FI77445C - Foerfarande foer framstaellning av ett indolderivat. - Google Patents

Description

77445

Menetelmä indoli johdannaisen valmistamiseksi -Förfarande för framställning av ett indolderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä indoli johdannaisen, nimittäin l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli- 3-asetoksietikkahapon valmistamiseksi. Menetelmä noudattaa sinänsä tunnettua tapaa, jossa esteröidään l-(p-klooribent-soyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahappo karboksyy-lipäässä suojaryhmän sisältävän kloorietikkahappojohdannaisen kanssa ja tämän jälkeen lohkaistaan suojaryhmä.

1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-aset-oksietikkahappo, jolle WHO suosittelee lyhennettä asemeta-siini, on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 22 34 651 antiflogistisesti vaikuttavana ja jo pitkään antiflogistisena aineena terapeuttisessa käytössä olleen l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon arvokkaana edelleen-kehitysmuotona, jota viimeksi mainittua on totuttu nimittämään lyhenteellä indometasiini.

Kuten voidaan nähdä molempien mainittujen aineiden systemaattisista nimityksistä, voidaan asemetasiini esittää in-dometasiinin johdannaisena, joka syntyy esteröitäessä sen karboksyyliryhmä glykolihapon α-hydroksyylin kanssa.

Käytännössä reaktioita ei helposti käsitettävistä syistä voida suorittaa tällä tavalla; glykolihappo on korvattava karboksyylihapolla, jossa α-hiilessä on hydroksyyliryhmän sijasta mieluummin klooriatomi ja karboksyyliosassa sopiva suojaryhmä. Ratkaiseva merkitys on tällöin suojaryhmän valinnassa, koska olosuhteissa, joita on käytettävä tavanomaisten suojaryhmien lohkaisemiseksi, lohkaistaan myös halutun tuotteen toinen esterisidos ja mahdollisesti vaikutetaan vielä aran molekyylin muihin rakenne-elementteihin.

Mainitussa DE-hakemusjulkaisussa 22 34 651 esitetyssä valmistusmenetelmässä on ongelma yritetty ratkaista siten, että suojaryhmänä on käytetty bentsyylitähdettä, koska tämä voidaan lohkaista hydrogenolyyttisesti vaikuttamatta samalla 2 77445 pitkälti muuhun rakenteeseen.

Mainitussa julkaisussa esitetään vielä muita menetelmiä asemetasiinin valmistamiseksi, jotka eivät kulje indometa-siinin kautta; kaikilla siinä esitetyillä menetelmillä on kuitenkin yhteisenä tuntomerkkinä viimeisen välituotteen pääteasemassa olevan karboksyyliryhmän suojaava bentsyyliryhmä, joka on lohkaistava viimeisessä menetelmävaiheessa hydroge-nolyyttisesti.

Tällainen lohkaisu on kuitenkin verrattuna esimerkiksi hydrolyysiin teknisesti erittäin hankala eikä se tyydytä myöskään tuloksen kannalta katsottuna, koska tällöin noudatettavissa olosuhteissa klooribentsoyylisubstituentin kloo-riatomi lohkaistaan samoin osittain. Hydrogenolyyttisen de-bentsyloinnin kautta kulkevat menetelmät ovat ilmeisesti niin vähän tyydyttäviä, että jatkossa (vrt. DE-hakemusjulkaisu 29 43 125) on kehitetty menetelmä indolirakenteen määrätietoista synteesiä varten, jossa a-(klooribentsoyyli)-4-me-toksifenyylihydratsiini-hydrokloridi muunnetaan hydratsonik-si saattamalla reagoimaan levulinoyylioksietikkahapon kanssa ja tästä saadaan syklisoinnin avulla, lohkaisemalla ammoniakki, vapaan karboksyyliryhmän sisältävä tavoitetuote.

Esillä oleva keksintö perustuu nyt siihen, että on löydetty suojaryhmä, joka voidaan poistaa yksinkertaisen hydro-lyysin avulla niin miedoissa olosuhteissa, ettei vaikuteta mihinkään muuhun sidokseen molekyylissä ja siten eliminoidaan käytännössä täysin sivutuotteiden muodostuminen. Tämä suojaryhmä on 3,4-tetrahydropyranyylitähde.

Tetrahydropyranyylitähteen (THP-tähde) käyttö on tunnettu esimerkiksi julkaisusta "Protective Groups in Organic Chemistry" (toim. J.F.W. McOmie, Lontoo 1973), mutta ainoastaan alkoholisten hydroksyyliryhmien suojaryhmänä eikä karboksyyli ryhmien suojaryhmänä. Myöhemmin tuli tunnetuksi sen sopivuus myös karboksyyliryhmien suojaukseen, esimerkiksi julkaisusta T.W. Greene, Protective Groups in Organic Syntheses, 1981, John Wiley, New York. Tällöin muodostuu yhdisteitä, joissa on molekyyliosa

II

3 77445 R - C - O - ΤΗΡ

II

o Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä muodostuu kuitenkin yhdiste, jonka kaava on

R - C - 0 - CH2 - C - 0 - THP

" il 0 0 Tässä on kysymys kaksoisesteristä, niin että alan ammattimies odottaisi hydrolysoinnissa, so. suojaryhmää poistettaessa molempien esterisidosten lohkeavan ainakin osittain. Odotettavissa oli sen vuoksi joko tuotteen

R - C - OH

II

o tai parhaassa tapauksessa yhdisteiden

R-C-OH ja R-C-O - CH2 - C - OH

M ·» Il 0 0 0 seoksen muodostuminen. Yllättäen tapahtuu kuitenkin yhtenäinen lohkeaminen, siten että asemetasiinia saadaan suurella saannolla.

Keksinnön mukaisessa halutussa molekyylissä on muitakin herkkiä sidoksia, kuten esimerkiksi amidisidos, jotka ovat happojen läsnäollessa taipuvaisia lohkeamaan. Se, että keksinnön mukaisessa menetelmässä tätä ei tapahdu happamissa olosuhteissa suojaryhmän lohkaisemiseksi suoritetussa hydro-lyysissä, voidaan myös pitää yllättävänä.

Keksinnön mukainen menetelmä on siten tunnettu siitä, että 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-asetoks ietikkahappo-tetrahydropyranyyli esteri hydrolysoidaan hapon vaikutuksesta. Hydrolyysiä varten on osoittautunut so- 4 77445 pivaksi etenkin etikkahappo, jolloin tulee mieluiten työskennellä sen kiehumispisteen alapuolella olevissa, esimerkiksi n. 40 - 60 °C:n lämpötiloissa.

Lähtöaineena toimiva, tähän asti esittämätön l-(p-kloo-ribentsoyyli)-S-metoksi-^-metyyli-indoli-S-asetoksietikka-happo- tetrahydropyranyylitähde voidaan valmistaa alan ammattimiehelle tunnettujen menetelmien mukaisesti esteröimällä 1-(p-klooribentsoyyli-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikka-happo tetrahydropyranyylikloori-asetaatin kanssa, s.o. kloo-rietikkahappo-tetrahydropyranyyliesterin kanssa. Viimeksi mainittu on uusi yhdiste. Sen valmistus voi kuitenkin tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, jota selitetään ensimmäisenä vaiheena seuraavassa, keksintöä havainnollistavassa esimerkissä yksityiskohtaisesti.

Keksinnön ymmärtämiseksi nopeammin esitetään esimerkin edellä kaavakaavio.

Esimerkki

Kaavakaavio 1. vaihe

C-enj-OH ♦ Q -^!o-;enl > C1-CV?.0-Q

5 77445 2. vaihe K>c’ O ^

£ΎΎΗ> * ClCH2C-0-ivOJ

CHJS^ ^CHg-C-OH ^ I

0 /=\ K>ci -^/50°- CJ^C3 Π ♦ KCl

*2C03 CH O/S^^CH2-C-0-CH2C-0i.0J

O o 3. vaihe ί°Οπ

o S

K>' nurCH3 r^i 50 ch3o^^ sch2-c-o-ch2-cooh ♦ ^ ) o 0

Kokeellisen suorituksen selitys 1» vaihe: kloorietikkahappo-tetrahydropyranvvliesteri;

Seokseen, jossa on 185 g (2,2 moolia) 3,4-dihydro-2H-pyraania, 200 ml tolueenia ja 0,2 ml kons. rikkihappoa, lisätään tipoittain 15 °C:ssa 15 minuutin kuluessa jäähdyttämällä jäällä liuos, jossa on 142 g (1,5 moolia) kloorietik-kahappoa 500 ml:ssa tolueenia. Tämän jälkeen reaktioseosta 6 77445 sekoitetaan 2 h huoneenlämpötilassa, siihen lisätään stabi-loimiseksi 15 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa 45 °C:ssa/vesisuihkutyhjössä helposti haihtuvien osien poistamiseksi. Saadaan 283 g jäännöstä (tet-rahydropyranyyliesterin ja kaliumkarbonaatin seos). Saanto on kvantitatiivinen, suhteessa käytettyyn kloorietikkahap-poon. Ennen kloorietikkahappo-tetrahydropyranyyliesterin käyttöä seuraavassa vaiheessa voidaan stabilisaattori erottaa suodattamalla.

2. vaihe [l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indo- li-3-asetoksietikkahappo]-tetrahydropyranyylieste-ri (asemetasiini-tetrahydropyranyyliesteri); 107,3 g (0,3 moolia) indometasiinia (1-(p-klooribentso-yyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahappo) liuotetaan 215 mitan dimetyyliformamidia ja siihen sekoitetaan 55 °C:ssa 30 g (0,22 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia 15 minuutin kuluessa. Tämän jälkeen siihen lisätään tipoittain samassa lämpötilassa 54 g (0,3 moolia) 1. vaiheen mukaista klooriet ikkahappo-tetrahydropyranyyliesteriä 20 minuutin kuluessa. Tunnin kuluttua lisätään vielä 18 g (0,1 moolia) tetrahydro-pyranyyliesteriä ja sekoitetaan 2,5 h 55 °C:ssa. Reaktioseos alistetaan sitten hydrolyysiin (3. vaihe) eristämättä aseme-tasiini-tetrahydropyranyyliesteriä.

3. vaihe; asemetasiini (l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2- metyyli-indoli-3-asetoksietikkahappo): 2. vaiheen reaktioseokseen sekoitetaan 100 ml 98%:ista etikkahappoa ja 30 ml vettä ja sekoitetaan 2 h 50 °C:ssa. Jäähdytetään 30 eC:n lämpötilaan ja laimennetaan 220 ml :11a vettä alkavaan sameutumiseen asti, minkä jälkeen yön yli huoneenlämpötilassa tapahtuvan sekoittamisen jälkeen raaka asemetasiini kiteytyy. Puhdistusta varten 122 g kuivattua raakatuo-tetta (94%, suhteessa käytettyyn indometasiiniin) kiteyte-

II