia sokeritautipotilaita, joiden sairauteen saatavissa olevat synteettiset hypogly-10 keemiset aineet eivät tehoa. Tällöin insuliinia on annettava useita kertoja päivässä, tavallisesti injektioina. Sopivan insuliiniannoksen määräämiseen tarvitaan usein suoritettuja sokerinmäärityksiä virtsasta tai verestä. Liika-annos insuliinia aiheuttaa hypoglykemiaa, jonka vai-15 kutus ilmenee lievästi liian alhaisena veren glukoosipi- toisuutena, koomana tai jopa kuolemana. Milloin synteettiset hypoglykeemiset aineet ovat vaikuttavia, ne ovat edullisempia kuin insuliini, koska niiden annostus on helpompaa ja koska ne eivät yleensä aiheuta vakavia hypoglykee-20 misiä reaktioita. Nykyisillä kliiniseen käyttöön tarkoitetuilla hypoglykeemisillä aineilla on kuitenkin valitettavasti muita myrkkyvaikutuksia, jotka rajoittavat niiden käyttöä. Joka tapauksessa, yhden näistä aineista osoittautuessa tehottomaksi voidaan toisella saada tuloksia. Tar-25 ve kehittää uusia hypoglykeemisiä aineita, jotka ovat vähemmän myrkyllisiä tai vaikuttavat niissä tapauksissa, joissa toisilla hypoglykeemisillä aineilla ei saada tuloksia, on siten aivan ilmeinen.
Edellä mainittujen hypoglykeemisten aineiden li-30 säksi tämänkaltaista aktiviteettia on ilmoitettu olevan monilla muilla yhdisteillä /ks. Blank'in artikkeli teok-sessa Burger's Madicinal Chemistry, 4. painos, osa II,
John Wiely and Sons, N. Y. (1979), ss. 1057 - 1080^.
Kaavan I mukaiset 5-naftyylioksatsolidiini-2,4-35 dionit sekä aktiivisemmat muunnokset, 5-fenyylioksatsoli-diini-2,4-dionit ovat uusia yhdisteitä, vaikka otsatsoli-diini-2,4-dionit yhdisteluokkana ovatkin laajalti tunnet- 4 77457 tuja /laajan katsauksen on esittänyt Clark-Lewis, Chem.
\
Rev. 58 (1958), ss. 63 - 99/. Tähän yhdisteluokkaan kuuluvia tunnettuja yhdisteitä ovat esimerkiksi 5-fenyyli-oksatsolidiini-2,4-dioni, jota on usein ilmoitettu käytet-5 tävän tiettyjen ,/3-laktaamiantibakteeristen aineiden valmistuksessa välituotteena (Sheehan, US-patenttijulkaisu 2 721 197), antidepressanttina (Plotnikoff, US-patent-tijulkaisu 3 699 229) ja antikonvulsanttina ^Brink ja Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7) (1972), ss. 1783 - 178^7; 10 useat fenyylirenkaan substituoidut 5-fenyylioksatsolidii-nin-2,4-dionit, esim. 5-(4-metoksifenyyli)oksatsolidiini- 2,4-dioni /King ja Clark-Lewis, J. Chem. Soc. (1961), ss. 3077 - 20797, 5-(4-kloorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionit /Najer et ai., Bull. Soc. Chim. France (1961), ss. 1226 -15 123C>7, 5-(4-metyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni /Reib- somer et ai., J. Am. Chem. Soc. 61 (1939), ss. 3491 - 34937 ja 5-(4-aminofenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (DE-patent-tijulkaisu 108 026) ja 5-(2-pyrryyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Teiamacian ja Silber, Gazz. Chim. Ital. 16 (1886), 20 s. 357; Ber. 19 (1886), ss. 1708 - lll£j. Joillakin näistä yhdisteistä on havaittu myös hypoglykeemistä vaikutusta, kuten myöhemmin esitetään. Toisaalta kuitenkaan eräällä edullisella kaavan I mukaisella yhdisteellä, nimittäin 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni11a, 25 ei havaittu kouristuksenvastaista aktiviteettia pentylee- nitetratsoli- tai sähköiskukokeessa. Tällä yhdisteellä ei ole todettu olevan antidepressiivistä vaikutusta, vaan annoksilla, jotka ovat suurempia kuin sen hypoglykeemiset annokset, on sillä todettu olevan lähinnä depressiivistä 30 vaikutusta.
Tunnettujen 5-aryylioksatsolidiini-2,4-dionien määritetty hypoglykeeminen vaikutus on esitetty taulukossa I . Määrityksissä käytetty biologinen menetelmä esitetään yksityiskohtaisesti jäljempänä. On huomattava, että 35 fenyyli-kantayhdisteellä on hyvä aktiviteetti annoksella 25 mg/kg. Kun fenyylirenkaassa on 4-asemassa metoksisubs-tituentti, niin aktiviteettia ei ole edes annoksella 100 mg/kg. Lisäksi myös 2,4-dimetoksi- ja 2,3-dimetoksi- 5 77457 analogeilta puuttuu aktiivisuus kokeillulla 10 mg/kg an-nostasolla. On siten yllättävää ja odottamatonta, että kun metoksiryhmä sijaitsee 2-asemassa joko yksinään tai yhdessä 5- tai 6-asemissa olevien valittujen ryhmien kans-5 sa, on yhdisteillä hypoglykeemistä aktiviteettia annoksil la, joilla itse fenyyliyhdisteellä tai muilla tunnetuilla analogeilla ei ole aktiviteettia.
Taulukko I
Tunnettujen oksatsolidiini-2,4-dionien hypoglykeeminen ak-10 tiviteetti rotalla suoritetussa glukoosirasituskokeessa O
rt
/5 NH
Ar II Veren glukoositason 1r O , aleneminen (%) 15 Annos ---—-
Ar_Viite_(mq/kq)_0,5 tunnissa 1 tunnissa
Fenyyli (a< b) 25 25 21 10 10 11 5 6 4 20 Bentsyyli (b,c) 10 3 3 25 9 12 4-netoksi- fenyyli (d) 100 10 9 5 3 25 25 5 4 2,4-dimetoksi- (d) 10 2 3 fenyyli 2,3-dimetoksi- (e) 10 -8 -7 fenyyli 30 4-kloorifenyyli ^ 100 16 19 25 7 2 4-metyyli- „ fenyyli (f»b) 100 10 9 50 6 6 35 2,5-dimetyyli- (f) 10 21 13
f enyyU J
5 6 6 4-aninofenyyli (g,b) 100 0 -2 2-pyrryyli (c) 100 11 8 6 77457 (a) Katso teksti, (b) muitakin homologeja tunnetaan ^esim.
5-metyyli-5-fenyyli; 5-(4-etyylifenyyli); 5-(4-metyyli-aminofenyyli^)}'. Katso Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, s. 63-99 (1958). (c) Katso Clark-Lewis, loc. cit. (d) King ja 5 Clark-Lewis, J. Chem. Soc., s. 3077-3079 (1951). (e)
Najer et ai, Bull. Soc. Chim. France, s. 1226-1230 (1961); Chem. Abs. 55, s. 27268-27269. (f) Riebsomer et ai., J. Am. Chem. Soc. 61, s. 3491-3493 (1939).
(g) Saksalainen patentti 108 026. (h) Yhdistettä 10 pidetään inaktiivisena, kun alenemis-% on <8 %.
Lisäksi fenyyliyhdiste, jonka 4-asema on substi-tuoitu aminoryhmällä, 5-(4-aminofenyyli)oksatsolidiini- 2,4-dioni, on inaktiivinen jopa annoksella 100 mg/kg, kun sensijaan analogisella kaavan I mukaisella 2-15 asetamidofenyylijohdannaisella on samaa suuruusluokkaa oleva aktiviteetti kuin 2-metoksiyhdisteillä. Samoin halogeenisubstituentti (kloori) 4-asemassa alentaa aktiviteettia, kun toisaalta kaavan I mukaisella 2-fluo-rifenyylianalogilla on huomattavan hyvä aktiviteetti, 20 joka on verrattavissa 2-metoksiyhdisteiden aktiviteettiin .
Oksatsolidiini-2,4-dionien ja substituoitujen oksatsolidiini-2,4-dionien (erityisesti 5-metyyli-ja 5,5-dimetyylijohdannaiset) on ilmoitettu olevan so-25 pivia happo-osia muodostettaessa hypoglykeemisten, emäksisten biguanidien happoadditiosuoloja (Shapiro ja Freeman, US-patentti 2 961 377) . Suoritetuissa kokeissa on saatu tulokseksi, ettei oksatsolidiini-2,4-dionilla itsellään eikä myöskään 5,5-dimetyylioksatso-30 lidiini-2,4-dionilla ole sellaista hypoglykeemista aktiviteettia kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
Äskettäin on ilmoitettu eräiden spiro-oksatso-lidiini-2,4-dionijohdannaisten olevan aldoosireduk-taasi-inhibiittoreita ja siten olevan käyttökelpoisia 35 tiettyjen diabetes-komplikaatioiden käsittelyssä (Schnur, US-patentti 4 200 642).
7 77457 US-patenttijulkaisusta 4 220 787 (Scholz) tunnetaan menetelmä 3-aryylioksatsolidiini-2,4-dionien valmistamiseksi (joissa aryyliryhmä sisältää 6-12 hiiliatomia ja on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai 5 useammalla halogeeniatomilla tai metyyli- tai metoksiryh-mällä). Näistä yhdisteistä monet ovat isomeerisiä keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa; niiden käyttöä ei kuitenkaan ole ilmoitettu.
Oletetaan, että yhdisteille ominainen korkea ak-10 tiviteetti on ensisijaisesti sellaisilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R on vety, jolloin sellaisista yhdisteistä, ns. pro-lääkkeistä, joissa R on jokin edellä määritellyistä karbonyylijohdannaisista, karbonyylisivu-ketju poistuu hydrolyysin vaikutuksesta fysiologisissa 15 olosuhteissa, jolloin saadaan täysaktiivisia yhdisteitä, joissa R on vety.
Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät katio-nisuolat" tarkoitetaan esimerkiksi alkalimetallisuoloja (esim. natrium- ja kaliumsuolat), maa-alkalimetallisuolo-20 ja (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat), aluminiumsuoloja, ammoniumsuoloja ja orgaanisten amiinien suoloja, kuten bentsatiinin (Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiini), koliinin, dietanoliamiinin, etyleenidiamiinin, meglumiinin (N-metyy-liglukamiini), benetamiinin (N-bentsyylifenetyylietyyli-25 amiini), dietyyliamiinin, piperatsiinin, trometamiinin (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli), prokaiinin, ym. suoloja.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hypoglykee-mistä aktiviteettia, mikä ilmenee niiden kyvyssä alentaa 30 kliinisessä käytössä hyperglykeemisten eläinten, myös ihmisen, veren glukoositasoa. Niiden erityisenä etuna on, että ne alentavat veren glukoositasoa normaalialueelle ilman hypoglykemian vaaraa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden hypoglykeemistä (antihyperglykeemistä) aktiviteettia ko-35 keiltiin rotilla käyttäen ns. glukoosirasituskoetta, joka kuvataan jäljempänä.
77457
Hyvän hypoglykeemisen aktiviteettinsa vuoksi edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on vety, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Fenyylijohdannaisista (kaava I) edullisia yhdisteitä erin-5 omaisen hypoglykeemisen aktiviteettinsa vuoksi ovat yhdis teet, joilla on kaava Ia o—f 10 .. "V*
O
jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R' on Y Y^- Y ^ " d- · ,0- - 0
Xz X
jolloin X on asetamido tai fluori, X* on (C.-C-)-alkoksi, 2 1 Δ 20 ja X on vety, kloori, bromi, fluori, syaani tai metyyli, ja milloin R on vety, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationisuolat. Näiden yhdisteiden tunnetuilla analogeilla ei ole hypoglykeemistä aktiviteettia tai niiden aktiviteetti on selvästi alempi kuin fenyylikantayhdisteel-.25 lä; kaavan Ia mukaisialla yhdisteillä sen sijaan on yllättävän ja odottamattoman korkea aktiviteettitaso.
Kuten taulukosta II ilmenee, ne ovat kaikki aktiivisia annoksella, joka on 5 mg/kg tai sitä pienempi, jolla annostasolla kaikki tunnetut yhdisteet, myös fenyy-30 likantayhdiste, ovat inaktiivisia.
9 77457
Taulukko II
Edullisten kaavan I mukaisten oksatsolidiini-2,4-dioni-johdannaisten hypoglykeeminen aktiviteetti rotalla suoritetussa glukoosirasituskokeessa ‘ /“f
A/\ M
Veren glukoos itason q alenaninen %:eina
Annos _(mg/kg)_0,5 h kuluttua 1 h kuluttua 2 -asetamidof enyyli- 5 1 5(a) 2-kloori-6-metoksi- 5 14 χ g 26 19 2,5 17 18 2-fluorifenyyli- 5 4 χ0 (b) 6-metoksi- 5 12 19 2,5 3 14 12 15 2-netoksi f enyyli- 5 14 a 20 ö 14 14 9 10 5-brani- 5 22 17 5-kloori 5 33 29 25 24 17 5-fluori- 5 14 10 16 16 5-syano- 5 20(c) 9(c) 5-metyyli- 5 10 u 2-etoksi fenyyli- 5 ·. c , 30 13 12 15
5-kloori- 5 H
5- fluori- 5 9 1 6- fluori- 692 35 (a) 2 tunnin kuluttua 14 % (b) 2 tunnin kuluttua 13 % (c) Alustavien kokeiden mukaan inaktiivinen tällä annos tasolla.
10 77457
Huomattavan hyvän aktiviteettinsa vuoksi erityisen edullisia kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat sellai-1 2 set, joissa X on (C^-C2)-alkoksi ja X on vety, kloori tai fluori, ja varsinkin seuraavat yhdisteet: 5 5-(2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 5-(2-etoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 5-(5-kloori-2-metoksi)fenyylioksatsolidiini-2,4-dioni, 5-(5-fluori-2-metoksi)fenyylioksatsolidiini-2,4-dioni, 5-(2-kloori-6-metoksi)fenyylioksatsolidiini-2,4-dioni ja 10 5-(2-fluori-6-metoksi)fenyylioksatsolidiini-2,4-dioni.
Kaavan I mukaisista naftaleenijohdannaisista, jotka kaikki ovat uusia yhdisteitä, ovat edullisia sellaiset, joissa R on tai 20 jossa Y on vety, metyyli, metoksi tai fluori ja Y* on vety, tai Y ja Y^ ovat molemmat metoksiryhmiä. Erityisen edullinen yhdiste on huomattavan korkean hypoglykeemisen aktiviteettinsa vuoksi 5-(2-metoksi-l-naftyyli)oksatsolidiini-2 ,4-dioni.
25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan
I mukaisten 5-substituoitujen oksatsolidiini-2,4-dionijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) fosgeeni saatetaan reagoimaan kaavan II
30
OH
V rV
v >fHH
OR^ 11 77457
mukaisen yhdisteen kanssa reaktioinertissä liuottimes-sa yhdisteeksi, jolla on kaava III
.‘/"f
5 V^=N
' 2 OR
ja saatu kaavan III mukainen yhdiste hydrolysoidaan eristettynä tai eristämättä kaavan IV
10 /0~"i0
r6< I
VN-H
o 2 15 mukaiseksi yhdisteeksi, joissa kaavoissa R on (C,-C~)- 6 J- j alkyyli, ja R on 20 ' C3- ' C3* wi_cw3 w*_.w3 : " 0· · 0 w5 tai I ; 35 77457 12 jolloin W on fluori, on bentsyylioksi, kloori, fenok- 2 si, nitro tai trifluorimetyyli, W on bentsyylioksi, fenoksi, nitro tai trifluorimetyyli, W on metyyli, 4 5 (C,-C_)alkoksi , metyylitio, kloori tai fluori, W ja 5I z W ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, bromi, kloori, fluori, syaani, nitro tai trifluorimetyyli, 1 . 2 ja Y, Y ja Y merkitsevät samaa kuin edellä,
b) saatetaan joko alkyyliformiaatti heikon emäksen 10 läsnäollessa tai dialkyylikarbonaatti vahvan emäksen läsnäollessa reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava V
OH
R6-^ V
15 \
>NH2 'O
jossa merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste,
20 c) hapetetaan tioyhdiste, jolla on kaava IX
:! r6~T Vs ix ·; 25 6 m jossa R merkitsee samaa kuin edellä, kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi,
d) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava XII
30 λΛ-»„ V κ'Λ-Νί^0 q> 1 il .4 31 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on vety, alempi aikanoyyli tai bentsoyyli, kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi 13 77457 R1 .0. .0
T Y
οΥ-ΝΗ 5 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä,
c) kaavan XIII
ÖY"° Z5 0 mukaisessa yhdisteessä korvataan fluori nietoksilla, etoksilla tai metyylimerkaptidilla, jolloin saadaan
15 kaavan XIV
4 6
Zq Z
\-( 0 (\y | xiv
„ \=U7S \ ^NH
20 2 Π
O
4 5 mukainen yhdiste, joissa kaavoissa Z ja Z merkitse- ’ g I vät samaa kuin edellä ja Z on (C^-C2)alkoksi tai me tyylitkö, f) kaavan XV 25 Z6 /7—( 0 f \ / γ xv
\_/ N. NH
Br' li 30 0 : mukaisessa yhdisteessä korvataan bromi syanidilla, jolloin saadaan 26
kaavan XVI f\j XVI
·! 35 \— / \ NH
CN/ /7^ 0 77457 14 mukainen yhdiste, joissa kaavoissa merkitsee samaa kuin edellä,
g) kaavan XVII
no2 o'
mukainen yhdiste pelkistetään kaavan XVIII
10 NH2
15 O
mukaiseksi yhdisteeksi, h) saatu kaavan XVIII mukainen yhdiste asetyloidaan yhdellä mooliekvivalentilla asetyyliklori- dia tai etikkahappoanhydridiä kaavan XIX 20 NHCOCH3 I OCi o 25 mukaiseksi yhdisteeksi, i) saatu kaavan VIII mukainen rasee-minen yhdiste jaetaan optisesti aktiivisiksi enantio-meereiksi erottamalla optisesti aktiivisen amiinin kanssa muodostetut diastereomeeriset suolat ja vapaut- 30 tamalla optisesti aktiiviset kaavan VIII mukaiset yh disteet happoa lisäämällä, j) saatu kaavan VIII mukainen yhdiste ' ' 5 asyloidaan kaavan R Cl mukaisella happokloridilla tai vastaavalla anhydridillä tai isosyanaatilla, jol-
35 loin saadaan kaavan XX
15 77457
Rlv°T° Λ—*-*5 cr 5 5 mukainen yhdiste, joissa kaavoissa R on (C^-C4)-alkano-yyli, bentsoyyli, (C2-C4)-karbalkoksi, (C^-C^)-alkyyli-karbamoyyli, (C^-C^)-sykloalkyylikarbamoyyli tai diiC^-C^)-alkyylikarbamoyyli, ja/tai 10 k) saatu kaavan VIII mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolakseen.
Menetelmävaihtoehdossa a) käytetään välituotteena kaavan II mukaista karboksi-imidaattia. Se saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa inertissä liuottimessa, kuten 15 tetrahydrofuraanissa tertiäärisen amiinin (esim. trietyyli-amiinin tai N-metyylimorfoliinin) läsnäollessa (2 - 2,3 ekvivalenttia). Jos karboksi-imidaatti lisätään happoaddi-tiosuolana (esim. hydrokloridisuolana), niin reaktiossa käytetään yksi lisäekvivalentti tertiääristä amiinia.
20 Reaktion lämpötila ei ole kriittinen, mutta sen alkuvaiheet suoritetaan edullisesti alhaisessa lämpötilassa (esim. -10..,+10°C), varsinkin jos halutaan eristää kaavan III mukainen välituote, 4-alkoksioksatsol-2-oni. Tämä välituote eristetään yksinkertaisesti haihduttamalla reak-25 tioseos kuiviin. Reaktion jatkuessa korkeammassa lämpötilassa (esim. 20 - 150°C) tai käsiteltäessä kaavan III mukaista välituotetta vesiseoksessa, saadaan välituotteesta haluttu kaavan IV mukainen oksatsolidiini-2,4-dioni. Kun lopputuotteeseen halutaan primäärinen tai sekundäärinen 30 amiinifunktio, se saadaan sellaisen oksatsolidiini-2,4-dionin välityksellä, jossa on selektiivisesti pelkistettävissä (esim. katalyyttisesti hydraamalla tai happo/me-tallipelkistyksellä) oleva ryhmä, joka pelkistyy primääriseksi tai sekundääriseksi amiiniksi. Aminofunktion pre-35 kursorina voi olla esimerkiksi nitro- tai substituoitu hydroksyyliaminoryhmä.
ie 77457
Kaavan II mukainen karboksimidaatti valmistetaan sopivasti vastaavasta aldehydistä seuraavan reaktiokaa-vion mukaisesti: 5 OSi(CH,), l
R CN
/ <XXI> X* OH 2 f- / * I OR^
10 R CHO
\,r 4 NH
/ OH / (II)
15 R6 CN
(13) 20 Aldehydi (11) muutetaan syaanihydriiniksi (13) standardimenetelmällä (esim. bisulfiittiadduktin välityksellä, joka saatetaan reagoimaan syanidin kanssa vettä ja orgaanista liuotinta sisältävässä kaksifaasisysteemissä). Vaihtoehtoisesti aldehydi muutetaan trimetyylisilyyli-25 syaanihydriiniksi (XXI) saattamalla se reagoimaan trime- tyylisilyylikarbonitriilin kanssa, jolloin reaktiossa käytetään katalysaattorina Lewis-happoa, esim. sinkkijodidia. Kun aldehydi on kiinteä aine, reaktiossa käytetään yleensä inerttiä liuotinta (esim. metyleeniklodia tai eetteriä); 30 aldehydin ollessa nestemäinen ei liuotinta välttämättä tarvita. Reaktion lämpötila ei ole kriittinen, se aloitetaan kuitenkin sopivasti alhaisessa lämpötilassa (esim.
0 - 5°C), ja reaktio saa sitten jatkua huoneen lämpötilassa useita tunteja tai vuorokausia kunnes reaktio on täy-35 dellinen. Haluttaessa voidaan trimetyylisilyylieetteri hydrolysoida syaanihydriiniksi, joka reaktio suoritetaan sopivasti alennetussa lämpötilassa (esim. -10°C:ssa) vahvan vesipitoisen hapon ja orgaanisen liuottimen muodostamassa kaksifaasisysteemissä.
i 17 77457
Syaanihydriini (13) tai trimetyylisilyylieette-ri (XXI) muutetaan karboksimidaatiksi (II) vahvan hapon katalysoimassa alkoholyysissä (vedettömät olosuhteet). Reaktio suoritetaan sopivasti liuottamalla nitriili kloo-5 rivedyllä kyllästettyyn alkoholiin ja antamalla liuoksen seistä kunnes karboksimidaatin muodostus on täydellinen. Lämpötila ei ole kriittinen, vaikkakin reaktio op-timisaantojen saamiseksi suoritetaan yleensä alennetussa lämpötilassa (esim. 0 - 25°C) 10 Edellä olevassa synteesissä tarvittavat aldehydit ovat kaupallisesti saatavia yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin, kuten Sommelet-reaktiolla (esim. o-tolualdehydi, Weygand, "Organic Preparations," Interscience, New York, 1945, 15 s. 156; 1-naftaldehydi, Angyal et al., Org. Syntheses 30, s. 67, 1950; 2-naftaldehydi, Bagden, J. Chem. Soc., s. 536 (1941)J , hajottamalla aryylisulfonyylihydratside-ja (esim. o-klooribentsaldehydi, McCoubry ja Mathieson, J. Chem. Soc., s. 701 (1949p, hydrolysoimalla gem-dihalo-20 genidejä (esim. o-fluoribentsaldehydi, Marvel ja Hein, J. Am. Chem. Soc. 70, s. 1896 (1948p , korvaamalla diatso-niumryhmä halogeenilla (esim. m-klooribentsaldehydi ja m-bromibentsaldehydi, Buck ja Ide, Org. Syntheses II, : 130 (1943)3 f hapettamalla primäärisiä alkoholeja [esim.
25 1-naftaldehydi, West, J. Am. Chem. Soc. 44, s. 2658 (1922)}/ Rosenmund-pelkistyksellä (esim. 2-naf taldehydi, Hershberg ja Cason, Org. Syntheses 21, s. 84 (1941p . Stephen-pelkistyksellä nitriileistä (esim. m-tolualdehydi, Bowen ja Wilkinson, J. Chem. Soc., s. 750 (1950)J, 30 Grignard-reagenssin ja ortomuurahaishappoesterin tai etoksimetyleenianiliinin välisellä reaktiolla (esim.
:: 2-naftaldehydi ja o-toluealdehydi, Sah, Rec. trav.
chim. 59, s. 1024 (1940p tai alkyloimalla hydroksialde-hydejä (esim. o-etoksibentsaldehydi, Icke et ai., Org.
35 Syntheses 29, s. 63 (1949^. Muita menetelmiä on yksityiskohtaisesti kuvattu myöhemmin esitetyissä valmistuksissa.
77457 18
Menetelmävaihtoehdossa b) käytetään välituotteena kaavan V mukaista Qi-hydroksiamidia. Se muutetaan halutuksi kaavan IV mukaiseksi oksatsoliini-2,4-dioniksi joko reaktiossa alkyyliklooriformiaatin kanssa emäksisen kata-5 lysaattorin, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, tai reaktiossa dialkyylikarbonaatin kanssa vahvemmin emäksisen katalysaattorin, kuten natriummetoksidin tai kalium-tert.-butoksidin läsnäollessa. Jälkimmäisessä reaktiossa sopii liuottimeksi yleensä alkoholi ja reaktiossa käytetään 10 1-3 ekvivalenttia sekä dialkyylikarbonaattia että emästä, edullisesti 2-3 ekvivalenttia kumpaakin. Kun lopputuotteeseen halutaan primäärinen tai sekundäärinen amiini-funktio, se saadaan siihen käyttämällä oksatsolidiini-2,4-dionia, joka sisältää sopivan prekursoriryhmän kuten edel-15 lä on kuvattu.
Kaavan V mukainen Qi-hydroksiamidi valmistetaan sopivasti syaanihydriinistä (13) tai Ot-hydroksihaposta tai -esteristä (6) seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:
20 0H °H , R6/^CN -* r6/VOR
<13) \ ?H s „ W1 o (V)
Syaanihydriinin (13) hydrolyysi suoritetaan sopivasti muurahaishapolla ja ylimäärin käytetyllä kloori-30 vetyhapolla. Lämpötila on yleensä alueella 0 - 75°C riippuen kulloinkin valmistetun amidin pysyvyydestä reaktio-väliaineessa. Näissä olosuhteissa voidaan haluttaessa syntynyt välituote, formiaattiesteri (V), eristää. Hydrolysoituminen hapoksi voidaan välttää seuraamalla reaktion 35 kulkua ohutkerroskromatografiällä, kuten jäljempänä yksityiskohtaisesti kuvataan. Esterin (6) aminolyysi suoritetaan yksinkertaisesti kuumentamalla esteriä väkevässä ammoniumhydroksidiliuoksessa.
ti 19 77457
Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan IX mukainen 2-tioliyhdiste muutetaan halutuksi oksatsolidiini-2,4-di-oniksi hapettavissa olosuhteissa, esim. merkuri-ioneilla, bromin tai kloorin vesiliuoksella tai vetyperoksidin vesi-5 liuoksella, jolloin hapetus tavallisesti suoritetaan käyt täen ylimäärin hapetinta ja käyttäen lisäliuotinta, kuten alempaa alkoholia. Reaktion lämpötila ei ole kriittinen, sopiva lämpötila on yleensä 25 - 100°C.
Kaavan IX mukainen 2-tioksoyhdiste valmistetaan 10 vastaavasta aldehydistä (11). Reaktio suoritetaan yleensä vesipitoisessa happamessa väliaineessa saattamalla alde-hydireagoimaan tiosyanaatin (1 - 1,1 ekvivalenttia) ja syanidin (1 - 1,2 ekvivalenttia) kanssa 0 - 70°C:ssa. Noudattamalla Lindberg’in ja Pederson' in kuvaamaa menetel-15 mää 5-(2-tienyyli)-2-tio-oksatsolidin-4-onin valmistamiseksi £Acta Pharm. Suecica 5 (1) (1968), ss. 15 - 22;
Chem. Abstr. 69, 52050k7·
Menetelmävaihtoehdossa d) käytetään välituotteena kaavan XII mukaista dialuurihappoa tai asyylidialuuri-20 happoa. Nämä yhdisteet voidaan helposti muuttaa lievästi emäksisissä olosuhteissa halutuiksi kaavan VIII mukaisiksi oksatsolidiini-2,4-dioneiksi. Kaavan XII mukaisten dialuurihappojen valmistusmenetelmä on esitettu seuraa- 12.4 vassa reaktiokaaviossa, jossa substituentit R , R ja R 25 merkitsevät samaa kuin edellä, ja M on Li, MgCl, MgBr,
Mgl tai muu sopiva metalli:
R H ^ O C00R
30 r4° NH 1^4 X £o «— RY0R, R1 ' \-NH COOR^ y 0 (is)
1 <XI1) A
» “ t f,
o COOR
, ?—NH 1 I
R1 —/ )=0 R -CH
(16) 0^-NH C°°r2 (14) 2o 77457
Menetelmävaihtoehdossa d) välituotteina käyttökelpoisten dialuurihappojen yleisessä kaksivaiheisessa valmistusmenetelmässä lähdetään malo-nihappoesterijohdannaisesta (14), josta kondensoimalla 5 urean kanssa käyttäen emäskatalysaattoria ja hapetta malla saadaan hydroksi- tai asyylioksiyhdiste. Kun ensimmäisenä reaktiovaiheena suoritetaan hapetus, välituotteena on ns. tartronihappojohdannainen (15), kun taas kondensaation ollessa ensimmäisenä vaiheena väli-10 tuotteena on ns. barbituurihappo (16). Kun sisältää ciminofunktion (esim. 2-ami nofenyyli), on edullista suorittaa ensimmäisenä vaiheena hapetus, jolloin estetään mahdollinen rikin hapettuminen. Kun toisena vaiheena on kondensaatio, niin dialuurihappoa ei yleensä 15 eristetä ainakaan puhtaassa muodossa,, vaan se muutetaan suoraan emäksisissä kondensaatio-olosuhteissa oksatsolidiini-2,4-dioniksi.
Edellä olevassa synteesissä tarvittavia subs-tituoituja malonihappoestereitä voidaan valmistaa, 20 milloin niitä ei ole kaupallisesti saatavina, kir jallisuudesta tunnetuin menetelmin, kuten Qj-syaani-esterien alkoholyysillä ^Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 289 {1931)), karbalkoksiloimalla estereitä ^Horning ja Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950^ ja dekarbony-25 loimalla QMcetoestereitä, jotka on valmistettu konden soimalla dialkyylioksalaatti karboksylaattiestereiden kanssa ^Reichstein ja Morsman, Helv. Chim. Acta 17, 1123 (1934); Blicke ja Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946 (1941)^.
30 Vähemmän yleisessä menetelmässä sopivan dialuuri- happovälituotteen valmistamiseksi elektronirikas hetero-aryyli/aryyli-yhdiste, esim. (C^-C2)alkoksibentseeni tai metoksinaftaleeni saatetaan reagoimaan alloksaani-hydraatin kanssa. Reaktio tapahtuu para-asemassa, jos 35 tämä on vapaa, mutta muuten orto-asemassa, esimerkik si seuraavasti: 21 774 5 7 OCH3 0CH3 0 — ctb- CH3 CH3 0>— 5 On olemassa vielä eräs menetelmä tiettyjen dialuurihappovälituotteiden valmistamiseksi. Se on edullinen, kun sopivia lähtöaineita on helposti saatavissa. Tässä menetelmässä alloksaani (edullisesti vedettömässä muodossa) saatetaan reagoimaan sopivan organometalli-10 johdannaisen (esim. organolitium, Grignard-reagenssi) kanssa seuraavasti: OC2H5 OC2H5
O
OOH 3 ^0CH3 /-( O.
ΗΟ^Λ— NH
F Ox 25 Tätä menetelmää käytettäessä sellaisten oksatso- lidiini-2,4-dionien valmistuksessa, joissa sisältää organometalliyhdisteen kanssa yhteensopimattoman subs-tituentin on tämä suojattava; esimerkiksi asyyliryhmä suojataan etyleeniketaalina. Toisissa tapauksissa, kun 30 R1 sisältää esim. nitro- tai aminoryhmän, tätä menetelmää ei voida käyttää.
Tässä viimeksimainitussa alloksaania lähtöaineena käyttävässä synteesissä tarvittavia bentseeni/nafta- 22 7 7 4 5 7 leenijohdannaisia on kaupallisesti saatavissa, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin.
Menetelmävaihtoehdossa e) kaavan XIII mukaisen 5-(fluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionin fluori korva-5 taan nietoksilla, etoksilla tai metyylimerkaptidilla esi merkiksi seuraavasti: . F /°°Η3 „ Q-” —- Q“"
Cl ^C1 (Ox tarkoittaa 5-substituoitua oksatsolidiini-2,4-dioni-rengassysteemiä). Tämä reaktio suoritetaan antamalla metoksidin (2 ekvivalenttia) vaikuttaa dimetyylidulfoksi-15 di/metanoliseoksessa lähtöaineeseen 80 - 170°C:ssa. Metoksidin asemesta voidaan käyttää kalium-tert.-butoksidia, natriumhydridiä, natriumhydroksidia tai muuta vahvaa emästä. Vastaavasti suoritetaan seuraava reaktio: 20 _,F °CH3 (/ y— ox -». °x
F
\ SCH3 ; “ φ-
F
Tässä tapauksessa metanolin asemesta käytetään rae-30 tyylimerkaptaania.
Menetelmävaihtoehdossa f) kaavan XV mukaisen yhdisteen bromi korvataan syanidilla esimerkiksi seuraavasti: 0CH3 ^ 0CH3 fj-Ox -► M-οχ
Br ^ CN
77457 23 Tässä reaktiossa käytetään kupari(I)syanidia liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, lämpötila-alueella 125-175°C, sopivasti liuottimen palautusjääh-dytyslämpötilassa.
5 Alan asiantuntijalle on ilmeistä, että edullinen menetelmä keksinnön mukaisten oksatsolidiini-2,4-dionien valmistamiseksi vaihtelee riippuen R^":n merkityksestä sekä sellaisista tekijöistä kuin lähtöaineiden helppo saatavuus, saanto, epäpuhtauksien poiston helppous 10 lopputuotteesta, lopputuotteen sisältämien substitu-enttiryhmien kemiallinen luonne jne.
Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja voidaan helposti valmistaa saattamalla happomuoto reagoimaan liuottimen läsnä-15 ollessa sopivan emäksen kanssa, jota yleensä käytetään 1 ekvivalentti. Tyypillisiä emäksiä ovat natriumhydroksidi, natriurametoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, kaliummetoksidi, magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksi-di, bentsatiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidi-20 amiini, meglumiini, benetamiini, dietyyliamiini, piper-atsiini ja trometamiini. Suola eristetään haihduttamal-la seos kuiviin tai lisäämällä reaktioseokseen ei-liuo-tinta. Joissakin tapauksissa suola voidaan valmistaa sekoittamalla hapon liuos kationin muun suolan (nat-; 25 riumetyyliheksanoaatti, magnesiumoleaatti) liuoksen kanssa käyttäen liuotinta, johon haluttu kationisuola ei liukene; tai suola voidaan eristää muulla tavoin, kuten konsentroimalla ja lisäämällä liuokseen ei-liuotinta.
3-asyloituja oksatsolidiini-2,4-dionijohdannaisia 30 voidaan helposti valmistaa tavallisissa asylointiolo-suhteissa, esim. asyloimalla oksatsolidiini-2,4-dioni-suola (itse suola tai suola muodostettuna in situ lisäämällä 1 ekvivalentti tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia tai N-metyylimorfoliinia, yhteen ekvi-35 valenttiin sopivaa happokloridia tai happoanhydridiä) tai saattamalla oksatsolidiini-2,4-dioni reagoimaan sopivan orgaanisen isosyanaatin kanssa mahdollisesti käyttäen katalyyttistä määrää tertiääristä amiiniemäs- 77457 24 tä. Kummassakin tapauksessa reaktio suoritetaan reak-tioinertissä liuottimessa, kuten tolueenissa, tetra-hydrofuraanissa tai metyleenikloridissa. Lämpötila ei ole kriittinen, vaan voi vaihdella laajoissa rajois-5 sa (esim. 0-150°C). Alan asiantuntijalle on selvää, että tällainen asylointi vaikeutuu, kun sivuketju (R^) sisältää primaarisen tai sekundaarisen amiinifunktion, jonka asylointi kilpailee toivotun reaktion kanssa. 2-asetamidofenyylioksatsolidiini-2,4-dionin tapauksessa 10 5-(2-aminofenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionin 2-amino- ryhmä voidaan selektiivisesti asetyloida ja haluttaessa sitten liittää 3-asyyliryhmä yhdisteeseen edellä kuvatuilla yleisillä menetelmillä.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat asym-15 metrisiä ja voivat siten esiintyä optisesti aktiivisena enantiomeerinä. Menetelmällä saatavat raseemiset yhdisteet jotka ovat happoja, muodostavat suoloja orgaanisten amiinien kanssa. Nämä raseemiset muodot voidaan siten yleensä jakaa optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi tunne-20 tulla menetelmällä muodostamalla optisesti aktiivisen amiinin kanssa diastereoisomeeriset suolat, jotka voi-: daan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteyttämällä.
! Esimerkiksi 5-(5-kloori-2-metoksi)oksatsolidiini-2,4- dionin (+)-enantiomeeri voidaan kiteyttää L-kinkoni- 25 diinisuolana etanolista, jolloin vastaava (-)-enantiomeeri saadaan talteen emäliuoksesta. Yleensä toisen enantiomeereista on havaittu olevan toista aktiivisempi .
Keksinnön mukaisen menetelmän reaktioita voidaan 30 seurata standardimenetelmin, kuten ohutkerroskromatogra-fialla käyttäen kaupallisesti saatavissa olevia levyjä.
! Sopivia eluentteja ovat tavalliset liuottimet, kuten klo- /. roformi, etyyliasetaatti tai heksaani tai niiden sopisi vat yhdistelmät, jotka erottavat toisistaan lähtöaineet, 35 tuotteet, sivutuotteet ja joissakin tapauksissa välituotteet. Käyttämällä näitä alalla hyvin tunnettuja, menetelmiä voidaan seuraavia esimerkeissä yksityiskoh- 77457 25 taisesti selostettujen menetelmiä edelleen parantaa, esimerkiksi valitsemalla optimaalinen reaktioaika ja -lämpötila sekä myös optimiprosessi.
Keksinnön mukaisten oksatsolitiini-2,4-dionien 5 soveltaminen kliiniseen käyttöön antidiabeetteinä on helppoa. Kliinisessä käytössä tarvittava hypolykeeminen aktiviteetti määritetään seuraavalla glukoosirasitus-kokeella. Kokeessa käytetään terveitä urospuolisia albinorottia. Koe-eläimet saavat paastota noin 18-24 10 tuntia, sitten ne punnitaan, numeroidaan ja jaetaan tarpeen mukaan 5 tai 6 rottaa käsittäviksi ryhmiksi. Jokaiselle eläinryhmän eläimelle annetaan intraperi-toneaalisesti glukoosia (1 g/kg) ja oraalisesti joko vettä (kontrolliryhmä) tai tutkittavaa yhdistettä (annos 15 on tavallisesti 0,1-100 mg/kg). Sekä kontrolli- että käsitellystä ryhmästä määritetään veren glukoositasot hännästä otetusta verinäytteestä 3 tunnin aikana. Veren glukoositasojen ollessa ajankohtana 0 samat, veren glu-koositason aleneminen %:eina lasketaan 0,5 tunnin, 1 tun-20 nin, 2 tunnin ja 3 tunnin kuluttua seuraavasti: iKontrolliryhmäni _ /"käsitellyn ryhmän"? veren glukoosiJ £ veren glukoosi j -I— x 100 %
25 ^Kontrolliryhmän veren glukoosiJ
Kliinisesti käyttökelpoisilla hypoglykeemisillä aineilla on aktiviteettia tässä kokeessa. Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä määritetyt hypoglykee-30 miset aktiviteetit on koottu taulukkoihin III ja IV.
Näissä taulukoissa on ilmoitettu veren glukoosin aleneminen %:eina ajankohtina 0,5 ja 1 tunti. 9 % tai suurempi veren glukoosin aleneminen osoittaa tässä kokeessa yleensä tilastollisesti merkitsevää hypoglykeemistä ak-35 tiviteettia. Ne yhdisteet, joilla on merkitsevää aktiviteettia vain ajankohtina 2 tai 3 tuntia, on ilmoitettu alaviitteissä.
77457 26
Taulukko III
Oksatsolidiini-2,4-dionien hypoglykeeminen aktiviteetti rotalla suoritetussa glukoosirasituksessa^ 5 /° r\
Ar'^vsvXNH
Tf Veren glukoos itason ° Annos aleneminen (%)- 10 __Ar _(mq/kq) _^ > 3 ^_3 ^
Fenyyli- 25 25 21 2-asetamido- 5 1 5(3) 2-amino- 25 15 9 2 -bent syy lioks i - 100 11 11 15 5-brcmi -2 -netoksi- 10 20 16 2- kloori- 100 3 3 29 6-fluori- 10 12 13 6-netoksi- 5 14 18 5 26 19 20 6-netyylitio- 25 21 15 2,6-dikloori 25 21 15 3- kloori- 100 26 21 5-fluori-2- . . , 10 15 11 netoksi- ne. metoksi-2- t .. 10 12 9 metyyli 5-kloori-2-etdksi- ^ 5 11 12 5-kloori-2-metoksi- 5 38 29 5 24 17 30 (+)-(b) 2;5 12 16 (-)-(c) 2; 5 26 22 3-metyyli- 10 17 15 (jatkuu...) 77457 27
Taulukko III (jatkoa)
Veren glukoositason aleneminen (%)__
Annos
Ar (mg/kg) 0,5 h 1 h 5 - 5-syaani-2-netoksi- 25 19 13 2- etoksi- 10 24 22 5- fluori- 10 22 20 6- fluori- 59 2 10 2-fluori- 10 30 22 6-netoksi- 5 12 19 2,6-difluori 25 25 22 3- fluori- 10 10 9 2-metoksi-5- , fk ^ 10 7 17 r 15 metyyli 4- fluori- 100 21 22 5- fluori-2-netoksi- ^ 14 10 5 16 16 5-fluori-2-netyyli ^5 I9 I9 2q 2-metoksi 1° 19 1® 5-metyyli- 1 0 14 12 5- nitro 25 12 13 6- nitro 2 5 6 10 ^e ^ 2-me tyyli- 14 9 «c 2,5-dimetyyli 10 21 13 2-nitro- 25 8 ll(k) 2-f enoksi- 100 12 10 2-trifluorimetyyli- 10 11 13 3 -tri fluorine tyyli- 10 17 16 (jatkuu...) 77457 28
Taulukko III (jatkoa)
Veren glukoositason aleneminen (%)_
Annos 5 Ar (mg/kq) 0f5 h 1 h 1- naftyyli- 100 18 28 -1 31 2-bentsyy Iloksi- 100 -2 6^) 2 -etoksi- 100 19 18 10 10 7 5(hl 2-fluori- 10 12 13 7-fluori- 10 10 5^) 2-netoksi- 10 20 17 10 21 21 15 2,6-dimetoksi- 10 11 13 2- metyyli- ^ 9 9 2-naftyyli- 100 11 8 26 20 (a) 5 tunnissa 14 % (b) oikealle kääntävä enantianeeri, (c) vasamalle kääntävä enantianeeri (e) 10 2 tunnissa 10 % (f) 2 tunnissa 19 % (g) 2 tunnissa 12 % (h) 3 tunnissa 11 %, (i) joidenkin edullisten yhdisteiden koetuloksia on lisäksi 25 taulukossa II (j) 2 tunnissa 9 %, (k) 2 tunnissa 12 %.
77457 29
Taulukko IV
Oksatsolidiini-2,4-dionien hypoglykeaninen aktiviteetti rotilla suoritetussa glukoosirasituskokeessa 5
rX
Veren glukoosi tason
Ar aleneminen (%)_ ö Annos 10 _hr/R_toq/Jtg)_°»5 h_1 h 5-kloori-2-netoksi-fenyyli/ asetyyli 25 20 15 etoksikarbonyyli 25 13 15 15 sykloheksyylikarbamoyyli 25 11 11 2-kloori-6-metoksi-fenyyli asetyyli ^ etoksikarbonyyli ^ 20 metyy likarbamoyyli
Keksinnön mukaisesti saatavia oksatsolidiini-2,4-25 dioneja annetaan imettäväisille, myös ihmisille, joko oraalisesti tai parenteraalisesti. Oraalinen antotapa on edullinen, koska se on helpompi ja siinä vältetään injektion aiheuttama mahdollinen kipu ja ärsytys. Kuitenkin olosuhteissa, joissa potilas ei voi niellä lääkettä, tai 30 oraalisesti annetun lääkkeen absorptio on huono, kuten joissakin tauti- tai abnormiustapauksissa, on tärkeätä antaa lääke parenteraalisesti. Molemmilla lääkkeen antotavoilla annos on noin 0,10 - noin 50 mg/kehonpainon kg:aa kohden vuorokaudessa, edullisesti noin 0,10 - noin 10 mg/ 35 kehonpainon kg:aa vuorokaudessa, annettuna yhtenä, tai useampana jaettuna annoksena. Kunkin käsiteltävän potilaan optimiannoksen määrittää kuitenkin käsittelystä vas- 30 77457 tuussa oleva henkilö, ja yleensä aluksi annetaan pienempiä annoksia, joita vähitellen suurennetaan sopivimman annoksen määrittämiseksi. Sopivin annos vaihtelee riippuen käytetystä yhdisteestä ja käsiteltävästä potilaasta.
5 Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten val misteiden muodossa, jotka sisältävät yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimennusaineen kanssa. Sopivia farmaseuttisia kantajia ovat inertit kiinteä täy-10 teaineet tai laimennusaineet ja steriilit vesi- tai orgaaniset liuokset. Farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää myös muita aineosia, kuten makuaineita, makeutusaineita, täyteaineita ym. Aktiivista yhdistettä valmisteeseen tulee sisältyä sellainen määrä, että sillä 15 saadaan edellä ilmoitetulla tasolla oleva annostus.
Oraaliseen lääkeantoon yhdisteet muodostetaan sopivan kiinteän tai nestemäisen kantajan tai laimennusaineen kanssa kapseleiksi, tableteiksi, jauheiksi, siirapeiksi, liuoksiksi, suspensioiksi ym.
20 Parenteraaliseen lääkeantoon yhdisteet muodoste taan steriilin vesipitoisen tai orgaanisen väliaineen kanssa injektoitaviksi liuoksiksi tai suspensioiksi. Voidaan käyttää esim. seesam- tai maapähkinäöljyyn, vesipitoiseen propyleeniglykoliin tms. valmistettuja liuoksia 25 sekä myös yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien vesiliukoisten suolojen vesiliuoksia. Tällä tavoin valmistettuja injektoitavia liuoksia voidaan antaa intrave-nöösisti, intraperitoneaalisesti, subkutaanisesti tai intramuskulaarisesti, joista antotavoista intramuskulaa-30 rinen on ihmispotilaan ollessa kyseessä edullisin.
On myös havaittu, että tietyillä muilla 5-subs-tituoiduilla oksatsoliini-2,4-dioneilla on edullista hy-poglykeemistä aktiviteettia. Nämä yhdisteet ovat tiettyjä 5-pyrryylioksatsoliini-2,4-dioneja, varsinkin sellai-35 siä, joissa pyrrolirenkaan typpiatomiin on liittynyt alempi alkyyli- tai fenyylisubstituentti, sekä tiettyjä pyridiini-m, kinoliini-, bentso^b^pyraani-, indoli-, M 7?457 tiatsoli- ja isoksatsolijohdannaisia, joiden substituu-tiomalli on saman kaltainen kuin edellä kuvatuilla fenyy-lijohdannaisilla.
Nämä edellä käsitellyt oksatsolidiini-2,4-dionit 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja 3-asyylijohdannaiset voidaan samoin valmistaa kliiniseen käyttöön sopiviksi antidiabeeteiksi imettäväisille, ja niiden annostustaso on sama kuin edellä fenyyli- ja naft-yylioksatsolidiini-2,4-dioneilla.
10 Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavilla esimer keillä. On kuitenkin ymmärrettävä, ettei keksintöä rajoiteta pelkästään esimerkeissä esitettyihin yksityiskohtiin.
Esimerkki 1 2-(2-metoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-15 nitriili 2-metoksibentsaldehydi /25 g, 0,18 mol; Reiche et ai., Ber. 93, s. 88, (1960)^J liuotettiin 150 ml:aan metyleenikloridia, ja liuos jäähdytettiin 0-5°C:seen. Liuokseen lisättiin sinkkijodidia (500 mg) ja sitten 20 tipoittain trimetyylisilyylikarbonitriiliä (21,8 g, 0,22 mol). Reaktioseosta sekoitettiin noin 65 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, 25 jolloin saatiin öljymäistä 2-(2-metoksifenyyli)-2-tri-metyylisiloksietaaninitriiliä (il g, 97 %; IR (C^C^) 1600, 1486, 1460, 1075 cm"1; m/e 235/.
Esimerkki 2
Etyy li -1 -hydroksi-1 - (2 -me toksi f enyy 1 i) metaani -30 karboksimidaattihydrokloridi
Etanoli (250 ml) kyllästettiin kloorivedyllä 0-5°C;ssa. Siihen lisättiin 2-(2-metoksifenyyli)-2-trimetyylisilyylietaaninitriiliä (20 g), jolloin lämpötila pidettiin alle 10°C:ssa. Reaktioseos sai seistä 35 5°C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin etyyli-1-hydroksi-1-(2-metoksifenyyli)metaanikarboksidaatti-hydrokloridia £18,6 g, 89 %; sp. 122-124°C (haj.); m/e 209/.
32 77457
Esimerkki 3 5 -(2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Etyyli-1-hydroks i-1-(2-me toks i fenyy1i)metaani-karboksimidaattihydrokloridia (18 g, 0,073 mol) suspen-5 doitiin 500 mlraan tetrahydrofuraania, suspensio jäähdytettiin 0-5°C:seen, ja siihen lisättiin trietyyli-amiinia (23,6 g, 0,234 mol). Seokseen johdettiin fos-geenia 30 minuutin ajan samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 0-5°C:ssa tunnin ajan, sitten reaktioseos 10 kaadettiin hitaasti 1 litraan jäämurskaa, ja tuote uutettiin 3 annoksella kloroformia. Yhdistetyt kloroformi-uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin tolueenista, jolloin 15 saatiin 5-(2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dio-nia (6,4 g, 42 %, sp. 175-177°C; m/e 207). Tolueeni-emäliuoksesta saatiin toinen erä (3,7 g, 24 %; sp. 175-177°C).
Analyysi, C1QH904N, 20 laskettu: C 57,97 H 4,38 N 6,75 saatu: C 57,86 H 4,27 N 6,65.
Esimerkki 4 2-(2-etoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-nitriili 25 Esimerkin 1 menetelmällä 2-etoksibentsaldehy- di (25 g, 0,166 mol) muutettiin 2-(2-etoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliksi, joka on öljy ^40,6 g; IR (CH2C12) 1594, 1481, 1073 cm"1; m/e 2491^.
Esimerkki 5 30 Etyyli-l-hydroksi-1-(2-etoksifenyyli)metaani- karboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(2-etoksifenyyli)-’ 2-trimetyylisiloksietaaninitriili (40 g) muutettiin etyy1i-1-hyd roks i-1-(2-etoks i fenyy1i)metaani karboks imi-35 daattihydrokloridiksi 431,4 g, 75 %, sp. 112-114°C (haj.); m/e 223^.
77457 33
Esimerkki 6 5- (2-etoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Etyyli-1-hydroksi-l-(2-etoksifenyyli)metaani-karboksimidaattihydrokloridi (20 g) saatettiin reagoi-5 maan fosgeenin kanssa esimerkin 3 menetelmällä. Tuotteen eristämiseksi seos haihdutettiin kuiviin, kiinteä jäännös jaettiin veden (500 ml) ja kloroformin (500 ml) kesken. Vesifaasi pestiin kahdella annoksella tuoretta kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuute ja pesunesteet 10 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 5-(2-etoksifenyyli)oksatso-lidiini-2,4-dionia (11,9 g, 70 %; sp. 165-167°C, m/e 221) .
15 Analyysi, C11H11°4N/ laskettu: C 59,72 H 5,01 N 6,33 saatu: C 59,79 H 5,11 N 6,35.
Esimerkki 7 2- (2-fluorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-20 nitriili
Esimerkin 1 menetelmällä käyttäen kuitenkin 16 tunnin reaktioaikaa 2-fluoribentsaldehydi (10 g, 0,081 mol) 50 ml:ssa metyleenikloridia saatettiin reagoimaan trimetyylisilyylikarbonitriilin (9,6 g, 0,097 mol) 25 kanssa sinkkijodidin (300 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin öljymäistä 2-(2-fluorifenyyli)-2-trimetyyli-siloksietaaninitriiliä /16,1 g, 89 %; m/e 223; IR (CI^C^) 1709, 1621, 1600, 1176 cm“^.
Esimerkki 8 30 Etyyli-1-(2-fluorifenyyli)-1-hydroksimetaani- karboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(2-fluorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (16 g) 400 ml:ssa HCl-etanoliliuosta muutettiin etyyli-1-(2-fluorifenyyli)-1-35 hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridiksi ^14,9 g, 89 S; sp. 129-131°C (haj .)).
Analyysi, cioHi2°2NF .HC1, laskettu: C 51,40 H 5,61 N 6,00 saatu: C 51,22 H 5,27 N 6,16.
77457 34
Esimerkki 9 5-(2-fluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 3 menetelmällä, jolloin reaktioaika fos-geenin lisäyksen jälkeen kuitenkin oli 2 tuntia ja lämpötila 5 huoneen lämpötila, etyyli-1-(2 — fluorifenyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaattihydrokloridi (14,5 g, 0,062 mol) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania muutettiin 5-(2—fluorifenyyli) oksatsolidiini-2,4-dioniksi (7,32 g, 60 %; sp. 129-131°C, tolueenista).
10 Analyysi, CgH^O^NF, laskettu: C 55,38 H 3,10 N 7,18 saatu: C 55,25 H 3,23 N 7,15.
Esimerkki 10 2-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-2-trimetyyli-15 siloksietaaninitriili
Esimerkin 7 menetelmällä 5-kloori-2-metoksi-bentsaldehydi (6 g, 35 mmol) 100 ml:ssa metyleeniklo-ridia saatettiin reagoimaan trimetyylisilyylikarbonitrii-lin (4,16 g, 42 mmol) kanssa sinkkikloridin (200 mg) läs-20 näollessa. Välittömästi ennen eristämistoimenpiteitä reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a metyleenikloridia, jolloin saatiin öljymäistä 2-(5-kloori-2-metoksifenyy-li)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä /,9,1 g, 97 %; m/e 271/269, IR (CH2C12) 1613, 1493, 1105 cm-1/· 25 Esimerkki 11
Etyyli-1-(5-kloori-2-metoksi)-1-hydroksimetaani- karboksimidaatti
Menetelmä A
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(5-kloori-2-metoksi-30 fenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (9 g) muutettiin 250 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliuosta etyyli-1-(5-kloori-2-metoksi)-1-hydroksimetaanikarboksimidaatti-hydrokloridiksi (kiinteä aine) . Hydrokloridisuola muu-tettiin vapaaksi emäkseksi käsittelemällä metyleeniklo-35 ridilla ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksel-la. Metyleenikloridiliuos erotettiin, pestiin kahdesti bikarbonaattiliuoksella ja sitten suolaliuoksella, kui- 35 77457 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin vapaa emäs viskoosisena öljynä /5,62 g, 70 %; m/e 245/243; IR (KBr) 1672, 1493 cm~]j .
Menetelmä B
5 Jää-vesihauteessa jäähdytettyyn etanoliin (100 ml) johdettiin kloorivetyä 1 minuutin ajan. Kylmään HCl-eta-noliliuokseen lietettiin 2-(5-kloori-2-metoksi)-2-tri-metyylisiloksietaaninitriiliä (4 g). Nitriilin liuottamiseksi lisättiin hiilitetrakloridia (50 ml) ja kyl-10 mää liuosta sekoitettiin 2 minuuttia, se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5-kloori-2-metoksibents-aldehydisyaanihydriiniä (2,58 g, sp. 71-74°C, m/e 199/197). Kiteyttämällä kloroformi/heksaanista saatiin puhdas syaanihydriini, sp. 72-74°C.
15 5-kloori-2-metoksibentsaldehydisyaanihydrii- ni (200 mg) liuotettiin 10 ml:aan kyllästettyä HCl-eta-noliliuosta 0-5°C:ssa, ja liuos sai seistä 0°C;ssa 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin raaka-tuote. Kiteyttämällä raakatuote etanoli/eetteriseokses-20 ta saatiin puhdasta etyyli-1-(5-kloori-2-metoksife-nyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydroklori-dia /256 mg, 91 %, sp. 142-144 (haj.), m/e 245/243/ .
Esimerkki 12 2-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-25 dioni
Menetelmä A
Esimerkin 9 menetelmällä käyttäen kuitenkin vain 2 ekvivalenttia trietyyliamiinia ja uuttamalla jäille kaadetusta seoksesta tuote metyleenikloridilla 30 etyyli-1-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-1-hydroksimetaa- nikarboksimidaatti (5,5 g, 0,023 mol) muutettiin 250 ml: ssa tetrahydrofuraania 2-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolu-eenista (3,81 g, 69 %; sp. 178-180°C; m/e 243/241).
3 5 Analyysi, C^HgO^NCl, laskettu: C 49,70 H 3,34 N 5,80 saatu: C 50,05 H 3,46 N 5,82.
36 77457
Menetelmä B
Etyyli-1-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaattihydrokloridia (14,2 g, 0,05 mol) suspendoitiin 350 ml:aan tetrahydrofuraania. Jäähau-5 teessä jäähdytettyyn suspensioon lisättiin trietyyli- amiinia (16,2 g, 0,16 mol), ja kylmän reaktioseoksen lävitse johdettiin fosgeenia 2 tuntia, jonka ajan kuluttua ohutkerroskromatografia (etyyliasetaatti/kloro-formi 1:1) osoitti seoksen sisältävän ainoastaan väli-10 tuotetta, 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-4-etoksi-2- oksatsolonia. Tämä välituote eristettiin haihduttamalla osa reaktioseoksesta kuiviin ja jakamalla jäännös etyyliasetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattikerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, 15 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdu tettiin, jolloin saatiin välituote (m/e 271/269). Reak-tioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja siihen johdettiin fosgeenia tunnin ajan, sitten sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 16 tuntia. Reaktioseos 20 kaadettiin hitaasti 1 litralle jäämurskaa ja uutettiin 3 kertaa 250 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 14,7 g tuotetta. Siitä otetut 25 näytteet kiteytettiin erikseen etyyliasetaatti/tolu- eeniseoksesta ja asetoni/heksaaniseoksesta. Pääosa tuotteesta liuotettiin veden (80 ml) ja 1-n natrium-hydroksidin (64 ml) seokseen, liuos uutettiin tolueenil-la (1 x 140 ml ja 2x 50 ml), uutetta käsiteltiin ak-30 tiivihiilellä, hiili suodatettiin, ja suodos kaadettiin 100 ml:aan 3-n kloorivetyhappoa samalla voimakkaasti sekoittaen. Tällä menetelmällä saatiin puhdasta 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (10,4 g, 86 %; sp. 178,5-180,5°C) .
ti 7745 7 37
Esimerkki 13 2- (5-fluori-2-metoksifenyyli)-2-trimetyylisil- oksietaaninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä, jolloin kuitenkin 5 reaktio suoritettiin huoneen lämpötilassa 4 vrk aikana, 5-fluori-2-metoksibentsaldehydi (9,5 g, 0,062 mol) saatetaan reagoimaan 50 ml:ssa metyleenikloridia trimetyy-lisilyylikarbonitriilin (7,3 g, 0,074 mol) kanssa sink-kijodidin läsnäollessa katalysaattorina, jolloin saa-10 tiin 2-(5-fluori-2-metoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksi- etaaninitriiliä /12,5 g, 79 %; öljy; m/e 253; IR (CHjC^) 1504, 1200 cm-1)·.
Esimerkki 14
Etyyli-1-(5-fluori-2-metoksifenyyli)-1-hydroksi-15 metaanikarboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä suorittamalla reaktio kuitenkin 0°C;ssa 2 tunnin aikana 2-(5-f luori-2-metok-sifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (12,4 g) muutettiin 300 mlrssa HCl-etanoliliuosta etyyli-1-20 (5-fluori-2-metoksifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimi- daattihydrokloridiksi £9,9 g, 77 %; sp. 135-137°C (ha j . )J .
Analyysi, c1;LH1403NF .HC1 : laskettu; C 50,10 H 5,73 N 5,31 25 saatu: C 49,88 H 5,73 N 5,55.
Esimerkki 15 5-(5-fluori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini- 2,4-dioni
Esimerkin 9 menetelmällä etyyli-1-(5-fluori-2-30 metoksifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydro-kloridi (9,9 g) muutettiin 500 ml;ssa tetrahydrofu-raania 5-(5-fluori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenista (5,12 g, 60 %; sp. 186-188°C; m/e 225).
77457 38
Analyysi, C10H8°4NF: laskettu: C 53,34 H 3,58 N 6,22 saatu: C 53,33 H 3,63 N 6,12.
Esimerkki 16 5 2-(2-kloorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaani- nitriili Jäähauteessa jäähdytettyyn 2-klooribentsaldehy-diin (15 g, 0,107 mol) lisättiin sekoittaen sinkkijodi-din (500 mg) ja sitten tipoittain trimetyylisilyyli-10 karbonitriiliä (12,7 g, 0,128 mol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, seos laimennettiin me-tyleenikloridilla, pestiin kolmella annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla 15 ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(2-kloorifenyyli)- 2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä öljynä /24,1 g, 94 %; IR (CH2C12) 1587, 1464, 1045 crn"^/.
Esimerkki 17
Etyyli-1-(2-kloorifenyyli)-1-hydroksimetaani-20 karboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(2-kloorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (15 g) muutettiin 375 ml: ssa kyllästettyä HCl-etanoliliuosta etyyli-1-(2-kloorifenyyli) -1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydroklori-25 diksi /13,4 g, 85 %; sp. 127-129° (haj.); IR (KBr) 3125, 3003, 2899, 1653, 1531 cm~^7 .
Esimerkki 18 5-(2-kloorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Etyyli-1-(2-kloorifenyyli)-1-hydroksimetaani-30 karboksimidaattihydrokloridin (13 g, 52 mmol) ja tetra-hydrofuraanin (350 ml) seos jäähdytettiin jäävesihau-teessa. Siihen lisättiin trietyyliamiinia (16,77 g, 0,166 mol) ja siihen johdettiin 0°C:ssa samalla sekoittaen fosgeenia 45 minuutin ajan. Seos sai seistä vielä 35 tunnin ajan 0°C:ssa, sitten se kaadettiin hitaasti 1 lit- 77457 39 ralle jäämurskaa; tuote eristettiin ja kiteytettiin tolueenista esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 5- (2-kloorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dio-nia (7,43 g, 68 %; sp. 106-108°C).
5 Analyysi, CgHgO^NCl, laskettu; C 51,08 H 2,86 N 6,62 saatu: C 50,73 H 2,93 N 6,61.
Esimerkki 19 2- (3-kloorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-10 nitriili
Esimerkin 16 menetelmällä 3-klooribentsaldehy-di (25 g, 0,178 mol) saatettiin reagoimaan trimetyyli-silyylikarbonitriilin (21,2 g, 0,214 mol) kanssa sink-kijodidin (500 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin öljy-15 mäistä 2-(3-kloorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaani- nitriiliä /39,2 g, 92 %; IR (CH-Cl-) 1592, 1570, 1468, 1183 cm-^.
Esimerkki 20
Etyyli-1-(3-kloorifenyyli)-2-hydroksimetaani-20 karboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(3-kloorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (10 g) 250 mlissa kyllästettyä HCl-etanolia muutettiin etyyli-1-(3-kloorifenyyli) -1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydroklo-25 ridiksi ,/9,1 g, 87 %; sp. 117-120°C (haj.); IR (KBr) 3106, 2817, 1773, 1639 cnT^?
Esimerkki 21 5-(3-kloorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 3 menetelmällä etyyli-1-(3-kloorife-30 nyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydroklori- di (9 g, 38 mmol) 250 ml:ssa tetrahydrofuraania muutettiin 5-(3-kloorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenista (4,5 g, 56 %; sp. 142-144°C) . Analyysi, CgHgO^NCl, 35 laskettu: C 51,08 H 2,86 N 6,62 saatu: C 51,24 H 2,98 N 6,76.
40 7745 7
Esimerkki 22 2- (2-metoksi-5-nitrofenyyli)-2-trimetyylisil-oksietaaninitriili 2-metoksi-5-nitrobentsaldehydi (3,4 g, 0,019 mol) 5 liuotettiin 125 mlraan metyleenikloridia. Liuokseen lisättiin sinkkijodidia (50 mg) ja sitten trimetyyli-silyylikarbonitriiliä, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestiin 2 annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja sit-10 ten yhdellä annoksella suolaliuosta, kuivattiin vedet tömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(2-metoksi-5-nitro-fenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä /5,0 g, 94 %; sp. 108-111°C; m/e 280; IR (KBr) 1610, 1592, 1511, 15 1342, 1269 cm"^.
Esimerkki 23
Etyyli-l-hydroksi-1-(2-metoksi-5-nitrofenyyli)-metaanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 2 menetelmällä, jolloin reaktio suo-20 ritettiin kuitenkin 1 tunnin kuluessa 0°C:ssa, 2-(2- metoksi-5-nitrofenyyli)-2-trimetyylisiloksi)etaaninit-riili (5 g) muutettiin 150 ml:ssa kyllästettyä HCl-eta-noliliuosta etyyli-l-hydroksi-1-(2-metoksi-5-nitrofe-nyyli)metaanikarboksimidaattihydrokloridiksi ^4,64 g, 25 89 %; sp. 158-161°C (haj.); m/e 254; IR (KBr) 3077, 2841, 1639, 1592, 1515, 1313 cm"^.
Esimerkki 24 5- (2-metoksi-5-nitrofenyylioksatsolidiini-2,4-dioni) 30 Esimerkin 3 menetelmällä etyyli-l-hydroksi-1-(2- metoksi-5-nitrofenyyli)metaanikarboksimidaattihydroklo-ridi (4,5 g, 0,015 mol) muutettiin 400 ml:ssa tetra-hydrofuraania raakatuotteeksi, josta kiteyttämällä etanolista saatiin puhdasta 5-(2-metoksi-5-nitrofenyyli)-35 oksatsolidiini-2,4-dionia (2,3 g, 60 %; sp. 205-207°C; m/e 252) .
77457 41
Analyysi, cioH8°6N2' laskettu: C 47,62 H 3,20 N 11,11 saatu: C 47,51 H 3,19 N 11,06.
Esimerkki 25 5 2-(3-fluorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaa- ninitriili 3-fluoribentsaldehydi (10 g, 0,081 mol) liuotettiin 50 ml:aan eetteriä, ja liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Liuokseen lisättiin sinkkijodidia (300 mg) 10 ja sitten tipoittain trimetyylisilyylikarbonitrii- liä (9,6 g, 0,097 mol). Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin 200 ml eetteriä, se pestiin 3 annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaatti liuosta ja yhdellä annoksella suolaliuos-15 ta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä 2-(3-fluorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninit-riiliä /16,8 g, 93 %; m/e 223; IR (CH2C12) 1626, 1600, 1493, 1067 cm-1y.
20 Esimerkki 26
Etyyli-1-(3-fluorifenyyli)-1-hydroksimetaani-karboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(3-fluorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (16,6 g) muutet-25 tiin 400 ml:ssa HCl-etanoliliuosta etyyli-1-(3-fluorifenyyli )-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridik-si /16,4 g, 95 %; sp. 121-123°C (haj.); m/e 197^.
Esimerkki 27 5-(3-fluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 30 Esimerkin 3 menetelmällä, jolloin reaktioseos ta fosgeenin johtamisen jälkeen sekoitettiin kuitenkin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos kaadettiin jäämurskalle ja tuote uutettiin metyleeniklo-ridilla, saatu etyyli-1- (3-fluorifenyyli) -l-hydroksimetaani-35 karboksimidaattihydrokloridi (16 g, 0,068 mol) muutet- 42 7 7 4 5 7 tiin 5-(3-fluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionik-si (7,51 g, 56 %; sp. 147-149°C, kiteytetty tolueenis-ta) .
Analyysi, CgH^O^NF, 5 laskettu: C 55,38 H 3,10 N 7,18 saatu: C 55,21 H 3,17 N 7,31.
Esimerkki 28 2-(2-metyylifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-ninitriili 10 Esimerkin 16 menetelmällä suorittamalla reaktio huoneen lämpötilassa 5 vrk:n aikana 2-metyylibentsal-dehydi (15 g, 0,125 mol) saatettiin reagoimaan trime-tyylisilyylikarbonitriilin (14,9 g, 0,15 mol), jolloin saatiin öljymäistä 2-(2-metyylifenyyli)-2-trimetyyli- 15 siloksietaaninitriiliä /25,6, 93 %; m/e 219, IR (CI^C^) 1600, 1484, 1450, 1124 cnT^.
Esimerkki 29
Etyyli-l-hydroksi-1-(2-metyylifenyyliJmetaani-karboksimidaattihydrokloridi 20 Esimerkin 2 menetelmällä 2-(2-metyylifenyyli)- 2-trimetyylisiloksietaaninitriili (15 g) muutettiin 350 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliliuosta etyyli- 1-hydroksi-l-(2-metyylifenyyli Jmetaanikarboksimidaat-tihydrokloridiksi ^14,4 g, 91 %; sp. 123-125°C (haj.); 25 m/e 193) .
Analyysi, 2N.HC1, laskettu: C 57,51 H 7,02 N 6,10 saatu: C 57,35 H 6,75 N 6,16.
Esimerkki 30 30 5-(2-metyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 3 menetelmällä etyyli-l-hydroksi-1-(2-metyylifenyyli)-metaanikarboksidaattihydroklori-di (14,4 g) muutettiin 500 ml:ssa tetrahydrofuraania 5-(2-metyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka 35 kiteytettiin tolueenista (9,1 g, 77 %, sp. 111-113°C, m/e 191).
II
77457 43
Analyysi, C^H^N, laskettu: C 62,82 H 4,74 N 7,33 saatu: C, 62,56 H 4,62 N 7,30.
Esimerkki 31 5 2-(2-trifluorimetyylifenyyli)-2-trimetyyli- siloksietaaninitriili
Esimerkin 16 menetelmällä 2-trifluorimetyyli-bentsaldehydi (10 g, 0,057 mol) saatettiin reagoimaan trimetyylisilyylikarbonitriilin (6,73 g, 0,068 mol) 10 kanssa sinkkijodidin (250 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin öljymäistä 2-(2-trifluorimetyylifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä ,£15,1 g, 97 %; IR (CH2C12) 1316, 1170, 1124 cm~.
Esimerkki 32 15 Etyyli-l-hydroksi-1-(2-trifluorimetyylifenyy- li)metaanikarboksimidaatti
Esimerkkien 2 ja 11 (menetelmä A) menetelmällä 2-(2-trifluorimetyylifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-nitriili (15 g) muutettiin 450 ml:ssa kyllästettyä 20 HCl-etanoliliuosta etyyli-l-hydroksi-1-(2-trifluorime- tyylifenyyli)metaanikarboksimidaatiksi £10,2 g, 75 %, öljy, IR (KBr) 1661, 1385, 1351, 1312 cm~]).
Esimerkki 33 5-(2-trifluorimetyylifenyyli)oksatsolidiini-25 2,4-dioni
Esimerkin 12 menetelmällä A etyyli-l-hydroksi- 1-(2-trifluorimetyylifenyyli)metaanikarboksimidaatti (10 g) muutettiin 500 ml:ssa tetrahydrofuraania 5-(2-trifluorimetyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionik-30 si, joka kiteytettiin tolueenista (5,3 g, 54 %, sp. 91-93°C, m/e 245).
Analyysi, C1()H603NF3, laskettu: C 48,99 H 2,47 N 5,71 saatu: C 48,68 H 2,57 N 5,60.
** 77457
Esimerkki 34 2-(3-fenoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-nitriili
Esimerkin 16 menetelmällä 3-fenoksibentsaldehy-5 di (15 g, 0,076 mol) saatettiin reagoimaan trimetyyli-silyylikarbonitriilin (9,01 g, 0,091 mol) kanssa sink-kijodidin (500 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin 2-(3-fenoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä öljynä /21,8 g, 96 %; m/e 297; IR (CH~C19) 1587, 1481, N. _,v i i 10 1140 cm y.
Esimerkki 35
Etyyli-1-hydroksi-l-(3-fenoksifenyyli)metaani-karboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(3-fenoksifenyyli)-15 2-trimetyylisiloksietaaninitriili (15 g) muutettiin 350 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliliuosta etyyli-1-hydroksi-1-(3-fenoksifenyyli)metaanikarboksimidaatti-hydrokloridiksi /13,5 g, 88 %, sp. 120-123°C (haj.); m/e 21l).
20 Esimerkki 36 5-(3-fenoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 3 menetelmällä etyyli-l-hydroksi-1-(3-fenoksifenyyli)-metaanikarboksimidaattihydroklori-di (13 g) muutettiin 500 ml:ssa tetrahydrofuraania 25 5-(3-fenoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenista (7,5 g, 66 %, sp. 104-106°C; m/3 269).
Analyysi, C15Hll°4Nf laskettu: C 66,91 H 4,12 N 5,20 30 saatu: C 66,88 H 4,14 N 5,21.
Esimerkki 37 2-(2-bentsyylioksifenyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä 2-bentsyylioksibents-35 aldehydi (25 g, 0,118 mol) 250 ml:ssa metyleeniklori- 45 77457 dia saatettiin reagoimaan trimetyylisilyylikarbonit-riilin (14,06 g, 0,142 mol) kanssa sinkkijodidin (500 m<?) läsnäollessa, jolloin saatiin 2-(2-bentsyylioksifenyyli)- 2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä öljynä ^35,6 g, 5 m/e 311, IR (CH2C12) 1605, 1493, 1418, 1220 cm"*) .
Esimerkki 38
Etyyli-1-(2-bentsyylioksifenyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaatti
Esimerkkien 2 ja 11 (menetelmä A) menetelmällä 10 2-(2-bentsyylioksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaani- nitriili (20 g) muutettiin 500 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliuosta etyyli-1-(2-bentsyylioksifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaatiksi, ^13,2 g, 72 %, viskoosinen öljy; m/e 285; IR (CH2C12) 1661, 1605, 1493, 15 137 9 cnfj^.
Esimerkki 39 5-(2-bentsyylioksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 12 menetelmällä A etyyli-1-(2-bent-20 syylioksifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaat- ti (13 g) muutettiin 350 ml:ssa tetrahydrofuraania 5-(2-bentsyylioksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionik-si, joka kiteytettiin tolueenista (7,23 g, 55 %; sp. 191-193°C; m/e 283).
25 Analyysi, C^H^O^N, laskettu: C 67,84 H 4,63 N 4,94 saatu: C 67,84 H 4,67 N 4,96.
Esimerkki 40 2-(3-trifluorimetyylifenyyli)-2-trimetyyli-30 siloksietaaninitriili
Esimerkin 16 menetelmällä 3-trifluorimetyyli-bentsaldehydi (10 g, 0,057 mol) saatettiin reagoimaan trimetyylisilyylikarbonitriilin (6,73 g, 0,068 mol) kanssa sinkkijodidin (250 mg) läsnäollessa, jolloin saa-35 tiin öljymäistä 2-(trifluorimetyylifenyyli)-2-trimetyy- lisiloksietaaninitriiliä, ^15,6 g, m/e 273; IR (CH2C12) 1342, 1170, 1136 cm"^)· 46 7 7 4 5 7
Esimerkki 41
Etyyli-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyyli fenyyli)-metaanikarboksimidaatti
Esimerkkien 2 ja 11 (menetelmä A) menetelmil-5 lä 2- (2-trifluorimetyylifenyyli)-2-trimetyylisiloksi- etaaninitriili (15,5 g) muutettiin 500 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliliuosta etyyli-l-hydroksi-1-(3-trifluo-rimetyylifenyyli)metaanikarboksimidaatiksi /9,6 g, 70 %; m/e 247 ; IR (KBr) 1661, 1389, 1333, 1305, 1163, 1117 cm"^. 10 Esimerkki 42 5-(3-trifluorimetyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Etyyli-l-hydroksi-1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-metaanikarboksimidaatti (9,5 g, 0,038 mol) liuotet-15 tiin 500 ml:aan tetrahydrofuraania, ja liuos jäähdytettiin 0-5°C:seen. Liuokseen lisättiin trietyyliamiinia (7,68 g, 0,076 mol) ja siihen johdettiin sitten 0-5°C:ssa 35 minuutin ajan fosgeenia. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, ja tuote eristettiin ja kiteytettiin 20 samoin kuin esimerkissä 3, jolloin saatiin 5-(3-trifluorimetyylifenyyli) oksatsolidiini-2, 4-dionia (6,4 g, 69 %, sp. 93-96°C). Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin puhdas tuote (4,9 g, 53 % kaikkiaan, sp. 97-99°C, m/e 245).
25 Analyysi, cioH6°3NF3' laskettu: C 48,99 H 2,48 N 5,71 saatu: C 48,93 H 2,64 N 5,63.
Esimerkki 43 2-(5-kloori-2-metoksi-3-metyylifenyyli)-2-tri-30 metyylisiloksietaaninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä 5-kloori-2-metoksi-3-metyylibentsaldehydi (1,98 g, 10,7 mmol) saatettiin reagoimaan 50 ml:ssa metyleenikloridia trimetyylisilyy-likarbonitriilin (1,27 g, 12,8 mmol) kanssa sinkkijo-35 didin (50 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin öljymäistä 77457 47 2- (5-kloori-2-metoksi-3-metyylifenyyli)-2-trimetyyli-siloksietaaninitriiliä /3,0 g, 99 %; m/e 285/283; IR (CH2C12) 1471, 1117, 1096 crtT^).
Esimerkki 44 5 Etyyli-1-(5-kloori-2-metoksi-3-metyylifenyyli)- 1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridi Etanoli (100 ml) kyllästettiin 0°C:ssa kloorivedyllä. Tähän liuokseen tiputettiin alle 10°C:n lämpötilassa 2-(5-kloori-2-metoksi-3-metyylifenyyli)-2-tri-10 metyylisiloksietaaninitriiliä (2,9 g) 5 mlrssa etanolia. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan 0°C;ssa, se haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin etyyli-1-(5-kloori-2-metoksi- 3- metyylifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaatti-15 hydrokloridia /2,67 g, 89 %; sp. 131-133°C (haj.); IR (KBr) 1653, 1538, 1488, 1227, 1093 cm~J^.
Esimerkki 45 5-(5-kloori-2-metoksi-3-metyylifenyyli)oksatso-lidiini-2,4-dioni 20 Esimerkin 9 menetelmällä, jolloin kuitenkin tuot teen uuttamiseen jäilie kaatamisen jälkeen käytettiin metyleenikloridia kloroformin sijasta, etyyli-1-(5-kloo-ri-2-metoksi-3-metyylifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboks-imidaattihydrokloridi (2,5 g, 8,5 mmol) saatettiin 250 25 mlrssa tetrahydrofuraania reagoimaan fosgeenin kanssa trietyyliamiinin (2,7 g, 27 mmol) läsnäollessa. Tuote eristettiin kaatamalla reaktioseos hitaasti 1 litraan jäämurskaa. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin 3 annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet 30 haihdutettiin, saatu raakatuote liuotettiin 1-n natrium-hydroksidiin, liuos uutettiin eetterillä ja tehtiin happa-meksi 3-n kloorivetyhapolla, jolloin haluttu tuote saostui (1,81 g, 83 %, sp. 184-186°C). Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin puhdasta 5-(5-kloori-2-metoksi-35 3-metyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (1,57 g, 72%;n 48 7745 7 kokonaissaanto; sp. 187-189°C).
Analyys i, Ciih1004nci, laskettu: C 51,67 H 3,94 N 5,48 saatu: C 51,37 H 3,97 N 5,66.
5 Esimerkki 46 2- (2-kloori-6-metoksifenyyli)-2-trimetyyli-siloksietaaninitriili
Esimerkin 25 menetelmällä, jolloin reaktio suoritettiin kuitenkin huoneen lämpötilassa tunnin aikana, 10 2-kloori-6-metoksibentsaldehydi (3,6 g, 0,021 mol) saatettiin reagoimaan 100 ml:ssa eetteriä trimetyyli-silyylikarbonitriilin (4,30 g, 0,042 mol) kanssa sinkki-jodidin (100 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin öljymäistä 2-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksi-15 etaaninitriiliä ^5,62 g, 99 %, pNMR-spektrissä (CDCl^)/^ on trimetyylisilyylipiikki kohdassa 0,3 ppm, C-H piikki kohdassa noin 6,7 ppm, aldehydin C-H piikki alueella 10,4 puuttuu}.
Esimerkki 47 20 Etyyli-1-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-1-hydroksi- metaanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 2 menetelmällä, jolloin reaktioseosta kuitenkin seisotettiin vain tunnin ajan 0-8°C:ssa, 2-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-25 ninitriili (5,62 g, 0,021 mol) muutettiin 200 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliliuosta etyyli-1-(2-kloori- 6-metoksifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydro-kloridiksi ^hygroskooppinen kiinteä aine, 5,55 g, 95 %, sp. 131°C (haj.)^.
30 Analyysi, ^ ' laskettu: C 47,16 H 5,40 N 5,00 saatu: C 47,05 H 5,35 N 4,72.
49 P . vv. 77457
Esimerkki 48 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 9 menetelmällä etyyli-1-(2-kloori-6-me-5 toksifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydroklori- di muutettiin 250 ml:ssa tetrahydrofuraania 5-(2-kloori- 6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueeni/heksaaniseoksesta 4:1 (3,42 g, 74 %; sp. 197 - 200°C). Tuote puhdistettiin asetoniliuoksesta kor-10 vaarnalla asetoni etyyliasetaatilla siten kuin esimerkissä 101 (menetelmä A) on yksityikohtaisesti kuvattu.
Esimerkki 49 2-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili 15 Esimerkin 25 menetelmällä, jolloin reaktio suo ritettiin kuitenkin 2,5 tunnin aikana huoneen lämpötilassa, 2-kloori-6-fluoribentsaldehydi (10 g, 0,063 mol) 150 ml:ssa eetteriä saatettiin reagoimaan trimetyyli-silyylikarbonitriilin (12,5 g, 16 ml, 0,126 mol) 20 kanssa sinkkijodidin (100 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin Öljymäistä 2-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-2-trimetyy-lisiloksietaaninitriiliä ,(18,2 g, ei täysin kuiva; pNMR-spektrissä (C2H5on C-H piikki kohdassa 5,55 ppm (fluorin jakama), aldehydin C-H piikki (lähellä 10,4 25 ppm:ää) puuttuu^.
Esimerkki 50
Etyyli-1-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-1-hydroksime-taanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 2 menetelmällä, jolloin reaktio suori-30 tettiin kuitenkin vain 40 minuutin aikana 0-5°C:ssa, edellä saatu, ei täysin kuiva 2-(2-kloori-6-fluorifenyyli )-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (16,2 g) saatettiin reagoimaan 540 mlrssa kyllästettyä HCl-etanoli-liuosta etyyli-1-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-1-hydroksi-35 metaanikarboksimidaattihydrokloridiksi (15,2 g, sp. 129- 130°C; pNMR-spektrissä (C2H,-0H) lähtöaineen CH piikki siirtyi 5,5:stä 6,l:een^.
50 77457
Esimerkki 51 5- (2-kloori-6-fluorifenyyli)oksatsolidiini- 2,4-dioni
Etyyli-1-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-1-hydroksi-5 metaanikarboksimidaattihydrokloridin (15,0, 0,056 mol), trietyyliamiinin (16,8 g, 23,3 ml, 0,167 mol) ja tetra-furaanin (560 ml) seos jäähdytettiin 0°C:seen, ja seokseen johdettiin fosgeenia 35 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin sitten 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, 10 seos kaadettiin 500 ml:lie jäämurskaa ja uutettiin 3 annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös (14,4 g) kiteytettiin tolu-15 eenista, jolloin saatiin puhdasta 5-(2-kloori-6-fluo-rifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia £10,7 g, 83 %; sp. 153-155°C; IR (KBr) 1820, 1740 cm"i).
Analyysi, CgH^O^NFCl, laskettu: C 47,08 H 2,20 N 6,09 20 saatu: C 47,29 H 2,43 N 6,14.
Esimerkki 52 2- (5-bromi-2-metoksifenyyli)-2-trimetyylisilok- sietaaninitriili 5-bromi-2-metoksibentsaldehydi (15 g, 0,069 mol) 25 saatettiin reagoimaan 100 ml:ssa metyleenikloridia trimetyylisilyylikarbonitriilin (8,2 g, 10,5 ml, 0,083 mol) kanssa sinkkijodidin (100 mg) läsnäollessa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. 24 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos laimennet-30 tiin 100 ml:11a metyleenikloridia, ja tuote eristettiin senjälkeen samoin kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(5-bromi-2-metoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-ninitriiliä ^21,1 g kiinteätä ainetta; Rf (etyyliaset-taatti/kloroformi 1:1) 0,78; pNMR (CDCl^)^ : 0,3 35 (9H, 4,0 (3H), 5,7 (1H), 6,7-7,8 (3H_)} .
51 77457
Esimerkki 53
Etyyli-1-(5-bromi-2-metoksifenyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 14 menetelmällä 2-(5-bromi-2-metoksi-5 fenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (20 g) muutettiin 500 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliliuosta etyyli-1-(5-bromi-2-metoksifenyyli)-1-hydroksimetaani-karboksimidaattihydrokloridiksi /17,4 g, kiinteä aine, pNMR (CDC13/DMS 1:1): 1,5 (3H), 4,0 (3H), 4,6 (2H), 10 5,8 (1H), 6,9-7,9 (3Hj^.
Esimerkki 54 5-(5-bromi-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 3 menetelmällä etyyli-1-(5-bromi-2-metoksifenyy-15 li)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridi (16 g, 0,049 mol) saatettiin reagoimaan 320 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia fosgeenin kanssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sitten reaktioseos kaadettiin 1 litraan jäämurskaa ja uutettiin 2 500 ml:n annoksella 20 etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin suolaliuoksella (2 x 200 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin puhdasta 5-(5-bromi-2-metoksifenyyli)oksatso-25 lidiini-2,4-dionia (10,7 g, sp. 166-167°C).
Analyysi, C^HgO^NBr, laskettu: C 41,48 H 2,82 N 4,84 saatu: C 41,94 H 2,82 N 4,93.
Esimerkki 55 30 2-(5-kloori-2-etoksifenyyli)-2-trimetyylisilok- sietaaninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä 5-kloori-2-etoksibents-aldehydi (10 g, 0,054 mol) saatettiin metyleeniklori-dissa (100 ml) reagoimaan trimetyylisilyylikarbonitrii-35 Iin (6,4 g, 8,2 ml, 0,065 mol) kanssa sinkkijodi- 52 77457 din (100 mg) läsnäollessa. 2,5 tunnin seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa tuote eristettiin samoin kuin esimerkissä 52, jolloin saatiin 2-(5-kloori-2-etoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä öljy-5 nä, joka seisotettaessa kiteytyi /14,8 g; pNMR (CI^C^/ CHC13)6 : 0,3 (9H), 1,5 (3H), 4,2 (2H), 5,8 (1H), 6,7-7,6
Esimerkki 56
Etyyli-1-(5-kloori-2-etoksifenyyli)-1-hydroksi-10 metaanikarboksimidaatti
Esimerkin 2 menetelmällä, reaktioajan ollessa kuitenkin 2 tuntia ja lämpötilan 0°C, 2-(5-kloori-2-etoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (14 g) muutettiin 350 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliuosta 15 otsikon yhdisteen hydrokloridisuolaksi. Noudattaen esimerkin 11 menetelmää, jolloin kuitenkin metyleeniklori-din sijasta käytettiin kloroformia, hydrokloridi muutettiin vapaaksi emäkseksi, etyyli-1-(5-kloori-2-etoksi-fenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaatiksi /8,78 g, 20 pehmeä kiinteä aine, pNMR (CDCl.j)S : 1,1-1,6 (kaksi triplettiä, 6H), 3,8-4,6 (kaksi kvartettia, 4H), 5,5 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 3H)^.
Esimerkki 57 5-(5-kloori-2-etoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-25 dioni
Esimerkin 54 menetelmällä, jolloin käytettiin kuitenkin vain 2,3 ekvivalenttia trietyyliamiinia, etyyli-1-(5-kloori-2-etoksifenyyli)-1-hydroksimetaani-karboksimidaatti (8,0 g, 0,029 mol) saatettiin reagoi-30 maan 300 ml:ssa tetrahydrofuraania fosgeenin kanssa. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa tuote eristettiin samoin kuin esimerkissä 54, jolloin kuitenkin etyyliasetaatin sijasta käytettiin kloroformia.
Kiteytys suoritettiin tolueenista, jolloin saatiin 35 5-(5-kloori-2-etoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dio- 11 77457 53 nia (2,7 g, sp. 197-199°C).
Analyysi, cnHio°4NC1' laskettu: C 51,68 H 3,94 N 5,48 saatu: C 51,59 H 3,99 N 5,44.
5 Esimerkki 58 2-(2-etoksi-5-fluorifenyyli)-2-trimetyylisilyy-lietaaninitriili
Esimerkin 55 menetelmällä 2-etoksi-5-fluoribents-aldehydi (10,2 g, 0,06 mol) saatettiin reagoimaan 120 ml: 10 ssa metyleenikloridia trimetyylisilyylikarbonitrii- lin (12 g, 15,3 ml, 0,12 mol) kanssa sinkkijodidin (150 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin öljymäistä 2-(2-etoksi-5-fluorifenyyli)-2-trimetyylisilyylietaaninitriiliä ^14,1 g, 88 %; pNMR (CDC13)£: 0,3 (s, 9H) , 1,5 (t, 3H) , 4,1 15 (q, 2H) , 5,8 (s, 1H) , 6,8-7,6 (m, 4¾).
Esimerkki 59
Etyyli-1-(2-etoksi-5-fluorifenyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 56 menetelmällä 2-(2-etoksi-5-fluori-20 fenyyli)-2-trimetyylisilyylietaaninitriili (14 g) muutettiin kyllästetyssä HCl-etanoliliuoksessa (420 ml) etyyli-1-(2-etoksi-5-fluorifenyyli)-1-hydroksimetaani-karboksimidaattihydrokloridiksi ^11,7 g, 81 %, kiinteä aine; pNMR (CDCl-j)^4: 1,2-1,6 ( 25, 6H) , 3,9-4,8 25 (2q, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H)).
Esimerkki 60 5-(2-etoksi-5-fluori fenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 27 menetelmällä, jolloin uuttamiseen 30 käytettiin kloroformia, etyyli-1-(2-etoksi-5-fluori fenyyli) -1-hydroksimetaanikarboksiraidaattihydroklori-di (11 g) muutettiin raakatuotteeksi (11,3 g) , josta kiteyttämällä isopropyylialkoholista saatiin 5-(2-etok-si-5-fluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (7,8 g, 35 sp. 188-190°C).
54 7 7 4 5 7
Analyysi, chhio°4NF' laskettu: C 55,23 H 4,21 N 5,85 saatu: C 55,29 H 4,29 N 5,91.
Esimerkki 61 5 2-(2-metoksi-5-metyylifenyyli)-2-trimetyyli- siloksietaaninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä 2-metoksi-5-metyyli-bentsaldehydi (15 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan metyleenikloridissa (300 ml) trimetyylisilyylikarbo-10 nitriilin (19,8 g, 0,2 mol) kanssa sinkkijodidin (200 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin 2-(2-metoksi-5-metyylife-nyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä öljynä /24,7 g, 99 %, m/e 249, IR (CH2C12) 2899, 1613, 1497, 1050 cm"1).
Esimerkki 62 15 Etyyli-l-hydroksi-1-(2-metoksi-5-metyylifenyyli)- metaanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 2 menetelmällä 2-(2-metoksi-5-metyyli-fenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (24 g) muutettiin kyllästetyssä HCl-etanoliliuoksessa (500 ml) 20 etyyli-l-hydroksi-1-(2-metoksi-5-metyylifenyyli)metaa-nikarboksimidaattihydrokloridiksi )12,9 g, 52 %; sp. 131-134°C (hajosi jonkin verran); m/e 2237.
Esimerkki 63 5-(2-metoksi-5-metyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 25 Esimerkin 3 menetelmällä, jolloin reaktioseosta ennen jäilie kaatamista sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, etyyli-l-hydroksi-1-(2-metoksi-5-metyy-lifenyyli)metaanikarboksimidaattihydrokloridi (12,5 g, 0,048 mol) muutettiin 1 litrassa tetrahydrofuraania 5-(2-30 metoksi-5-metyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenista )6,7 g, 63 %; m/e 221;
Rf (etyyliasetaatti/kloroformi 1:1) 0,5l).
77457 55
Esimerkki 64 2-(5 —fluori-2-metyylifenyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä, jolloin reaktio kui-5 tenkin suoritettiin huoneen lämpötilassa 16 tunnin aikana, 5-fluori-2-metyylibentsaldehydi (8,2 g, 0,059 mol) metyleenikloridissa (200 ml) saatettiin reagoimaan trimetyylisilyylikarbonitriilin (8,9 g, 0,09 mol) kanssa sinkkijodidin (100 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin 10 öljymäistä 2-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-2-trimetyyli-siloksietaaninitriiliä ^13,6 g; pNMR-spektrissä (CDCl^) on trimetyylisilyyliryhmän protoneja vastaava piikki 0,2 ppm^.
Esimerkki 65 15 Etyyli-1-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-1-hydroksi- metaanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 2 menetelmällä, reaktioajan ollessa 1 tunti 0°C:ssa, 2-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-2-tri-metyylisiloksietaaninitriili (13 g, 0,055 mol) kylläs-20 tetyssä HCl-etanoliliuoksessa (408 ml) muutettiin etyyli-1- (5-f luori-2-metyylifenyy li )-1-hydroksimetaanikarboks-imidaattihydrokloridiksi ^4,4 g, kiinteä aine; pNMR (CDC13) £i 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 3H]).
25 Esimerkki 66 5 -(5-fluori-2-metyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 63 menetelmällä, jossa kuitenkin tri-etyyliamiinia käytettiin 3 ekvivalenttia 3,2 ekvivalen-30 tin sijasta, etyyli-1-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-1- hydroksimetaanikarboksimidaatti (4 g, 0,016 mol) muutettiin otsikon yhdisteeksi (1,36 g). Kiteyttämällä raaka-tuote hiilitetrakloridi/kloroformiseoksesta 9:1, saatiin 5-(5-fluori-2-metyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-35 dionia (0,73 g; m/e 209; pNMR osoitti tuotteen sisältä- 56 7745 7 vän noin 10 % isomeeristä yhdistettä).
Analyysi, C10H8°3NF' laskettu: C 57,42 H 3,86 N 6,70 saatu: C 57,22 H 3,55 N 6,66.
5 Esimerkki 67 2-(3 —fluori-2-metoksi-5-metyylifenyyli)-2-tri-metyylisiloksietaaninitriili
Esimerkin 64 menetelmällä 3-fluori-2-metoksi-5-metyylibentsaldehydi (0,5 g, 3 mmol) 25 ml:ssa mety-10 leenikloridia saatettiin reagoimaan trimetyylisilyy- likarbonitriilin (0,5 g, 0,6 ml, 4,5 mmol) kanssa sink-kijodidin (10 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin öljy-mäistä 2-(3-fluori-2-metoksi-5-metyylifenyyli)-2-tri-metyylisiloksietaaninitriiliä /0,49 g; pNMR-spektris-15 sä (C^C^) ei ollut enää aldehydipiikkiä kohdassa 10 ppm/.
Esimerkki 68
Etyyli-1-(3-fluori-2-metoksi-5-metyylifenyyli)- 1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridi 20 Esimerkin 65 menetelmällä 2-(3-fluori-2-metoksi- 5-metyylifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (0,48 g, 1,79 mmol) 20 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliliuosta muutettiin etyyli-1-(3-fluori-2-metoksi-5-metyylifenyy-li)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridiksi 25 ^0,36 g; sp. 105-106°C (haj.£7.
Esimerkki 69 5-(3-fluori-2-metoksi-5-metyylifenyyli)oksatsoli-diini-2,4-dioni
Esimerkin 63 menetelmällä etyyli-1-(3-fluori-2-metoksi-30 5-metyylifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaatti muutettiin 5-(3-fluori-2-metoksi-5-metyylifenyyli)oksatso-lidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenis-ta (114 mg, sp. 138-139°C, m/e 239).
Analyys i, cuh10no4f, 35 laskettu: C 55,23 H 4,21 N 5,85 saatu: C 54,77 H 4,15 N 5,95.
77457 57
Esimerkki 70 2-(3-kloori-5-fluori-2-metoksifenyyli)-2-tri-metyylisiloksietaaninitriili
Esimerkin 64 menetelmällä 3-kloori-5-fluori-2-5 metoksibentsaldehydi (1,5 g, 8 mmol) saatettiin reagoimaan metyleenikloridissa (15 ml) trimetyylisilyylikarbo-nitriilin (0,95 g, 9,6 mmol) kanssa sinkkijodidin (Γ5 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin 2-(3-kloori-5-fluori-2-metoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitrii-10 liä (2,13 g, 93 %; IR (CH2C12) 1600, 1587, 1464, 1121 cm”}).
Esimerkki 71
Etyyli-1-(3-kloori-5-fluori-2-metoksifenyyli)- 1- hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 2 menetelmällä 2-(3-kloori-5-fluori-2- 15 metoksifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (2,1 g, 7,3 mmol) kyllästetyssä HCl-etanoliliuoksessa (50 ml) muutettiin etyyli-1-(3-kloori-5-fluori-2-metoksifenyy-li)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridiksi £1,74 g, 91 %, sp. 132-134°C (haj.); IR (KBr) 3125, 20 1653, 1481 cm"i).
Esimerkki 72 5-(3-kloori-5-fluori-2-metoksifenyyli)oksatsoli-diini-2,4-dioni
Esimerkin 63 menetelmällä etyyli-1-(3-kloori-5-25 fluori-2-metoksifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaat- tihydrokloridi (1,5 g, 5,7 mmol) muutettiin 5-(3-kloori-5-fluori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionik-si (O,84 g, 57 %; sp. 177-179°C; IR (KBr) 1748, 1709, 1477, 1377, 1170 cm”^).
30 Esimerkki 73 2- (2-etoksi-6-fluorifenyyli)-2-trimetyylisilok-sietaaninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä suorittamalla reaktio tunnin aikana huoneen lämpötilassa 2-etoksi-6-fluori-35 bentsaldehydi (1,3 g, 7,7 mmol) 30 ml:ssa metyleeniklo- 58 7 7 4 5 7 ridia saatettiin reagoimaan trimetyylisilyylikarbonit-riilin (1,5 g, 1,9 ml, 15,5 mmol) kanssa sinkkijodi-din (30 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin 2-(2-etoksi- 6-fluorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä öl-5 jynä /1,21 g, Rf 0,7 (heksaani/etyyliasetaatti l:lj7.
Esimerkki 74
Etyyli-1-(2-etoksi-6-fluorifenyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 14 menetelmällä 2-(2-etoksi-6-fluori-10 fenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (1,21 g) muutettiin 50 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliuosta etyyli-1- (2-etoksi-6-fluorifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboks-imidaattihydrokloridiksi /0,61 g, pNMR (CDCl^)^ 1,0-1,6 (2t, 6H) , 3,8-4,8 (2q, 4H) , 5,7 (s, 1H) , 6,8-7,5 15 (m, 3HJ^.
Esimerkki 75 5- (2-etoksi-6-fluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 66 menetelmällä, jolloin reaktio suo-20 ritettiin 3 tunnin aikana huoneen lämpötilassa, etyyli-1-(2-etoksi-6-fluorifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboks-imidaattihydrokloridi (0,56 g, 2 mmol) muutettiin tetrahydrofuraanissa 5-(2-etoksi-6-fluorifenyyli)oksatso-lidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenis- 25 ta (147 mg, sp. 127-128°C).
Esimerkki 76 2-fenyyli-2-trimetyylisiloksietaaninitriili Bensaldehydi (25 g, 0,24 mol) jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Siihen lisättiin sinkkijodidia (500 mg) 30 ja sitten tipoittain trimetyylisilyylikarbonitrii-liä (28,5 g, 0,288 mol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, seos laimennettiin klo-rofomilla, pestiin 3 annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaatti liuosta , pestiin suolaliuoksella, kuivat-35 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-fenyyli-2-trimetyyli-siloksietaaninitriiliä öljynä ^46,1 g, 94 %; Rf 0,60 (CHC13)^.
77457 59
Esimerkki 77
Etyyli-l-hydroksi-l-fenyylimetaanikarboksimi-daattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-fenyyli-2-trimetyyli-5 siloksietaaninitriili (46 g, 0,22 mol) 750 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliliuosta muutettiin etyyli-l-hydroksi-l-f enyy lime taanikarboks imidaattihydrokloridik-Si/42,2 g, 89 %, sp. 119-121°C (haj.)/.
Vapaa emäs valmistettiin käsittelemällä hydro-10 kloridisuolaa (20 g) metyleenikloridilla (500 ml) ja 1-n natriumhydroksidilla, erottamalla metyleeniklori-difaasi, pesemällä se 2 annoksella 1-n natriumhydroksidia, pesemällä suolaliuoksella, kuivaamalla vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodattamalla ja haihdutta-15 maila kuiviin, jolloin saatiin etyyli-l-hydroksi-1- fenyylimetaanikarboksimidaattia (12,1 g, sp. 65-67°C).
Esimerkki 78 5-fenyylioksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 3 menetelmällä seisottamalla reaktio-20 seosta kuitenkin 16 tunnin huoneen lämpötilassa fos- geenin lisäyksen jälkeen, etyyli-l-hydroksi-l-fenyyli-metaanikarboksimidaattihydrokloridi (22 g, 0,102 mol) muutettiin 450 ml:ssa tetrahydrofuraania 5-fenyyli-oksatsolidiini-2,4-dioniksi (10,5 g, sp. 103-105°C).
25 Esimerkki 79 2-(2,5-dimetyylifenyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili)
Esimerkin 16 menetelmällä, jolloin reaktiaika oli kuitenkin 64 tuntia, 2,5-dimetyylibentsaldehy-30 di (10 g, 0,075 mol) saatettiin reagoimaan trimetyyli-silyylikarbonitriilin (8,91 g, 0,09 mol) kanssa sink-kijodidin (200 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin 2-(2,5-dimetyylifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä öljynä (15,4 g, 88 %; m/e 233).
77457 60
Esimerkki 80
Etyyli-1-(2 ,5-dimetyylifenyyli)-1-hydroksimetääni karboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(2,5-dimetyylifenyy-5 li)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (15 g) saatettiin reagoimaan kyllästetyn HCl-etanoliuoksen (350 ml) kanssa, jolloin saatiin etyyli-1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridia ^12,8 g, 82 %; sp. 120-122°C (haj.); m/e 207).
10 Esimerkki 81 5-(2,5-dimetyyli fenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 9 menetelmällä käyttäen liuottimena metyleenikloridia etyyli-1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridi (12,6 g, 15 0,052 mol) 500 ml:ssa metyleenikloridia muutettiin 5- (2 ,5-dimetyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenista (5,82 g, sp. 134-136°C, kirj. sp. 135-136°C).
Esimerkki 82 20 2-(2-nitrofenyyli)-2-trimetyylisiloksietaani- nitriili
Esimerkin 1 menetelmällä, jolloin reaktioseosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, 2-nitro-bentsaldehydi (33 g, 0,22 mol) 400 ml:ssa metyleeniklo-25 ridia saatettiin reagoimaan trimetyylisilyylikarbonit- riilin (43,3 g, 55,3 ml, 0,44 mol) kanssa sinkkijodi-din (125 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin öljymäistä 2-(2-nitrofenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitrii-liä (54,7 g, 100 %, pNMR (Ci^Clj)^ : 6,2 (s) ja 7,4-8,3 30 (n); Rf (CHC13) 0,75?.
Esimerkki 83
Etyyli-1-hydroksi-l-(2-nitrofenyyli)metaani-karboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 2 menetelmällä, jolloin reaktioai-35 ka 0-5°C:ssa oli 1 tunti, 2-(2-nitrofenyyli)-2-trime- 61 77457 tyylisiloksietaaninitriili (54,0 g, 0,216 mol) saatettiin reagoimaan kyllästetyn HCl-etanoliuoksen (1400 ml) kanssa, jolloin saatiin etyyli-l-hydroksi-1-(2-nitrofe-nyyli)metaanikarboksimidaattihydrokloridia ^49,4 g, 91,5 5 %; sp. 135-1360C; pNMR (CDC13)Ö : 1,0-1,5 (t, 3H), 4,4- 4,9 (q, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,5-8,2 (m, 4H)?.
Esimerkki 84 5-(2-nitrofenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 66 menetelmällä etyyli-l-hydroksi-1-10 (2-nitrofenyyli)metaanikarboksimidaattihydroklori-di (49 g, 0,188 mol) muutettiin 5-(2-nitrofenyyli)-oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolu- eenista{31,9 g, sp. 113-115°C, IR (CH-C1-) 1754,
-Is 1 A
1835 cm j .
15 Analyysi, CgHgOg^» laskettu: C 48,66 H 2,70 N 1?,61 saatu: C 48,80 H 3,03 N 12,58.
Esimerkki 85 5-(2-aminofenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni-20 hydrokloridi 5-(2-nitrofenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (5,0 g, 22,5 mmol) liuotettiin metanolin (11,5 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (12,3 ml) seokseen. Seokseen lisättiin 30 minuutin kuluessa rautajauhetta (3,77 g, 67,5 25 mmol), jolloin eksotermisen reaktion vaikutuksesta reaktioseos kuumeni palautusjäähdytyslämpötilaan ja muuttui homogeeniseksi. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 3 tuntia. Lisättiin vielä rautajauhetta (1,2 g), ja seosta sekoitettiin 0,5 tun-30 tia, seos kaadettiin 100 mlraan vettä ja uutettiin 3 annoksella etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja haihdutettiin vakuu-missa. Saatu vaahtomainen raakatuote liuotettiin etanoliin (55 ml), liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen 35 johdettiin kloorivetyä 10 minuutin ajan (silloin alkoi 77457 62 kiteytyminen), seos laimennettiin eetterillä ja suodatettiin/ jolloin saatiin puhtasta 5-(2-aminofenyyli)-oksatsolidiini-2,4-dionihydrokloridia ^2,52 g, sp. 205-20 9°C (haj.); m/e 192>.
5 Analyysi, CgHg03N2.HC1, laskettu: C 47,28 H 3,97 N 12,25 saatu: C 47,24 H 3,77 N 12,33.
Esimerkki 86 5-(2-asetamidofenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 10 5-(2-aminofenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni- hydrokloridi (1 g, 4,37 mmol) liuotettiin jääetik-kaan (15 ml). Liuokseen lisättiin natriumasetaat-tia (358 mg, 4,37 mmol) ja sitten tipoittain etikka-happoanhydridiä (449 mg, 0,41 m, 4,37 mmol). Reaktio-15 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sit ten seos kaadettiin veteen ja uutettiin 3 annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin 2 annoksella vettä ja sitten kerran suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haih-20 dutettiin vakuumissa. Kiinteä haihdutusjäännös (0,72 g) kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin kahdessa erässä puhdasta 5-(2-asetamidofenyyli)oksatsolidiini- 2,4-dionia (0,26 g, sp. 197-198°C; m/e 234).
Analyysi, 25 laskettu: C 56,41 H 4,30 N 11,96 saatu: C 56,83 H 4,63 N 11,43.
Esimerkki 87 2-(2-metoksi-6-nitrofenyyli)-2-trimetyylisilok-sietaaninitriili 30 Esimerkin 1 menetelmällä 2-metoksi-6-nitrobents- aldehydi ^10 g, 0,055 mol; J. Org. Chem. 32, s. 1364 (1969^7 saatettiin 250 ml:ssa metyleenikloridia reagoimaan trimetyylisilyylikarbonitriilin (6,54 g, 0,066 mol) kanssa sinkkijodidin (100 mg) läsnäollessa, jolloin saa- 77457 63 tiin öljymäistä 2-(2-metoksi-6-nitrofenyyli)-2-trime-tyylisiloksietaaninitriiliä /13,3 g, 86 %; m/e 280; IR (CH2C12) 1608, 1534, 1464, 1361 cxa~]).
Esimerkki 88 5 Etyyli-l-hydroksi-1-(2-metoksi-6-nitrofenyyli)- metaanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 14 menetelmällä 2-(2-metoksi-6-nitro-fenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (13,1 g) saatettiin reagoimaan kyllästetyn HCl-etanoliuok-10 sen (400 ml) kanssa, jolloin saatiin etyyli-l-hydroksi- 1-(2-metoksi-6-nitrofenyyli)metaanikarboksimidaatti-hydrokloridia ^12,4 g, 91 %; sp. 132-135 (haj.); IR (KBr) 3175, 2899, 1681, 1639, 1527 cm~^) .
Analyysi, C^^H^^0^N2.HC1, 15 laskettu: C 45,44 H 5,20 N 9,64 saatu: C 45,14 H 5,33 N 10,04.
Esimerkki 89 5-(2-metoksi-6-nitrofenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 20 Esimerkin 27 menetelmällä käyttäen kuitenkin 3,2 ekvivalentin sijasta 3 ekvivalenttia trietyyliamiinia, etyyli-l-hydroksi-1-(2-metoksi-6-nitrofenyyli)metaani-karboksimidaattihydrokloridi (12 g, 0,041 mol) muutettiin 400 ml:ssa tetrahydrofuraania 5-(2-metoksi-6-nitro-25 fenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenista (8,8 g, 86 %; sp. 181-183°C; m/e 252). Analyys !, C10Hg06N2, laskettu: C 47,62 H 3,20 N 11,11 saatu: C 47,33 H 3,32 N 10,89.
30 Esimerkki 90 2-(2,6-difluorifenyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä, jolloin reaktio kuitenkin suoritettiin 16 tunnin kuluessa huoneen lämpö-35 tilassa, 2,6-difluoribentsaldehydi (9,1 g, 0,064 mol) saatettiin reagoimaan 100 mlrssa metyleenikloridia 64 7 7 4 5 7 trimetyylisilyylikarbonitriilin (7,13 g, 0,072 mol) kanssa sinkkijodidin (100 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin öljymäistä 2-(2,6-difluorifenyyli)-2-trime-tyylisiloksietaaninitriiliä /14,34 g, 93 %; 5 IR (CH2C12) 1626, 1600, 1471, 1190, 1081 cnf^.
Esimerkki 91
Etyyli-1-hydroksi-l-(2,6-difluorifenyyli)metaani karboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 2 menetelmällä, joka suoritet-10 tiin 0°C:ssa 1 tunnin aikana, 2-(2,6-difluorifenyyli)- 2- trimetyylisiloksietaaninitriili (14,3 g, 0,059 mol) saatettiin reagoimaan kyllästetyn HCl-etanoliuoksen (360 ml) kanssa, jolloin saatiin etyyli-l-hydroksi-1-(2,6-difluorifenyyli)metaanikarboksimidaattihydroklo- 15 ridia /13,1 g, 88 %, sp. 135-137°C (haj.); m/e 215/. Analyysi, ^^02^ ^ laskettu: C 47,72 H 4,81 N 5,57 saatu: C 47,32 H 4,73 N 5,56.
Esimerkki 92 20 5-(2,6-difluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 89 menetelmällä etyyli-l-hydroksi-1-(2,6-difluorifenyyli)metaanikarboksimidaattihydroklori-di (12 g, 0,048 mol) muutettiin tetrahydrofuraanissa (500 ml) 5-(2,6-difluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-25 dioniksi, joka kiteytettiin noin 60 ml:sta isopropanolia /5,8 g, 57 %, sp. 196-198°C; m/e 213; IR (KBr) 3175, 1812 , 1739, 1361, 1152 cm"^.
Esimerkki 93 2-(3-kloori-6-metoksi-2-metyylifenyyli)-2-nitro-30 metyylisiloksietaaninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä, jolloin reaktio kuitenkin suoritettiin huoneen lämpötilassa 4 vrk aikana, 3- kloori-6-metoksi-2-metyylibentsaldehydi (840 mg, 4,5 mmol) saatettiin reagoimaan 25 ml:ssa metyleeniklori- 35 dia trimetyylisilyylikarbonitriilin (535 mg, 5,4 mmol) 77457 65 kanssa sinkkijodidin (10 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin 2-(3-kloori-6-metoksi-2-metyylifenyyli)-2-trime-tyylisiloksietaaninitriiliä öljynä ^1,19 g; pNMR (CDC^)^: 0,2 (s, 9H) , 2,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) , 6,3 5 (s, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H )J.
Esimerkki 94
Etyyli-1-(3-kloori-6-metoksi-2-metyyli fenyyli)- 1- hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(3-kloori-6-metoksi- 10 2-metyylifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitrii- li (1,1 g) saatettiin reagoimaan kyllästetyn HCl-eta-noliuoksen (50 ml) kanssa, jolloin saatiin etyyli-1(3-kloori-6-metoksi-2-metyylifenyyli)-1-hydroksimetaani-karboksimidaattihydrokloridia ^1,0 8 g, 94 %; sp. 137-15 139°C (haj.); pNMR (CDC^cT: 1,2 (t, 3H) , 2,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (d, lHp.
Esimerkki 95 5-(3-kloori-6-metoksi-2-metyylifenyyli)oksatso-20 lidiini-2,4-dioni
Esimerkin 27 menetelmällä etyyli-1-(3-kloori-6-metoksi- 2-metyylifenyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaatti-hydrokloridi (1,0 g, 3,4 mmol) 50 ml:ssa tetrahydro-furaania muutettiin 5-(3-kloori-6-metoksi-2-metyylife-25 nyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenista (470 mg, 54 %; sp. 193-195°C).
Analyysi, C^H^gO^NCl, laskettu: C 51,67 H 3,94 N 5,48 saatu: C 51,83 H 4,00 N 5,42.
30 Esimerkki 96 2- (5-kloori-2-metoksifenyyli)-2-hydroksiasetamidi Väkevä kloorivetyhappo (3 ml) jäähdytettiin jää- suolahauteessa noin -10°C:seen. 5- kloori-2-metoksi-bentsaldehydisyaanihydriiniä (2,2 g, valmistettu esi-35 merkin 11 menetelmän B mukaisesti) lisättiin suspendoi- 77457 66 tuna eetteriin (5 ml) kylmään happoon. Seokseen johdettiin kloorivetyä 4 minuuttia, sitten seosta sekoitettiin 0°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin 3 annoksella etyyliasetaattia. Yh-5 distetyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesium- sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteätä haihdutusjäännöstä trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin 2-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-2-hydroksiasetamidia (1,25 g, 53 %; sp. 121-123°C; m/e 217/215).
10 Analyysi, CgH^gO^NCl laskettu: C 50,13 H 4,67 N 6,50 saatu: C 49,86 H 4,47 N 6,56.
Esimerkki 97 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-15 2,4-dioni
Kalium-tert.-butoksidin (5 39 mg, 4,8 mmol) liuokseen etanolissa (2,12 g, 2,65 ml, 4,6 mmol) lisättiin dietyylikarbonaattia (625 mg, 5,3 mmol) ja sitten 2-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-2-hydroksiasetamidia 20 (1,0 g, 4,6 mmol), ja seosta sekoitettiin joitakin minuutteja liuoksen saamiseksi. Seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 16 tuntia, jolloin ohutker-roskromatografia (etyyliasetaatti/kloroformi 1:1) osoitti jonkin verran reagoimatonta lähtöainetta olevan jäl-25 jellä. Lisättiin jälleen dietyylikarbonaattia (625 mg) ja kalium-tert.-butoksidia (100 mg) , ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 2,5 tuntia, mikä ei kuiten kaan olennaisesti vähentänyt lähtöaineasetamidin määrää. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja 30 kaadettiin 1-n kloorivetyhapon ja jäiden seokseen se kä uutettiin 3 kertaa kloroformilla. Yhdistetyt kloro-formiuutteet uutettiin 5-%:isella natriumbikarbonaatti liuoksella (2 x). Yhdistetyt bikarbonaattiuutteet kaadettiin hitaasti 1-n kloorivetyhappoon, jolloin 35 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 67 7 7 4 5 7 saostui (430 mg, 39 %; sp. 179-181°C).
Esimerkki 98 2-kloori-6-metoksibentsaldehydisyaanihydriini 2-kloori-6-metoksibentsaldehydin (38,9 g, 0,23 5 mol) suspensioon 550 ml:ssa vettä lisättiin sekoittaen natriumbisulfiittia (41,6 g, 0,4 mol). Seosta kuumennettiin 50-55°C:ssa tunnin ajan ja 65-68°C:ssa 20 minuuttia, sitten seos jäähdytettiin 10°C:seen. Siihen lisättiin kaliumsyanidin (38,7 g, 0,57 mol) liuos 10 200 mlrssa vettä 15 minuutin aikana, jolloin lämpötila pidettiin 10-13°C:ssa. Reaktio ei ollut eksoterminen. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia jäävesihauteessa, seos poistettiin hauteesta, ja sitä sekoitettiin 65 minuuttia, jona aikana lämpötila kohosi 18°C:seen.
15 Seos uutettiin metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yh distetyt metyleenikloridiuutteet pestiin 150 ml :11a vettä, saatu vesiuute pestiin 100 ml:11a metyleeniklo-ridia. Kaikki orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin 20 ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, joka raaputettaessa kiteytyi, 2-kloori-6-metoksibentsal-dehydisyaanihydriini ^45,6 g, Rf 0,15 (CHC13)_7.
Vaihtoehtoinen menetelmä tämän yhdisteen valmistamiseksi on esimerkin 11 menetelmä B.
25 Esimerkki 99 2-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-2-formoksiasetamidi 2-kloori-6-metoksibentsaldehydisyaanihydrii-ni (22,2 g, 0,113 mol) liuotettiin muurahaishappoon (39,4 ml) 22°C:ssa. Seos jäähdytettiin jäävesi-30 hauteessa 10°C:seen, ja siihen lisättiin 27 minuutin kuluessa tipoittain väkevää kloorivetyhappoa (39,4 ml), jolloin lämpötila pidettiin 10-12°C:ssa. Reaktioseos sai lämmetä 20-25°C:seen, ja 5,5 tunnin kuluttua siihen lisättiin 10 minuutin kuluessa 220 ml vettä; reaktio 35 oli lievästi eksoterminen. Reaktioseos uutettiin yh- 68 77457 teensä 235 ml :11a (3 annosta) metyyli-isobutyyliketonia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (54 g), liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä (1 g), joka suodatettiin Böchner-suodatti-5 mella, joka oli esipäällystetty diatomiitilla, suodos haihdutettiin vakuumissa, lopuksi heksaania lisäten, jolloin saatiin kiteistä 2-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-2 formoksiasetamidia ^Ϊ7,7 g, sp. 70-73°C, pNMR (CDCl3)<i’ : 3,8 (s, 3H) , 5,6 (s, 1H) , 6,6-7,3 (m, 5H) , 10 7,9 (s, 1H)J .
Esimerkki 100 2-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-2-hydroksiasetami- di
Menetelmä A
15 2-kloori-6-metoksibentsaldehydisyaanihydrii- ni (700 mg, 3,5 mmol) liuotettiin muurahaishappoon (1,6 ml). Liuokseen lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (1,6 ml), ja liuosta sekoitettiin 20°C:ssa 4 tuntia, jona aikana reaktionkulkua seurattiin ohutkerroskromatografialla 20 (kloroformi/metanoli 49:1). Reaktioseos uutettiin sitten kahdella 25 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdistettyihin etyyliasetaattiuutteisiin lisättiin 25 ml 1-n natriumhydroksidia ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia välituote-esterin hydrolysoimiseksi. Orgaani-25 nen faasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatua öljyä tritu-roitiin pienessä eetterimäärässä, jolloin saatiin kiteistä 2-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-2-hydroksiasetami-dia (500 mg, 65 %? sp. 116-118°C).
30 Menetelmä B
2-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-2-formoksiasetami-di (10 g) liuotettiin lyhyesti lämmittäen 50 ml:aan etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin 30 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, ja seosta sekoi-35 tettiin 30 minuuttia. Etyyliasetaattikerros erotettiin 77457 69 kuiviin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, liuos suodatettiin diato-miittikerroksen lävitse ja haihdutettiin vakuumissa. Saatua vaahtoa trituroitiin heksaanissa, jolloin saa-5 tiin 2-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-2-hydroksiasetami-dia ^6,7 g; pNMR (CDCl^) «S*: 7,9 ppm piikki on hävinnyt, spektrissä on 2 dublettia välillä 5,1-5,9 ppm (OH-CH-haarauma), jotka 020:11a sulautuvat singletiksi kohdassa 5,6 ppm (CH) 7.
10 Esimerkki 101 5- (2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Menetelmä A
2 - (2 -kloori - 6 -me toks i f eny y li) - 2 - f ormoks i ase t ami -15 din (17,4 g, 0,071 mol), metanolin (122 ml) ja dime-tyylikarbonaatin (22,6 g, 0,23 mol) seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin annoksittain nat-riummetoksidia (12,9 g, 0,24 mol) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jona aikana lämpötila kohosi 22°C:sta 20 55°C:seen. 15 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin samalla sekoittaen 260 ml:aan kylmää vettä. Seokseen lisättiin aktiivihiiltä (1,7 g), seosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten se suodatettiin diatomiitti-kerroksen lävitse käyttäen kylmää vettä siirtämiseen ja 25 pesuun. pH säädettiin väkevällä kloorivetyhapolla (30 ml) arvoon alle 1, jolloin lämpötila kohosi 5°C:eesta 15°C: seen. Lietteen annettiin seistä 8-15°C:ssa 3,5 tuntia rakeiden muodostumiseksi, sitten raakatuote suodatettiin ja osaksi kuivattiin 40°C:ssa. Osaksi kuivattu 30 tuote (27 g) liuotettiin 150 ml:aan asetonia (50°C) ja liuos suodatettiin. Puolet asetonista tislattiin pois, ja toinen puoli tislattiin pois samalla lisäten 150 ml etyyliasetaattia. Lopuksi liuos konsentroitiin 50 ml:ksi (tislauspään lämpötila 77°C) . Seos jäähdytettiin 10°C: 35 seen, jossa se sai seistä tunnin ajan sakan rakeistami- 70 7 7 4 5 7 seksi. Sakka suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja heksaanilla, suspendoitiin uudelleen, suodatettiin ja ilmakuivattiin 40°C:ssa, jolloin saatiin puhdasta 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dio-5 nia (13,1 g, 67 %; sp. 203-205°C).
Menetelmä B
30 ml:aan tert-butanolia lisättiin kalium-tert-butoksidia (2,50 g, 22 mmol) ja dietyylikarbonaat-tia (2,63 g, 22 mmol). Seokseen lisättiin 2-(2-kloori-10 6-metoksifenyyli)-2-hydroksiasetamidia (2,40 g, 11 mmol), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia.
Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin 50 ml 1-n kloori-vetyhappoa ja se uutettiin kloroformilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 15 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, saatu öljy kiteytyi vakuumissa. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin puhdas 5-(2-kloori- 6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (2,26 g, 84 %; sp. 200-203°C).
20 Menetelmä C
Tämän esimerkin menetelmän A mukaisesti 2-(2-kloori- 6-metoksifenyyli)-2-hydroksiasetamidi (38 g, 0,17 mol) saatettiin reagoimaan 260 ml:ssa metanolia dimetyyli-karbonaatin (44,1 g, 0,49 mol) ja natriummetoksidin (27,4 25 g, 0,51 mol) kanssa, jolloin saatiin 5-(2-kloori-6-me-toksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia, joka kiteytettiin uudelleen /31,6 g, 76 %; sp. 204-205°C, pNMR (DMS0)£: 3,80 (s, 3H) , 4,20 (s, leveä, 1H) , 6,40 (s, 1H), 7,00-7,18 (m, 2H) , 7,35-7,61 (m, 1H)].
30 Analyysi, C^QHg04NCl, laskettu: C 49,71 H 3,34 N 5,80 Cl 14,67, neutr. ekv.141,6 saatu: C 49,64 H 3,66 N 5,79 Cl 14,45, neutr. ekv. 243.
77457
Esimerkki 102 2-kloori-6-fluoribentsaldehydisyaanihydriini 2-kloori-6-fluoribentsaldehydi (33,4 g, 0,2 mol) suspendoitiin 300 ml:aan vettä, suspensioon lisättiin 5 natriumbisulfiittia (41,6 g, 0,4 mol), ja seosta sekoitettiin 50-58°C:ssa 3 tuntia. Seos jäähdytettiin 20°C:seen, siihen lisättiin 200 ml metyleeniklo-ridia, ja se jäähdytettiin edelleen 6°C:seen. Kaksifaa-sisysteemiin lisättiin kaliumsyanidia (40,7 g, 0,6 mol) 10 200 ml:ssa vettä, jolloin lämpötila kohosi 12°C:seen.
60 minuutin sekoittamisen jälkeen 10°C:ssa kerrokset erotettiin, ja vesikerros pestiin metyleenikloridil-la (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 200 ml :11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin 15 vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin tuote saatiin ei täysin kuivana öljynä ^41,8 g, Rf 0,15 (CH^Cl); lähtöainealdehy-din Rf on 0,6/.
Esimerkki 103 20 2-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-2-hydroksiasetamidi
Esimerkin 102 syaanihydriini (5,0 g) liuotettiin muurahaishappoon (10 ml), liuokseen lisättiin annoksittain väkevää kloorivetyhappoa (10 ml), ja reaktioseos-ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Seos 25 kaadettiin jäille (180 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 kertaa). Yhdistetyt uutteet pestiin 1-n nat-riumhydroksidilla, suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu kiinteä jäännös (4,4 g) kiteytettiin 30 tolueenista, jolloin saatiin puhdasta 2-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-2-hydroksiasetamidia (3,28 g, sp. 124-127°C).
Analyysi, CgHyl^ClF, laskettu: C 47,20 H 3,46 N 6,88 35 saatu: C 47,05 H 3,43 N 6,87.
72 77457
Esimerkki 104 5 -(2-kloori-6-fluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4- dioni
Menetelmä A
5 2-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-2-hydroksiasetami- din (26,7 g, 0,13 mol) ja metanolin (200 ml) seokseen lisättiin dimetyylikarbonaattia (33,7 g, 0,37 mol), ja seosta sekoitettiin joitakin minuutteja, jolloin saatiin liuos. Liuokseen lisättiin 25 minuutin kulues-10 sa natriummetoksidia (20,6 g, 0,38 mol), jolloin lämpötila kohosi 54°C:seen. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 1 litraan jäävettä. Seos tehtiin vahvasti happameksi lisäämällä tipoittain 6-n kloori-vetyhappoa. Saostunut tuote suodatettiin ja osaksi 15 kuivattiin 40°C:ssa (31 g). Osaksi kuivattu tuote liuotettiin asetoniin (100 ml) liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, hiili suodatettiin ja pestiin 20 ml:11a asetonia, suodos laimennettiin 120 ml :11a etyyliasetaattia, haihdutettiin vakuumissa puoleen tilavuuteen, 20 laimennettiin jälleen etyyliasetaatilla (80 ml), haihdutettiin vakuumissa 100 ml:ksi, laimennettiin hitaasti heksaanilla (100 ml) samalla sekoittaen, rakeistettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 5-(2-kloori-6-fluori-fenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (18,8 g, sp. 151-154°C) . 25 Konsentroimalla emäliuos saatiin vielä kaksi erää tuotetta (yhteensä 6,7 g) .
Menetelmä B
2-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-2-hydroksiasetami-di (3 g, 15 mmol), tert-butanoli (40 ml) ja dimetyyli-30 karbonaatti (2,7 g, 2,5 ml, 30irmol) sekoitettiin. Seokseen lisättiin annoksittain kalium-tert-butoksidia (3,4 g, 30 mmol) ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 65 minuuttia, seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja siihen lisättiin annoksittain 60 ml 1-n kloo-35 rivetyhappoa, seos kaadettiin veteen (200 ml) ja uutet- il 77457 73 tiin 3 annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5-(2-kloori-6-fluorifenyyli)oksatso-5 lidiini-2,4-dionia (3,5 g), joka kiteytettiin tolueenis- ta (3,0 g, sp. 156-158°C) .
Esimerkki 105 2.6- diklooribentsaldehydisyaanihydriini
Natriumbisulfiittia (10,7 g, 0,103 mol) liuotet- 10 tiin 150 ml:aan vettä, ja liuos kuumennettiin 50°C:seen. Liuokseen lisättiin 2,6-diklooribentsaldehydiä (15 g, 0,086 mol) ja kuumennusta 50°C:ssa jatkettiin 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin 0°C:seen, päälle kaadettiin 150 ml eetteriä ja sitten tiputettiin 10 minuutin 15 kuluessa (4,66 g, 0,095 mol) ja eetterin (100 ml) seos.
Kaksifaasisysteemiä sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 2 annoksella eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ve-20 dettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haih dutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,6-diklooribents-aldehydisyaanihydriini /15,9 g, 91 %; sp. 79-82°C; IR (KBr) 3333, 1563, 1435, 1042 cm-^ ·
Esimerkki 106 25 2-(2,6-dikloorifenyyli)-2-hydroksiasetamidi 2.6- diklooribentsaldehydisyaanihydriini (10 g, 0,049 mol) liuotettiin 30 ml:aan muurahaishappoa. Liuokseen lisättiin 3 minuutin kuluessa väkevää kloorivety-happoa (30 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpöti- 30 lassa 2,5 tuntia. Seos kaadettiin 300 ml:11a jäitä ja uutettiin 3 annoksella etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, 3 annoksella 1-n natriumhydroksidia ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 35 haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(2,6-dikloorifenyyli)- 77457 74 2-hydroksiasetamidia ^5,56 g, 52 %f sp. 155-158°C; IR (KBr) 3390, 3106, 1667, 1425, 1047 cm"^).
Esimerkki 107 5-(2,6-dikloorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5 Kalium-tert-butoksidia (5,16 g, 0,046 mol) liuo tettiin tert-butanoliin (60 ml). Liuokseen lisättiin dimetyylikarbonaattia (4,14 g, 0,046 ml) ja sitten 2-(2,6-dikloorifenyyli)-2-hydroksiasetamidia (5 g, 0,023 mol). Suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 10 tuntia, sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin kloorivetyhappoa (46 ml, 1-n) ja sitten 100 ml vettä, ja seos uutettiin 3 annoksella me-tyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 15 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös tolueenista saatiin puhdasta 5-(2,6-dikloorifenyyli )oksatsolidiini-2,4-dionia (3,15 g, 50 %; sp. 151-153°C; IR (KBr) 1818, 1739, 1724, 1434, 1377 om"^.
20 Analyysi, CgH^O^NC^, laskettu: C 43,93 H 2,05 N 5,69 saatu: C 44,13 H 2,38 N 5,92.
Esimerkki 108 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-25 2,4-dioni 5-(2-kloori-6-fluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (22 g, 0,096 mol) liuotettiin dimetyylisulfoksi-din (100 ml) ja metanolin (31,5 ml) seokseen. Liuokseen lisättiin 4 minuutin kuluessa natriummetoksidia 30 (10,8 g, 0,2 mol), jolloin reaktioseoksen lämpötila kohosi 57°C:seen. Reaktioseos sai tarkoituksenmukaisuus-syistä seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa ennen kuumentamista 5 tunniksi 106°C:seen. Seos jäähdytettiin 65°C:seen, kaadettiin 450 ml:aan jäävettä, seosta käsi-35 teltiin aktiivihiilellä, jonka suodattamisen jälkeen seos tehtiin vahvasti happameksi väkevällä kloorivetyha- 77457 75 polla. Saostunut tuote suodatettiin ja lietettiin märkänä tolueeniin (100 ml). Vesi poistettiin atseotroop-pisesti tislaamalla vakuumissa. Jäännöksenä saatu liete liuotettiin lisäämällä 100 ml asetonia ja kuumentamal-5 la. Tuotteen liuettua asetoni haihdutettiin vakuumissa (lopullinen tilavuus 70 ml). Suodattamalla saatiin puhdas 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)okstasolidiini-2,4-öioni (20,3 g, sp. 199-202 C). Emäliuoksesta saatiin toinen, alempana sulava erä (0,9 g).
10 Esimerkki 109 5- (2-fluori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-(2,6-difluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dio-ni (2,0 g, 9,4 mmol) liuotettiin 50 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia. Liuokseen lisättiin metanolia (5 ml) ja 15 sitten kalium-tert-butoksidia (2,11 g, 18,8 mmol), ja seosta kuumennettiin öljyhauteessa 155°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin 200 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa ja uutettiin 3 annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt uut-20 teet pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteä haihdutusjäännös liuotettiin 1-n natriumhydroksidiliuokseen, liuos pestiin 3 annoksella etyyliasetaattia ja tehtiin sitten 25 happameksi 1-n kloorivetyhapolla, jolloin saostui puh das 5-(2-fluori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (1,32 g, 62 %; sp. 138-142°C). Analyysiä varten tuote kiteytettiin uudelleen tolueenista (930 mg, sp. 139-141°C).
30 Analyysi, cioH8^4NF' laskettu: C 53,34 H 3,58 N 6,22 saatu: C 53,17 H 3,54 N 6,14.
77457 76
Esimerkki 110 5-(2-kloori-6-metyylitiofenyyli)oksatsolidiini- 2,4-dioni 2,0 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin 5 kalium-tert-butoksidia (234 mg, 2,1 mmol). Metyylimer-kaptaani (0,16 ml, 146 mg, 3,0 mmol) kondensoitiin ja lisättiin liuokseen, ja lopuksi lisättiin 5-(2-kloori- 6-fluori)oksatsolidiini-2,4-dionia (229 mg, 1,0 mmol), ja reaktioseosta kuumennettiin 100°C:ssa 16 tuntia.
10 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin 10 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa ja uutettiin 3 annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin 2 annoksella vettä ja kerran suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin 15 ja haihdutettiin. Saatu öljy (223 mg) kiteytettiin isopropanoli/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin puhdasta 5-(2-kloori-6-metyylitiofenyyli)oksatsolidiini- 2,4-dionia (58 mg, sp. 136-138°C).
Esimerkki 111 20 5-(5-syaani-2-metoksifenyyli)okstasolidiini-2,4-dioni 5-(5-bromi-2-netoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dio~ ni (8 g, 0,028 mol) liuotettiin 50 ml:aan dimetyyli-formamidia. Liuokseen lisättiin kuparisyanidia ^TcuCN)2f 7,52 g, 0,042 mol^, ja reaktioseosta kuumennettiin pa-25 lautusjäähdyttäen 22 tuntia. Reaktion loppuunviemisek- si lisättiin vielä 1/10 annos (752 mg) kuparisyanidia ja keittämistä palautusjäähdyttäen jatkettiin 7 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja suurin osa dimetyyliformamidista poistettiin vakuumitislauk-30 sella. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin (250 ml) ja 1-n kloorivetyhapon (250 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 2 annoksella 1-n kloorivetyhappoa, 2 annoksella (100 ml) 10-%:ista ferrikloridiliuosta 3-n kloorivetyhapossa ja kerran suolaliuoksella, kuivattiin 35 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haih- 77457 77 dutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös tolueeni/me-tanoliseoksesta saatiin puhdasta 5-(5-syaani-2-metoksi-fenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (2 erää: 3,32 g ja 0,45 g, 58 %; sp. 207 - 209°C; m/e 232).
5 Esimerkki 112 5-fenyylioksatsolidin-4-oni-2-tioni Kaliumsyanidin (3,95 g, 0,06 mol), kaliumtio-syanaatin (4,85 g, 0,05 mol) ja veden (6 ml) seos jäähdytettiin jäävesihauteessa ja siihen lisättiin tipoit-10 tain bentsaldehydiä (5,3 g, 0,05 mol). 20 minuutin sekoittamisen jälkeen saatiin lähes homogeeninen vaaleankeltainen liuos. Sitä jäähdytettiin edelleen jääve-* sihauteessa, kun siihen lisättiin tipoittain 20 minuutin kuluessa 30-%:ista kloorivetyhappoa (20,5 ml). Saatua 15 sameankeltaista liuosta kuumennettiin höyryhauteella tunnin ajan, jolloin siitä erkani liuosta kevyempi öljy. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin vedellä (50 ml), ja erottunut kiinteä aine suodatettiin. Kiteyttämällä uudelleen vedestä saatiin epäpuh-20 dasta 5-fenyylioksatsolidin-4-oni-2-tionia kahtena erä nä (sp. 123-126°C, m/e 193). Kolmas tuote-erä oli 5-fe-nyylioksatsolidiini-2,4-dionia (katso esimerkki 113).
Kaksi ensimmäistä erää yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen vedestä (sp. 132-135°C; kirjallisuus: sp. 130°C). 25 Esimerkki 113 5-fenyylioksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 112 ensimmäisessä vesikiteytyksessä saatu kolmas tuote oli 5-fenyylioksatsolidiini-2,4— dioni (0,222 g, sp. 104,5-105,5°C).
30 Analyysi, C9H7N03,laskettu: C 61,01 H 3,98 N 7,91 saatu: C 60,82 H 4,16 N 7,69.
Vaihtoehtoisesti 5-fenyylioksatsolidin-4-oni-2-tioni muutetaan 5-fenyylioksatsolidiini-2,4-dioniksi esimerkin 149 menetelmällä.
7 7 4 5 7 78
Esimerkki 114 5-hydroksi-5-fenyyli-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidii- nitrioni
Isopropyylieetteriin (40 ml, -70°C) lisättiin 5 butyylilitiumia heksaanissa (2,4-m, 10 ml, 24 mmol) 10 minuutin kuluessa, jolloin lämpötila pidettiin -70... -60°C:ssa. Sitten lisättiin -72...-68°C:ssa 20 minuutin kuluessa fenyylibromidia (3,14 g, 20 mmol). Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia -72...-70°C:ssa. Seokseen 10 lisättiin -70...-65°C:ssa 40 minuutin kuluessa sublimoitua alloksaania 3 mg, 21 mmol) ja sekoittamista samassa lämpötilassa jatkettiin 15 minuuttia. Jäähdytys-haude poistettiin, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten seos jäähdytettiin 5°C:seen. 15 Siihen lisättiin hitaasti kloorivetyhappoa (1-n, 40 ml), orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin 35 ml: 11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 10 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5-20 hydroksi-5-fenyyli-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidiinitrionia.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä fenyylibromidi muutetaan Grignard-reagenssiksi isopropyylieetterissä magnesiumkuutioita käyttäen. Reagenssi jäähdytetään ja saatetaan reagoimaan vedettömän alloksaanin kanssa edel-25 lä kuvatulla tavalla.
Samoilla menetelmillä 2-bromianisoli, 2-etoksi- fenyylibromidi, 2-bromi-4-fluorianisoli, 2-bromi-4-kloorianisoli, 2-bromitolueeni ja 2-fluorifenyylibromidi muutetaan vastaavasti seuraaviksi yhdisteiksi: 30 5-hydroksi-5-(2-metoksifenyyli)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimi- diinitrioni, 5-(2-etoksifenyyli)-5-hydroksi-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimi-diinitrioni, 5-(5-fluori-2-metoksifenyyli)-5-hydroksi-2,4,6(1H,3H,5H)-35 pyrimidiinitrioni, 79 77457 5- (5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-hydroksi-2,4,6(1H,3H,5H) -pyrimidiinitrioni, 5-hydroksi-5-(2-metyylifenyyli)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidiinitrioni ja 5 5-(2-fluorifenyyli)-5-hydroksi-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimi diinitrioni .
Esimerkki 115 5-fenyylioksatsolidiini-2,4-dioni 5-hydroksi-5-fenyyli-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidii-10 nitrioni (0,7 g) liuotettiin 15 ml:aan 1-n natrium- hydroksidiliuosta, liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, sitten se uutettiin etyyliasetaatilla, tehtiin lievästi happameksi noin 1 ml :11a jääetikkaa ja uutettiin etyyliasetaatilla (25 ml). Vii-15 meksi saatu etyyliasetaattiuute pestiin noin 6,5 ml :11a vettä, suodatettiin vedettömän magnesiumsulfaattiker-roksen lävitse ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5-fe-nyylioksatsolidiini-2,4-dioni.
Samalla menetelmällä esimerkin 114 muut pyrimi-20 diinitrionit muutetaan seuraaviksi yhdisteiksi: 5- (2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 5-(2-etoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 5-(5-fluori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 5- (5-kloord — 2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 25 5-(2-metyylifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni ja 5-(2 —fluorifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni.
Esimerkki 116 5-hydroksi-5-(2-metoksi-5-metyylifenyyli)- 2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidiinitrioni 30 4-metyylianisoli (2,4 g) ja alloksaanihydraatti liuotettiin 25 ml:aan lämmintä etanolia. Liuokseen lisättiin kloorivetyhappoa (3 ml, 1-n), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Seos jäähdytettiin, ja etanoli tislattiin pois, jolloin samalla lisättiin 35 vettä 5-hydroksi-5-(2-metoksi-5-metyylifenyyli)-2,4,6- (lH,3H,5H)pyrimidiinitrionin saostamiseksi.
80 7745 7
Esimerkki 117 5 -(2-metoksi-5-metyylifenyyli)oksatsolidiini-2 /4-dioni
Esimerkin 116 menetelmällä 5-hydroksi-5-(2-me-5 toksi-5-metyylifenyyli)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidiinitrio- ni muutettiin 5-(2-metoksi-5-metyylifenyyli)oksatsoli-diini-2,4-dioniksi.
Esimerkki 118
Natrium-5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatso-10 lidiini-2,4-dioni 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (5,0 g) liuotettiin 200 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin natriumhydroksidin (830 mg) liuos meta-nolissa (25 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpö-15 tilassa minuutin ajan, sitten lisättiin sekoittaen 1,25 1 eetteriä, jolloin tuote saostui £4,56 g, sp. 224-226°C (haj.)J. Kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista ja isopropyylieetteristä saatiin puhdas natrium-5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsoli-20 diini-2,4-dioni £4,07 g, sp. 224-226°C (haj.)£.
Analyysi; O^NClNa. 1,5H20, laskettu: C 41,32 H 3,47 N 4,82 saatu: C 41,56 H 3,22 N 4,97.
Esimerkki 119 25 Natrium-5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsoli diini-2 , 4-dioni 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (22,6 g, 0,098 mol) liuotettiin etyyliasetaatin (300 ml) ja tetrahydrofuraanin (200 ml) seokseen 30 lämmittämällä 35°C:ssa. Liuoksen kirkastamiseksi se suodatettiin, jolloin siirtoon ja pesuun käytettiin 35 ml tetrahydrofuraania. Suodokseen lisättiin huoneen lämpötilassa 100 ml etyyliasetaattia ja sitten natriummetok-sidia (5,06 g, 0,096 mol) 25 ml:ssa metanolia. Sitten 35 lisättiin vettä (4,8 ml), ja kiteytyminen saatiin aika- ei 77457 maan raaputtamalla tai lisäämällä ymppikiteitä. 4 tunnin rakeistamisen jälkeen Na-suola suodatettiin (27 g).
Se sekoitettiin jälleen etyyliasetaatin (200 ml) ja veden (5 ml) seokseen, jolloin saatiin puhdasta nat-5 rium-5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (19,6 g, sp. 96-98°C).
Analyysi, C-j^H^O^NClNa . 2H20, laskettu: C 40,08 H 3,70 N 4,67 Na 7,67 Cl 11,83 H20 12,02 10 saatu: C 39,92 H 3,89 N 4,75 Na 7,81 Cl 11,59 H20 11,69.
Vesi poistettiin kuivaamalla vakuumissa 60uC:ssa 3 tuntia.
Analyysi, C-^qH^ O^NClNa, 15 laskettu: C 45,56 H 2,68 N 5,31 Na 7,72 Cl 13,45 saatu: C 45,11 H 3,06 N 5,27 Na 7,52 Cl 12,89.
Vapaa happo saatiin emäliuoksesta haihduttamalla se pienempään tilavuuteen, uuttamalla natrium-hydroksidilla ja tekemällä emäksinen uute happameksi 20 6-n kloorivetyhapolla.
Esimerkki 120
3-aset.yyli-5- (5-kloori-2-metoksifenyyli) oksatso-lidiini-2,4-dioni Menetelmä A
25 5- (5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4- dioni (1,21 g, 5 mmol) suspendoitiin huoneen lämpötilassa 25 ml:aan 1,5-dikloorietaania. Suspensioon lisättiin trietyyliamiinia (505 mg, 0,7 ml, 5 mmol), ja seosta sekoitettiin minuutin ajan, jolloin saatiin liuos. Lisät-30 tiin asetyylikloridia (393 mg, 0,36 ml, 5 mmol), ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Seos haihdutettiin 5 ml: ksi, ja seokseen lisättiin 25 ml eetteriä. Muodostunut sakka eristettiin, ja sitä käsiteltiin kloroformilla ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Or-35 gaaninen faasi erotettiin, pestiin bikarbonaattiliuok- sella ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä 82 7 7 4 5 7 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3-asetyyli-5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini- 2.4- dionia ^910 mg, 64 %; sp. 161-164°C; pNMR (DMSO-dg) S: 2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,4 (m, 3H]7.
5 Samalla menetelmällä käyttämällä ekvivalentista määrää isobutyryylikloridia asetyylikloridin sijasta saatiin 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionista 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-isobutyryyli-oksatsolidiini-2,4-dioni.
10 Samalla menetelmällä käyttämällä ekvivalent- tista määrää dimetyylikarbamoyylikloridia asetyylikloridin sijasta saatiin 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-oksatsolidiini-2,4-dionista 5-(5-kloori-2-metoksife-nyyli) -3-dimetyylikarbamoyylioksatsolidiini-2,4-dioni .
15 Menetelmä B
5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (100 mg) liuotettiin 2,5 mlraan tetrahydrofu-raania. Liuokseen lisättiin ylimäärin (4 tippaa) etik-kahappoanhydridiä, ja seoksen annettiin seistä huoneen 20 lämpötilassa 16 tuntia. Haihduttamalla seos kuiviin saatiin 3-asetyyli-5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksat-solidiini-2,4-dionia ^Rf 0,75, etyyliasetaatti/kloro-formi 1:1; sp. 160-161°C^.
Samalla menetelmällä käyttämällä etikkahappo-25 anhydridin sijasta asetomuurahaishapporeagenssia saatiin 5-(5-kloori-2-metoksifenyyii)-oksatsolidiini- 2.4- dionista 3-formyyli-5-(5-kloori-2-metoksifenyyli-oksatsolidiini-2,4-dioni.
Esimerkki 121 30 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-sykloheksyyli- karbamoyylioksatsolidiini-2,4-dioni 5- (5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (1,21 g, 5 mmol) suspendoitiin 50 ml:aan 1,2-di-kloorietaania. Suspensioon lisättiin trietyyliamiinia 35 (1 tippa) ja sitten sykloheksyyli-isosyanaattia (626 mg, 83 7 7 4 5 7 5 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia, sitten seos pestiin peräkkäin 1-n natrium-hydroksidilla (2 x), 1-n kloorivetyhapolla (2 x) ja suolaliuoksella (1 x), kuivattiin vedettömällä magne-5 siumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä haihdutusjäännös tolueenista saatiin puhdasta 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-sykloheksyylikarbamoyyli-oksatsolidiini-2,4-dionia ^435 mg, sp. 150-153°C; IR (KBr) 1818, 1761, 1527 , 1493, 1364 cm.
10 Samalla menetelmällä käyttämällä propyyli-isosya- naattia sykloheksyyli-isosyanaatin sijasta saatiin 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionista 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-propyylikarbamoyyli-oksatsolidiini-2,4-dionia.
15 Esimerkki 122 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-etoksikarbo-nyylioksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkissä 118 valmistettu natrium-5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (1,32 g, 20 5 mmol) suspendoitiin 50 ml:aan tolueenia. Suspensioon lisättiin etyyliklooriformiaattia (708 mg, 5 mmol) ja reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia, sitten seos sai seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, se suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöksenä 25 saatu öljy kiteytettiin trituroimalla pienessä määrässä eetteriä (1,02 g), se kiteytettiin uudelleen etyy-liasetaatti/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin puhdasta 3-etoksikarbonyyli-5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-etoksikarbonyylioksatsolidiini-2,4-dionia (920 mg, 59 %; 30 sp. 100-103°C, m/e 315/313).
Analyysi, C^2H^2^6NC^' laskettu: C 49,77 H 3,86 N 4,47 saatu: C 49,99 H 4,00 N 4,57.
Samalla menetelmällä käyttämällä etyylikloori-35 formiaatin sijasta ekvivalenttista määrää dimetyyli- 77457 84 karbamoyylikloridia natrium-5-(5-kloori-2-metoksifenyy-li)oksatsolidiini-2,4-dionista saatiin 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-dimetyylikarbamoyylioksatsolidiini- 2,4-dionia.
5 Esimerkki 123 3-asetyyli-5- (2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2 , 4-dioni 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (1/21 g, 5 mmol) liuotettiin 10 ml:aan tetrahydro 10 furaania. Liuokseen lisättiin etikkahappoanhydri- diä (613 mg, 0,57 ml, 6 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 44 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, jäännöksenä saatu öljy jaettiin kloroformin ja kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Klo-15 roformikerros pestiin bikarbonaattiliuoksella ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Liettämällä jäännös noin 50 ml:aan eetteriä, saatiin puhdasta 3-asetyyli-5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatso-20 lidiini-2,4-dionia (790 mg, 56 %; sp. 132-135°C; m/e 285/283).
Esimerkki 124 5- (2-kloori-6-metoksifenyyli)-3-metyylikarbamo-yylioksatsolidiini-2,4-dioni 25 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4- dioni (1,21 g, 5 mmol) suspendoitiin 25 mlraan 1,2-di-kloorietaania. Suspensioon lisättiin trietyyliamii-nia (1 tippa) ja sitten metyyli-isosyanaattia (285 mg, 0,29 ml, 5 mmol), ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huo-30 neen lämpötilassa, jolloin saatiin liuos. Reaktioseos laimennettiin 50 ml :11a 1,2-dikloorietaania, pestiin 2 annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaatti-liuosta ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutet-35 tiin. Kiteyttämällä jäännös kloroformi/heksaaniseokses- 77457 85 ta saatiin puhdasta 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-3-me-tyylikarbamoyylioksatsolidiini-2,4-dionia /1,04 g, 70 %; sp. 124-127°C (haj.); m/e 300/298?.
Esimerkki 125 5 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-3-etoksikarbonyy- lioksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkissä 119 valmistettua vedetöntä natrium-5-(5-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (542 mg, 2,06 mmol) ja etyyliklooriformiaattia (291 mg, 10 2,68 mmol) sekoitettiin 20 ml:aan tolueenia, seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sitä sekoitettiin edelleen 16 tuntia, sitten se haihdutettiin kuiviin. Saatu kiinteä jäännös (415 mg) kiteytettiin tolueenis-15 ta, jolloin saatiin puhdasta 5-(2-kloori-6-metoksi-fenyyli)-3-etoksikarbonyylioksatsolidiini-2,4-dionia (212 mg, sp. 196-200°C).
Esimerkki 126 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-20 dionin jakaminen optisiksi isomeereiksi 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (1,20 g, 5 mmol) ja L-kinkonidiini il,47 g, 5 mmol), n -109,2°) liuotettiin palautusjäähdytyälämpötilassa etanoliin. Liuoksen jäähtyessä huoneen lämpötilaan suo-25 la kiteytyi (1,23 g, sp. 142-144°C, ^/°tano11 -58,6°)
Suola otettiin talteen. Emäliuos jaettiin etyyliasetaatin ja 1-n kloorivetyhapon kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin (520 mg). Haihdutusjään-30 nös liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja kiteytettiin lisäämällä 30 ml vettä. 20 minuutin kuluttua otettiin talteen ensimmäinen erä (157,4 mg, sp. 177,5-179°C, -6,6° ). Toinen emäliuoksesta saatu erä (-)-5-5-kloori-2-tr.etoksifenyyli) oksatsolidiini-2,4-dionia 35 oli 73-%:isesti optisesti puhdasta. Kiteyttämällä 50 mg tätä tuotetta metanolin (1 ml) ja veden (1,5 ml) seok- 77457 86 ta saatiin 85-%:isesti optisesti puhdasta tuotetta (25,4 mg, sp. 164-166°C, ^®tanoli -2 2,14°) .
Edellä talteen otettu kiinteä suola hajotettiin lisäämällä kloroformia ja 1-n kloorivetyhappoa, ja 5 haihduttamalla erotettu kloroformiliuos saatiin 0,488 g kiinteätä ainetta. Se liuotettiin 20 ml:aan metanolia, liuoksesta saatiin vettä (30 ml) lisäämällä kiteytymään (+)-5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)oksatsOlidiini-2,4-dioni.
Tuote saatiin kahtena eränä: 182,4 mg, sp. 173-174,5°C, 10 pj&tanoli +26f66°. 103 mg, sp. 171-174°C, ^®tano11 +27,06°. Kiteyttämällä uudelleen 59 mg ensimmäistä erää metanolin (1 ml) ja veden (1,5 ml) seoksesta saatiin kiertokyky jonkin verran suurenemaan (40 mg, sp. 171,5-173°C, ^;®tanoli +26,96°). pNMR-tutkimus käyt-15 täen optista siirtoreagenssia, tris^3-(heptafluoripro-pyylihydroksimetyleeni)-d-kamforato7europium III:a osoitti, että kiertokyvyn ollessa -27,06° tuote oli olennaisesti 100-%:isen optisesti puhdasta.
Esimerkki 127 20 2-(2-metoksi-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksi- etaaninitriili
Esimerkin 7 menetelmällä käyttäen eetteriä metyleenikloridin sijasta 2-metoksi-l-naftaldehy-di (25 mg, 0,134 mol) saatettiin reagoimaan 100 ml:ssa 25 eetteriä trimetyylisilyylikarbonitriilin (15,8 g, 0,16 mol) kanssa sinkkijodidin (0,266 g) läsnäollessa, jolloin saatiin kiinteätä 2-(2-metoksi-l-naftyyli)-2-trimetyyli-siloksietaaninitriiliä /(36,7 g, pNMR (CDCl^) £: 0,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 6,9 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,0-8,0 30 ja 8,4-8,6 (m, 6H)^.
Esimerkki 128
Etyy1i-1-hydroks i-1-(2-metoks i-1-naftyyli)met aa-nikarboksimidaatti
Esimerkin 11 menetelmällä 2-(2-metoksi-l-naf-35 tyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (36,7 g, 87 7745 7 0,128 mol) muutettiin etyyli-l-hydroksi-1-(2-metoksi- 1- naftyyli)metaanikarboksimidaatiksi ^33 g, öljy, pNMR (CDC13) £ : 1,0 (t, 3H) , 3,8-4,3 (q ja s, 5H) , 6,0 (s, 1H) , 7,0-8,1 (m, 6in/.
5 Esimerkki 129 5-(2-metoksi-1-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 12 menetelmällä käyttäen kuitenkin trietyyliamiinia 2,3 ekvivalenttia 2 ekvivalentin sijasta etyyli-1-hyd roks i-1-(2-metoks i-1-naf tyy1i)metaa-10 nikarboksimidaatti (16,5 g, 0,063 mol) saatettiin reagoimaan tetrahydrofuraanissa (500 ml) raakatuot-teeksi. Se kiteytettiin etyyliasetaatti/tolueeniseok-sesta, jolloin saatiin kahtena eränä puhdasta 5-(2-me-toksi-l-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia ^7,7 g, 15 sp. 199-201°C; IR (KBr) 1820, 1740 cm~]).
Analyys i, c14huo4n, laskettu: C 65,37 H 4,31 N 5,44 saatu: C 65,40 H 4,45 N 5,40.
Esimerkki 130 20 2-(2-etoksi-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksietaa- ninitriili
Esimerkin 127 menetelmällä 2-etoksinaftaldehy-di (4,5 g, 22,5 mmol) saatettiin reagoimaan 50 ml:ssa eetteriä trimetyylisilyylikarbonitriilin (2,6 g, 27 mmol) 25 kanssa sinkkijodidin (50 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin 2-(2-etoksi-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-nitriiliä öljynä ,/5,8 g, pNMR (CDC13) : 0,2 (s, 9H), 1.4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0-8,0 (m, 5H), 8.5 (s, 1H^).
30 Esimerkki 131
Etyyli-1-(2-etoksi-l-naftyyli)-1-hydroksimetaa-nikarboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(2-etoksi-l-naftyyli) - 2- trimetyylisiloksietaaninitriili (5,8 g, 19,3 mmol) 35 140 ml:ssa HCl-etanoliuosta muutettiin etyyli-1-(2-etok- si-l-naftyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaatti- 77457 hydrokloridiksi (5,0 g, sp. 110-112°C).
Esimerkki 132 5-(2-etoksi-l-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 3 menetelmällä, jolloin fosgeenin 5 johtamisen jälkeen reaktio sai jatkua 64 tuntia huoneen lämpötilassa, etyyli-1-(2-etoksi-l-naftyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaattihydrokloridi (5,0, 16,1 mmol) muutettiin 200 mlrssa tetrahydrofuraania 5-(2-etoksi- 1- naftyyli) oksatsolidiini-2, 4-dioniksi, joka kiteytet-10 tiin tolueenista (0,57 g, sp. 221-224°C, m/e 271).
Esimerkki 133 2-(2-bentsyylioksi-l-naftyyli)-2-trimetyylisilok-sietaaninitriili
Esimerkin 127 menetelmällä reaktioajan olles-15 sa 48 tuntia 2-bentsyylioksi-l-naftaldehydi (9,0 g, 0,034 mol) saatettiin reagoimaan eetterissä (80 ml) trimetyy-lisilyylikarbonitriilin (4,0 g, 0,041 mol) kanssa sinkki jodidin (noin 65 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin 2- (2-bentsyylioksi-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-20 ninitriiliä viskoosisena öljynä ^10,0 g, pNMR (CDCl^ 0,2 (s, 9H) , 5,2 (s, 2H) , 6,6 (s, 1H), 7-8,4 (m, llHj)'.
Esimerkki 134
Etyyli-1-(2-bentsyylioksi-l-naftyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaattihydrokloridi 25 Esimerkin 2 menetelmällä 2-(2-bentsyylioksi-l- naftyyli ) -2-trimetyylisiloksietaaninitriili (5,0 g, 0,014 mol) saatettiin reagoimaan kyllästetyn HCl-etanoliuok-sen (190 ml) kanssa etyyli-1-(2-bentsyylioksi-l-naftyyli )-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydrokloridiksi 30 β,Ο g, kiinteä aine, pNMR (DMS0) £: 1,0 (t, 3H) , 4,2 (q, 2H) , 5,2 (s, 2H) , 6,4 (s, 1H) , 7,2-8,2 (m, llH)^.
Esimerkki 135 5-(2-bentsyylioksi-l-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 35 Esimerkin 27 menetelmällä käyttäen kuitenkin trietyyliamiinia 2,1 ekvivalenttia 3,2 ekvivalentin si- il 77457 jasta etyyli-1-(2-bentsyylioksi-naftyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaattihydrokloridi (4,0 g, 0,011 mol) muutettiin 180 mlrssa tetrahydrofuraania 5-(2-bentsyyli-oksi-l-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kitey-5 tettiin tolueenista (1,61 g, sp. 197-199,5°C) .
Analyysi, c2oHl5°4N' laskettu: C 72,06 H 4,54 N 4,20 saatu: C 71,94 H 4,60 N 4,22.
Esimerkki 136 10 2-(2 —fluori-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksietaa- ninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä 2-fluori-l-naftaldehy-di (2,0 g, 11 mmol) saatettiin reagoimaan 80 ml:ssa metyleenikloridia trimetyylisilyylikarbonitriilin (1,4 g, 15 1,8 ml, 14 mmol) kanssa sinkkijodidin (20 mg) läsnäol lessa, jolloin saatiin öljymäistä 2-(2-fluori-l-naftyyli) -2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä (2,1 g, Rf 0,62
(chci3)X
Samalla menetelmällä 2-kloori-l-naftaldehydi 20 muutettiin 2-(2-kloori-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksi- etaaninitriiliksi.
Esimerkki 137
Etyyli-1-(2-fluori-l-naftyyli)-1-hydroksimetaa-nikarboksimidaattihydrokloridi 25 2-(2-fluori-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksietaa- ninitriili (2,7 g) liuotettiin kyllästettyyn HCl-etano-liliuokseen (85 ml) 0°C:ssa, ja liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä trituroitiin eetterissä, jol-30 loin saatiin etyyli-1-(2-fluori-l-naftyyli)-1-hydroksi- metaanikarboksimidaattihydrokloridia ^2,4 g, pNMR (DMS0) <£: 1,2 (t, 3H) , 4,6 (q, 2H) , 6,5 (s, 1H) , 7,4-8,4 (m, 6H)7.
Samalla menetelmällä edellisessä esimerkissä saa-35 tu vastaava klooriyhdiste muutettiin etyyli-1-(2-kloori- 90 7 7 4 5 7 1-naftyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydroklo-ridiksi.
Esimerkki 138 5-(2—fluori-l-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5 Esimerkin 3 menetelmällä, jolloin reaktioaika fosgeenin johtamisen jälkeen oli 16 tuntia ja trietyy-liamiinia käytettiin 3,3 ekvivalenttia, etyyli-l-(2-fluori-l-naftyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaatti-hydrokloridi (2,4 g, 8 mmol) muutettiin 150 mlissa 10 tetrahydrofuraania 5-(2 —fluori-l-naftyyli)-oksatsolidiini-2 ,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueeni-ta (1,63 g, sp. 163-154). Analyysia varten tuote kiteytettiin uudelleen tolueenista (1,15 g, sp. 152-154°C). Analyysi, C^HgOjNF, 15 laskettu: C 63,69 H 3,29 N 5,71 saatu: C 63,69 H 3,29 N 5,71.
Samalla menetelmällä edellisen esimerkin klooriyhdiste muutettiin 5-(2-kloori-l-naftyyli)oksatsolidiini-2 ,4-dioniksi.
20 Esimerkki 139 2-(2-metyyli-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-ninitriili
Esimerkin 1 menetelmällä, jolloin reaktioaika huoneen lämpötilassa oli kuitenkin 12 tuntia, 2-metyyli-25 1-naftaldehydi (0,52 g, mmol) saatettiin reagoimaan 20 ml: ssa metyleenikloridia trimetyylisilyylikarbonitrii-lin (0,40 g, 3,9 mmol) kanssa sinkkijodidin (10 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin kiinteätä 2-(2-metyyli-l-naftyyli) -2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä /0,71 g, 30 Rf 0,35 (kloroformij^.
Esimerkki 140
Etyyli-l-hydroksi-1-(2-metyyli-l-naftyyli)-metaanikarboksimidaattihydrokloridi Esimerkin 14 menetelmällä 2-(2-metyyli-l-naftyyli)~ 35 2-trimetyylisiloksietaaninitriili (0,71 g, 2,6 mmol) muutettiin 25 ml:ssa kyllästettyä HCl-etanoliliuosta etyy- 77457 91 li-l-hydroksi-1-(2-metyyli-l-naftyyli)metaanikarboksimi-daattihydrokloridiksi £0,48 g, pNMR (DMSO) 1,2 (t, 3H), 2,7 (S, 3H), 4,6 <q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,2-8,4 (m, 6H)/.
5 Esimerkki 141 5-(2-metyyli-1-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 138 menetelmällä etyyli-l-hydroksi-1-(2-metyyli-1-naftyyli) metaanikarboksimidaattihydroklo-ridi (0,47 g, 1,9 mmol) muutettiin 30 ml:ssa tetra-10 hydrofuraania 5-(2-metyyli-l-naftyyli)oksatsolidiini- 2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenista (185 mg, sp. 145-147°C, m/e 241). Kiteyttämällä heksaani/eet-teriseoksesta saatiin analyysinäyte (sp. 147-150°C). Analyys i, clAlo3N, 15 laskettu: C 69,72 H 4,60 N 5,80 saatu: C 69,79 H 4,87 N 5,74.
Esimerkki 142 2-(2,6-dimetoksi-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili 20 Esimerkin 25 menetelmällä 2,6-dimetoksi-l-naftal- dehydi (2,3 g, 10,6 mmol) saatettiin reagoimaan 80 ml:ssa eetteriä trimetyylisilyylikarbonitriilin (1,2 g, 12,7 mmol) kanssa sinkkijodidin (50 mg) läsnäollessa, jolloin saatiin kiinteätä 2-(2,6-dimetoksi-l-naftyyli)-2-trime-25 tyylisiloksietaaninitriiliä £3,5 g, Rf 0,75 (kloroformi/- etyyliasetaatti 1:1); pNMR (eetteri) 6,δ£.
Esimerkki 143
Etyyli-1-(2,6-dimetoksi-l-naftyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaatti 30 Esimerkkien 2 ja 11 (menetelmä A) menetelmillä, jolloin reaktioaika oli vain 2,5 tuntia 0°C:ssa, 2-(2,6-dimetoksi-1-naftyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitrii-li (3,3 g, 10 mmol) saatettiin reagoimaan kyllästetyn HCl-etanoliuoksen (100 ml) kanssa etyyli-1-(2,6-dimetok-35 si-l-naftyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaatiksi (3,2 g, öljy; pNMR (CDC13) <$*; 1-1,4 (t, 3H) , 3,9-4,4 (m, 8H, 6,0 (s, 1H) , 7,0 - 8,2 (m, 5H)^).
77457 92
Esimerkki 144 5-(2,6-dimetoksi-l-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni
Esimerkin 12 menetelmällä A etyyli-1-(2,6-di-5 metoksi-l-naftyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaat- ti (3,0 g) 125 ml:ssa tetrahydrofuraania muutettiin halutuksi yhdisteeksi. Sen eristämiseksi reaktioseos kaadettiin hitaasti jäämurskalle (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kui-10 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin puolikiinteäksi (2,6 g) ja kiteytettiin trituroimalla eetterissä, jolloin saatiin 5-(2,6-dimetoksi-l-naftyyli)oksatsolidiini-2, 4-dio-nia (0,43 g, sp. 175-180°C; m/e 287).
15 Esimerkki 145 2-(7-fluori-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksietääni nitriili 7-fluori-l-naftaldehydi (4,7 g, 0,026 mol) saatettiin reagoimaan metyleenikloridissa (150 ml) trime-20 tyylisilyylikarbonitriilin (3,4 g, 0,033 mol) kanssa sinkkijodidin (50 mg) läsnäollessa esimerkin 7 menetel-·': mällä, jolloin saatiin kiinteätä 2-(7-fluori-l-naftyy li)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä ^6,2 g; pNMR (CDC13) «?: 0,2 (s, 9H) , 6,0 (s, 1H) , 7,2-8,0 (m, 6Ηί7.
25 Samalla menetelmällä 7-kloori-l-naftaldehydistä saatiin 2-(7-kloori-l-naftyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-ninitriili.
Esimerkki 146
Etyyli-1-(7-fluori-l-naftyyli)-1-hydroksimetaani-30 karboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä, jolloin reaktio suoritettiin 3 tunnin aikana 0°C:ssa, 2-(7-fluori-l-naf-tyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili (6,2 g) saatet- 77457 93 tiin reagoimaan kyllästetyn HCl-etanoliliuoksen (200 ml) kanssa etyyli-1-(7-fluori-l-naftyyli)-1-hydroksimetaa-nikarboksimidaattihydrokloridiksi /(6,6 g,* sp. 135-138°C; pNMR (CDC13)£: 1,2 (t, 3H) , 3,9-4,2 (q, 2H) , 5,6 5 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 6Η)}.
Samalla menetelmällä edellisessä esimerkissä saatu vastaava klooriyhdiste muutettiin etyyli-1-(7-kloori-l-naftyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaatti-hydrokloridiksi.
10 Esimerkki 147 5-(7-fluori-l-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 138 menetelmällä etyyli-1-(7-fluori-1-naftyyli)-1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydroklori-di (6,6 g, 0,025 mol) muutettiin 5-(7-fluori-l-naftyyli)-15 oksatsolidiini-2,4-dioniksi (3,07 g, sp. 147-150°C). Analyysi, C^HgO^NF, laskettu: C 63,69 H 3,29 N 5,71 saatu: C 63,49 H 3,45 N 5,75.
Samalla menetelmällä edellisessä esimerkissä 20 saatu vastaava klooriyhdiste muutettiin 5-(7-kloori-l-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi.
Esimerkki 148 5-(2-naftyyli)oksatsolidin-4-oni-2-tioni Kaliumsyanidia (4,9 g, 0,077 mol) ja kaliumtio-25 syanaattia (6,2 g, 0,064 mol) lisättiin 0°C:iseen veteen (5,12 ml). Sitten lisättiin tipoittain 20 minuutin kuluessa 2-naftaldehydiä (10 g, 0,064 mol) ja sen jälkeen kloorivetyhappoa (30-%:ista, 31,2 ml), ja seosta kuumennettiin 90°C:ssa 1,5 tuntia, seos jäähdy-30 tettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin 100 ml:aan vettä ja suodatettiin. Saatu kiinteä aine jaettiin kloroformin (150 ml) ja 5-%:isen natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Kloroformikerros uutettiin 5-%:isella nat-riumbikarbonaattiliuoksella (2 x 80 ml) ja uutteet 35 yhdistettiin aikaisemmin saadun bikarbonaattikerroksen 77457 94 kanssa, bikarbonaattiliuos tehtiin happameksi, ja tuote eristettiin suodattamalla (8,0 g märkänä). Kiteyttämällä tolueenista saatiin puhdasta 5-(2-naftyyli)oksatso-lidin-4-oni-2-tionia £1,22 g,* sp. 214-216°C; pNMR 5 (CDCI3) : 6,04 (s, 1H) 7,1-8,0 (m, 7H)}.
Esimerkki 149 5- (2-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-(2-naftyyli)oksatsolidin-4-oni-2-tioni (2,0 g, 8,2 mmol) liuotettiin osaksi etanoli/vesiseokseen (25 ml) 10 50°C:ssa. Lisättiin vetyperoksidia (30 %, 7 ml) ja seos ta keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin kloroformilla ja vedellä, ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros uutettiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatti liuoksella.
15 Bikarbonaattiuute tehtiin varovasti happameksi laimeal la kloorivetyhapolla, ja saostunut tuote suodatettiin. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin puhdasta 5-(2-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (§,2 g; sp. 187-188°C; pNMR (CDC13) 6,54 (s, 1H) , 7,3-8,1 (m, 7Hj^.
20 Analyysi, C^HgO^N, laskettu: C 68,72 H 3,99 N 6,16 saatu: C 68,42 H 4,11 N 6,06.
Esimerkki 150 5-(2-naftyyli)oksatsolidin-4-oni-2-tioni 25 Esimerkin 148 menetelmällä 1-naftaldehydi (20 g, 0,128 mol) muutettiin 5-(1-naftyyli)oksatsolidin-4-oni-2-tioniksi, joka kiteytettiin tolueenista £2,6 g) sp. 164-165°C (pehmeni 155°C:ssa); m/e 243, pNMR (CDC13)£: 6,57 (s, 1H) , 5,2-8,2 (m, 7Hj} .
30 Esimerkki 151
5-(1-naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 149 menetelmällä 5-(1-naftyyli)oksatso-lidin-4-oni-2-tioni (2,0 g, 8,2 mmol) muutettiin 5 — (1 — naftyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin 35 tolueenista ^0,31 g, sp. 188-189°C, m/e 227, pNMR
95 77457 (CDC13) 6 : 5,88 (s, 1H), 7,30-8,0 (m, 7H)).
Analyysi, C^HgNO^ . 0,25^0 , laskettu: C 67,38 H 3,91 N 6,04 saatu: C 67,10 H 4,03 N 6,16.
5 Esimerkki 152 2-(4-fluorifenyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-nitriili 4- fluoribentsaldehydin (20 g, 0,16 mol), sink-kijodidin (200 mg) ja eetterin (100 ml) seokseen lisät- 10 tiin tipoittain 0-5°C:ssa trimetyylisilyylikarbonit- riiliä (19,1 g, 0,19 mol), ja seosta sekoitettiin yön yli. Reaktioseos laimennettiin 100 ml:11a eetteriä, ja jatkotoimenpiteet suoritettiin sitten samoin kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-fluorifenyyli)-2-tri-15 metyylisiloksietaaninitriiliä öljynä (31,7 g).
Esimerkki 153
Etyyli-1-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksimetaani-karboksimidaattihydrokloridi
Esimerkin 2 menetelmällä 2-(4-fluorifenyyli)-2-20 trimetyylisiloksietaaninitriili (31,7 g, 0,142 mol) saatettiin reagoimaan kyllästetyn HCl-etanoliuok-sen (750 ml) kanssa, jolloin saatiin etyyli-1-(4-fluorifenyyli) -1-hydroksimetaanikarboksimidaattihydroklo-ridia (33,8 g,' sp. 131-133°C; pNMR (DCS0) δ : 1,2 (t, 3H), 25 4,6 (q, 2H) , 5,8 (s, 1H) , 7,0-7,7 (m, 4Hp“.
Esimerkki 154 5- (4-fluorifenyyli)-oksatsolidiini-2,4-dioni Esimerkin 1 menetelmällä, jolloin fosgeenin johtamisen jälkeen reaktioaika huoneen lämpötilassa 30 oli 48 tuntia, etyyli-1-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksimidaattihydrokloridi (33,1 g, 0,14 mol) muutettiin 1200 ml:ssa tetrahydrofuraania 5-(4-fluori-fenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi, joka kiteytettiin tolueenista £13,5 g; sp. 154-155°C; pNMR 35 (DMS0) 6 :6,05 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H)> .
77457 96
Analyysi, C^H^O^NF, laskettu: C 55,40 H 3,09 N 7,17 saatu: C 55,29 H 3,40 N 7,29.
Tolueeniemäliuoksesta saatiin toinen tuote-5 erä (1,2 g, sp. 137-140°C).
Esimerkki 155 5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni-kapselit
Seuraavia aineosia sekoitettiin yhdessä 30 mi-10 nuuttia:
Natrium-5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-oksatsolidi.i.ni-2,4-dionidihydraatti 31,00 g*
Laktoosi, vedetön, farmakopealaatu 13,50 g
Maissitärkkelys, kuivattu, farmakopea-15 laatu 4,50 g *vastaa 25 g:aa aktiivista lääkeainetta (vedetöntä vapaata happoa).
Seosta jauhettiin (1 nun levy) ja sekoitettiin sitten vielä 30 minuuttia, sitten lisättiin magnesium-20 stearaatti/lauryylisulfaatti-seosta 90/10 (1,00 g) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Seos täytettiin ge- latiinikapseleihin (500 mg kuhunkin), jolloin saatiin 250 mg aktiiviainetta sisältäviä kapseleita.
Suuremman määrän aktiiviainetta sisältäviä kap-25 seleita saadaan täyttämällä suurempiin kapseleihin suurempi painomäärä seosta.
Samaa menetelmää käyttäen valmistettiin kapseleita, jotka sisälsivät 100 mg aktiiviainetta, seuraa-vista aineosista: 30 Natrium-5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)- oksatsolidiini-2,4-dionidihydraatti 12,40 g*
Laktoosi, vedetön, farmakopealaatu 32,10 g
Maissitärkkelys, kuivattu, farmakopea-laatu 5,00 g 35 Magnesiumstearaatti/lauryylisulfaatti (90/10-seos) 0,50 g 77457 97 *vastaa 10 g:aa aktiivista ainetta (vedetöntä vapaata happoa).
Täyttämällä kapseleihin pienempi määrä seosta saadaan vähemmän aktiiviainetta sisältäviä kapselei-5 ta.
Esimerkki 156
Tabletit
Tablettiperusseos valmistettiin seuraavista aineosista (paino-osina): 10 Sakkaroosi, farmakopealaatu 80,3
Tapiokatärkkelys 13,2
Magnesiumstearaatti 6,5 Tähän perusseokseen sekoitettiin sellainen määrä natrium-5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)oksatsolidiini-2,4-15 dionidihydraattia, että saatiin tabletteja, jotka sisäl sivät 50 mg, 100 mg tai 250 mg aktiiviainetta (laskettuna vapaana happona). Seoksen ja aktiivisen lääkeaineen painosuhteet ovat 1-0,167:1-1, esimerkiksi 62,0 mg Na-suoladihydraattia ja 300 mg seosta 50 mg:n tableteis-20 sa tai 310,0 mg Na-suoladihydraattia ja 250 mg seosta 250 mg:n tableteissa.
Esimerkki 157 Iniektiovalmiste
Steriiliä natrium-5-(2-kloori-6-metoksifenyyli)-25 oksatsolidiini-2,4-dionia täytetään kuiviin lääkepul- loihin 682,0 mg Na-suoladihydraattia kuhunkin (vastaa 550 mg vapaata happoa). Ennen käyttöä pulloon lisätään steriiliä, injektiotarkoituksiin sopivaa vettä (11 ml) ja pulloa ravistellaan, jolloin saadaan liuos, joka si-30 sältää aktiiviainetta 50 mg/ml ja joka sopii suonensisäiseen, lihaksensisäiseen tai ihonalaiseen injektioon .
Vaihtoehtoisesti lääkepullot voidaan täyttää kylmäkuivausmenetelmällä. Kuhunkin pulloon täytetään 2 ml 77457 98 steriiliä Na-suolamonohydraatin vesiliuosta (341 mg/ml Na-suolamonohydraattia). Pullot sisältöinen kylmäkuiva-taan tarjottimilla.
Valmistus 1 5 5-bromi-2-metoksibentsaldehydi p-bromianisoli (15 g, 0,08 mol) 350 ml;ssa me-tyleenikloridia jäähdytettiin 0°C:seen, ja seokseen lisättiin tipoittain titaanitetrakloridia (30 g, 17,4 ml, 0,16 mol). 10 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain 10 1,1-dikloorimetyylimetyylieetteriä (12,7 g, 0,088 mol) ja reaktioseosta sekoitettiin 90 minuuttia 0-10uC:ssa, sitten seos kaadettiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin ja metyleenikloridin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, vesikerros uutettiin edelleen metyleeni-15 kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 5-bromi-2-metoksibentsaldehydiä (16,4 g, sp. 107-110°C).
20 Valmistus 2 4-etoksifenyylikloridi p-kloorifenolin (10 g, 0,077 mol), etyylijo-didin (13,1 g, 0,084 mol), vedettömän kaliumkarbonaatin (10,6 g, 0,077 mol) ja asetonin (130 ml) seosta 25 sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan kloroformia, liuos pestiin peräkkäin 1-n natriumhydroksidillä (2 x 120 ml), suolaliuoksella (50 ml) ja vedellä (50 ml), 30 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-etoksifenyyli-kloridia öljynä ^ίθ,5 g, pNMR (CDCl-j) £: 1,4 (t, 3H) , 4,0 (q, 2H) , 6,6-7,3 (m, 4Hj}.
Valmistus 3 35 5-kloori-2-etoksibentsaldehydi
Valmistuksessa 1 kuvatulla menetelmällä reaktio- 99 7 7 4 5 7 ajan ollessa kaikkien reagenssien lisäyksen jälkeen 2,5 tuntia 0°C:ssa, 4-etoksifenyylikloridi (10 g, 0,064 mol) muutettiin 300 ml:ssa metyleenikloridia kiinteäksi 5-kloori-2-etoksibentsaldehydiksi /11 g, Rf 0,12 (3:1 5 heksaani:kloroformi)^.
Valmistus 4 2-etoksi-5-fluoribentsaldehydi
Valmistuksessa 3 kuvatulla menetelmällä reaktio-ajan ollessa 2 tuntia 5-10°C:ssa, 4-etoksifenyylifluo-10 ridi (9,4 g, 0,067 mol) muutettiin 2-etoksi-5-fluori- bentsaldehydiksi ^10,4 g, kiinteä aine, Rf 0,65 (CHCl^jJ.
Valmistus 5 2-metoksi-5-metyylibentsaldehydi 4- metyylianisolin (12,2 g, 0,1 mol) liuos 300 ml: 15 ssa metyleenikloridia jäähdytettiin 0°C:seen. Liuok seen lisättiin titaanitetrakloridia (3,8 g, 0,1 mol) ja sitten tipoittain 1,1-dikloorimetyylimetyylieette- riä (13,8 g, 0,12 mol) 3 minuutin kuluessa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa reaktioseos kaadet-20 tiin 600 ml:aan vettä, Vesifaasi erotettiin ja uutettiin 2 annoksella metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljynä 2-metoksi-5-metyylibentsaldehy-25 diä ^15 g, 100 %, IR (CH2C12) 1678, 1608, 1488 cm^).
Valmistus 6 5- fluori-2-metyylibentsaldehydi
Valmistuksen 1 menetelmällä, jolloin reagenssien lisäämisen jälkeen reaktioseos sai lämmetä huoneen 30 lämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin 16 tuntia, p-fluo-ritolueeni (10 g, 0,09 mol) metyleenikloridissa (300 ml) muutettiin 5-fluori-2-metyylibentsaldehydiksi ^8,2 g,
Rf 0,6 (CHCI3))'.
* 77457 100
Valmistus 7 3-fluori-2-metoksi-5-metyylibentsaldehydi
Valmistuksen 5 menetelmällä 2-fluori-4-metyyli- anisoli (2,0 g, 14,2 mmol) muutettiin 70 ml:ssa mety- 5 leenikloridia raakatuotteeksi (2,3 g). Kromatografoimal- la silikageelillä (300 g) ja eluoimalla kloroformi/hek- saaniseoksella (1:1), jolloin fraktiot tutkittiin ohut- kerroskromatografiällä, saatiin pienempi määrä vähemmän polaarista kahdesta komponentista 3-fluori-2-metoksi-5- 10 metyylibentsaldehydi /0,5 g, öljy, Rf 0,25 (kloroformi/- \ N heksaani 1:1 )J.
Valmistus 8 3-kloori-5-fluori-2-hydroksibentsaldehydi
Natriumhydroksidin (50 g) liuokseen vedessä (70 ml) 15 lisättiin 2-kloori-4-fluorifenolia (10 g, 0,068 mol) ja sitten kloroformia (30 ml). Seosta keitettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia, siihen lisättiin jälleen kloroformia (30 ml), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, ja sama toistettiin vielä kerran.
20 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, raaka- tuote (Na-suolana) suodatettiin. Se liuotettiin veteen, liuos tehtiin happameksi 1-n kloorivetyhapolla, jolloin saatiin tuote (6,6 g) vapaassa fenolimuodossa.
Se kromatografoitiin silikageelillä (200 g) ja eluoi-25 tiin metyleenikloridi/heksaaniseoksella 1:1 seuraamal la eluentteja ohutkerroskromatografoimalla. Puhtaat tuotefraktiot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puhdasta 3-kloori-5-fluori-2-hydroksibentsaldehy-diä /3,08 g, sp. 81-83°C, Rf 0,49 (metyleenikloridi/ 30 heksaani 1:1); IR (CH2C12) 1658, 1460, 1439, 1289, 1230, 1116 cm"^/.
Valmistus 9 3-kloori-5-fluori-2-metoksibentsaldehydi 3-kloori-5-fluori-2-hydroksibentsaldehydi (2,5 g, 35 0,014 mol) liuotettiin 25 ml:aan asetonia, ja liuokseen lisättiin 101 77457 peräkkäin kaliumkarbonaattia (2,48 g, 0,018 mol) ja me-tyylijodidia (2,55 g, 0, 0,018 mol), ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Saatu öljy jaettiin mety-5 leenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pes tiin vedellä, 1-n natriumhydroksidilla ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3-kloori-5-fluori-2-me-toksibentsaldehydiä (1,83 g, 69 %; sp. 59-62°C).
10 Valmistus 10 2-fluori-6-hydroksibentsaldehydi
Valmistuksen 9 menetelmällä 3-fluorifenoli (19,2 g) saatettiin reagoimaan NaOH/vesiliuoksessa (120 g/133 ml) kloroformin (3 x 58 ml) kanssa. Reaktioseos jäähdytet-15 tiin ja suodatettiin. Kiinteä aine jaettiin kylläste tyn suolaliuoksen ja etyyliasetaatin kesken (pH säädettiin 7,0:ksi laimealla kloorivetyhapolla). Etyyliasetaat-tikerros otettiin talteen. Aikaisemmin saatu suodos säädettiin väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 7,0 ja 20 uutettiin etyyliasetaatilla. Molemmat etyyliasetaatti- uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaati11a, suodatettiin ja haihdutettiin puolikiinteäksi (14,6 g). Raakatuote kromatografoitiin silikageelillä (200 g) ja 25 eluoitiin heksaani/eetteriseoksella 6:1 seuraten elu- ointia ohutkerroskromatografiällä. Vähemmän polaarinen komponentti saatiin aikaisissa fraktioissa, jotka yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-fluo-ri-6-hydroksibentsaldehydiä öljynä, joka seisotettaes-30 sa osittain kiteytyi ^1,4 g, Rf 0,8 (kloroformi/hek-saani 2:1)
Valmistus 11 2-etoksi-6-fluoribentsaldehydi
Valmistuksen 9 menetelmällä 2-fluori-6-hydroksi-35 bentsaldehydi (1,4 g, 11 mmol), etyylijodidi (1,7 g, 77457 102 11 nunol) ja kaliumkarbonaatti (1/38 g, 10 mmol) saatettiin reagoimaan 18 ml:ssa asetonia/ jolloin saatiin 2-etoksi-6-fluoribentsaldehydiä öljynä ^11,3 g, IR (HC2C12) 1681, 1600, 1471, 1282, 1111, 1064 cnT^) · 5 Valmistus 12 2-kloori-6-metoksibentsaldehydi 2-kloori-6-fluoribentsaldehydi (51,5 g, 0,030 mol) liuotettiin 500 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin natriumhydroksidia (14,4 g, 0,35 mol). Reaktioseosta 10 keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 3 tuntia, sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja se haihdutettiin vakuumissa 200 ml:ksi. Reaktioseokseen lisättiin vettä (400 ml) ja metyleenikloridia (200 ml), ja faasisysteemi saatettiin tasapainoon. Orgaaninen 15 faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin metyleeniklo-> ridilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja metyleenikloridi tislattiin pois normaalipaineessa käyttäen sen syrjäyttämiseen heksaania (450 ml), 20 jolloin lopputilavuudeksi saatiin 300 ml. Tuotetta sisältävä kerros, joka aluksi oli öljy, alkoi kiteytyä 45°C:ssa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sitä rakeistettiin 16 tuntia, se suodatettiin, jolloin saatiin 2-kloori-6-metoksibentsaldehydiä </15,6 g, 25 64,2 %; Rf 0,2 (CHC13)J).
Valmistus 13 2-metoksi-5-nitrobentsaldehydi p-nitroanisoli (25 g, 0,163 mol) liuotettiin 400 ml:aan metyleenikloridia, ja liuos jäähdytet-30 tiin 10°C:seen. Liuokseen lisättiin titaanitetraklori-dia (61,8 g, 36 ml, 0,326 mol) ja sitten 1,1-dikloori-metyylimetyylieetteriä 2 minuutin kuluessa. Seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 42 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 1 litralla jäävettä 35 ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 500 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kaksi kertaa vedel- 103 7 7457 lä ja kerran suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi (20 g). öljy kromatografoitiin 600 g:lla sili-kageeliä käyttäen eluointiin metyleenikloridi/heksaa-5 niseosta 2:1 ja kooten 15 ml:n fraktioita, Kromatogra- fointia seurattiin ohutkerroskromatogragian avulla. Tuotetta sisältävät fraktiot 79-185 yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-metoksi-5-nitrobentsalde-hydi (3,8 g, sp. 87-89°C; kirjallisuudessa sp. 89-90°C) . 10 Valmistus 14 2,6-difluoribentsaldehydi 1,3-difluoribentseeni (25 g, 0,22 mol) liuotettiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania, ja liuos jäähdytettiin -50°C:seen. Siihen lisättiin 20 minuutin kulu-15 essa -50°C:ssa butyylilitiumia (99 ml 2,3-m heksaanis-sa, 0,228 mol). 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen samassa lämpötilassa lisättiin -50°C:ssa N-metyyliformami-dia (29,7 g, 0,22 mol) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitusta jatkettiin -50°C:ssa 1,5 tuntia, sitten reak-20 tioseos kaadettiin hitaasti 1 litraan kylmää 1-n rikkihappoa ja seos uutettiin 3 annoksella eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy tislattiin, keskifrak-25 tiot yhdistettiin, jolloin saatiin 2,6-difluoribentsaldehydi (18,2 g, 58 %; kp. 72-74°C/12 mm Hg) .
Valmistus 15 4-kloori-3-metyylianisoli 4-kloori-3-metyylifenoli (28,5 g, 0,2 mol) liuo-30 tettiin 400 ml:aan asetonia. Liuokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (33,1 g, 0,24 mol) ja sitten metyyli-jodidia (34,1 g, 0,24 mol), ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kiinteätä ainetta sisältäväksi 35 öljyksi. Se jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 77457 104 l-n natriumhydroksidilla (2 x), vedellä (2 x) ja suolaliuoksella (1 x), kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-kloo-ri3-metyylianisolia öljynä £24,6 g 86 %; pNMR 5 (CDC13) 6 : 2,3 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 6,9 (m, 3H)7·
Valmistus 16 3- kloori-6-metoksi-2-metyylibentsaldehydi 4- kloori-3-metyylianisoli (15,4 g, 0,10 mol) liuotettiin 200 mitään metyleenikloridia. 0°C:seen 10 jäähdytettyyn liuokseen lisättiin titaanitetraklori-dia (37,9 g, 0,2 mol) ja sitten 1,1-dikloorimetyyli-metyylieetteriä (1,38 g, 0,12 mol), kumpikin 2 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, se kaadettiin 500 mitään jää-15 vettä ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin 2 annoksella metyleenikloridia, ja uutteet yhdistettiin aikaisemmin saatuun metyleenikloridiliuok-seen. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 20 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin (15,2 g, 82 %).
Jäännös sisälsi 2/3 5-kloori-2-metoksi-4-metyylibents-aldehydiä /Rf 0,35 (kloroformi/heksaaniseos 1:1)/ ja 1/3 haluttua isomeeriä /Rf 0,28 (kloroformi/heksaaniseos 1:1)^. Nämä yhdisteet erotettiin kromatografoi-25 maila 1 kg:11a silikageeliä, eluoimalla metyleeni-kloridi/heksaaniseoksella 1:1, kokoamalla 15 ml:n fraktioita ja seuraamalla kromatografointia ohutker-roskromatografiällä. Fraktiot 115-140 yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ei toivottua isomeeriä 30 (Rf 0,35, 860, mg, sp. 86-88°C). Fraktiot 240-310 yhdistettiin, jolloin saatiin toivottua isomeeriä, 3-kloo-ri-6-metoksi-2-metyylibentsaldehydiä (l,61 g, sp. 95-97°C; pNMR (CDCl3)6: 2,4 (s, 3H) , 39 (s, 3H) , 6,8 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H) , Rf 0,28 35 (metyleenikloridi/heksaaniseos l:lf/.
105 7 7 4 5 7
Valmistus 17 2-etoksi-l-naftaldehydi 2-hydroksi-l-naftaldehydin (10 g, 0,058 mol), asetonin (120 ml), jodietaanin (9,9 g, 0,063 mol) ja 5 vedettömän kaliumkarbonaatin (8,0 g, 0,058 mol) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Kiinteä jäännös (9,0 g) kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin puhdasta 2-10 etoksi-l-naftaldehydiä kahtena eränä (4,5 g ja 0,5 g, sp. 106-109°C).
Valmistus 18 2-bentsyylioksi-l-naftaldehydi
Valmistuksen 17 menetelmällä, käyttäen kuiten-15 kin etyylijodidin sijasta ekvivalenttista määrää bent-syylibromidia ja kiteyttämällä raakatuote isopropyyli-eetterin ja tolueenin seoksesta, 2-hydroksi-l-naftaide-hydistä saatiin 2-bentsyyli-l-naftaldehydiä ^9,2 g · sp. 111-113°C, pNMR (CDC13) 5,2 (s, 2H), 7,0-8,0 20 (m, 11H) , 8,7 (s, 1H\) .
Valmistus 19 7-fluori-l-naftaldehydi ja 2-fluori-l-naftaldehydi
Valmistuksen 1 menetelmällä 2-fluorinaftalee-ni (10 g, 0,068 mol) saatettiin reagoimaan 200 ml:ssa 25 metyleenikloridia titaanitetrakloridin (25,5 g, 14,7 ml, 0,136 mol) ja 1,1-dikloorimetyylimetyylieetterin (10,1 g, 0,088 mol) kanssa. Saatu raakatuote (11 g) kiteytettiin ensin heksaanista, jolloin saatiin 7-kloori-l-naftaldehydiä /2,5 g; sp. 95-96°C, Rf 0,25 (klorofor-30 mi/heksaaniseos 1:1^7· Emäliuos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kromatografoitiin 400 g:11a silikageeliä ja eluoitiin aluksi heksaani/kloroformiseoksella 3:1 ja sitten heksaani/kloroformiseoksella 3:2. Eluointia seurattiin ohutkerroskromatografiällä. Puhdasta 2-fluo- 35 ri-l-naftaldehydiä sisältävät fraktiot /Rf 0,31 (heksaa- \ 106 7745 7 ni/kloroformi 3:2)/ yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin puhdasta 2-fluori-l-naftaldehydiä (2,8 g, sp. 60-62°C).
Samalla menetelmällä 2-kloorinaftaleeni muute-5 taan 7-kloori-l-naftaldehydiksi ja 2-kloori-l-naftalde-hydiksi.
Valmistus 20 2-metyyli-l-naftaldehydi
Valmistuksen 1 menetelmällä, käyttäen kuiten-10 kin 1 tunnin reaktioaika 0°C:ssa, 2-metyylinaftalee-ni (10 g, 0,070 mol) saatettiin reagoimaan 200 ml:ssa metyleenikloridia titaanitetrakloridin (52,6 g, 30,5 ml, 0,28 mol) ja 1,1-dikloorimetyylimetyylieetterin (24,1 g, 0,21 mol) kanssa. Raakatuote saatiin öljynä, josta 15 tislaamalla saatiin 12,2 g tuotetta, kp. 155-160°C/ 2,3-3,0 mm Hg. Seisotettaessa siitä erottui kiteinen tuote. Suodattamalla saatiin puhdasta 2-metyyli-l-naftal-dehydiä (0,53 g, sp. 48-50°C).
Valmistus 21 20 2,6-dimetoksi-l-naftaldehydi
Valmistuksen 1 menetelmällä 2,6-dimetoksinafta-leeni (5 g, 26 mmol) saatettiin reagoimaan 150 ml:ssa metyleenikloridia titaanitetrakloridin (19,7 g, 11,4 ml, 104 mmol) ja 1,1-dikloorimetyylieetterin (8,9 g, 78 mmol) 25 kanssa. Saatu raakatuote kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin puhdasta 2,6-dimetoksi-l-naftaldehy-diä (1,0 g, sp. 285-288°C).
Il
Claims (3)
- 77457 107 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ra-seemisten tai optisesti aktiivisten yhdisteiden valmista-5 miseksi, joilla on kaava I P^cP H1/ T \ N-R ίο σ’ jossa R on vety, (C^-C^)-alkanoyyli, bentsoyyli, karbalkoksi, (C^-C3)-alkyylikarbamoyyli, (C5~C^)-syklo- alkyylikarbamoyyli tai di-(C,-C-J -alkyylikarbamoyyli, ja 1 1-3 R on 15 ,—i 4-\ .—si1 •O O- · Ö- · 20 (a) (b) <c> z\_^Z3 Zv_^Z3 £ · O, Z5 (d) (e) 30 tai y1 (f) (g)35 CO (h) 108 7 7 4 5 7 jossa Z on fluori, Z1 on asetamido, amino, bentsyyliok- 2 si, kloori, fenoksi, nitro tai trifluorimetyyli, Z on asetamido, amino, bentsyylioksi, fenoksi, nitro tai 3 trifluorimetyyli, Z on metyyli, (C,-C~)alkoksi , me- 5 tyylitio, kloori tai fluori, Zq ja Z3 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, bromi, kloori, fluori, syaani, nitro tai trifluorimetyyli, sillä edellytyksellä, että kun Z^ on metyyli, Z^ on jokin muu ryhmä kuin 5-metyy- li, Y on vety, metyyli, bentsyylioksi, (C,-C.J alkoksi, 1 1 ^ 2 10 kloori, bromi tai fluori, Y on vety tai metoksi, ja Y on fluori tai kloori, tai R:n ollessa vety, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) fosgeeni saatetaan reagoimaan kaavan II 15 OH II >fNH 20 0R mukaisen yhdisteen kanssa reaktioinertissä liuottimes- sa yhdisteeksi, jolla on kaava III VH oir ja saatu kaavan III mukainen yhdiste hydrolysoidaan eristettynä tai eristämättä kaavan IV 109 77457 o'-'-f0 r6< I VN-H 0 2 5 mukaiseksi yhdisteeksi, joissa kaavoissa R on (C,-C,)- 6. j alkyyli, ja R on W3_ _ W2 10 »O ' ' CZy^" w* .w3 _.W3 Ö O ·5 W5 vr 25 jolloin N on fluori, on bentsyylioksi, kloori, fenok- 2 30 si, nitro tai trifluorimetyyli, W on bentsyylioksi, 3 fenoksi, nitro tai trifluorimetyyli, W on metyyli, 4 (C,-C~)alkoksi, metyylitio, kloori tai fluori, W ja 5-1 1 W ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, bromi, kloori, fluori, syaani, nitro tai trifluorimetyyli, 1 2 35 ja Y, Y ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, 110 77457 b) saatetaan joko alkyyliformiaatti heikon emäksen läsnäollessa tai dialkyylikarbonaatti vahvan emäksen läsnäollessa reagoimaan reaktioinertissä liuottimessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava V 5 OH R6Y^ V >NH2 0 g 10 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste, C) hapetetaan tioyhdiste, jolla on kaava IX r6-^°Vs 15 \ / IX J-NH o jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, 20 d) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava XII O R40 ^ " NH rVY XII - 0>-NH 1 4 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on vety, alempi alkanoyyli tai bentsoyyli, kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi 30 , R ^ CL .0 Y Y Y-NH 35 jossa R* merkitsee samaa kuin edellä, II 111 77457 c) kaavan XIII b# z5 0 mukaisessa yhdisteessä korvataan fluori nietoksilla, etoksilla tai metyylimerkaptidilla, jolloin saadaan 10 kaavan XIV 4 6 Zq Z \—( 0 0 v=_/5 \ ^NH 15 Z Π 0 4 5 mukainen yhdiste, joissa kaavoissa Z ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja Z° on (C^-C2)alkoksi tai metyylitkö , f) kaavan XV 20 Z6 n—( P 0 r xv \_/ 'V NH Br^ rr 25 y mukaisessa yhdisteessä korvataan bromi syanidilla, jolloin saadaan z® kaavan XVI A ( P —<,° 30 f\-( I \— / \ NH CN' Π 0 mukainen yhdiste, joissa kaavoissa Z^ merkitsee samaa kuin edellä. 77457 112 g) kaavan XVII no2 • öCC o mukainen yhdiste pelkistetään kaavan XVIII NH- 10 ,----^ ocr o 15 mukaiseksi yhdisteeksi, h) saatu kaavan XVIII mukainen yhdiste asetyloidaan yhdellä mooliekvivalentilla asetyyliklori-dia tai etikkahappoanhydridiä kaavan XIX nhcoch3 ” Oit O mukaiseksi yhdisteeksi, 25 i) saatu kaavan VIII mukainen rasee- minen yhdiste jaetaan optisesti aktiivisiksi enantio-meereiksi erottamalla optisesti aktiivisen amiinin kanssa muodostetut diastereomeeriset suolat ja vapauttamalla optisesti aktiiviset kaavan VIII mukaiset yh-30 disteet happoa lisäämällä, j) saatu kaavan VIII mukainen yhdiste 5 asyloidaan kaavan R Cl mukaisella happokloridilla tai vastaavalla anhydridillä tai isosyanaatilla, jolloin saadaan kaavan XX 35 /° ">=0 R1 \ XX 0>'N'r5 113 774 5 7 5 mukainen yhdiste, joissa kaavoissa R on (C^-C^)-alkano-yyli, bentsoyyli, (C2-Cj)-karbalkoksi, (C^-C3)-alkyyli- karbamoyyli, (Cg-C^)-sykloalkyylikarbamoyyli tai diiC^-C^)-alkyylikarbamoyyli, ja/tai 5 k) saatu kaavan VIII mukainen yhdiste muu tetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolakseen.
- 2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att R1 är Ö' eller _/Z3 20 fy vari 3 5 Z Mr (ci"C2)“alkoxi och Z är väte, klor, brom, fluor 25 cyano eller metyl.2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että , Z ° rC 0- jossa Z5 3 5 Z on (C3-C2)alkoksi ja Z on vety, kloori, bromi, 15 fluori, syaani tai metyyli.3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 00,3 „ '·" Ö- jossa „5 5 Δ Z on vety, kloori tai fluori.4. Patenttivaatimuksen 1 kohdan e) mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että Z on 6-kloori 25 tai 6-fluori.5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste muodostetaan käsittelemällä kaavan XXI <.OSi(CH3)3 XXI CN mukaista yhdistettä kuivalla halogeenivedyllä alemmassa 2 2 alkanolissa, jonka kaava on R OH, joissa kaavoissa R ja 35 R^ merkitsevät samaa kuin edellä. 77457 1146. Yhdiste, jonka kaava on III' 0¾- Cl OR2 2 3 jossa R on (C^-C^)alkyyli ja W on (C^-C2)alkoksi.7. Yhdiste, jolla on kaava IX' o^s R6—( IX' V__NH 15 jossa R^ on 1-naftyyli tai 2-naftyyli. Förfarande för framställning av terapeutiskt an- vändbara racemiska eller optiskt aktiva föreningar raed 5 formeIn I 115 77457 10 väri R är väte, (C^-C^)-alkanoyl/ bensoyl, (Cj-C^)-karbal-koxi, (C^-C3)-alkylkarbamoyl, (C^-C^)-cykloalkylkarbamoyl eller dKC^-C^J-alkylkarbamoyl? och är 15 O t> · €5’ · (a) (b) (c) 20 zi/Z3 zi_^z3 P · o-, ZD (d) (e) 30 Y (f) (g) eller 35 ; (h) 116 77457 väri Z är fluor, Z^ är acetamido, amino, bensyloxi, klor, 2 fenoxi, nitro eller trifluormetyl, Z är acetamido, amino, 3 bensyloxi, fenoxi, nitro eller trifluormetyl, Z är metyl, 4 5 (C^-C2>-alkoxi, metyltio, klor eller fluor, Z och Z ar 5 oberoende av varandra väte, metyl, brom, klor, fluor, cyano, nitro eller trifluormetyl, under förutsättning att dä Z är metyl, är Z^ nägon annan grupp än 5-metyl, Y är väte, metyl, bensyloxi, (C,-C»)-alkoxi, klor, brom eller fluor, Y* är 1 * 2 väte eller metoxi, och Y är fluor eller klor; 10 eller farmaceutiskt godtagbara katjonsalter därav dä R är väte, kännetecknat därav, att man a) omsätter fosgen med en förening med formeln II OH 1, "6 "C" OR i ett reaktionsinert lösningsmedel för bildande av en förening med formeln III 20 OR 25 och, med eller utan isolation, hydrolyserar den erhällna föreningen med formeln III för erhällande av en förening med formeln IV30 P--- R6 ( I IV \ N-H 117 77457 2. i vilka formler R är (C1~C3)-alkyl, och R är Ό t}· (S 10 4 3 4 3 HZ_W?_J&6 V> % ·15. W VT 20 eller |j jf" . 25 varvid W är fluor, W^ är bensyloxi, klor, fenoxi, nitro el- 2 ler trifluormetyl, W är bensyloxi, fenoxi, nitro eller 3 trifluormetyl, W är metyl, (C^-C2>-alkoxi, metyltio, klor 30 eller fluor, W4 och oberoende av varanadra är väte, metyl, brom, klor, fluor, cyano, nitro eller trifluormetyl, 12 och Y, Y och Y betecknar samma som ovan, us 77457 b) omsätter antingen alkylklorforraiat i närvaro av en svag bas eller dialkylkarbonat i närvaro av en stark bas med en förening med forxneln V 5 > väri R° betecknar saituna som ovan, i ett reaktions- inert lösningsraedel för erhällande av en förening med for-15 mein IV j c) oxiderar en tioförening med formeln IX o 20 a6./ , ix \-NH 0 väri betecknar samma som ovan, tili en förening med formeln IV : 25 d) hydrolyserar en förening med formeln xn 4 %-NH30 Rl ' XH h—NH o 119 77457 1 4 väri R betecknar sanana som ovan och R är vate, lägre al- kanoyl eller bensoyl, till en förening med formeln VIII *<y o e) undantranger fluoret i en förening med formeln XIII10 Z4 F xi11 15 med metoxid , etoxid eller metylmerkaptid för erhällande av en förening med formeln XIV Z4 Z6 20 xiv 25 4 5 6 i vilka formler Z oxh Z betecknar sanuna som ovan och Z 25 är ~alkoxi eller metyltio; f) undantränger bromet i en förening med formeln XV „ckr 0 med cyanid för erh&llande av en förening med formeln XVI 40 i vilka formler Z° betecknar samma som ovan, 120 7 7 4 5 7 g) reducerar en förening med fornieln XVIII no2 0<££ för erhäilande av en förening med formeln 10 NH2 οςτ h) acetylerar en erhällen förening med formeln XVIII med en molekvivalent av acetylklorid eller ättiksyraanhyd-rid tili en förening med formeln XIX20 NHCOCH3 OCC 2. f i) upplöser en erhällen racemisk förening med formeln VIII i dess optiskt aktiva enantiomerer genom separe-rande av diastereomeriska salter, vilka bildats med en optiskt aktiv amin och frigör de optiskt aktiva föreningarna 30 med formeln VIII genom surgöring, j) aculerar en erhällen förening med formeln VIII med en syraklorid med formeln R^Cl, eller med en motsvaran-de anhydrid eller isocyanat för erhäilande av en förening med formeln XX 121 77457 \ N-R or XX 5. vilka formler R5 är (c1~c4)-alkanoyl, bensoyl, c2“c4)-karbalkoxi, (Ci-C^-alkylkeurbamoyl, (C5-C7)-cykloalkylkarbainoyl eller di(C^-C^)-alkylkarbamoyl; och/eller k) omvandlar en erhällen förening med formeln (VIII) 10. ett farmaceutiskt godtagbart katjonsalt därav.
- 3. Förfarande enligt patentkravet 2, känneteck-n a t därav, att R^ Mr OCH^ - 0. : Z5 c OS' väri Z är väte, klor eller fluor.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17320680A | 1980-07-28 | 1980-07-28 | |
US17320680 | 1980-07-28 | ||
US22220281 | 1981-01-02 | ||
US06/222,202 US4367234A (en) | 1980-07-28 | 1981-01-02 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI812340L FI812340L (fi) | 1982-01-29 |
FI77457B FI77457B (fi) | 1988-11-30 |
FI77457C true FI77457C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=26868872
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI812340A FI77457C (fi) | 1980-07-28 | 1981-07-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionderivat samt mellanprodukter anvaendbara vid foerfarandet. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4367234A (fi) |
KR (3) | KR850000381B1 (fi) |
AR (3) | AR228061A1 (fi) |
AT (1) | AT376424B (fi) |
AU (1) | AU526905B2 (fi) |
CA (1) | CA1155855A (fi) |
CH (1) | CH653025A5 (fi) |
DD (1) | DD202149A5 (fi) |
DE (1) | DE3129309A1 (fi) |
DK (1) | DK151882C (fi) |
ES (3) | ES8306367A1 (fi) |
FI (1) | FI77457C (fi) |
FR (1) | FR2487348B1 (fi) |
GB (3) | GB2083810B (fi) |
GR (1) | GR74590B (fi) |
HU (1) | HU185682B (fi) |
IE (1) | IE51427B1 (fi) |
IL (1) | IL63422A (fi) |
IT (1) | IT1138110B (fi) |
LU (1) | LU83512A1 (fi) |
NL (1) | NL8103536A (fi) |
NO (1) | NO812558L (fi) |
NZ (1) | NZ197853A (fi) |
PH (1) | PH17421A (fi) |
PT (1) | PT73437B (fi) |
SE (1) | SE460849B (fi) |
YU (3) | YU185281A (fi) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4689336A (en) * | 1981-01-02 | 1987-08-25 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones |
GR78120B (fi) * | 1982-03-01 | 1984-09-26 | Pfizer | |
US4430337A (en) | 1982-06-23 | 1984-02-07 | Pfizer Inc. | Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity |
JPS59186916A (ja) * | 1983-04-06 | 1984-10-23 | Aiji Noda | 膵石症治療剤 |
US5130379A (en) * | 1988-03-08 | 1992-07-14 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
US4946942A (en) * | 1988-03-11 | 1990-08-07 | Bioresearch, Inc. | Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides |
US5442124A (en) * | 1989-06-30 | 1995-08-15 | Firmenich Sa | Process for the preparation of novel aromatic compounds |
WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
US5036079A (en) * | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
MC2210A1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-11-26 | Wellcome Found | Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer |
GB9017218D0 (en) * | 1990-08-06 | 1990-09-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
KR930701420A (ko) * | 1990-08-23 | 1993-06-11 | 알렌 제이. 스피겔 | 혈당저하제로서의 하이드록시우레아 유도체 |
TW222626B (fi) | 1991-07-22 | 1994-04-21 | Pfizer | |
US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
US5401761A (en) * | 1993-12-09 | 1995-03-28 | Pfizer, Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA973850B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU744518B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6114526A (en) | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
CN1325309A (zh) * | 1998-08-21 | 2001-12-05 | 维洛药品公司 | 用于治疗或预防病毒感染和相关疾病的化合物、组合物和方法 |
WO2000018745A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Oxazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
EP1194146B1 (en) | 1999-06-18 | 2006-07-19 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
CA2377246A1 (en) | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Ranjit C. Desai | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
AR065670A1 (es) | 2007-03-09 | 2009-06-24 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas |
JP5417860B2 (ja) * | 2008-08-26 | 2014-02-19 | 住友化学株式会社 | α−ヒドロキシエステル類の製造方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE729852C (de) * | 1939-07-06 | 1943-01-04 | Carl Nachtigall | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen |
US2338220A (en) * | 1942-01-31 | 1944-01-04 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of making oxazolidinediones |
US2721197A (en) * | 1953-01-05 | 1955-10-18 | Bristol Lab Inc | Bicyclic lactams |
US2961377A (en) * | 1957-08-05 | 1960-11-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Oral anti-diabetic compositions and methods |
FR1284516A (fr) * | 1957-11-20 | 1962-02-16 | France Etat | Produits utilisables notamment comme agents susceptibles d'agir sur la croissance des plantes et leur procédé de fabrication |
GB1227428A (fi) * | 1968-04-08 | 1971-04-07 | ||
US3699229A (en) * | 1970-12-18 | 1972-10-17 | Abbott Lab | 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent |
AT322266B (de) * | 1972-11-06 | 1975-05-12 | Rath Karl Friedrich | Vorrichtung zum einsetzen von pflanzen |
FR2207706B1 (fi) * | 1972-11-24 | 1975-11-28 | Orsymonde | |
DE2813873A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-11 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen |
US4200642A (en) * | 1978-08-21 | 1980-04-29 | Pfizer Inc. | Spiro-oxazolidindiones |
-
1981
- 1981-01-02 US US06/222,202 patent/US4367234A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-22 GB GB8122525A patent/GB2083810B/en not_active Expired
- 1981-07-22 HU HU812142A patent/HU185682B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 SE SE8104542A patent/SE460849B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 DE DE19813129309 patent/DE3129309A1/de active Granted
- 1981-07-24 AR AR286202A patent/AR228061A1/es active
- 1981-07-24 AT AT0328681A patent/AT376424B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 LU LU83512A patent/LU83512A1/fr unknown
- 1981-07-27 IL IL63422A patent/IL63422A/xx unknown
- 1981-07-27 CH CH4879/81A patent/CH653025A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 IE IE1695/81A patent/IE51427B1/en unknown
- 1981-07-27 NL NL8103536A patent/NL8103536A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-07-27 PT PT73437A patent/PT73437B/pt unknown
- 1981-07-27 PH PH25969A patent/PH17421A/en unknown
- 1981-07-27 ES ES504322A patent/ES8306367A1/es not_active Expired
- 1981-07-27 CA CA000382586A patent/CA1155855A/en not_active Expired
- 1981-07-27 AU AU73435/81A patent/AU526905B2/en not_active Ceased
- 1981-07-27 FR FR8114543A patent/FR2487348B1/fr not_active Expired
- 1981-07-27 NO NO812558A patent/NO812558L/no unknown
- 1981-07-27 GR GR65637A patent/GR74590B/el unknown
- 1981-07-27 DK DK334681A patent/DK151882C/da active
- 1981-07-27 KR KR1019810002716A patent/KR850000381B1/ko active
- 1981-07-27 FI FI812340A patent/FI77457C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 IT IT23175/81A patent/IT1138110B/it active
- 1981-07-27 NZ NZ197853A patent/NZ197853A/en unknown
- 1981-07-27 YU YU01852/81A patent/YU185281A/xx unknown
- 1981-07-28 DD DD81232154A patent/DD202149A5/de unknown
-
1982
- 1982-05-13 AR AR289383A patent/AR230834A1/es active
- 1982-05-13 AR AR289384A patent/AR231721A1/es active
- 1982-08-02 ES ES514665A patent/ES514665A0/es active Granted
- 1982-08-02 ES ES514666A patent/ES8306133A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-04-18 YU YU00881/83A patent/YU88183A/xx unknown
- 1983-04-18 YU YU00882/83A patent/YU88283A/xx unknown
- 1983-06-24 GB GB08317145A patent/GB2132609B/en not_active Expired
- 1983-06-24 GB GB08317144A patent/GB2128987B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-10-29 KR KR1019840006724A patent/KR850000387B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-29 KR KR1019840006723A patent/KR850000382B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI77457C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionderivat samt mellanprodukter anvaendbara vid foerfarandet. | |
FR2463774A1 (fr) | Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole | |
EP0611766A1 (fr) | Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament | |
IE46882B1 (en) | Imidazo- (pyridine,pyrazine,pyrimidine and pyridazine) derivatives | |
EP1098891B1 (de) | Polycyclische thiazolidin-2-yliden amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
US4447440A (en) | Sulphenamides-containing lipoxygenase inhibiting agents and their use in pharmaceutical compositions | |
Schnur et al. | Improved glucose tolerance in rats treated with oxazolidinediones | |
HU192653B (en) | Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent | |
CH619950A5 (en) | Process for the preparation of condensed pyrimidines | |
US4448971A (en) | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US6225505B1 (en) | Trifluoro methylthiomethyl benzene derivatives and process for production same | |
JPS5839829B2 (ja) | スルホニルニヨウソカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
EP0702015B1 (en) | Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers | |
CH666689A5 (fr) | Derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques a base de ceux-ci. | |
US3917634A (en) | 1-(2,6-Dimethyl-2-octen-8-yl)-2-substituted or unsubstituted phenylimidazoles | |
US4407811A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
HU198915B (en) | Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JP3154298B2 (ja) | 製薬上活性の3―アリール及び3―ヘテロアリール―2―フルオロ―1―オレフィン類 | |
US4340734A (en) | 3-(α-Substituted-benzyl)-2,3-dihydrothiazolo [3,2-a][1,3]diazacyclan-3-ol derivatives | |
US4399296A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US4393004A (en) | 3-[(α-Substituted-benzyl]-2,3,dihydrothiazolo[3,2-a][1,3]diazacyclan-3-ol derivatives | |
JPH0892248A (ja) | インドリノン誘導体 | |
KR100605805B1 (ko) | 3-아릴-2,5-디히드록시-1,4-벤조퀴논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 | |
BE889757A (fr) | Nouvelles oxazolidine -2,4- diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique | |
NZ205891A (en) | 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides and pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |