FI76784B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenoxi-3-alkinylamino-2-propanoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenoxi-3-alkinylamino-2-propanoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76784B FI76784B FI822913A FI822913A FI76784B FI 76784 B FI76784 B FI 76784B FI 822913 A FI822913 A FI 822913A FI 822913 A FI822913 A FI 822913A FI 76784 B FI76784 B FI 76784B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- ring
- alkyl
- phenoxy
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
1 76784
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-fenoksi-3-alkinyyliamino-2-propanoleja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla l-fenoxi-3-alkinylamino-2-propa-noler
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-fenoksi-3-alkinyyliamino-2-propanoleja, joiden kaava I on
CN
/K_ ?l (f y— o-ch2-ch-ch2-nh-c-c=ch m R-CO-NH OH R2 jossa R on 3 - 6 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu metyyli- tai metoksiryh-mällä, kloorilla tai fluorilla, tai fenyylioksimetyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu metyylillä tai kloorilla ja Rl ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat metyyliä tai etyyliä tai yhdessä 4-6 hiiliatomista alkyleeniryhmää, ja niiden happoadditiosuoloja.
Uudet yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavalla tavalla: yleiskaavan II mukaiset yhdisteet
CN
y— och2-z (id
R-CO-HN
2 76784 jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CH0H-CH2-Hal (Hai = halogeeni), 0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa NH2-C-C=CH (III) *2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on CHOH-ryhmässä asymetrinen hiiliatomi ja ne esiintyvät sen vuoksi rasemaatteina ja optisesti antipodeina. Jälkimmäiset voidaan saada myös erottamalla rasemaatit tavanomaisilla apuhapoilla kuten dibent-syyli-(tai di-p-toluyyli-) d-viinihapolla tai d-3-bromikamferi- 8-sulfonihapolla tai myös käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita.
Keksinnön mukaiset yleiskaavan I l-fenoksi-3-alkinyyliamino-2-propanolit voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfaani-happo, maleenihappo, etikkahappo, oksaanihappo, maitohappo, viinihappo tai 8-klooriteofylliini.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat ovat eläinkokeissa osoittaneet arvokkaita terapeuttisia, erityisesti b-adrenolyyttisiä ominaisuuksia ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää ihmislääke-tieteessä esimerkiksi koronaaristen sydänsairausten, erityisesti Angina pectoriksen hoitoon tai profylaksiaan ja sydän-arrytmioiden, erityisesti takykardian hoitoon.
Il 3 76784
Terapeuttiselta kannalta ovat erityisen mielenkiintoisia kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentavat ominaisuudet. Lisäksi niillä on suotuisia metapolisia ja kalsium-antagonis-tisia ominaisuuksia. Tunnettuihin b-reseptorisalpaajiin, esimerkiksi rakenteeltaan samankaltaiseen kaupalliseen l-(2-asetyyli-4-butyroyyliamino-fenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoliin verrattuna niiden etuna on huomattavasti pienempi toksisuus, parempi vaikutus ja huomattava elinselektiivisyys.
Nämä parametrit mitattiin seuraavilla menetelmillä: 1. Isoprenaliini takykardiaa estävä vaikutus (aludrinantakonistinen vaikutus)
Menetelmä: Isoprenaliinin vakioannoksella aiheutettua takykar-diareaktiota estävä vaikutus ja b-adrenolyytin nouseva i.v. annosten vaikutus sydämen peruslyöntitaajuuteen.
Eläinmateriaali: Kumpaakin sukupuolta olevat marsut, joiden paino on 270 - 350 g, ryhmittäin, normaali ravinto ja vesi kokeen alkuun ad libitum. Rehu otetaan pois 16 tuntia ennen kokeen aloittamista.
Narkoosi: Etyyliuretaani, 1,75 g/kg 20 % liuoksena intraperi-toneaalisesti, mahdollisesti jälki-injektointi.
Preparointi: Vena jugularis exterior laskimo kanyloidaan intra-venöösiä injektointia varten: trakeaalikanyyli sidotaan ja keinotekoinen hengitys; EKG otetaan subkutaaneilla neulaelek-trodeilla raajojen eroamisalueilla II, rekisteröintinopeus 25 mm/sek; rektaalilämpömittarilla kontrolloidaan ruumiinlämpö-tila, joka pidetään vakiona 34 - 36°C:ssa lämpölampulla (infrapunasäteillä) elektronisen automaattilaitteiston avulla.
4 76784
Kokeen kulku; Sydämen lyöntitaajuus määritetään laskemalla R-sakarat EKG-käyrästä 3-4 sekunnin pituisina rekisteri-aikoina. Normaali sydämen lyöntitaajuus mitataan ja rekisteröidään noin 30 min. kuluttua reparoinnista 2 min. välein 5 kertaa. Tämän jälkeen injektoidaan i.v. 1 mg/kg isoprena-liinia adrenergeenisena stimulanttina ja 3 min. tämän jälkeen rekisteröidään sydämen lyöntitaajuus uudelleen joka 30 sekunti. Isoprenaliini injektio toistetaan koko kokeen aikana 30 min. välein. Jos spontaani lyöntitaajuus pysyy suurinpiirtein vakiona ja jos takykardiareaktio on säännöllinen ensimmäisillä 2-3 isoprenaliinin antamiskerroilla, injektoidaan i.v. ensimmäinen tutkittavan aineen annos 15 min. viimeisen isopre-naliinireaktion jälkeen ja 15 min. ennen seuraavaa reaktiota. Tutkittavaa yhdistettä annetaan lisää nousevina geometrisessa sarjassa 60 min. välein, kunnes isoprenaliini-takykardia estyy selvästi.
2. Kardioselektiivisyyden tutkiminen valveilla olevilla marsuilla
Periaate: D. Dunlopin ja R.G. Shenksin menetelmällä (brit.
J. Pharmacol. 32, 201 (1968) annetaan valveilla oleville marsuille tappava annos histamiiniaerosolia. Eläimet suojataan histamiinin tappavalta vaikutukselta käsittelemällä ne etukäteen isoprenaliinilla. b-adrenolyytti estää isoprenaliinin vaikutuksen, joten histamiini-bronkospasman suoja häviää, mikäli on kysymys ei-kardioselektiivisestä aineesta. Jos sydämeen vaikuttavalla b-adrenalyyttisellä aineella ei ole tässä kokeessa ole mitään isoprenaliinin vastaista vaikutusta, yhdistettä voidaan pitää kardioselektiivisenä (nk. b^-reseptoreilla).
Eläinmateriaali; Kumpaakin sukupuolta olevat marsut (6 eläintä annosta kohti), joiden paino on 350 - 400 g, pito ryhmissä.
Il 5 76784
Normaalia rehua ja vettä kokeen alkuun asti ad libitum. Rehu poistetaan 16 tuntia ennen kokeen aloittamista.
Kokeen kulku: Kuuden eläimen (3 urosta ja 3 naarasta) ryhmät käsitellään s.c. 5 tai useammalla erilaisella b-adrenalyytti-annoksella. 15 min. myöhemmin eläimet injektioidaan s.c. kontralateraalisesta 0,1 mg/kg isoprenaliinilla. Tämän jälkeen 15 min. kuluttua laitetaan eläimet sylinterimäiseen kammioon, jonka tilavuus on 2 litraa, pidetään 45 sek. alttiina vesipitoiselle histamiiniaerosolille (1,25 %) ja tämän jälkeen lasketaan kuolleisuus.
Arviointi: Kuolleisuus piirretään vasten logaritmia ja LD50 lasketaan J. Litchfieldin ja F. Wilcoxonin menetelmällä (J. Pharmacol. Exp. Therap. ^6, 99 - 113, 1949). Selektiivi-syyskerroin SQ = LD5Q : ED50 muodostetaan tämän kokeen LD^g-arvosta ja kardiaalisesta EDsg-arvosta, joka on saatu isoprena-liinitakykardian estokokeesta (narkotisoiduilla marsuilla). Ainetta pidetään kardioselektiivisenä, kun osamäärä on suurempi kuin 1.
Kokeiden, joissa on verrattu kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä ja US-patentista 4.344.964 tunnettua yhdistettä7 tulokset on annettu seuraavassa taulukossa: 6 76784
Yhdiste_Selektiivisyyskerroin SQ
A. Tekniikan taso 1-(2-syano-4-propioniamido-fenoksi)- 3-(2-metyyli-butinyyli-3-amino-2)-2- propanoli (US-patentti 4.344.964)_32__ B. Kaavan I mukaiset yhdisteet 1-[2-syano-4-(2-kloorifenoksiasetyyli-amino)-fenoksi]-3-(2-metyylibutinyyli- 3-amino-2)-2-propanoli 63 l-[2-syano-4-O-klooribentsoyyliaminoJ-fenoksi ]-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli 96 1-[2-syano-4-(4-metyylibentsoyyliamino)-fenoksi]-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino- 2 )-2-propanoli_96__
Arvokkaiksi ovat osoittautuneet kaavan I mukaiset yhdisteet, erityisen arvokas on 1-[2-syano-4-(4-fluoribentsoyyli)-amino]-fenoksi-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-propanoli ja sen suola.
Keksinnön mukaisten aineiden yksittäisannos on 1 - 300 mg, parhaiten 5 - 100 mg (oraalisesti) tai 1 - 20 mg (parente-raalisesti).
Keksinnön mukaiset tehoaineet voidaan tehdä tavanomaisiksi galeenisiksi käyttömuodoiksi - kuten tableteiksi, lääke-
II
7 76784 rakeiksi, liuoksiksi, emulssioiksi, jauheiksi, kapseleiksi tai depotmuodoiksi, jolloin niiden valmistukseen voidaan käyttää tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita ja tavanomaisia valmistusmenetelmiä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat käytettäväksi myös yhdistelmänä muiden farmakodynaamisesti tehokkaiden aineiden kuten esimerkiksi koronaaridilataattorien, syinpätkomimeettien, sydänglykosidien tai tranguilanttien kanssa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta: A. Valmistusesimerkit
Esimerkki 1 l-[2-syano-4-(2-kloorifenoksiasetyyliamino)-fenoksi]-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli . HC1 15,7 g (0,047 moolia) 1-[2-syano-4-(2-kloorifenoksiasetyyliamino )-fenoksi]-2,3-epoksipropaani liuotetaan 80 ml:aan etanolia, lisätään 6,3 ml (0,063 moolia) 2-metyylibutiini- 3-amiini-2:a ja kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Liuottimen tislaamisen jälkeen tehdään happameksi suolahapolla ja pestään eetterillä. Vesifaasi säädetään alkaalisesti natriumhydroksidilla ja saostunut emäs otetaan metyleenikloridiin. Kuivataan natriumsulfaatilla ja metyleenkikloridi tislataan pois. Jäännös 8 76784 kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä n-heksaania ja toimenpide toistetaan vielä kerran samoilla liuottimilla.
Emäs liuotetaan asetonitriiliin, lisätään metanolipitoista suolahappoa ja hieman eetteriä ja kiteytyminen käynnistetään jäähdyttämällä . Saanto: 4,3 g, s.p.: 172 - 175’C.
Esimerkki 2 1-(2-syano-4-syklobutaanikarbonyyliaminofenoksi)-3-(2-metyyli-butinyyli-3-amino-2)-2-propanoli 7,5 g (0,024 moolia) 1-(2-syano-4-svklobutaalikarbonyyliamino-fenoksi)-2-hydroksi-3-klooripropaania liuotetaan 20 mlraan etanolia, lisätään 8,3 g (0,1 moolia) 2-metyylibutiini-3-amiini-2:a ja kuumennetaan 3,5 h refluksoiden. Tämän jälkeen etanoli tislataan pois ja jäännös hierretään veden kanssa. Tehdään hap-pameksi suolahapolla, pestään vedellä ja hapan vesifaasi säädetään alkaaliseksi ammoniakilla. Tällöin saostunut emäs ravistellaan kaksi kertaa etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja etyyliasetaatti tislataan pois tyhjiössä. Kiteinen jäännös (emäs) kiteytetään kaksi kertaa uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 3,7 g puhdasta yhdistettä. S.p.: 139 - 141*C.
Esimerkki 3 1- [2-syano-4-(4-fluoribentsoyyliamino)-fenoksi]-3-(2-metyyli-butinyyli-3-ami no- 2) -2-propanoli 9 g 1-[2-syano-4-(4-fluoribentsoyyli-amino)-fenoksi]-3-kloori-2-propanolia liuotetaan 80 ml:aan etanolia ja lisätään 12,5 ml 2- metyylibutiini-3-amiini-2:ta. Keitetään 4 h refulksoiden, minkä jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännös tehdään happa-meksi laimenalla suolahapolla ja eetterillä. Vesifaasi säädetään alkaaliseksi ammoniakilla, saostunut emäs uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatista, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaatin tislaamisen jälkeen li 9 76784 kiteinen jäännös kiteytetään kaksi kertaa uudelleen asetonitrii-listä. Saadaan 2,8 g värittömiä emäskiteitä.
S.p.: 174 - 176 *C.
Valmistusesimerkin 2 menetelmällä syntetisoitiin vastaavasta kaavan II mukaisesta 1-(p-asyyliaminofenoksi-2-hydroksi-3-klooripropaanista sekä vastaavasta kaavan III mukaisesta alkinyyliamiinista vielä seuraavat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet saattamalla reakoimaan refluksoivassa etanolissa (syanoryhmä on aina fenyyliytimen 2-asemessa): 76784 ίο
Taulukko
R (4-asemassa) R ^ R2 Sp, °C
CH3 ch3 CH3 113-114 (emäs) <Cr°'CH2' ί \—0-CH2~ CH3 CH3 202-204 (hydro- '—' kloridi) CH3 CH3 157-158 (emäs) Θ- CH3 CH3 107-108 (emäs)
Cl /=\ CH3 CH3 231-233 (hydro- ν' // kloridi)
Cl -o- CH3 CH3 152-154 (emäs) H3C O CH3 CH3 120-122 (emäs) CH3 'S>s^=\ CH3 CH3 194-196 (hydro- ^ kloridi) h3co o CH3 CH3 90- 92 (emäs) f^D" -(CH2)5 - 120-123 (emäs) O c2h5 C2H5 87- 89 (emäs)
Claims (1)
11 76784 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-fenoksi-3-alkinyyliamino-2-propanoleja, joiden kaava I on CN /λ_ ?1 (f y— o-ch2-ch-ch2-nh-c-c=ch <d R-CO-NH OH R2 jossa R on 3 - 6 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu metyyli- tai metoksiryh-mällä, kloorilla tai fluorilla, tai fenyylioksimetyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu metyylillä tai kloorilla ja Rl ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat metyyliä tai etyyliä tai yhdessä 4-6 hiiliatomista alkyleeniryhmää, ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukaiset yhdisteet CN y— och2-z (id R-CO-HN jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CHOH-CH2-Hal (Hai = halogeeni), ^0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa NH2-C-C=CH (III) *2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja näin saadut yhdisteet muunnetaan haluttaessa happoadditio-suoloikseen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813133719 DE3133719A1 (de) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | Neue 1-aryloxy-3-alkinylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3133719 | 1981-08-26 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI822913A0 FI822913A0 (fi) | 1982-08-23 |
FI822913L FI822913L (fi) | 1983-02-27 |
FI76784B true FI76784B (fi) | 1988-08-31 |
FI76784C FI76784C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=6140138
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI822913A FI76784C (fi) | 1981-08-26 | 1982-08-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenoxi-3-alkinylamino-2-propanoler. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4442121A (fi) |
EP (1) | EP0073011B1 (fi) |
JP (1) | JPS5846056A (fi) |
KR (1) | KR890000619B1 (fi) |
AT (1) | ATE18903T1 (fi) |
AU (1) | AU555636B2 (fi) |
CA (1) | CA1163641A (fi) |
DE (2) | DE3133719A1 (fi) |
DK (1) | DK380382A (fi) |
ES (3) | ES515246A0 (fi) |
FI (1) | FI76784C (fi) |
GR (1) | GR77607B (fi) |
IE (1) | IE54225B1 (fi) |
IL (1) | IL66632A (fi) |
NO (1) | NO152604C (fi) |
NZ (1) | NZ201715A (fi) |
PH (1) | PH19359A (fi) |
PT (1) | PT75459A (fi) |
ZA (1) | ZA826182B (fi) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH516511A (de) * | 1967-09-27 | 1971-12-15 | Ici Ltd | Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten |
AT330150B (de) * | 1973-02-28 | 1976-06-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen |
DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
DE3009036A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3009047A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-08-26 DE DE19813133719 patent/DE3133719A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-29 NO NO822221A patent/NO152604C/no unknown
- 1982-07-15 US US06/398,578 patent/US4442121A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-21 CA CA000407690A patent/CA1163641A/en not_active Expired
- 1982-07-23 PH PH27624A patent/PH19359A/en unknown
- 1982-08-18 AT AT82107519T patent/ATE18903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 DE DE8282107519T patent/DE3270273D1/de not_active Expired
- 1982-08-18 EP EP82107519A patent/EP0073011B1/de not_active Expired
- 1982-08-23 FI FI822913A patent/FI76784C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 IL IL66632A patent/IL66632A/xx unknown
- 1982-08-24 PT PT75459A patent/PT75459A/pt unknown
- 1982-08-25 JP JP57147517A patent/JPS5846056A/ja active Pending
- 1982-08-25 IE IE2048/82A patent/IE54225B1/en unknown
- 1982-08-25 ZA ZA826182A patent/ZA826182B/xx unknown
- 1982-08-25 KR KR8203819A patent/KR890000619B1/ko active
- 1982-08-25 NZ NZ201715A patent/NZ201715A/en unknown
- 1982-08-25 AU AU87719/82A patent/AU555636B2/en not_active Ceased
- 1982-08-25 DK DK380382A patent/DK380382A/da unknown
- 1982-08-25 GR GR69111A patent/GR77607B/el unknown
- 1982-08-25 ES ES515246A patent/ES515246A0/es active Granted
-
1983
- 1983-02-25 ES ES520092A patent/ES8401452A1/es not_active Expired
- 1983-02-25 ES ES520093A patent/ES8401453A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI822913L (fi) | 1983-02-27 |
PH19359A (en) | 1986-04-02 |
KR890000619B1 (ko) | 1989-03-22 |
ZA826182B (en) | 1984-04-25 |
NO152604B (no) | 1985-07-15 |
EP0073011B1 (de) | 1986-04-02 |
IE54225B1 (en) | 1989-07-19 |
NO152604C (no) | 1985-10-23 |
DE3270273D1 (en) | 1986-05-07 |
AU555636B2 (en) | 1986-10-02 |
US4442121A (en) | 1984-04-10 |
ATE18903T1 (de) | 1986-04-15 |
GR77607B (fi) | 1984-09-25 |
IE822048L (en) | 1983-02-26 |
JPS5846056A (ja) | 1983-03-17 |
ES520092A0 (es) | 1983-12-01 |
ES8401452A1 (es) | 1983-12-01 |
IL66632A0 (en) | 1982-12-31 |
ES8307724A1 (es) | 1983-08-01 |
FI822913A0 (fi) | 1982-08-23 |
CA1163641A (en) | 1984-03-13 |
KR840001128A (ko) | 1984-03-28 |
ES520093A0 (es) | 1983-12-01 |
ES515246A0 (es) | 1983-08-01 |
EP0073011A1 (de) | 1983-03-02 |
PT75459A (de) | 1982-09-01 |
AU8771982A (en) | 1983-03-03 |
NO822221L (no) | 1983-02-28 |
NZ201715A (en) | 1986-01-24 |
ES8401453A1 (es) | 1983-12-01 |
DK380382A (da) | 1983-02-27 |
FI76784C (fi) | 1988-12-12 |
IL66632A (en) | 1986-01-31 |
DE3133719A1 (de) | 1983-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR870001521B1 (ko) | N-아릴-피페라진알칸아미드의 제조법 | |
US3712927A (en) | Alkanolamine derivatives | |
FI78479B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider. | |
FI76784C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenoxi-3-alkinylamino-2-propanoler. | |
FI74273B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-3-alkylamino-2-propanoler. | |
GB2057441A (en) | Arylpiperazines | |
US3932411A (en) | 3,4-Dihydro-2H-naphthalene-1-one-5-oxypropyl-piperazine compounds | |
FI75150B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-3-alkylamino-2-propanoler. | |
FI74272B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 1-(acylaminoaryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropan. | |
FI73665C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3- (2-metylbutinyl-2)-2-propanoler. | |
FI67075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
US4031216A (en) | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines | |
US4421754A (en) | Syndonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
JPH0428699B2 (fi) | ||
JPH0326195B2 (fi) | ||
CA1065318A (en) | Piperazine derivatives, acid addition salts thereof, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing the same | |
CS269021B1 (en) | Esters of carbanilic acid and method of their preparation | |
JPH0345070B2 (fi) | ||
IE51083B1 (en) | Fluorophenacyl-amine derivatives and application thereof in therapeutics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |