FI75337B - Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75337B FI75337B FI811176A FI811176A FI75337B FI 75337 B FI75337 B FI 75337B FI 811176 A FI811176 A FI 811176A FI 811176 A FI811176 A FI 811176A FI 75337 B FI75337 B FI 75337B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluorene
- carbamoyl
- isopropylaminopropyl
- compound
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 75337
Menetelmä 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-karbamoyyli-fluorenin valmistamiseksi, sekä uusi välituote
Keksintö koskee menetelmää sykinnän epäsäännölli-5 syyttä ehkäisevän vaikutuksen omaavan 9-(3-isopropyyliami-nopropyyli)-9-karbamoyylifluoreenin valmistamiseksi käyttämällä uutta 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)fluoreeni-väliyhdistettä ja tätä uutta välituoteyhdistettä.
On olemassa laaja joukko kirjallisuusviitteitä, 10 jotka liittyvät 9-substituoitujen fluoreenijohdannaisten valmistukseen. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3235544 esitetään 9-hydroksi-9-(l-amino-2-propyyli)fluoreenien valmistus käyttämällä 9-(1-syaanoetyyli)-9-hydroksifluo-reeni-välituoteyhdistettä.
15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle 9-(3-isopropyyli aminopropyyli) -9-karbamoyylifluoreenin valmistamiseksi, jolla on kaava ✓'N_/V, 20 (ch3)2Ch 25 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että välituoteyhdiste, jolla on kaava i I 7 (I, NC(CH2)2 nconh2 35 pelkistetään isopropyyliamiinin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2 75337
Kaavan (I) mukainen uusi välituoteyhdiste voidaan valmistaa antamalla vastaavan 9-karbamoyylifluoreenin reagoida akryylinitriilin kanssa emäksen, lähinnä kationi-sen emäksen läsnäollessa. 9-karbamoyylifluoreenit tunne-5 taan hyvin orgaanisen kemian kirjallisuuden perusteella. Reaktiot suoritetaan kohtuullisissa lämpötiloissa ja ne tapahtuvat loppuun taloudellisuuden kannalta lyhyiden reaktioaikojen kuluessa.
Ensisijaisia emäksiä, joita käyttäen reaktio 10 suoritetaan, ovat emäksiset kvaternääriset ammoniumhydrok-sidisuolat, joista ensisijaisimpana esimerkkinä on bent-syylitrimetyyliammoniumhydroksidi, jota myy Rohm & Haas Corporation kauppanimellä Triton B. Erittäin ensisijaisia ovat muutkin näihin läheisesti kuuluvat emäkset; sel-15 laisia emäksiä ovat tetraetyyliammoniumhydroksidi, fe-nyylitrimetyyliammoniumhydroksidi, metyylitributyyliam-moniumhydroksidi ja näiden kaltaiset emäkset. Moolia kohden muodostettavaa yhdistettä tarvitaan ainoastaan katalyyttinen määrä kvaternääristä ammoniumhydroksidi-20 emästä, kuten esimerkiksi noin 0,01 moolia - noin 0,5 moolia. Käyttökelpoisia ovat muutkin emäkset kuin kvaternääriset ammoniumyhdisteet, esim. epäorgaaniset emäkset kuten natriumin, kaliumin ja litiumin hydroksidit, karbonaatit ja vetykarbonaatit, alkalimetallialkoholaatit 25 kuten litiumbutylaatti ja natriummetylaatti, alkyyli- litiumit kuten butyylilitium ja etyylilitium ja hydridit kuten natriumhydridi ja kaliumhydridi. Edellä mainitun kaltaisia emäksiä käytetään reagenssien kanssa ekvimooli-määrin, tai hiukan ylimäärin.
30 Reaktio suoritetaan neutraalissa orgaanisessa liuottimessa. Liuottimen valinnalla ei ole ratkaisevaa merkitystä ja mikä tahansa haluttu liuotin voidaan valita sellaisista liuotinluokista kuten eetterit, alkaanit, halogenoidut hiilivedyt, esterit, amidit ja ke-35 tönit. Täsmällisemmin sanoen sopivia liuottimia ovat
II
3 75337 monien muiden joukossa dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, etyyliasetaatti, heksaani, klooribent-seeni, di- ja triklooribentseenit, bromimetaani, asetoni, metyyli-isobutyyliketoni, dimetyyliformamidi, di-5 metyyliasetamidi, etanoli, butanoli, ja näiden kaltaiset liuottimet.
Reaktio suoritetaan tehokkaasti lämpötilojen ollessa rajoissa noin 0°C - noin 100°C. Usein työn on edullista suorittaa reaktioseoksen kiehumispisteen 10 lämpötilassa kiehuttaen, paluujäähdytystä käyttäen. Suositeltavaa on, että reaktio suoritetaan kohtuullisesti normaalia korkeammissa, rajoissa noin ympäristön lämpötila - noin 75°C olevissa lämpötiloissa, ja vielä suositeltavampaa on, että suoritus tapahtuu noin 35°C -15 noin 75°C:ssa.
Kumpaakaan reagensseista ei ole välttämätöntä käyttää oleellisesti ylimäärin. Kuten orgaanisen kemian piirissä on tapana, halvempaa reagenssia, tavallisesti akryylinitriiliä, voidaan käyttää hiukan ylimäärin jot-20 ta voidaan varmistua siitä, että kalliimpi reagenssi kulutetaan kokonaan. Tässä tarkoituksessa käytettävät pienet ylimäärät ovat luokkaa 1-10 prosenttia. Suurten ylimäärien käyttö, ylimäärien ollessa jopa 100 prosenttia tai enemmän, ei ole haitallista prosessin kan-25 naita ja sellaisia ylimääriä voidaan käyttää mikäli halutaan; suuret ylimäärät eivät kuitenkaan ole välttämättömiä .
Reagenssien lisäysjärjestyksellä ei ole oleellista merkitystä tässä menetelmässä. Täysin tyydyttä-30 vää on, että molemmat reagoivat aineet ja emäs yksinkertaisesti yhdistetään liuottimessa, ja reaktioseos lämmitetään haluttuun lämpötilaan. Reaktioaikojen ollessa rajoissa noin 1 - noin 12 tuntia, reaktio saadaan tapahtumaan pääasiallisesti täydellisesti. Eräissä tapauk-35 sissa lyhyemmät reaktioajat ovat hyväksyttävissä, eri- 4 75337 tyisesti käytettäessä lämpötila-alueen kuumemman osan lämpötiloja.
Ensisijaisena reaktiotekniikkana on yhdistää reagoivat aineet stökiometrisin määrin emäksen kanssa 5 ja lämmittää reaktioseosta noin 50°C:ssa muutaman tunnin ajan. Sitten lisätään hiukan ylimäärin akryylinitriiliä ja lisää emästä, ja seosta pidetään sekoittaen useita • · . · · fno.
tunteja tai yön ajan noin 50 C:ssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) mukaisen yhdisteen, 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)fluoreenin valmistusta.
Esimerkki 1 9-karbamovvli-9-(2-svaanoetvvli)fluoreeni 15 4,2 g:n erä 9-karbamoyylifluoreenia liuotet tiin 300 ml:aan dioksaania 45°C:ssa. Liuokseen lisättiin 0,4 ml Triton B:tä (40 % bentsyylitrimetyyliammo-niumhydroksidia metanolissa) ja 1,1 g akryylinitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin 70°C:ssa tunnin verran ja sen 20 jälkeen sen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja olla paikoillaan yön ajan. Dioksaani poistettiin vakuu-missa ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etyyliase-taatti/vesiseokseen. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kolme kertaa vedellä ja kerran kylläs-25 tetyllä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa vaahdoksi, joka liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuosta kiehutettiin, ja lisättiin heksaania kunnes tapahtui kiteytyminen. Seosta jäähdy-30 tettiin yön ajan, ja kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kiteet pestiin heksaanilla ja kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa, jolloin saatiin 3,2 g haluttua tuotetta, sp. 148-152°C, sintrautumisen tapahtuessa 143°C:ssa.
II
5 75337
Tuote analysoitiin infrapuna-analyysiä käyttäen kloroformissa, nitriilivyöhykkeen esiintyessä kohdalla 2260 cm amidi-protonivyöhykkeiden kohdilla 3400 ja 3520 cm \ ja karbonyylivyöhykkeen kohdalla 1690 cm 5 Kuudenkymmenen mHz:n ydinmagneettinen resonanssianalyysi CDCl3:ssa, käyttämällä vertailuun tetrametyylisilaania, toi esiin tripletit (2H), jotka olivat keskittyneet kohdille noin £l,6 ja <f2,8, viitaten metyleeniryh-missä oleviin protoneihin.
10 Esimerkki 2 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)fluoreeni Sata grammaa 9-karbamoyylifluoreenia lietet-tiin 3375 ml:aan tetrahydrofuraania 5 litran kolvissa.
Seos lämmitettiin sekoittaen 45°C:seen, ja siihen lisät-15 tiin 10 ml Triton B:tä. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia vakiolämpötilassa, ja sitten lisättiin yhtenä eränä 26,2 g akryylinitriiliä. Seosta sekoitettiin kiehumis-lämpötilassa 3 tuntia, ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sitten seos konsentroitiin va-20 kuumissa kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin edellä esimerkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 110 g tuotetta, joka oli analyyttisesti identtistä esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 3 25 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)fluoreeni
Viisisataa grammaa 9-karbamoyylifluoreenia lietettiin 13 litraan tetrahydrofuraania typen suojaamana, ja seosta sekoitettiin ja lämmitettiin 50°C:seen. Lisättiin viisikymmentä millilitraa Triton B:tä, ja sen 30 jälkeen 131 g akryylinitriiliä. Seosta sekoitettiin 50°C: ssa 6 tuntia, ja lisättiin vielä 65 g akryylinitriiliä ja 25 ml Triton B:tä. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa yön ajan.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin suodatinapupatjän läpi, ja suodos haihdutettiin 35 vakuumissa kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen, kerrokset erotet- 6 75337 tiin, ja tuote eristettiin orgaanisesta kerroksesta esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Raakatuote kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 433 g puhdistettua tuotetta, joka oli identtistä esimerkissä 1 saadun aineen 5 kanssa.
Kuten aikaisemmin on mainittu, kaavan (I) mukainen yhdiste on käyttökelpoinen välituoteyhdisteenä syntetisoitaessa sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevää 9-(3-isopro-pyyliaminopropyyli)-9-karbamoyylifluoreenia ja sen suoloja. 10 Tällöin kaavan (I) mukainen välituoteyhdiste pelkistetään isopropyyliamiinin läsnäollessa.
Keksinnön mukainen pelkistysaminointi voidaan suorittaa vetypaineiden ollessa noin 2 ilmakehää - noin 150 ilmakehää, ja lämpötilojen ollessa välillä noin ympäristön 15 lämpötila - noin 100°C. Tehokkaita ovat tavalliset hydra-uskatalyytit. Haluttaessa voidaan käyttää platina-, palladium-, nikkeli-, rodium- ja rutenium-katalyyttejä. Plati-naoksidi on ensisijainen katalyytti suhteellisen alhaisissa lämpötiloissa ja paineissa, ja hiili-kantajalla ole-20 va palladium on ensisijainen katalyytti suhteellisen korkeissa lämpötiloissa ja paineissa. Reaktioseoksessa voidaan käyttää orgaanisia liuottimia, mutta suoriteltavaa on suorittaa reaktio sekoittamattomana käyttämällä amiinia niin riittävästi ylimäärin, että saadaan syntymään sekoi-25 tettavissa oleva nestemäinen seos. Haluttaessa liuottimina voidaan kuitenkin käyttää eettereitä, alkoholeja, aromaattisia liuottimia ja amideja.
Menetelmässä käytettävän hydrauskatalyytin määrä voi olla noin 1% - noin 25%, lähtöyhdisteen painosta las-30 kien. Katalyytin määrällä ei ole ratkaisevaa merkitystä; sitä suositellaan tavallisesti käytettäväksi noin 5% -noin 20%.
9-aminoalkyylifluoreenit ovat käyttökelpoisia sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevinä aineina. Tämä 35 käyttökelpoisuus on määritetty arvostelemalla tyypillisiä yhdisteitä biologisin koemenetelmin, jotka on suunniteltu
II
7 75337 epäsäännöllisen sykinnän ehkäisyvaikutuksen mittaamiseen. Eräässä sellaisessa kokeessa yhdistettä annetaan koiralle, joka kärsii kokeellisesti aiheutetusta sydämen sykinnän epäsäännöllisyydestä, ja tarkkaillaan onko yhdisteellä vai 5 eikö sillä ole vaikutusta epäsäännöllisen sykinnän muuttumiseen normaaliseksi rytmiksi, ja mikäli näin on , kuinka kauan muutos säilyy.
Tyypillisessä kokeessa, jota käytetään yhdisteiden vaikutuksen määrittämiseen, yksi tai useampia kumpaakin 10 sukupuolta olevia sekarotuisia koiria nukutettiin natrium-pentobarbitaalilla. 23 gaugen Butterfly-ruiskeneula pistettiin värttinälaskimoon jotta koiralle saataisiin annetuksi sykinnän epäsäännölliseksi saattamiseen riittävä määrä ouabainia, ja jotta koiralle saataisiin annetuksi 15 kokeiltavaa yhdistettä. Kutakin koiraa tarkkailtiin koko kokeen ajan sydänfilmin avulla. Ouabainilla aiheutetun sydämen sykinnän epäsäännöllisyyden jatkuttua kolmekymmentä minuuttia, yhdistettä annettiin Butterfly-ruiskeneula annosmäärän ollessa 200^,ug koiran kehon painon kiloa koh-20 den minuutissa. Ellei epäsäännöllinen sykintä muuttunut normaaliksi sinusrytmiksi kymmen minuutin kuluessa siitä hetkestä kun koeyhdisteen anto oli aloitettu, mikä todettiin sydänfilmistä, koeyhdisteen ruiskutusmäärä lisättiin 500yug:ksi kiloa kohden minuutissa. Koeyhdisteen määrä, 25 joka tarvittiin epäsäännöllisen sykinnän muuttamiseksi normaaliksi rytmiksi, ilmoitettiin "muuttavana annoksena". Sen jälkeen kun koko koeyhdistemäärä oli annettu koiralle, koiran sydäntä tarkkailtiin sydänfilmin avulla kunnes sykinnän epäsäännöllisyys palautui koiran sydämeen, tai 30 enintään kahden tunnin ajan, jona ajankohtana koe lopetettiin. Normaalin rytmin kesto ilmoitettiin minuutteina.
Tulokset suoritetuista kokeista on esitetty seuraa-vassa taulukossa. Yhdistettä arvosteltiin useammin kuin kerran, kuten ilmenee sarakkeesta "koirien lukumäärä".
35 Keskimääräinen muuttava annos on ilmoitettu milligrammoina eläimen kehon painon kiloa kohden. Keskimääräinen muuttumisen kesto on ilmoitettu minuutteina.
8 75337
Taulukko 5 \-/ conh2 1==/ CH2CH2CH2N^ \ / XCH(CH3)2 10
Koirien lukumäärä Muuttava annos Kesto minuutteja mg/kg 3 0,7 120 15
Toisessa biologisessa kokeessa, joka tunnetaan alalla nimellä "canine HIS bundle electrogram", määritetään sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevien aineiden 20 vaikutukset johtumis-väliaikoihin ja ärsykkeiden vastaan-ottamattomuusvaiheisiin sydämen eri alueilla. Verrattaessa 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-karbamoyylifluoreenihyd-rokloridia, sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevään aineeseen aprindiiniin "Canine HIS bundle electrogram”-kokeessa, 25 se osoittautui ainakin kaksi kertaa tehokkaammaksi pitkittämään johtumisväliaikoja ja ärsykkeiden vastaanottamatto-muus-vaiheita.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä voidaan käyttää sydämen sykinnän epäsäännöllisyy-30 den torjumiseen eläimillä antamalla eläimelle sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä määrä kyseistä aminoalkyyli-fluoreenia. Yhdiste tehoaa sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevänä aineena kun sitä annetaan sisällisesti siten, että yhdiste viedään eläimen sydänverisuonistoon.
35 Seuraavat valmistustavat kuvaavat kaavan (I) mukai sen väliyhdisteen muuttamista keksinnön mukaisella menetelmällä sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevän tuotteen valmistamiseksi.
I! 9 75337
Valmistus 1 6,56 g:n erä 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)-fluoreenia yhdistettiin 75 ml:n kanssa isopropyyliamiinia 5 ja hydrattiin 4 ilmakehän paineessa ja 60°C:ssa 16 tunnin ajan, jolloin läsnä oli 2 g platinaoksidia. Reaktiossa sitoutui 0,05 moolia vetymolekyylejä, teoreettinen määrä.
Sitten raktioseos suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotettiin 10 tetrahydrofuraaniin ja haihdutettiin kolme kertaa kiinteäksi aineeksi jäljellä olevan isopropyyliamiinin poistamiseksi. Jäljelle jäänyt kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin kaksi kertaa 1-norm. suolahapolla. Happamet uutteet yhdistettiin, pestiin etyyliasetaatilla 15 ja pinnalle kaadettiin sitten lisää etyyliasetaattia. Seos tehtiin emäksiseksi 50%:sella natriumhydroksidiliuoksella, jolloin tuote erosi vesikerroksesta ja liukeni etyyliase-taattikerrokseen. Emäksinen kerros erotettiin ja uutettiin vielä kahdesti lisätyllä etyyliasetaatilla. Yhdistetyt 20 orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin 16 tuntia natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, 9-karbamoyyli-9-(3-isopropyyliamino-propyyli)fluoreeniksi, sp. 94-95°C. Kiinteä aine liuotet-25 tiin metanoliin, suodatettiin ja käsiteltiin kuivan kloorivedyn kanssa. Liuos haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka kiinteä aine liuotettiin sitten metanoliin ja haihdutettiin kahdesti kuiviin kloorivedyn poistamiseksi mahdollisimman tarkkaan. Kiinteä aine kiteytettiin sit-30 ten 10 ml:sta kuumaa kloroformia. Kiteet suodatettiin erilleen, pestiin kylmällä kloroformilla ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 21 g, 9-karbamoyyli-9-(3-isopropyyliaminopropyyli)fluoreenihydrokloridia, sp. 216,5-217°C.
35 10 75337
Valmistus 2 500 g:n erä 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)-fluo-reenia, 1400 ml isopropyyliamiinia ja 100 g 5-prosenttista 5 palladium/hiili-katalyyttiä pantiin 4 litran suurpainehyd-rauslaitteeseen, johon puristettiin 100 ilmakehän paineella vetyä. Reaktioseosta sekoitettiin ja lämmitettiin 100°C:ssa 10 tuntia, ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä. Reaktio-seos huuhdeltiin sitten reaktioastiasta tetrahydrofuraanil-10 la, ja seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, ja tuote eristettiin ja muutettiin valmistuksessa 1 selostetulla tavalla hydrokloridiksi, jolloin saatiin 391 g 9-kar-bamoyyli-9-(3-isopropyyliaminopropyyli)fuoleenihydroklori-dia, joka oli identtistä valmistuksen 1 tuotteen kanssa.
15
II
Claims (2)
1. Menetelmä 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-kar-bamoyylifluoreenin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 .030 10 \mch2)j conh2 (ch3) 2ch tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi; tunnettu siitä, että välituoteyhdiste, 15 jolla on kaava e}—n 20 NC(CH2)2 conh2 pelkistetään isopropyyliamiinin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyt-25 täväksi suolaksi.
2. 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)fluoreeni, jolla on kaava Γτ-ΓΊ 30 nc(ch2)2 conh2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14122980 | 1980-04-17 | ||
| US06/141,229 US4282170A (en) | 1980-04-17 | 1980-04-17 | 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811176L FI811176L (fi) | 1981-10-18 |
| FI75337B true FI75337B (fi) | 1988-02-29 |
| FI75337C FI75337C (fi) | 1988-06-09 |
Family
ID=22494758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811176A FI75337C (fi) | 1980-04-17 | 1981-04-15 | Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282170A (fi) |
| EP (1) | EP0038676B1 (fi) |
| JP (2) | JPS574954A (fi) |
| KR (1) | KR840001071B1 (fi) |
| AR (1) | AR228596A1 (fi) |
| AT (1) | ATE9897T1 (fi) |
| AU (1) | AU543345B2 (fi) |
| BG (1) | BG35464A3 (fi) |
| CA (1) | CA1172646A (fi) |
| CS (1) | CS225833B2 (fi) |
| DD (1) | DD158395A5 (fi) |
| DE (1) | DE3166679D1 (fi) |
| DK (1) | DK172181A (fi) |
| ES (1) | ES501339A0 (fi) |
| FI (1) | FI75337C (fi) |
| GB (1) | GB2074161B (fi) |
| GR (1) | GR73824B (fi) |
| IE (1) | IE51221B1 (fi) |
| IL (1) | IL62669A (fi) |
| NZ (1) | NZ196814A (fi) |
| PH (1) | PH15857A (fi) |
| PL (1) | PL131122B1 (fi) |
| PT (1) | PT72854B (fi) |
| RO (1) | RO82739B (fi) |
| SU (1) | SU1297724A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA812482B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552982A (en) * | 1983-08-01 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes |
| US4508735A (en) * | 1983-09-21 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes |
| US4486592A (en) * | 1983-10-19 | 1984-12-04 | Eli Lilly And Company | 9-Carbamoylfluorene derivatives |
| FI844067L (fi) * | 1983-10-19 | 1985-04-20 | Lilly Co Eli | Foerfarande foer framstaellning av 9-karbamoylfluorenderivat. |
| US4585894A (en) * | 1983-10-19 | 1986-04-29 | Eli Lilly And Company | Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives |
| US4842420A (en) * | 1987-12-14 | 1989-06-27 | Mobil Oil Corporation | Variable-width draw tape for thermoplastic bags |
| US5736578A (en) * | 1995-06-06 | 1998-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Ethylamido fluorenes and improved method of making same |
| JP4129993B2 (ja) * | 1996-01-16 | 2008-08-06 | ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの立体配座制限芳香族抑制剤および方法 |
| US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| CN100463249C (zh) * | 2006-01-24 | 2009-02-18 | 吉林大学 | 电化学沉积制备有机发光薄膜的方法及在发光器件中的应用 |
| US7520124B2 (en) * | 2006-09-12 | 2009-04-21 | United Technologies Corporation | Asymmetric serrated nozzle for exhaust noise reduction |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2280058A (en) * | 1942-04-21 | Cyanoethylation of carbocycijc | ||
| GB960758A (en) | 1962-12-21 | 1964-06-17 | Boehringer & Soehne Gmbh | Basic fluorene derivatives |
| US3325544A (en) * | 1965-06-10 | 1967-06-13 | Upjohn Co | 9-(2-amino-1-methylethyl) fluoren-9-ol and salts thereof |
| US3660485A (en) * | 1970-10-05 | 1972-05-02 | Searle & Co | Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides |
| US3843657A (en) * | 1972-12-08 | 1974-10-22 | Searle & Co | 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides |
-
1980
- 1980-04-17 US US06/141,229 patent/US4282170A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-14 CS CS812820A patent/CS225833B2/cs unknown
- 1981-04-14 AR AR284966A patent/AR228596A1/es active
- 1981-04-14 ES ES501339A patent/ES501339A0/es active Granted
- 1981-04-14 PH PH25498A patent/PH15857A/en unknown
- 1981-04-14 NZ NZ196814A patent/NZ196814A/en unknown
- 1981-04-14 GR GR64688A patent/GR73824B/el unknown
- 1981-04-14 ZA ZA00812482A patent/ZA812482B/xx unknown
- 1981-04-14 CA CA000375408A patent/CA1172646A/en not_active Expired
- 1981-04-14 PT PT72854A patent/PT72854B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-04-15 FI FI811176A patent/FI75337C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-15 EP EP81301666A patent/EP0038676B1/en not_active Expired
- 1981-04-15 GB GB8111886A patent/GB2074161B/en not_active Expired
- 1981-04-15 DE DE8181301666T patent/DE3166679D1/de not_active Expired
- 1981-04-15 DK DK172181A patent/DK172181A/da active IP Right Grant
- 1981-04-15 AT AT81301666T patent/ATE9897T1/de active
- 1981-04-16 PL PL1981230714A patent/PL131122B1/pl unknown
- 1981-04-16 JP JP5835681A patent/JPS574954A/ja active Granted
- 1981-04-16 IE IE873/81A patent/IE51221B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-16 BG BG051701A patent/BG35464A3/xx unknown
- 1981-04-16 SU SU813310061A patent/SU1297724A3/ru active
- 1981-04-16 RO RO104045A patent/RO82739B/ro unknown
- 1981-04-16 AU AU69611/81A patent/AU543345B2/en not_active Ceased
- 1981-04-16 DD DD81229304A patent/DD158395A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-17 IL IL62669A patent/IL62669A/xx unknown
- 1981-04-17 KR KR1019810001317A patent/KR840001071B1/ko active
-
1988
- 1988-10-04 JP JP63251711A patent/JPH01125363A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Broughton et al. | Antiallergic activity of 2-phenyl-8-azapurin-6-ones | |
| FI75337B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt. | |
| CH630359A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen. | |
| Byrnes et al. | New antiarrhythmic agents. 1. Primary. alpha.-amino anilides | |
| PL113997B1 (en) | Process for preparing novel 4-acyloaminophenylethanoloamines | |
| Banitt et al. | Resolution of flecainide acetate, N-(2-piperidylmethyl)-2, 5-bis (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzamide acetate, and antiarrhythmic properties of the enantiomers | |
| US4072760A (en) | Bronchospasmolytic phenylethanolamines | |
| EP0379483B1 (en) | 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRODIBENZO c,f]PYRAZINO- 1,2-a]AZEPINO DERIVATIVES | |
| Di Parsia et al. | Synthesis and study of the potential antiallergic activity of some pyrazole derivatives | |
| FI77650C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivat. | |
| AU615203B2 (en) | Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenylpiperidine derivatives having opiate-antagonistic activity | |
| PL141640B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene | |
| DE2413102B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von t-(33-Dihydroxyphenyl)-)-hydroxy-2- eckige Klammer auf l-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)- äthyl] -aminoäthan | |
| Thyrum et al. | p-Amino-N-[2-(substituted amino) ethyl] benzamides. Potential antifibrillatory drugs | |
| DE69210629T2 (de) | 5-aminosulfonanilid-verbindungen | |
| US4013679A (en) | Substituted 6,7-dihydro [1,7-ab](1) benzazepine compounds | |
| Counsell et al. | Esters of Bicyclic Aminoalcohols II: The Synthesis of the Hydroxyquinolizidines and Some of Their Esters as Potential Therapeutic Agents | |
| Iorio et al. | Synthesis, stereochemistry, and biological activity of the 1-(1-phenyl-2-methylcyclohexyl) piperidines and the 1-(1-phenyl-4-methylcyclohexyl) piperidines. Absolute configuration of the potent trans-(-)-1-(1-phenyl-2-methylcyclohexyl) piperidine | |
| Klioze et al. | Synthesis and antihypertensive activity of 2-benzamido-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo [2, 3-a] quinolizines | |
| EP0000013A1 (de) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate | |
| PL94151B1 (fi) | ||
| Jacoby et al. | Structure-activity studies on narcotic antagonists. 1. N-Substituted ethyl 3-phenylpyrrolidine-3-carboxylates and ethyl 3-phenylnipecotates | |
| Mathison et al. | Synthesis, stereochemistry, and antiarrhythmic activity of some 8-substituted decahydroisoquinolines | |
| Johnson et al. | Synthesis of substituted 2-aminopyrrole analogs of lidocaine I | |
| Frincke et al. | Synthesis and analgesic activity of some long-acting piperidinospiro derivatives of methadone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |