FI73428C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-8-(4-arylcyklohexyl)-1,3,8- triazaspiro/4,5/dekan-4-onderivater. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-8-(4-arylcyklohexyl)-1,3,8- triazaspiro/4,5/dekan-4-onderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73428C FI73428C FI810727A FI810727A FI73428C FI 73428 C FI73428 C FI 73428C FI 810727 A FI810727 A FI 810727A FI 810727 A FI810727 A FI 810727A FI 73428 C FI73428 C FI 73428C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- parts
- fluorophenyl
- compound
- triazaspiro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
73428
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-aryyli-8-(4-aryylisykloheksyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,5-/dekan-4-oni-johdannaisten valmistamiseksi 5 US-patentissa 3 759 974 on kuvattu 4-syaani-4-fenyy- lisykloheksaani-amiineja, joilla on spasmolyyttistä ja neu-roleptista aktiviteettia.
US-patentissa 4 076 821 on kuvattu 1-(4,4-difenyyli-sykloheksyyli)-piperidiineja, jotka ovat käyttökelpoisia 10 pitkävaikutteisina psykotrooppisina aineina, anksiolyyt- teinä, sedatiiveina, analgeetteina, keskushermostosysteemi-inhibiittoreina, anti-inflammatoreina, sepelvaltimon laajentajina ja hypotensiivisina aineina.
US-patentissa 4 051 248 on kuvattu 1-fenyyli-l,3,8-15 triatsaspiro/4,57dekan-4-oneja,jotka ovat keskushermosto-systeemin depressantteja ja neuroleptisia aineita, joita voidaan käyttää rauhoittavina lääkkeinä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat tunnetuista yhdisteistä siinä suhteessa, että niiden sykloheksyyli-20 ja/tai piperidiinirenkaassa on määrättyjä substituentteja, ja/tai farmakologisen aktiviteettinsa suhteen.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-aryyli-8-(4-aryylisykloheksyyli-l,3,8-triatsaspiro/_4,5-*7dekan-4-oni johdannaisen valmistamiseksi , 25 jolla on kaava: ::o <X"
30 Ar I
Ar2 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, jossa 35 kaavassa Ar"*- on fenyyli, tienyyli, pyridinyyli, naftalenyy-li tai substituoitu fenyyli, jossa on substituentteina on 1 tai 2 samaa tai erilaista halogeeni-, alempialkyyli-, 73428 alempialkyylioksi-, fenyylimetoksi- tai trifluorimetyyli-substituenttia, edellyttäen, että substituoidussa fenyy-lissä on enintään yksi fenyylimetoksi- tai trifluorimetyy-lisubstituentti; R on vety tai alempialkyyli; on vety, 5 syaani, karboksyyli, alempialkyylioksikarbonyyli, aminokar- bonyyli, mono- tai di(alempialkyyli)aminokarbonyyli, hydrok- si, alempialkyylioksi, alempialkanoyyli tai bentsoyyli; 2 4
Ar on fenyyli tai halogeenifenyyli ja R on vety tai kaavan 10 -C H_ -R5 n 2n mukainen ryhmä, jossa n on kokonaisluku 1-4, R~* on vety, syaani, amino, C^^-alkyylioksi, naftalenyyli, fenyyli, 15 ^-alkyylikarbonyyli, C^_^-alkyylioksikarbonyyli, amino karbonyyli, C1_4-alkyyliaminokarbonyyli, di(C-j^-alkyyli)- aminokarbonyyli, karboksyyli tai C, -alkyylioksikarbonyy-4 liamino, tai R on kaavan
X
6 " 20 R -C- mukainen ryhmä, jossa X on 0 tai S ja R^ on fenyyli, C^_4~ alkyyli, C^_4-alkyyliamino tai fenyyliamino.
Edellä olevissa määritelmissä halogeeni tarkoittaa 25 fluoria, klooria, bromia tai jodia; alempi alkyyli käsittää suorat ja haarautuneet, 1-6 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät ja voi olla erimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, 2-metyy-lipropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ym.; tyydyttynei-30 tä alempia alkyleeniryhmiä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa pelkistävästä aminoimalla sopivasti substituoitu kaavan (II) mukainen sykloheksanoni, jossa kaavassa Ar1 ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, sopivalla kaavan (III) mu- 2
35 kaisella piperidiinijohdannaisella, jossa kaavassa Ar , R
4 ja R merkitsevät samaa kuin edellä:
II
3 r 73428 R\/~\ o + hn /\_/ v /\^ pelkistävä aminointi ^
At Ar^ 51 (II) (TII) 5
Pelkistävä aminointireaktio voidaan sopivasti suorittaa katalyyttisesti hydraamalla kuumennettu reaktanttien seos sopivassa reaktioinertissä liuottimessa alalla tunnetuin katalyyttisin hydrausmenetelmin. Sopivia liuottimia 10 ovat esimerkiksi vesi, alemmat alkanolit, kuten metanoli, 2-propanoli ym., sykliset eetterit, esim. 1,4-dioksaani ym., halogenoidut hiilivedyt, kuten trikloorimetaani ym., Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja edellä mainittujen liuottimien seokset. Ilmaisulla "alalla tunnetut 15 katalyyttiset hydrausmenetelmät" tarkoitetaan, että reaktio suoritetaan vetykehässä sopiv.. ι katalysaattorin läsnäollessa, kuten palladium/hiili-, platina/hiili- tms. katalysaattorin läsnäollessa. Jotta vältettäisiin reaktanteissa ja reaktiotuotteissa olevien tiettyjen funktionaalisten ryh-20 mien hydraus, saattaa olla edullista lisätä reaktioseok- seen sopivaa katalysaattorimyrkkyä, esimerkiksi tiofeenia.
Kaavan (I) mukaisia yhuisteitä voidaan myös valmistaa saattamalla sykloheksanoni (II) reagoimaan piperidii-nin (III) kanssa ja pelkistämällä välituotteena saatu kaa-25 van (IV) mukainen enamiini:
R
R1 _/ (λ__ΐΐ_κ4 (x tr >a) 3 0 Ar '-' '-' 1 k2 (IV)
Enamiinin muodostusreaktio voidaan suorittaa sekoit-35 tamalla reaktantteja yhdessä käyttäen katalysaattorina suhteellisen vahvaa happoa, esim. 4-metyylibentseenisulfo- 4 73428 happoa, tms., sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuot-timessa, kuten esimerkiksi alifaattisessa alisyklisessä tai. aromaattisessa hiilivedyssä, esim. n-heksaanissa, syklohek-saanissa, metyylibentseenissä tms. Reaktion edistämiseksi 5 on edullista käyttää jonkin verran korotettua lämpötilaa, ja edullisesti reaktio suoritetaan palautusjäähdytyslämpÖ-tilassa. Edullisimmin reaktio suoritetaan samalla poistaen reaktiossa syntynyt vesi atseotrooppisesti.
Kaavan (IV) mukaisen enamiinin pelkistys voidaan suo-10 rittaa esimerkiksi sekoittamalla enamiinia (IV) sopivassa liuottimessa sopivan pelkistimen kanssa, esimerkiksi kompleksisen metallihydridin, kuten natriumboorihydridin kanssa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkanolit, kuten meta-nolia, 2-propanoli ym., ja sykliset eetterit, esim. tetra-15 hydrofuraani, 1,4-dioksaani ym., mahdollisesti seoksina veden kanssa. Reaktion nopeuttamiseksi voidaan käyttää korotettua lämpötilaa. Pelkistimen hajoamisen välttämiseksi saattaa olla edullista suorittaa reaktio alkalisessa väliaineessa, esim. natiummetoksidin metanoliliuoksessa, natriumhydrok-20 sidin vesiliuoksessa tms.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa on syaani, tämä nitriilifunktio voidaan muuttaa aminokarbonyyliksi hydrolysoimalla nitriili vahvasti happamessa väliaineessa.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ 25 on vety, joita yhdisteistä esitetään kaavalla (I-a), voidaan muuttaa sellaisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, . . 4 ]oissa R ei ole vety, useilla eri menetelmillä.
Siten haluttaessa
ii) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 30 pl p O
Y~\— Ϋ '-/ N--/\N—' (I-b-l)
Ar , ' 2 Ar saatetaan kaavan
II
35 5 73428 :‘x> do 1 1
Ar 5 mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R5-CnH2rTW IVI> jossa W on sopiva reaktiivinen poistuva ryhmä kuten halogeeni tai sulfonyylioksiryhmä, 10 iii) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on i R 0 5
n1 / N-C ,H„ ,-R
ΥΛ- ΛΛ " \-AJ a-b-2,
Ar i 0 15 Ar jossa n' on kokonaisluku 2, 3 tai 4, yhdiste, jonka kaava on C ,H0 , n-R5 (VII) n' 2n'-l jossa cniH2n'-l- tar^°ittaa C2_^-alkenyyliryhmää saatetaan additioreaktioon kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen kanssa se-20 koittamalla ja kuumentamalla reaktantteja sopivassa liuotti-messa, kuten alifaattisessa, alisyklisessä tai aromaattisessa hiilivedyssä sopivan emäksen läsnäollessa, tai iv) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on ” v> öt "L‘
Ar1''—"' N-* (I-b-4) ' 2 Ar kaavan (I-a) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan
30 X
" 6 halo-C-R (XX) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa halo on kloori, bromi tai jodi, ja saatu yhdiste N-asyloidaan, jolloin reaktio suoritetaan sekoittamalla ja kuumentamalla reaktantteja 35 yhdessä reaktioinertissä liuottimessa, tai _____ TTT" 73428 v) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on . af - AT |
Ar kaavan (I-a) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan
0 O
6 i' »6 R -C-O-C-R (X) 10 mukaisen yhdisteen kanssa sekoittamalla ja kuumentamalla reaktantteja yhdessä sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, edullisesti sopivan hapon läsnäollessa, tai vi) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on R o is R\ /—\
„X> CO
Ar , 1 2 Ar 7 jossa R on C^_^-alkyyli tai fenyyli, kaavan (I-a) mukainen 20 yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan X=C=N-R7 (XI) mukaisen yhdisteen kanssa sekoittamalla ja kuumentamalla reaktantteja yhdessä sopivassa liuottimessa, kuten metyyli-bentseenissä, sopivan emäksen, kuten N,N-dimetyyli-4-pyri-25 diamiinin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloik-si käsittelemällä niitä sopivalla hapolla, esimerkiksi epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, esim.
30 kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla ym., rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ym., tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla, propionihapolla, 2-hydroksietikkahapol-la, 2-hydroksipropaanihapolla, 2-oksopropaanihapolla, malo-nihapolla, meripihkahapolla, fumaarihapolla, omenahapolla, 35 2-dihydroksimaleiinihapolla, sitruunahapolla, bentsoehapol-la, kanelihapolla, mantelihapolla, metaanisulfonihapolla, 7 73428 etaanisulfonihapolla, bentseenisulfonihapollaf 4-metyylibent-seenisulfonihapolla, sykloheksaanisulfamiinihapolla , 2-hyd-roksibentsoehapolla, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla ym.
Toisaalta suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi emäksek-5 si käsittelemällä alkalilla.
Kaavasta (I) ilmenee, että keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisina stereokemiallisina isomeereinä .
Sykloheksyylirenkaan substituenttien vaikutuksesta yh-10 disteet voivat olla geometrisina isomeereinä, nimittäin ci- ja trans-muotoina.
Lisäksi R:n ollessa alempi alkyyli yhdisteessä on kaksi muuta asymmetristä hiiliatomia. Nämä kiraliteettikes-kukset voivat olla R- tai S-konfiguraatiossa, jolloin R- ja 15 S-merkintä noudattaa sääntöjä, jotka R.S. Cahn, C. Ingold ja V. Prelog (Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5, 385, 511, 1966) ovat esittäneet. Kahden asymmetrisen hiiliatomin ansiosta piperidiinirengas voi olla cis- tai trans-muotona.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereokemial-20 lisiä muotoja voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin. Diastereoisomeerit voidaan erottaa selektiivisesti kiteyttämällä ja kromatografoimalla, esim. vastavirtaperiaatteella. Enantiomeerit voidaan erottaa selektiivisesti kiteyttämällä niiden optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostamat 25 diastereoisomeerit suolat.
Puhtaita stereokemiallisia isomeerejä voidaan myös valmistaa käyttämällä lähtöaineina vastaavia puhtaita stereokemiallisia isomeerejä edellytyksellä, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.
30 Useimpien yhdisteiden ja lähtöaineiden stereokemial- linen konfiguraatiota ei ole kokeellisesti määritetty. Niissä tapauksissa on tavallisesti sovittu, että ensiksi eristettyä stereokemiallista isomeeriä nimitetään "A:ksi" ja toista "B:ksi" lähemmin ilmoittamatta, mistä stereokemial-35 lisesti konfiguraatiosta todella on kysymys. Etuliite - tai c osoittaa, tarkoittaako stereokemiallinen merkintä piperi-diini- tai sykLoheksyyliryhmää.
______ -- n— 73428
Kaavan (I) mukaiset stereokemialliset isomeerit kuuluvat luonnollisesti myös keksinnön suojapiiriin.
Useat edellä esitetyissä reaktioissa käytetyistä lähtöaineista ja välituotteista ovat tunnettuja yhdisteitä, ja 5 kaikkia niitä voidaan valmistaa menetelmin, joita käytetään lähteisten tunnettujen yhdisteiden valmistuksessa. Useita tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan lähemmin seuraavassa.
Kaavan (II) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa Michael-additioreaktiolla saattamalla sopiva kaavan (XII) 10 mukainen aryyliasetonitriili reagoimaan kaavan (XIII) mukaisen propeenihappoesterin kanssa, jossa kaavassa on mah dollisesti substituoitu alempialkyyli, ja sen jälkeen hydrolysoimalla saatu syklinen Michael-additioreaktiotuote happa-messa väliaineessa.
15 1) Michael-additio + syklisointi
Ar1-CH2-R1 + CH2=CH-COORn 20 2) hydrolyysi (XII) (XIII) „ "'X>
Ar (II)
Michael-additioreaktio suoritetaan tavallisesti sekoittamalla ja mahdollisesti kuumentamalla reaktantteja sopivassa liuottimessa, kuten alkanolissa, esim. etanolissa, 30 1,1-dimetyylietanolissa ym., alifaattisessa, alisyklisessä tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. n-heksaanissa, syklo-heksaanissa, metyylibentseenissä ym., sopivan vahvan emäksen läsnäollessa, esim. natriumhydridin, natriummetoksidin ym. läsnäollessa, lämpötilassa, joka riippuu käytetystä 35 liuottimesta. Reaktio suoritetaan edullisesti reaktioseok-sen palautusjäähdytyslämpötilassa.
9 73428
Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti sekoittamalla ja kuumentamalla Michael-additioreaktion tuotetta vesipitoisessa väliaineessa, esim. kloorivetyhapon vesiliuoksessa.
Useita kaavan (III) mukaisista välituotteista on kuvat-5 tu US-patenttijulkaisuissa 3 929 801 ja 3 155 670 ja julkaisussa Kelv. Chim. Acta 1960, 1298-1313. Kaikki muut kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja niiden geo-10 metrisillä isomeerimuodoilla on vahvaa psykotrooppista ja pahoinvointia ehkäisevää (antiemeettistä) vaikutusta. Niiden psykotrooppinen ja pahoinvointia ehkäisevä vaikutus on todettu vähintään kahdessa erilaisessa kokeessa, nimittäin rotilla suoritetuissa yhdistetyssä apomorfiini-, tryptamii-15 ni- ja nopepinefriinikokeissa ja koirilla suoritetussa apomorf iinikokeessa. Kokeet suoritettiin seuraavassa kuvatulla tavalla, ja koetulokset on koottu taulukoihin 1, 2 ja 3.
I. Yhdistetyt apomorfiini (APO)-, tryptamiini (TRY)- ja norepinefriini-(NQR)-kokeet rotilla 20 Koe-eläiminä käytettiin aikuisia urospuolisia Wistar- rottia (paino 240 + 10 g). Yön paastoamisen jälkeen rotille annettiin ihonalaisena injektiona tutkittavan yhdisteen vesiliuosta (1 ml/100 g) (ajankohta = 0) ja rotat pantiin eristettyihin tarkkailuhäkkeihin. 30 minuutin kuluttua 25 (ajankohta = 30 min) rotat saivat suonensisäisesti 1,25 mg/kg apomorfiinihydrokloridia (APO), ja rottia tarkkailtiin sen jälkeen tunnin ajan seuraavien apomorfiinin aiheuttamien ilmiöiden toteamiseksi: levottomuus ja kaavamainen pureskelu. Tämän tunnin kuluttua (ajankohta = 90 min) sa-30 moille eläimille annettiin suonensisäisesti 40 mg/kg trypta-miinia (TRY) ja eläimillä esiintyviä mahdollisia tyypillisiä tryptamiinin aiheuttamat molemminpuoliset jännityskohtauk-set todettiin. 2 tunnin kuluttua esikäsittelystä (ajankohta = 120 min) samoille eläimille annettiin 1,25 mg/kg suonen-35 sisäisesti norepinefriiniä (NOR), ja mahdollinen kuolema todettiin 60 minuutin kuluttua.
10 73428
Taulukoissa 1, 2 ja 3 on useiden keksinnön mukaisten yhdisteiden ED^-arvot. Tässä käytettynä ED^Q-arvo tarkoittaa annosta, joka suojaa eläimet 50-%:isesti apomorfiini-, tryptamiini- tai norepinefriini-ilmiöitä vastaan.
5 2. Apomorfiinikoe koirilla (APO-koira) Käytetyn menetelmän ovat kuvanneet P.A.J. Janssen ja C.J.E. Niemegeers, Arzneimittel-Forsch., 9, 765-767 (1959).
Taulukossa 1 ja 2 lueteltuja yhdisteitä annettiin 10 ihonalaisesti beagle-koirille erisuuruisina annoksina, ja tunnin kuluttua saivat standardiannoksen 0,31 mg/kg (ihonalaisesti) apomorfiinia.
Taulukossa 1 ja 2 on esitetty useiden yhdisteiden ED^Q-arvot. Tässä käytettyinä ED^-arvoilla tarkoitetaan 15 annosta, joka suojaa 50 % eläimistä pahoinvoinnilta.
Taulukoissa 1 ja 2 esitetyt koetulokset osoittavat, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on erinomainen pahoinvointia ehkäisevä ja psykotrooppinen aktiviteetti.
Vertailukokeissa käytettiin GB-patenttijulkaisuista 20 1 542 514 ja 1 552 199 tunnettuja, rakenteeltaan kaavan I
mukaisia yhdisteitä muistuttavia vertailuyhdisteitä 1 ja 2, joiden kaavat ovat: 25 F „C1 φ
Vertailuyhdiste 1. F
0 V
30 /-NyT- NH
HN N - CH2 -CH2-CH2-«^AJ
Ö φ
oc Vertailuyhdiste 2. I
o d F
11 73428
S
•H
Q Ih ^ Q -H <o 0 A +* in vo oo ft -H CO iHr^OCNr^OOOOiHOOCO oo
< 0) OOOOOOOOOOOOOOrO
— Ö1 CO oooooooooooooo 0 Jij ·Η ««•'•.'•'n»·.»··'-··'·
LnVrfl oooooooooooooo
Q Cp H
W s ro
Ph Ή Q (0
Z rH LT) LO LO
'CnrO-H o o *· cm lo oj oic-p I i —r I i—il ioji i - * * o LO\Otfl I—I OI r—I r—|
Q tr-q d) V
W E to O' '
Ch -H K (0
E“L rH
'— tri (0 Ή LO O
01 C U I I I I OI
LO \ O CO CM CM LO LO | I I lO i—I
Q m jC <U W E ^ co
Xl 0) 1 <u n w
ft (0 VO Ή 00 LO O
CC__ < r—I O rH ΓΟ O CM LO VO LO
Z I (N rö tr> <Q o » - o ^ ~ ^ ^ I io ' io
| q O 4J i C i—liOOr—IOO<—loi Ή O CM
Λ z - 3 in^\Q x.
o">< ä Efä v rAc!8 s s ö
<D U
\ -5 $ mmm
£)-0 6 CQ CQ<C<C<CCQ
H H (D 01 CO
« Vj O E -H
n* H’ Η1 h* H1 h1 ·ντ K HM HH HM HH Hr* HM Hr*
HM hM hM hM hM hM hM
CM VOVOVOVOVOVOVDVO
U UUUUUUUU
< lOlOlOiOlOLOI I I I I I I I
ΖΕΖΚΚΚΙη[ηΙη&-ιΕι[μΙη[η VO VO VO VO VO VO I | | I I I I I
OUUUUO^r^r^'vr^r^·^^ τ r—i vo q s vr y 't < vo CC T CC cc cc cc cc cc cc cc O vo m vo vovovovovovDvo T y a α uuuuauu
LO r-H T ö T LO LO I I I I | | I
ΧΟΡμΟΟ-ιΧΙΟ-ιΟ-ιΟ-ιΟ-ιΟ-ιΓ-μΓ-μ VO | | I | VO VO I I I I I I I
y^vr^vfuu^Tfvr^^vrvr r—\ O o o- tn cc v LO LO IO <Γ Γ0
3 , CC CC CC ro (J CJ
rH '“ccj nl (N CM g CM · · ro I 5sgslg§§§i!§8l 12 73428
SS
•H
0
Ai I
1 S
^ O -H Ln LO (T VO
Q JS +J OCNrHO(NOO(NrHrH^T Oi-HrH
& -H 0) OOOOOOOOOOVDOOO
< Q) οοοοοοοοοοήοοο , --- l ( 0 32 -H oooooooooooooo m \ <d S v v ~ 2: g 5 33 g -rl a — 0) in 1 Cn tn <N m 0,32-h m i i i i o i o o i i ~ ^ in \ ro rH i—li-π ι m m o o Q O-H m 00 W M A Λ ~ k g 5 33 tH 4 w m 00 Ή '—' QJ (N o ro m I Cn ai o 32 -H r—i o o o o i looi i iinm oo in ro i—i i—i f—i ·—i o co 'tf. Q tiiH v a
Ph W £ (0 VV v »toO' f j L J § Z ^ tr ω ή vo o H m in nj oooomi i o o i ι ι i oi olo
Il Q Gi'H rH rH '—co W E <β v
Il vv
il -H
^ Π3 :¾ ι—I im im ι—I ifu O ι—I im im ·Ι9 -¾ '—I <—I 7"!
/ \ ω H E U E S O E ™OEEEEUU O S
v : 5 o ®K®®K(DKiC®(Da3tDs;tr;X®
Ph E p H Εό ι—ι !.
iJ ä i ^ CQCQCQCQCQ P3 P3 CQ CQCQCQpa11
ω W
i— CN
n g" 5 5
O O MM
" sf S 8 ->8 S af ? S
- □H-HiNKH-HomcNiU-t-F' O o η κ OmajfnKffiffi'-'&'vi M Oi Z O KO QKUp:voggZ^3
M O U O--' inOO'-'OujLli H
Vh (NtN^-'OKCM'-^OIlOQQ'd’d 3 SS δ 5 u^S δ δ H V f ¥ S { g S δ S S δ S S δ δ 8 S H s ? ?
Il 13 73428
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Jollei muuta mainita, niin kaikki osat tarkoittavat paino-osia.
A. Välituotteiden valmistus
Valmistus 1 5 75 osaa etyyli-4-okso-1-piperidiinikarboksylaattia ja 50 osaa 4-fluoribentseeniamiinia lisätään tipoittain 220 osaan etikkahappoa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Sitten lisätään tipoittain natriumsyanidin (23 osaa) liuos 65 osassa huoneenlämpöistä vettä (eksoterminen reaktio).
10 Reaktion päätyttyä lisätään vielä 2 osaa natriumsyanidia, ja seosta sekoitetaan yön yli. Reaktioseos kaadetaan 440 osaan vettä, ja siihen lisätään 440 osaa ammoniumhydroksi-diliuosta ja 525 osaa trikloorimetaania. Trikloorimetaani-faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan trikloorimetaanilla. 15 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 127,5 osaa etyyli-4-syaa-ni-4-(4-fluorifenyyliamino)-1-piperidiinikarboksylaattia.
127,5 osaa etyyli-4-syaani-4-(4-fluorifenyyliamino)-1-piperidiinikarboksylaattia lisätään tipoittain 360 osaan 20 väkevää rikkihappoa (eksoterminen reaktio, lämpötila kohoaa 50°C:een). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jäämurskalle, ja siihen lisätään 250 osaa vettä. Seos tehdään alkalisek-si natriumhydroksidiliuoksella 40-50°C:ssa, jolloin tuote 25 saostuu. Se suodatetaan, pestään vedellä ja liuotetaan kiehuvaan trikloorimetaaniin. Liuos pestään kahdesti vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 82,1 osaa epäpuhdasta etyyli-4-karbamoyyli-4-(4-fluorifenyyliamino)-1-piperidiinikarboksylaattia.
30 Siitä otettu näyte (2 osaa) kiteytetään abs. etano lista, jolloin saadaan 1 osa etyyli-4-karbamoyyli-4-(4-fluorifenyyliamino)-1-piperidiinikarboksylaattia, sp.
187°C.
14 73428
Paraformaldehydin (6,9 osaa) liuokseen Ν,Ν-dimetyyli-formamidissa (100 osaa) lisätään annoksittain 46,3 osaa etyyli-4-karbamoyyli-4-(4-fluorifenyvliamino)-1-piperidiini-karboksylaattia, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja 5 sekoittaen 20 tuntia. 50 osaa liuotinta tislataan pois (t°: 142-152°C). Lisätään vielä 1 osa paraformaldehydiä 50 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen edelleen 48 tuntia. Tislataan jälleen pois noin 50 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja jäännös kaade-10 taan veteen. Vesikerros dekantoidaan ja jäännös uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä trituroidaan 2,2'-oksibis-propaanissa. Tuote suodatetaan ja kiteytetään bentseenin ja 2,2’-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 17,5 15 osaa etyyli-1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro-/"4,57dekaani-8-karboksylaattia, sp. 153°C.
Valmistus 2
Metyyli-3-metyyli-4-okso-1-piperidiinikarboksylaatin (248 osaa) liuokseen 660 osassa etikkahappoa lisätään sekoit-20 taen 150 osaa 4-fluoribentseeniamiinia, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Seos jäähdytetään jäävedellä, ja siihen lisätään natriumsyanidin (69 osaa) huoneenlämpöinen liuos 195 osassa vettä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa viikonlopun yli. Kiinteä sakka 25 suodatetaan ja pestään 2,2'-oksibispropaanilla ja petroli-eetterillä, jolloin saadaan 230 osaa metyyli-4-syaani-4-/“(4-f luorifenyyli) aminp7-3-metyyli-1 -piperidiinikarboksy-laattia, sp. 90°C.
1800 osaan väkevää rikkihappoa lisätään annoksittain 30 320 osaa metyyli-4-syaani-4-/~(4-f luorifenyyli) amino_7-3-
II
15 73428 metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia, jolloin lämpötila saa nousta 50°C:een. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 50°C:ssa 5 tuntia ja sitten yön yli, jolloin seos saa jäähtyä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos kaade-5 taan jäämurskalle, tehdään alkaliseksi väkevällä ammonium-hydroksidilla (lämpötila alle 40°C) ja uutetaan trikloori-metaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Puolikiinteätä jäännöstä keitetään 400 osassa 2-propanonia.
10 1. Seoksen jäähdyttyä liukenematon tuote suodatetaan (suodos otetaan talteen) ja sitä keitetään 400 osassa ase-tonitriiliä. Seoksen jäähdyttyä tuote suodatetaan ja sitä keitetään 1200 osassa 2-propanolia. Liukenematon aine suodatetaan ja hyljätään. Suodoksen jäähtyessä siitä kitey-15 tyy tuote, joka suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 21,3 osaa (B) -metyyli-4- (aminokarbonyyli)-4-/"(4-f luori-fenyyli)aminq7-3-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 223,5°C.
2. Kohdassa 1 talteenotetusta suodoksesta saostuu 20 tuote. Se suodatetaan ja kiteytetään 160 osasta asetonit-riiliä, jolloin saadaan 20,5 osaa (A)-metyyli-4-(aminokarbonyyli ) -4-/(4-fluorifenyyli)amino/-3-metyyli-1-piperidiini-karboksylaattia, sp. 189,5°C.
Valmistus 3 25 (A) -metyyli-4- (aminokarbonyyli) -4-/~(4-f luorifenyyli) aminq7-3-metyyli-l-piperidiinikarboksylaatin (22,3 osaa), 40-%:isen formaldehydiliuoksen (86 osaa) ja N,N-dimetyyli-formamidin (47 osaa) seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 3 vrk. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, ja 30 jäännös liuotetaan metyleenikloridin ja veden seokseen. Metyleenikloridifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 27 osaa öljymäistä (A)-metyyli-1-(4—fluorifenyyli)-3-(hydroksime-tyyli)-6-metyyli-4-okso-l,3,8-triatsaspiro/4,5ydekaani-8-35 karboksylaattia.
16 73428
Samalla menetelmällä valmistetaan (B)-metyyli-1-(4-fluorifenyyli)-3-(hydroksimetyyli)-6-metyyli-4-okso- 1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-8-karboksylaatti öljynä.
Valmistus 4 5 (A)-metyyli-1-(4-fluorifenyyli)-3-(hydroksimetyyli)- 6-metyyli-4-okso-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-8-karbok-sylaatin (27 osaa), kaliumhydroksidin (43 osaa) ja 2-pro-panolin (276 osaa) seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 5,5 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös 10 liuotetaan 250 osaan vettä ja liuoksesta haihdutetaan edelleen 2-propanolia. Vesiliuosta sekoitetaan 80°C:ssa 30 minuuttia normaalipaineessa, seos saa jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään peräkkäin vedellä, laimealla kloorivetyhapolla, ja 15 hapan liuos dekantoidaan muodostuneen tervamaisen aineen päältä. Hapan vesifaasi erotetaan, tehdään alkaliseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella, ja tuote uutetaan jälleen dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kiteytetään 20 12 osasta asetonitriiliä, jolloin saadaan 7,8 osaa (A)-l- (4-fluorifenyyli) -6-metyyli-l, 3,8-triatsaspiro/4,5_/dekan- 4-onia, sp. 156°C.
Samalla tavalla valmistetaan (B)-1-(4-fluorifenyyli)- 6-metyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-4-oni, sp. 172,6°C.
25 Valmistus 5
Etyyli-1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-l,3,8-triatsaspi-ro/4,57dekaani-8-karboksylaatin (16 osaa), dimetyylisulfoksidin (200 osaa) ja bentseenin (200 osaa) sekoitettuun ja jäähdytettyyn (alle 5°C) seokseen lisätään 50-%:ista 30 natriumhydrididispersiota (3,5 osaa). 1 tunnin sekoittamisen jälkeen alle 5°C:ssa seokseen lisätään samassa lämpötilassa 10 osaa jodimetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uute-35 taan metyylibentseenillä, uute pestään vedellä, kuivataan, 17 73428 suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 14,7 osaa (88 %) etyyli-1-(4 — fluorifenyyli)-3-metyyli-4-okso- 1.3.8- triatsaspiro/4,57dekaani-8-karboksylaattia.
Samalla tavalla valmistetaan etyyli-1-(4-fluori-5 fenyyli)-4-okso-3-(fenyylimetyyli)-1,3,8-triatsaspiro /4,57dekaani-8-karboksylaatti.
Valmistus 6
Etyyli-1-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-4-okso-l,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-8-karboksylaatin (14,7 osaa), 10 natriumhydroksidin (16 osaa) ja 1-butanolin (160 osaa) seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan, ja jäännös liuotetaan veteen. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla, uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteyte-15 tään 2,2’-oksibispropaanin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan 2,7 osaa (23 %) 1-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli- 1.3.8- triatsaspiro/4,5j7dekan-4-onia.
Samalla tavalla valmistetaan l-(4-fluorifenyyli- 1.3.8- triatsaspiro/4,5/dekan-4-oni ja 1-(4-fluorifenyyli)- 20 3-(fenyylimetyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-4-oni-mono- hydrokloridi, sp. 185°C.
Valmistus 7 4-fluoribentseeniasetonitriilin (221 osaa), 30-%risen natriummetoksidiliuoksen (700 osaa) ja dimetyylibentseenin 25 (900 osaa) seosta sekoitetaan 5 minuuttia. Seokseen lisä tään tipoittain 309 osaa metyyli-2-propanoaattia (eksoterminen reaktio: lämpötila kohoaa 65°C:een). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yön yli. Metanoli tislataan pois, kunnes reaktioseoksen 30 lämpötila on 110°C. Seos jäähdytetään, siihen lisätään tipoittain 1000 osaa 6-n kloorivetyhappoa, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 5 minuuttia. Seoksen jäähdyttyä kerrokset erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 500 osaa 35 etikkahappoa, 500 osaa vettä ja 500 osaa kloorivetyhappoa 18 73428 500 osaa vettä ja 500 osaa kloorivetyhappoa ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 4 tuntia. Seoksen jäähdyttyä tuote uutetaan trikloorimetaanilla.
Uute pestään peräkkäin vedellä laimealla natriumhydrok-5 sidiliuoksella ja jälleen vedellä neutraaliksi, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 134,5 osaa l-(4-fluori-fenyyli)-4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, sp. 91,8°C.
Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisia 10 määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet : 4-okso-l-/4-(fenyylimetoksi)fenyyli/-1-syklohek-saanikarbonitriili, 4-bentsoyyli-4-(4 — fluorifenyyli)sykloheksanoni, 15 1-(2-naftalenyyli)-4-sykloheksaanikarbonitriili, 4-okso-l-(2-tienyyli)sykloheksaanikarbonitriili ja 4-okso-l-(2-pyridinyyli)-1-sykloheksaanikarbonit-riili, sp. 90-91°C.
20 Valmistus 8 4-okso-1-/4-fenyylimetoksi)fenyyli7~l-sykloheksaa-nikarbonitriilin (65 osaa), 1,2-etaanidiolin (15,7 osaa), 4-metyylibentseenisulfonihapon (0,2 osaa) ja metyyli-bentseenin (360 osaa) seosta sekoitetaan ja keitetään pa-25 lautusjäähdyttäen yön yli käyttäen vedenerotinta. Reaktio- seos jäähdytetään, pestään peräkkäin vedellä, 5-%:isella natriumhydroksidiliuoksella ja jälleen vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 33,5 osaa (47 %) 8-/4-(fenyyli-30 metoksi)fenyyliy-1,4-dioksaspiro/4,57dekaani-8-karbonit- riiliä.
Samalla tavalla valmistetaan: 8-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-1,4-dioksaspiro/4,5/-dekaani-8-karbonitriili, ja 8- (4-fluori fenyy li) -1,4-dioksaspiro/4 , S^/dekaani-e-
II
19 73428 karbonitriili, sp. 96,6°C.
Valmistus 9 8-(4-metoksifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,57dekaani- 8-karbonitriilin (283,5 osaa), kaliumhydroksidin (168 5 osaa) ja 1,2-etaanidiolin (1100 osaa) seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja suodatetaan. Suodos tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, 10 kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös suspen-doidaa 2-propanoliin. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 245 osaa (83,8 %) 8-(4-metoksifenyyli)- 1,4-dioksaspiro/4,5/dekaani-8-karboksyylihappoa.
Vastaavalla menetelmällä valmistetaan: 15 8- (4— f luorifenyyli) -1,4-dioksaspiro/'4,57dekaani- 8-karboksyylihappo.
Valmistus 10 1,3 osasta natriumia ja 160 osasta metanolia valmistettuun natriummetoksidiliuokseen lisätään 13 osaa 20 1“(4 — fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaanikarboksyylihappoa, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen tunnin ajan. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään tipoittain 22,8 osaa jodimetaania. Seosta keitetään sitten palautusjäähdyttäen ja sekoittaen yön 25 yli. Reaktioseos haihdutetaan, ja jäännökseen lisätään trikloorimetaania. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, 5-%:isella NaOH-liuoksella ja jälleen vedellä, « kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen 30 eluointiin trikloorimetaania. Tuotetta sisältävät puhtaat fraktiot kootaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 5 osaa (36 %) metyyli-1-(4-fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaani-karboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä.
Samanlaisella menetelmällä käyttäen ekvivalentti-35 siä määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat 20 73428 yhdisteet: butyyli-1-(4 — fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaani-karboksylaatti ja propyyli-1-(4 — fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaani-5 karboksylaatti.
Valmistus 11 8- (4-metoksifenyyli) -1,4-dioksaspiro/4,5_7dekaani-8-karboksyylihapon (245 osaa) , tionyylikloridin (150 osaa) ja bentseenin (1350 osaa) seosta sekoitetaan huoneen 10 lämpötilassa 30 minuuttia, sitten seosta keitetään palautus j äähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 275 osaa 8- (4-metoksifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,5/-dekaani-8-karbonyylikloridia.
Samanlaisella menetelmällä valmistetaan: 15 8-(4-fluorifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,5/dekaani- 8-karbonyylikloridi.
Valmistus 12 N-metyylimetanamiinin 40-%:isen liuoksen (49,5 osaa), natriumkarbonaatin (93 osaa) ja veden (1000 osaa) 20 jäähdytettyyn ( % 0°C) ja sekoitettuun seokseen lisätään tipoittain 8-(4-metoksifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,5/de-kaani-8-karbonyylikloridin (124 osaa) liuos 675 osassa metyylibentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan yön yli. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen faasi 25 pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 128 osaa (100 %) 8-(4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyyli-1,4-dioksaspiro/4,5/dekaani-8-karboksamidia.
Valmistus 13 120 osaan abs. etanolia lisätään tipoittain samalla 30 jäähdyttäen 8-(4 — fluorifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,5/de-kaani-8-karbonyylikloridin (102 osaa) liuos 270 osassa metyylibentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan 35 ja haihdutetaan, jolloin saadaan 95 osaa (90,6 %) etyyli-
II
21 73428 8-(4-fluorifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,57dekaani-8-kar-boksylaattia.
Valmistus 14
Magnesiumin (7,3 osaa) ja 1,1'-oksibisetaanin 5 (350 osaa) sekoitettuun seokseen lisätään typpikehässä tipoittain 43 osaa jodimetaania. Reaktioseosta kuumennetaan vesihauteella palautusjäähdytyslämpötilassa. 30 minuutin kuluttua siihen lisätään 270 osaa bentseeniä.
1,l+-oksibisetaani tislataan pois, kunnes seoksen sisäinen 10 lämpötila on 74°C. Seokseen lisätään 26 osaa 8-(4-fluori-fenyyli) -1,4-dioksaspiro/4,5_7dekaani-8-karbonitriiliä 45 osassa bentseeniä. Seosta sekoitetaan ja keitetään palautus jäähdyttäen yön yli. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään tipoittain kloorivetyhapon 15 (39 osaa) liuos 100 osassa vettä (vahvasti eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan kuumentaen palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos jäähdytetään ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan metyyli-bentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedel-20 lä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja haihdutetaan, öljymäistä jäännöstä sekoitetaan 6-n kloorivetyhapon (150 osaa) ja etikkahapon 25 (150 osaa) kanssa 24 tuntia keittäen seosta palautusjääh dyttäen. Seoksen jäähdyttyä tuote uutetaan trikloorime-taanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaa-30 nia. Tuotetta sisältävä puhdas fraktio kootaan, haihdutetaan, jolloin saadaan 3,5 osaa (15 %) 4-asetyyli-4-(4-(4-fluorifenyyli)sykloheksanonia öljymäisenä jäännöksenä.
Valmistus 15
Natriumin (101 osaa) ja metyylibentseenin (450 osaa) 35 kuumaan (noin 100°C) seokseen lisätään tipoittain samalla 22 73428 sekoittaen 8-(4-fluorifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,5Jde-kaani-8-karbonitriilin (189 osaa) liuos metyylibent-seenin (450 osaa) ja abs. etanolin (100 osaa) seoksessa (lämpötila pysyy noin 90°C:ssa). Sitten seokseen lisä-5 tään tipoittain peräkkäin 260 osaa abs. etanolia ja 160 osaa metanolia, ja sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään peräkkäin 5-%:isella kloorivetyhapolla, 5-%:isella natrium-10 bikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 167 osaa 8-(4-fluo-rifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,5^7dekaania, sp. K 60°C.
Samalla menetelmällä valmistetaan: 8-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-1,4-dioksaspiro/4, Sj-15 dekaani.
Valmistus 16 50-%:isen natriumamidin dimetyylibentseeniliuoksen (60 osaa) ja metyylibentseenin (315 osaa) seokseen (noin 65°C) lisätään sekoittaen annoksittain 33,5 osaa 8-/4-(fe-20 nyylimetoksi)-fenyyli/-l,4-dioksaspiro/4,57dekaani-8- karbonitriiliä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan kuumentaen palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, siihen lisätään tipoittain noin 16 osaa metanolia, ja seos kaadetaan jääveteen. Tuote uutetaan 25 trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 27 osaa (87 %) 8-/4-fenyylime-toksi)fenyyli/-l,4-dioksaspiro/4,57dekaania.
Valmistus 17 8-(4-fluorifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,5/dekaani-8-30 karboksyylihapon (40 osaa), 6-n kloorivetyhapon (100 osaa) ja etikkahapon (100 osaa) seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos jäähdytetään, ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, 35 jolloin saadaan 17 osaa (50 %) 1-(4-fluorifenyyli)-4-
II
23 73428 oskosykloheksaanikarboksyylihappoa.
Valmistus 18
Etyyli-8-(4-fluorifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,57-dekaani-8-karboksylaatin (95 osaa), etikkahapon (66 osaa), 5 veden (34 osaa) ja tetrahydrofuraanin (180 osaa) seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja jälleen vedellä, 10 kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan, jolloin saadaan 11,3 osaa (13,9 %) etyyli-1-(4-fluorifenyyli) -4-oksosykloheksaanikarboksylaattia, kp. 175-185°C/2 mmHg.
Valmistus 19 15 8-(4-fluorifenyyli)-1,4-dioksaspiro/4,5/dekaanin (160 osaa), kloorivetyhapon (72 osaa), etanolin (800 osaa) ja veden (800 osaa) seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 2,5 tuntia. Sitten seokseen lisätään tipoittain 72 osaa rikkihappoa, ja sekoitusta jatketaan 20 palautusjäähdytyslämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös fraktioidaan, jolloin saadaan 68,5 osaa 4-(4-fluorifenyyli)sykloheksanonia, kp.
25 110°C/1 mmHg.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 4-/4-(fenyylimetoksi)fenyyli7-l-sykloheksanoni ja 1-(4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyyli-4-okso-1-syklo-heksaanikarboksamidi.
30 Valmistus 20 4-(4-metoksifenyyli)sykloheksanolin (75 osaa) ja pyridiinin (1000 osaa) seokseen lisätään tipoittain ja sekoittaen 62 osaa metaanisulfonyylikloridia (eksotermi- 24 7 3 4 2 8 nen reaktio: lämpötila kohoaa 40°C:een). Seos kuumennetaan 65°C:een, ja sekoitusta jatketaan 2 tuntia, jona aikana seos saa jäähtyä huoneen lämpötilaan. Seos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 1000 osaa vettä. Tuote uutetaan dikloori-5 metaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 80,5 osaa 4-(4-metoksifenyyli)-sykloheksyylimetaani-sulfonaattia.
Valmistus 21 10 4-okso-1-fenyyli-1-sykloheksaanikarbonitriilin (5 osaa), 1-fenyyli-1 , 3,8-triatsaspiro/4,5_7dekan-4-onin (5,8 osaa), 4-metyylibentseenisulfonihapon (0,1 osaa) ja metyyli-bentseenin (225 osaa) seosta keitetään sekoittaen ja palautus jäähdyttäen vedenerottimen kanssa yön yli. Reaktioseos 15 jäähdytetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan 10,35 osaa 4- (4-okso-1 - fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/"4,5ydek-8-yyli) -1 -fenyyli-3-syklohekseeni-1-karbonitriiliä.
Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet: 20 1-fenyyli-8-(4-fenyyli-1-sykloheksenyyli)-1,3,8-tri- atsaspiroZ'4,5.7dekan-4-oni, 4- (4-okso-1-fenyyli-1 , 3,8-triatsaspiroZ"4,5_7dek-8-yyli) -N,N-dimetyyli-1-fenyyli-3-syklohekseeni-1-karboksamidi, 1-(4-kloorifenyyli-4-(4-okso-1-fenyyli)-1,3,8-triatsa-25 spiroZ^,57dek-8-yyli)-3-syklohekseeni-1-karbonitriili, 1- (4-fluorifenyyli)-4-(4-okso-1-fenyyli-1,3,8-triätsa-spiroZ’4,5_7dek-8-yyli) -3-syklohekseeni-1 -karbonitriili ja 1-(4-metoksifenyyli)-4-(4-okso-1-fenyyli-1,3,8-tri-atsaspiroZ'4,5_7dek-8-yyli) -3-syklohekseeni-1 -karbonitriili .
30 Lopputuotteiden valmistus
II
25 73428
Esimerkki 1 (A)- ja (B)-1-(4-fluorifenyyli)-4-/Γ-(4-fluori-fenyyli)-3-metyyli-4-okso-l,3,8-triatsaspiro/4,57dek-8-yyli7-sykloheksaanikarbonitriili 5 1 osaan tiofeeniliuosta (2 osaa tiofeeenia 40 osassa etanolia) lisätään 2,2 osaa 1-(4-fluorifenyyli)- 4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 2,7 osaa l-(4-fluori-fenyyli)-3-metyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,57dekan-4-onia ja 90 osaa 2-metoksietanolia. Seosta hydrataan normaali-10 paineessa 50°C:ssa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoliseosta 15 (98:2, tilavuusosia). Ensimmäinen fraktio kiteytetään 2,2 *-oksibispropaanista ja metanolista, jolloin saadaan 0,5 osaa (11 %) otsikon yhdisteen (A)-isomeeriä, sp.
187,1°C.
Toinen fraktio (B-isomeeri) kootaan ja eluentti 20 haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan 1,5 osaa (33 %) otsikon yhdisteen (B)-isomeeriä, sp. 158,5°C. Vastaavalla tavalla valmistetaan: (A) - ja (B)-8-/4-asetyyli-4-(4-fluorifenyyli)syk-25 loheksyyli/-l-(4-fluorifenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/de- kan-4-oni-monohydrokloridit. (A)-isomeerin sp. 258,9°C ja (B)-isomeerin sp. 286,0°C.
Esimerkki 2 (B) -1-(4-fluorifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-30 okso-3-(fenyylimetyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dek-8- yyli/sykloheksaanikarbonltriili 1 osaan tiofeenin etanoliliuosta (2 osaa tiofeenia 40 osassa etanolia) lisätään 4,35 osaa 1-(4-fluorifenyyli)- 4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 6,3 osaa l-(4-fluori-35 fenyyli)-3-(fenyylimetyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan- 73428 26 4-oni-monohydrokloridia, 5 osaa kaliumasetaattia ja 100 osaa 2-metoksietanolia. Seosta hydrataan normaalipaineessa 50°C:ssa 10-%risen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä on 5 sitoutunut, katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään vettä ja natriumhydroksi-dia alkaliseen reaktioon. Tuote uutetaan trikloorimetaa-nilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaa-10 nin ja metanolin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 2,21-oksibispropaanin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan 4,5 osaa (49 %) otsikon yhdistettä, sp. 131°C.
Samanlaisella pelkistävällä amonointimenetelmällä 15 käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet:
II
27 73428
jCKÄT
5 i,2 R1 A:1 Ar2 R lEmäs tai Stereo- |- Sp. ^j
suola isaneeri °C
H I 4-F-C ,H . C.H, H emäs - 234,5 O 4 0 3 10 ^ 3-OCH^-C^H^ C^H. H gnäs ' <^51,4 COOC,H_ 4F-C C,H, H emäs - 209,2 2 3 ’! o 4 0 3 CN 4 F - C , H. 4 - F - C / H , H eriäs B 224,7 0 4 o 4 COOH C ,H_ 4 .F-C,H, H HC1 - 287,3 5 3 o 4 COOC.H. C.H. 4-F-C-H, H emäs - 22 6,5 15 23 63 4 6 4 CO-C , H_ 4-F -C , H 4 - F -C ,H K emäs . 219,1 63 6 4 6 4 CN 4 - F -C , H 4 - F -C , H H emäs Ac 234,3 o 4 o 4 OH 4-F-C.H, 4 -F-C,H. H HC1 - 263,3 o 4 o 4 COOH 4-F-C.H, 4 -F-C ,H ΗΗΟ.Η,Ο - 232,3
6 4 o 4 L
20 COOC^H. 4 -F -C , H , 4 -F-C,H, H emäs - 214,5 4 3 o 4 o 4 COOCK3 4-F-C0H4 4 -F-C6H4 H emäs - 221,5 COOn. C , H_ 4 -F -C , H 4 .F-C,H, H emäs A-B 174,5 t 7 O 4 O 4 COOn.C,H, 4 - F - C , H . 4 -F-C,H, H emäs Af3 138, 7| 3 / o 4 o 4 OCH, 4 -F-C,K, 4 -F-C..H, H A + B 211- 25 3 6 4 o 4 242
CN 4 -F -C ,H 4 -F-C ,H, H emäs A+B
o 4 o *t H 4-OCH-,-C,H. C,Hc H emäs - 216,7 3 6 4 6 5 CN 2-naftalenyyli 4F-CgH4 H emäs B 237,5 30 CN 2-tienyyli 4F-CgH4 H emäs A+B 184,3 CN 2-pyridinyyli 4F-CgH4 H emäs - 231,6 CN 1-naftalenyyli 4F-CgH4 H emäs B 253,6 CN 4F-C,H. 4F-C..H. CH-, emäs cis 213,6 6 4 6 4 3 CN 4F-C,H. 4F-C..H. CH-, emäs trans 247,8 6 4 6 4 3 28 73428
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: (B)-1-(5-kloori-2-metyylifenyyli)-4-7*1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/l, 5_/dek-8-yyli/sykloheksaanikarbo-5 nitriili, sp. 241,3°C, (B) -1 -/”4-kloori-3- (trif luorimetyyli) f enyyli7-4~7~1 - (4-f luorifenyyli) -4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro7*4,5/dek-8-yyli/syklohek-saanikarbonitriili, sp. 246,4-249,8°C, (B) -4-7*1“ (4-f luorifenyyli) -4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro7~4,57-1 0 dek-8-yyli_7-1- (2-metyylifenyyli) sykloheksaanikarbonitriili, sp. 220,5°C, (B) -1- (4-kloorifenyyli) -4-7*1- (4-f luorifenyyli) -4-okso-1 ,3,8-triatsaspiro7~4,57dek-8-yyli7sykloheksaanikarbonitriili, sp. 241,9°C, 15 (B) -1 - (2,4-dikloorifenyyli) -4-7*1 - (4-f luorifenyyli) -4-okso- 1,3,8-triatsaspiro/'4,57dek-8-yyli7sykloheksaanikarbonitriili, sp. 263,7°C, (B)-1-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-4-7*1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/*4,5_/dek-8-yyli/sykloheksaanikarbo-20 nitriili, sp. 227,5°C, (trans) -1- (4-etyylifenyyli) -4-7*1- (4-fluorifenyyli) -4-okso-1, 3,8-triatsaspiro/~4,57dek-8-yyli/sykloheksaanikarbonitrii-li, sp. 238,4°C, (B) -1 - (3,4-dimetyyl if enyyli) -4-7*1 - (4-fluorifenyyli) -4-okso-25 1 , 3,8-triatsaspiro7’4,57dek-8-yyli/sykloheksaanikarbonitrii- li, sp. 217,3°C, (B) -4-7*1 - (4-fluorifenyyli) -4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/’4,5/-dek-8-yyli7~1-(4-metoksifenyyli)sykloheksaanikarbonitriili, sp. 235,4°C, 30 (B) -1- (5-kloori-2-metoksifenyyli) -4-7*1- (4-fluorifenyyli) - 4-okso-1,3,8-triatsaspiro7*4,5.7dek-8-yyli/sykloheksaanikarbo-nitriili, sp. 246,1°C, (B) -4-71 - (4-fluorifenyyli) -4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/’4,57-dek-8-yy117-1-(4-metyylifenyyli)sykloheksaanikarbonitriili, 35 sp. 223,7°C, 29 73428 (A) -1-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/~4,5_7dek-8-yyll7sykloheksaanikarbo-nitriili, sp. 261,9°C, (B) -4-/1- (4-f luorifenyyli) -4-okso-1 ,3, 8-triatsaspiro/"4,5J-5 dek-8-yyli/-1-(3-metyylifenyyli)sykloheksaanikarbonitriili, sp. 229,3°C, (A) -4-/1 - (4-f luorifenyyli) -4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/~4 ,5/-dek-8-yyli/-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksaanikarbonitriili, sp. 243,4°C, 10 (B)-1-(3-kloorifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso- 1 , 3,8-triatsaspiro/4,5_/dek-8-yyli_7sykloheksaanikarbonitriili, sp. 234,4°C, (A) -4-/1 - (4-f luorifenyyli) -4-okso-1 ,3,8-triatsaspiro/"4,5/-dek-8-yyl1/-1-(4-metyylifenyyli)sykloheksaanikarbonitriili, 15 sp. 241,4°C, (A)-1-(3-kloorifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3, 8-triatsaspiro/~4,5_/dek-8-yyli/sykloheksaanikarbonitriili, sp. 237,9°C, (A) -1-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)- 20 4-okso-1 ,3,8-triatsaspiro/"4,5_/dek-8-yyli7sykloheksaanikarbo-nitriili, sp. 250,1°C, (B) -1- (5-fluori-2-metyylifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/'4,57dek-8-yyli_7sykloheksaanikarbonitriili, sp. 249,7°C, 25 (A+B) -4-/1- (4-f luorifenyyli) -4-okso-1,3,8-triatsaspiro/*4,57- dek-8-yyli7~1- (2-pyridinyyli)sykloheksaanikarbonitriili, sp. (A)-1- (2-bromifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/~4,5/dek-8-yyli7sykloheksaanikarbonitriili, sp. 230,8°C, 30 (B)-1- (2-bromifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8- triatsaspiro/^,5/dek-8-yyli/sykloheksaanikarbonitriili, sp. 256,6°C, (A) -4-/Ί- (4-f luorifenyyli) -4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/'4,5]-dek-8-yyl\7-1-fenyylisykloheksaanikarbonitriili, sp. 234,5°C, 35 (B) -4-/1- (4-fluorifenyyli) -4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/"4,5/- dek-8-yyli7-1-fenyyliheksaanikarbonitriili, sp. 233,1°C, 30 73428 (A)-1-(4-kloorlfenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/~4,5_7dek-8-yyli/sykloheksaanikarbonitriili, sp. 233,4°C, (A) -1-(2-fluorifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-5 triatsaspiro/‘4,57dek-8-yyli73ykloheksaanikarbonitriili, sp.
242,5°C, (B) -1 - (2-fluorifenyyli) -4-/Ί - (4-f luorifenyyli) -4-okso- 1.3.8- triatsaspiro/4,5_7dek-8-yyli/sykloheksaanikarbonitri-li, sp. 224,5°C, 10 (B)—1 — (2-kloorifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso- 1,3, 8-triatsaspiro/"4,5_7dek-8-yyli7sykloheksyylikarbonitrii-li, sp. 244,0°C, (A) -1 - (2-kloorifenyyli) -4-/1- (4-f luorifenyyli) -4-okso-1 ,3,8-triatsaspiro/*4,5/dek-8-yyli/sykloheksaanikarbonitrii-15 li, sp. 244,5°C, (A) -4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/4,5/-dek-8-yyli7-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksaanikarbonitriili, sp. 257,8°C, (B) -4-/1 - (4-f luorifenyyli) -4-okso-1 ,3,8-triatsaspiro/"4,5/-20 dek-8-yyli7-i-(3-metoksifenyyli)sykloheksaanikarbonitriili, sp. 199,2°C, (B)-1- (3,4-dimetoksifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1, 3,8-triatsaspiro/~4,5_7dek-8-yyli7sykloheksaanikarbonitrii-li, sp. 260,7°C, 25 cis-4-/l-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/4,57- dek-8-yyli7~1- (2-metoksifenyyli)sykloheksaanikarbonitriili, sp. 234,7°C, cis-1- (3-fluorifenyyli)-4-/1- (4-fluorifenyyli)-4-okso- 1.3.8- triatsaspiro/"4,57dek-8-yyli7sykloheksaanikarbonitrii-30 li, sp. 232,3°C, cis-1-(4-bromifenyyli)-4-/1- (4-fluorifenyyli)-4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/'4,57dek-8-yylUsykloheksaanikarbonitriili, sp. 236,3°C, cis-1-(3-kloori-2-metyylifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-35 4-okso-1,3,8-triatsaspiro/'4,57dek-8-yyli7sykloheksaanikarbonitriili, sp. 226,1°C,
II
31 73428 cis-1- (2,3-dikloorifenyyli) -4-//1- (4-fluorifenyyli) -4-okso- 1,3,8-triatsaspiro/~4, 5_/dek-8-yyli/sykloheksaanikarbonitr ii-li, sp. 248,5°C, cis-1-(2,4-difluorifenyyli)-4-/Ί-(4-fluorifenyyli)-4-okso-5 1 / 3,6-triatsaspiro/~4,57dek-8-yyli7sykloheksaanikarbonitrii- li, sp. 233,2°C, trans-1-(2,4-difluorifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/1,57dek-8-yyli7sykloheksaanikarbo-nitriili, sp. 242,2°C, 10 cis-1- (4-etyylifenyyli)-4-/Ί-(4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3, 8-triatsaspiro/4,5_7dek-8-yyli7sykloheksaanikarbonitriil i, sp. 236,4°C, (B)-8-/1-syaani-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli_7-1-(4-f luorifenyyli.) - /¾ -metyyli-4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/~4,5./-15 dekaani-3-propanamidi, sp. 238,2°C, (B) -8-/"4-syaani-4- (4-f luorifenyyli) sykloheksyyli7-1 - (4-f luorifenyyli) -N,N,/? -trimetyyli-4-okso-1,3,8-triatsaspiro-/¾,57dekaani-3-propanamidi-monohydrokloridi, sp. 267,6°C, (B) -8-/"4-syaani-4- (4-f luorifenyyli) sykloheksyyli7~1 -(4-20 fluorifenyyli)-N,fi -dimetyyli-4-okso-1,3,8-triatsaspiro- /¾,5_7dekaani-3-propanainidi, so. 179,6°C, (B) -8-/"4-syaani-4- (4-fluorifenyyli) sykloheksyyli7-1 - (4-fluorifenyyli) -4-okso-1,3,8-triatsaspiro/4,5_7dekaani-3-propanamidi-monohydraatti, sp. 138,4°C ja 25 (cis)-8-/4-syaani-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli7~1-(4- f luorifenyyli) -4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/*4,57dekaani-3-etikkahappo-monohydrokloridi-2-propanoli (2:1), sp.
288,4-291,4°C.
Esimerkki 3 30 1-(4-fluorifenyyli)-4-(4-okso-1-fenyyli-1,3,8- triatsaspiro/~4,57dek-8-yyli) sykloheksaanikarbonitriili 1-(4-fluorifenyyli)-4-(4-okso-1-fenyyli-1,3,8-tri-atsaspiro/“4,57dek-8-yyli) -3-syklohekseeni-1 -karbonitriilin (10,5 osaa, ks. "Valmistus 21"), 30-%:isen natriunretoksidiliuoksen (1 35 osa) ja etanolin (320 osaa) sekoitettuun seokseen lisätään an- 32 7 3 4 2 8 noksittain 1 osa natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tuntia, reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 5 kromatografioimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluoin- tiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95;5, tila-vuusosia). Puhtaat fraktiot kootaan ja haihdutetaan.
Jäännös kiteytetään metanolin ja 2-propanonin seoksesta, jolloin saadaan 3,2 osaa otsikon yhdistettä, sp. 236,1°C.
10 Samankaltaisella pelkistysmenetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet: R1 _N-R4
Ar I ' " ” 1 ' ‘ | ' f 1 ' " ‘
R^ Ar"*· Ar2 R4 Emäs Stereo- Sp. °C
tai isomeeri 20-----suola.__ H C H CrHc H emäs - 212,7 6 5 6 5 CN CcH_ C Hc H emäs - 236,1 6 5 6 5 CCN(CH ) C H CcH_ H HC1 - 268,4 ! 3 2 6 5 6 5 ! CN 4-Cl-CJi. C^H H emäs ’ - +300 1 6 4 6 5 oc, CN 1 4-OCH C^H. C,H H emäs - J 235,4 25 36465 ; | j 1-:--.-!---!-1
Esimerkki 4 (A)- ja (B)-1-(4-fluorifenyyli)-4-/Γ- (4-fluorifenyy-30 li)-4-okso-l,3,8-triatsaspiro/4,57dek-8-yyli/sykloheksaani- karboksamidi 27,6 osaan väkevää rikkihappoa lisätään annoksittain 3 osaa (A)-1-(4-fluorifenyyli)-4-/1,-(4-fluorifenyyli)-4-okso-l,3,8-triatsaspiro/4,57-dekan-8-yyli/sykloheksaa-35 nikarbonitriiliä (lievästi eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadetaan veteen, saostunut tuote 33 734 2 8 suodatetaan, pestään vedellä ja sekoitetaan 10-%:iseen NaOH-1iuokseen. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla· Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 5 2,5 osaa (80 %) otsikon yhdisteen (A)-isomeeriä metano- laattina (1:1).
36 osaan 97-%:ista rikkihappoa lisätään annoksittain 4,5 osaa (B)-1-(4—fluorifenyyli)-4-/1-(4—fluori-fenyyli)-4-okso-l,3,8-triatsaspiro/4,5-/dekan-8-yyli/syk-10 loheksaanikarbonitriiliä (lievästi eksoterminen reaktio), ja sekoitusta jatketaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, saostunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Sitä sekoitetaan 5-%:isessa NaOH-vesiliuoksessa, tuote suodatetaan ja sitä keitetään 15 200 osaa vettä. Tuote suodatetaan ja suspendoidaan metyy- libentseeniin. Suspensio haihdutetaan ja jäännöstä keitetään metanolissa. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 2,3 osaa (49 %) otsikon yhdisteen (B) isomeeriä, sp. 271,7°C.
20 Noudattamalla esimerkin 4 menetelmää valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: cis-8-^4-(aminokarbonyyli)-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyy-117-1-(4-fluorifenyyli)-4-okso-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaa-ni-3-asetamidi, sp. 262,9°C, ja 25 cis-8-/J-(aminokarbonyyli)-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyy- li?—1—(4-fluorifenyyli)-4-okso-l,3,8-triatsaspiro/4,5/de-kaani-3-etikkahappo-monohydraatti, sp. 275°C (haj.). Esimerkki 5 (B)-8-Z4-syaani-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-30 1- (4-fluorifenyyli) -4-okso-l, 3,8-triatsaspiro/.4,5/dekaani- 3- propaaninitriili (B)-1-(4-fluorifenyyli)-4-/X-(4-fluorifenyyli)- 4- okso-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli/sykloheksaani-karbonitriilin (4,5 osaa), 2-propeeninitriilin (1 osa), 35 40-%sisen Ν,Ν,Ν-trimetyylibentseenimetanaminiumhydroksidin metanoliliuoksen (0,5 osaa) ja 1,4-dioksaanin (200 osaa) 34 7342 8 o seosta kuumennetaan 60 C:ssa sekoittaen yön yli. Reaktio-seos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään trikloorimetaa-nia, seos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metanolista. Tuote suoda-5 tetaan ja kuivataan 24 tuntia 120°C:ssa, saanto 4,6 osaa (91 %) otsikon yhdistettä, sp. 212,1°C.
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet : R\ /—' /—\° /—n"r4 10 ΥΛ-.Γ\ i kr2 15 I? Är Ar2 R4 Stero- tai isomeer- c suola ci CN 4-F-CJJ. 4-F-C-H. CHn-CH COOOL HCl B 249,2 6 4 6 4 2 2 3 i CN 4-F-C^H, 4-F-C^H. CH „CH(CHJCN emäs B 144,8 | 6 4 6 4 2 3 CN 4-F-C,H. 4-F-C H. CH(CH.)CH.COOCH_ HCl B 248,6 i
6464323 I
U CN 4-F-C6H4 4-F-C6H4 a^a^COCH-j HC1H20 B 241,1 j CN 4-F-C.H. 4-F-C^H, CH„CH(CHJC00CHo HCl | B 239,5 ;
6 4 6 4 t 3 J t J
CN 4-F-C Jh 4-F-C.H. CH (CHJ CH,,CN emäs ! B 180,8 6 4 6 4 3 2 j |
____i-1-L
25 Noudattamalla esimerkin 5 menetelmää valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: (B)-8-/4-syaani-4-(4 —fluorifenyyli)sykloheksyyli/-l-(4-f luorifenyyli) - 5C-metyyli-4-okso-l,3,8-triatsaspiroZ4,5/-dekaani-3-propanamidi, sp. 210,5°C, ja 30 (-)-trans-8-/4-syaani-4-(4—fluorifenyyli)sykloheksyyli/-l- (4-fluorifenyyli) -o4--metyyli-4-okso-l, 3,8-triatsaspiro/4,5/-dekaani-3-propaaninitriili, sp. 180,1°C.
Esimerkki 6 (B)-1-(4-fluorifenyyli)-4-/J-(4—fluorifenyyli)-3-35 (1-metyylietyyli)-4-okso-l,3,8-triatsaspiroZ4,57dek-8-yyliV-sykloheksaanikarbonitriili (B) -1- (4-f luorifenyyli) -4-7.1- (4-f luorifenyyli) -4-ok-so-1,3;8-triatsaspiroZ.4,57dekan-8-yyljL/sykloheksaanikarbo- II: 35 73428 nitriilin (4,5 osaa), 2-bromipropaanin (2,5 osaa), ka-liumhydroksidin (2,25 osaa) ja dimetyylisulfoksidin (100 osaa) seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadetaan veteen, saostunut tuote suoda-5 tetaan, pestään vedellä ja liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanin ja metanoli seoksesta, jolloin saadaan 1,3 osaa (26 %) otsikon yhdistettä, sp.
157,7°C.
10 Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: xxtr" p 0
F
-3--;-Ί R Emäs tai Stereo-
2Q ____suola_ isomeeri__Sp. °C
C2H5 emäs B 168,3 CH2CN emäs B 209,5 n.C.Hn HC1 B 273,0 4 9 n.C4Hg HCl A 220,8 CH^-CH -NH-COOC H emäs B 161,7
Zo Z Z Z 3 CH2OCH2 emäs B 155,7 CO-C_H_ emäs B 179,2 6 b CH2-CO-NH2 emäs B 201,1 CH2-CH2-CH2-CN emäs B 122,6 CH -CO-NH-CH, HCl B | 264-273 j 3U Z i i j CH--CO-N(CH_) HCl B 270-285 j 2 5 2 li ___i_i 73428 36
Noudattamalla esimerkin 6 menetelmää valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: etyyli (B) -8-/~4-syaani-4- (4-f luorifenyyli) sykloheksyyli7-1-(4-f luorif enyyli) -4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/4,5_7dekaani-3-5 asetaatti, sp. 144,6°C, (B)-8-/4-syaani-4-(2-tienyyli)sykloheksyyli7-1 -(4-fluori-fenyyli) -4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-3-monohydro-kloridi-monohydraatti, sp. 212,9°C, (B)-8-/4-syaani-4-(2-pyridinyyli)sykloheksyyli7-1-(4-fluo-10 rifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-3-asetami-di-monohydrokloridi-monohydraatti, sp. 196,5-197°C, (B) -8-/~4-syaani- (4-f luorifenyyli) sykloheksyyli7-1~ (4-fluori-f enyyli) - of -metyyli-4-okso-1 , 3,8-triatsaspiro/^,5/dekaani- 3- asetamidi, sp. 186,4°C, 1 5 (A) -8-/~4-syaani-4- (4-f luorifenyyli) sykloheksyyli7~1 - (4- f luorifenyyli) -4-okso-1,3,8-triatsaspiro/f4,57dekaani-3-asetamidi, sp. 232,1°C, ja cis-8-(4-syaani-4-fenyylisykloheksyyli)-1-(4-fluorifenyyli)- 4- okso-1,3,8-triatsaspiro/4»57dekaani-3-asetamidi, sp.
20 110,7°C.
Esimerkki 7 (B)-3-asetyyli-8-/4-syaani-4-(4-fluorifenyyli)syklo-heksyyll7~1~(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro74,57-de-kan-4-oni 25 (B)-1-(4-fluorifenyyli)-4-/1-(4-fluorifenyyli)-4- okso-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekan-8-yyli7sykloheksaani-karbonitriilin (4,5 osaa), etikkahappoanhydridin (4 osaa), 4-metyylibentseenisulfonihapon (0,1 osaa) ja metyylibent-seenin (360 osaa) seosta sekoitetaan ja keitetään palautus-30 jäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatogarafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99;1, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan 2,2'-oksibispropaanissa. 35 Tuote suodatetaan ja kuivataan. Otsikon yhdistettä saadaan 1,6 osaa (33 %), sp. 166,4°C.
73428 37
Esimerkki 3 (B) -8-/4-syaanl-4- (4-f luorifenyyll) sykloheksyyli7-1-(4-fluorlfenyyli)-N-metyyll-4-okso-1,3,8-triatsaspiro-/~4,5_7dekaani-3-karbotloamldi 5 (B)-1-(4-fluorlfenyyli)-4-^1 -(4-fluorlfenyyli)-4-okso- 1,3, 8-triatsaspiro/~4,5_7dekan-8-yyli7sykloheksaanikarbonit-riilin (4,5 osaa), isotiosyanatometaanin (2,2 osaa), N,N-dimetyyli-4-pyridinamiinin (1 osa) ja metyylibentseenin (360 osaa) seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjääh- 10 dyttäen 48 tuntia. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 0,7 osaa (13 %) otsikon yhdis- 15 tettä, sp. 187,8°C.
Esimerkki 9 (B) -8-Z~4-syaani-4- (4-fluorifenyyli) sykloheksyyli_7-1- (4-fluorlfenyyli)-4-okso-N-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro-/4, 5_7dekaani-3-karboksamidi 20 (B) -1- (4-fluorifenyyli) — 4—Z~1 - (4-fluorifenyyli) -4-okso- 1.3.8- triatsaspiro/~4,5_7dekan-8-yyli/sykloheksaanikarbonit-riilin (4,5 osaa), isosyanatobentseenin (3,6 osaa), N,N-dimetyyli-4-pyridinamiinin (1 osa) ja dikloorimetaanin (195 osaa) seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyt- 25 täen yön yli. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanonista, jolloin saadaan 3,5 osaa (61 %) otsikon yhdistettä, sp.
30 118,8°C.
Esimerkki 10 (B)-4-/3-(2-aminoetyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-4-okso- 1.3.8- triatsaspiro/~4,5_7dek-8-yylj7-1 - (4-f luorlfenyyli) -sykloheksaanikarbonitrilli-dihydrokloridi-dihydraatti 35 (B)-etyyli/2-/B-£4-syaano-4-(4-fluorifenyyli)syklo- 38 73428 heksyylijM - (4—fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro-/“4,57dek-3-yyl47etyyli7karbainaatin (5 osaa), kaliumhydrok-sidin (5,6 osaa) ja etanolin (240 osaa) seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos 5 haihdutetaan ja jäännökseen sekoitetaan vettä ja dikloori-metaania. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromarogra-foimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin ensin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3, tilavuusosia) 10 ja sitten trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan edelleen kromatografoimalla silikageelikolonnissa ja eluoimalla ammoniakilla kyllästetyllä trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (97:3, tila-15 vuusosia). Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi metanolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, otsikon yhdistettä saadaan 1 osa (54 %), sp. 247,8°C.
Esimerkki 11 20 cis-8-7^-syaani-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli7-1 - (4-f luorifenyyli) - cX-metyyli-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/"4,5.7-dekaani-3~propaaninitriilin (5 osaa) lämmin liuos 96 osassa etanolia tehdään happameksi lisäämällä sekoittaen väkevää rikkihappoa. Muodostunut sulfaattisuola saa kiteytyä. Se 25 suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 5 osaa (83 %) cis-8-£4-syaani-4- (4-f luorifenyyli) sykloheksyyli.7-1 - (4-f luorifenyyli) - <*· -metyyli-4-okso-1 ,3,8-triatsaspiro/"4,57-dekaani-3-propaaninitriili-sulfaattia (1:1), sp. 167,2°C.
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdis- 30 teet: cis-8-/3-syaani-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli7~1-(4-f luorifenyyli) - ex -metyyli-4-okso-1 ,3,8-triatsaspiroZ~4,5j-dekaani-3-propaaninitriili-fosfaatti (1:1), sp. 243,5°C, cis-8-/^-syaani-4- (4-fluorifenyyli) sykloheksyyli.7-1- (4-35 f luorifenyyli) - c* -metyyli-4-okso-1,3, e-triatsaspiroT^ , 5>7- dekaani-3-propaaninitriili-(z)-buteenidikarboksylaatti (1:1), sp. 204,5°C,
II
39 7 3 4 2 8 cis-8-/._4-syaani-4- (4-f luorifenyyli) sykloh,eksyyli7-1- (4-fluorifenyyli) - *x-metyyli-4-okso-1, 3,8-triatsaspiro/f4,5J-dekaan i-3-propaan initri i1i-2-hydrok s i -1,2,3-propaan i t r i-karboksylaatti (1:1), sp. 185,8°C, 5 cis-8-/~4-syaani-4- (4 — f luorifenyyli) sykloheksyyli7-1- (4- f luarifenyyli) -4-okso-1, 3 , e-triatsaspiro^ , 57dekaani-3-aset-amidi-monohydrokloridi-monohydraatti, sp. 213,1°C, cis-8-/4_syaani-4- (4 — fluorifenyyli) sykloheksyyli.7~ 1 - (4-f luorifenyyli) -4-okso-1, 3,8-triatsaspiro/'4,5/dekaani-3-10 asetamidi-fosfaatti (1:1), sp. 240,5°C, cis-8-/4-syaani-4~ (4-f luorifenyyli) sykloheksyy li./-1 - (4-fluorifenyyli)-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-3-asetamidi-sulfaatti (1:1), sp. 264,2°C, cis-8-/"4-syaani-4- (4-f luorifenyyli) sykloheksyyli/-1 - (4-15 f luorifenyyli)-4-okso-1 ,3,8-triatsaspiro£4,5_7dekaani-3- propaaninitriili-2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksylaat-ti (1:1), sp. 161,5°C, cis-8-Z*4-syaani-4- (4-f luorifenyyli) sykloheksyyli7“ 1-(4-f luorifenyyli) -4-okso-1,3,8-triatsaspiro/f4,57dekaani-3-20 propaaninitriili-(Z)-2-buteenidikarboksylaatti (1:1)-mono-hydraatti, sp. 139,8°C, ja (B)-8-£4-syaani-4-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli7~1-(4-fluorifenyyli)- -metyyli-4-okso-1,3,8-triatsaspiro/4,57-dekaani-3-propaaninitriili-monohydrokloridi, sp. 279,9°C.
Claims (8)
1. L Ϊ 6 ,X> 0<iJ 1
2 Ar 10 kaavan (I-a) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan X halo-C-R6 (IX) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa halo on kloori, 15 bromi tai jodi, N-asylointimenetelmien mukaisesti, jolloin reaktio suoritetaan sekoittamalla ja kuumentamalla reaktantteja yhdessä reaktioinertissä liuottimessa, tai v) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 20 1 / H_ 0 LOOT Ir2 25 kaavan (I-a) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan 0 0 (X) /-Il H fi ' Λ " R-C-O-C-R mukaisen yhdisteen kanssa sekoittamalla ja kuumentamalla reaktantteja yhdessä sopivassa reaktioinertissä liuottimes-30 sa, edullisesti sopivan hapon läsnäollessa, tai vi) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on R / ?l i! R1 /-V / ^/-H-C-NH-R7 - Är^v_/v_ÄJ
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12870580A | 1980-03-10 | 1980-03-10 | |
| US12870580 | 1980-03-10 | ||
| US19914280A | 1980-10-22 | 1980-10-22 | |
| US19914280 | 1980-10-22 | ||
| US22209181 | 1981-01-09 | ||
| US06/222,091 US4329353A (en) | 1980-10-22 | 1981-01-09 | 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810727L FI810727L (fi) | 1981-09-11 |
| FI73428B FI73428B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73428C true FI73428C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=27383775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810727A FI73428C (fi) | 1980-03-10 | 1981-03-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-8-(4-arylcyklohexyl)-1,3,8- triazaspiro/4,5/dekan-4-onderivater. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0035902B1 (fi) |
| KR (1) | KR850000026B1 (fi) |
| AU (1) | AU538147B2 (fi) |
| BG (1) | BG35898A3 (fi) |
| CA (1) | CA1161438A (fi) |
| DE (1) | DE3166892D1 (fi) |
| DK (1) | DK107181A (fi) |
| ES (1) | ES8300743A1 (fi) |
| FI (1) | FI73428C (fi) |
| GR (1) | GR73633B (fi) |
| HU (1) | HU187362B (fi) |
| IE (1) | IE51080B1 (fi) |
| IL (1) | IL62320A (fi) |
| NO (1) | NO159793C (fi) |
| NZ (1) | NZ196441A (fi) |
| PH (1) | PH16661A (fi) |
| PL (1) | PL130480B1 (fi) |
| PT (1) | PT72641B (fi) |
| RO (2) | RO81938A (fi) |
| YU (1) | YU42236B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK139684A (da) * | 1983-04-11 | 1984-10-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-aryl-alpha-amino-carboxamider |
| US4975445A (en) * | 1989-12-06 | 1990-12-04 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexenes as central nervous system agents |
| US5047406A (en) * | 1989-12-06 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Co. | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| ZA929008B (en) * | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
| CA2091204C (en) * | 1992-03-11 | 1997-04-08 | Ronald J. Mattson | Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes |
| CN1047594C (zh) * | 1993-01-02 | 1999-12-22 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 哌嗪基或哌啶基环己醇、其制法和用途 |
| PT921125E (pt) * | 1997-12-05 | 2002-06-28 | Hoffmann La Roche | Derivados de 1,38-triaza-espiro 4,5 decan-4-ona |
| SI0921125T1 (en) * | 1997-12-05 | 2002-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3,8-Triazaspiro(4,5)decan-4-on derivatives |
| AU2206699A (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
| AU2206499A (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia, and various other conditions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3712897A (en) * | 1970-06-10 | 1973-01-23 | Lepetit Spa | Triazaspirodecanedithiones |
| CH572460A5 (fi) * | 1972-07-28 | 1976-02-13 | Ciba Geigy Ag | |
| US4048058A (en) * | 1975-08-13 | 1977-09-13 | Standard Oil Company (Indiana) | Methods to be used in reforming processes employing multi-metallic catalysts |
| US4051248A (en) * | 1975-07-14 | 1977-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,3,8-triazaspiro(4.5)decan-4-one derivatives |
| US4076821A (en) * | 1976-02-27 | 1978-02-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof |
-
1981
- 1981-03-03 GR GR64292A patent/GR73633B/el unknown
- 1981-03-04 CA CA000372317A patent/CA1161438A/en not_active Expired
- 1981-03-05 AU AU68092/81A patent/AU538147B2/en not_active Ceased
- 1981-03-06 NZ NZ196441A patent/NZ196441A/en unknown
- 1981-03-06 KR KR1019810000729A patent/KR850000026B1/ko active IP Right Grant
- 1981-03-09 RO RO81103622A patent/RO81938A/ro unknown
- 1981-03-09 RO RO110666A patent/RO85814B/ro unknown
- 1981-03-09 BG BG8151147A patent/BG35898A3/xx unknown
- 1981-03-09 IE IE506/81A patent/IE51080B1/en unknown
- 1981-03-09 DK DK107181A patent/DK107181A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-09 IL IL62320A patent/IL62320A/xx unknown
- 1981-03-09 HU HU81581A patent/HU187362B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 DE DE8181300973T patent/DE3166892D1/de not_active Expired
- 1981-03-09 FI FI810727A patent/FI73428C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 EP EP81300973A patent/EP0035902B1/en not_active Expired
- 1981-03-09 NO NO810793A patent/NO159793C/no unknown
- 1981-03-10 PT PT72641A patent/PT72641B/pt unknown
- 1981-03-10 YU YU620/81A patent/YU42236B/xx unknown
- 1981-03-10 PH PH25341A patent/PH16661A/en unknown
- 1981-03-10 PL PL1981230073A patent/PL130480B1/pl unknown
- 1981-03-10 ES ES500251A patent/ES8300743A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0035902A1 (en) | 1981-09-16 |
| IL62320A (en) | 1984-06-29 |
| DK107181A (da) | 1981-09-11 |
| DE3166892D1 (de) | 1984-12-06 |
| NZ196441A (en) | 1984-07-06 |
| GR73633B (fi) | 1984-03-26 |
| PT72641A (en) | 1981-04-01 |
| EP0035902B1 (en) | 1984-10-31 |
| PT72641B (en) | 1982-11-15 |
| PL130480B1 (en) | 1984-08-31 |
| RO81938A (ro) | 1983-06-01 |
| IE810506L (en) | 1981-09-10 |
| YU42236B (en) | 1988-06-30 |
| IL62320A0 (en) | 1981-05-20 |
| ES500251A0 (es) | 1982-11-01 |
| IE51080B1 (en) | 1986-10-01 |
| FI810727L (fi) | 1981-09-11 |
| RO81938B (ro) | 1983-05-30 |
| RO85814A (ro) | 1984-11-25 |
| KR830005200A (ko) | 1983-08-03 |
| YU62081A (en) | 1983-12-31 |
| PH16661A (en) | 1983-12-13 |
| BG35898A3 (en) | 1984-07-16 |
| NO159793C (no) | 1989-02-08 |
| AU6809281A (en) | 1981-09-17 |
| HU187362B (en) | 1985-12-28 |
| KR850000026B1 (ko) | 1985-02-11 |
| NO159793B (no) | 1988-10-31 |
| PL230073A1 (en) | 1983-04-11 |
| ES8300743A1 (es) | 1982-11-01 |
| RO85814B (ro) | 1984-11-30 |
| CA1161438A (en) | 1984-01-31 |
| NO810793L (no) | 1981-09-11 |
| AU538147B2 (en) | 1984-08-02 |
| FI73428B (fi) | 1987-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4329353A (en) | 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5338849A (en) | Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them | |
| US5521220A (en) | Acyclic ethylenediamine derivatives | |
| US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| HU189629B (en) | Process for preparing new n/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-benzamida derivatives | |
| FI73428C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-8-(4-arylcyklohexyl)-1,3,8- triazaspiro/4,5/dekan-4-onderivater. | |
| US4369184A (en) | 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives | |
| US4198417A (en) | Phenoxyphenylpiperidines | |
| IL97140A (en) | Tricyclic-cyclic amines and cholinesterase inhibitors containing them | |
| IE49339B1 (en) | New 3h-naphth(1,2-d)imidazoles,processes for preparing them,compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them | |
| FI71936C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat. | |
| ES2228884T3 (es) | Nuevos derivados de imidazol. | |
| PT90127B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com accao analgesica que contem 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinois ou os seus analogos heterociclicos | |
| CA2101252C (en) | Process for preparing trans-piperidine-2,5- dicarboxylates | |
| GB1603030A (en) | Spiro(indoline-3,4'-piperidine)s and related compounds | |
| JPH0242080A (ja) | ヘテロ四環ラクタム誘導体 | |
| US4022792A (en) | Methylidenepiperidines | |
| HU196400B (en) | Process for producing 3-(acylaminomethyl)-imidazo square brackets open 1,2-a square brackets closed pyridine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds | |
| KR20010072262A (ko) | 삼환식 카르복스아미드 | |
| HU182470B (en) | Process for preparing 6,7-benzomorphan derivatives | |
| FI65621C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som cns-aktiva medel anvaendbara 2-(4,4-difluorfenyl-butyl)-6h-oktahydropyrazino-(1,2-c) pyrimidin-6-oner | |
| HU194231B (en) | Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| US3976653A (en) | 3-Piperidine-methanols | |
| US5637713A (en) | Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates | |
| CA1077485A (en) | 4-amino derivatives of 2h-pyrazolo (3,4-b) pyridine-5-carboxylic acids and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |