FI72874B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV LAETT ABSORBERBAR ORAL DOSERINGSFORM AV LAEKEMEDEL AV NIFEDIPIN. - Google Patents

Description

1 728741 72874

Menetelmä nifedipiinin hyvin imeytyvän oraalisen lääkeannos-muodon valmistamiseksi Tämä keksintö koskee valmistusmenetelmää, jolla voidaan 5 valmistaa nifedipiinistä stabiileja ruoansulatuskanavasta hyvin imeytyviä lääkevalmisteita. Nifedipiini kalsiumanta-gonistina vaikuttaa sepelvaltimo- ja verenpainelääkkeenä. Nifedipiinin valonherkkyydestä ja vaikealiukoisuudesta johtuen siitä on vaikea formuloida hyviä farmaseuttisia 10 valmisteita. Tämä vaikeus on selvästi havaittavissa aineeseen liittyvistä lukuisista patenteista ja patenttihakemuksista. Muunmuassa julkaisussa I. Sugimoto et ai. Drug Development and Industrial Pharmacy, 6(62), 137-160 (1980) painotetaan, että nifedipiini imeytyy kiinteässä muodossa suun kautta 15 annettuna huonosti ja että elimistö voi tällöin käyttää sitä hyväkseen vain vähäisessä määrässä.The present invention relates to a process for the preparation of stable gastrointestinal absorption formulations of nifedipine. Nifedipine, as a calcium antagonist, acts as a coronary and antihypertensive agent. Due to the photosensitivity and sparing solubility of nifedipine, it is difficult to formulate good pharmaceutical preparations. This difficulty is clearly apparent from the numerous patents and patent applications relating to the substance. Among other things, I. Sugimoto et al. Drug Development and Industrial Pharmacy, 6 (62), 137-160 (1980) emphasizes that nifedipine is poorly absorbed in solid form when administered orally and can only be utilized by the body in small amounts.

Nifedipiiniä sisältävien lääkkeiden formulointiongelmia on tähän mennessä yritetty ratkaista monella tavalla. Laajimmas-20 sa käytössä lienee ratkaisu, jossa lääkeaine on nestemäisessä seoksessa suljettu pehmeägelatiinikapselikuoreen. Ratkaisu on esitetty esimerkiksi FR-patenttijulkaisussa 2.150.848, sekä JP-patenttihakemuksissa 78-117, 78-95388, 78-96355 ja 80-126107. Tästä tuotteesta käytetään nimitystä gelatiinipu-25 rukapseli. Kapselikuoressa lääkeaine on polyalkyleeniglykolin (molekyylipaino 200-4000) sekä glyserolin, propyleeniglykolin tai butyleeniglykolin kanssa. Valmistusprosessi vaatii erikoislaitteistoja, jotka ovat monimutkaisuutensa ja luonnollisesti hintansa puolesta vain harvoilla lääketehtailla.To date, many attempts have been made to solve the formulation problems of nifedipine-containing drugs. In the widest use, the solution is probably in which the drug is enclosed in a liquid gelatin capsule shell in a liquid mixture. The solution is disclosed, for example, in FR patent publication 2,150,848, and in JP patent applications 78-117, 78-95388, 78-96355 and 80-126107. This product is called gelatin pu-25 pellet. The capsule shell contains the drug with polyalkylene glycol (molecular weight 200-4000) and glycerol, propylene glycol or butylene glycol. The manufacturing process requires special equipment, which, due to its complexity and, of course, price, is available in only a few pharmaceutical factories.

30 Lääkeaineen hyvään liukenemiseen ja edelleen imeytymiseen on yritetty päästä myös tekemällä nifedipiinistä ja polyvinyyli-pyrrolidonista ns. kopresipitaatti, kuten on esitetty julkaisussa Sugimoto et ai., Drug Dev. Ind. Pharm. 1980, 6(2), 2 72874 137-160. Kuitenkaan tämäkään menetelmä ei ole ollut hyvä, koska lämpö ja kosteus saavat aikaan lääkeaineen liukenemisen hidastumista säilytyksen aikana.Attempts have also been made to achieve good dissolution and further absorption of the drug by making nifedipine and polyvinylpyrrolidone so-called coprecipitate as described in Sugimoto et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 1980, 6 (2), 2 72874 137-160. However, this method has not been good either, as heat and humidity cause a slowing of the dissolution of the drug during storage.

5 Nifedipiinin imeytymistä on yritetty parantaa, esimerkiksi JP-patenttihakemuksessa 80-160952, EP-hakemuksessa 1247 sekä DE-hakemusjulkaisussa 2.822.882, myös liuottamalla lääkeaine ja sopiva kiinteä aine, kuten polymeeri esimerkiksi selluloosa- tai polyvinyylipyrrolidoni-liuokseksi ja sumukuivaamalla 10 liuos lopuksi. Menetelmää voidaan pitää farmasiassa tavanomaisena kiinteän dispersion valmistamisena ja ainoastaan nyt vain nifedipiini-lääkeaineelle sovellettuna.Attempts have been made to improve the absorption of nifedipine, for example in JP Patent Application 80-160952, EP Application 1247 and DE Application No. 2,222,882, also by dissolving the drug and a suitable solid such as a polymer in a solution of cellulose or polyvinylpyrrolidone, for example, and finally spray-drying the solution. The method can be considered as a conventional solid dispersion preparation in pharmacy and only now applied only to nifedipine.

JP-patenttihakemuksissa 80-133061, 80-19191 ja 80-14413 on 15 nifedipiini imeytymisen parantamiseksi yhdistetty joko nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin tai valmistusprosessissa sulatettuun suurempimolekyyliseen kiinteään polyetyleenigly-koliin.JP Patent Applications 80-133061, 80-19191 and 80-14413 combine nifedipine to improve absorption with either liquid polyethylene glycols or melted higher molecular weight solid polyethylene glycol in the manufacturing process.

20 JP-patenttihakemuksissa 77-143138 ja 77-57490 on nifedipiinin edullista formulaatiota yritetty saada aikaan käyttämällä lääkeaineen määrään verrattuna kaksinkertaista määrää ani-onista pinta-aktiivista ainetta. Tällöin on kuitenkin epäiltävissä ruoansulatuskanavan ärsytystä sekä näiden aineiden 25 maksatoksista vaikutusta pitkäaikaisessa käytössä. Näissä formulaatioissa on ollut myöskin mukana fenyylisalisylaattia stabiloivana aineena.JP Patent Applications 77-143138 and 77-57490 attempt to provide a preferred formulation of nifedipine using twice the amount of anionic surfactant relative to the amount of drug. However, gastrointestinal irritation and hepatotoxic effects of these substances with long-term use are suspected. Phenyl salicylate has also been included in these formulations as a stabilizer.

JP-patenttihakemuksissa 77-120871 ja 77-120872 on nifedipi-30 nin solubilisoimiseksi ja imeytymiseksi yritetty käyttää myös trietyleeniglykolia ja propyleenikarbonaattia. Liuos voitaisiin tällöin pakata pehmeägelatiinikapseleihin, joiden val-mistusvaikeudet on jo edellä tuotu julki.JP patent applications 77-120871 and 77-120872 also attempt to use triethylene glycol and propylene carbonate to solubilize and absorb nifedipine. The solution could then be packaged in soft gelatin capsules, the manufacturing difficulties of which have already been disclosed above.

3 72874 JP-patenttihakemuksien 78-120271 ja 80-14413 mukaan nifedi-piinistä ja piidioksidista on valmistettu stabiili jauhe, josta edelleen on tehty kiinteitä lääkemuotoja käyttäen apuna lisäksi polyetyleeniglykolia tai polyvinyylipyrrolidonia.3 72874 According to JP patent applications 78-120271 and 80-14413, a stable powder has been prepared from nifedipine and silica, which is further made into solid dosage forms with the aid of additional polyethylene glycol or polyvinylpyrrolidone.

55

Lopuksi voidaan todeta, että nifedipiinin formulointtiin liittyen on suomalaisessa patenttihakemuksessa 812758 esitetty tavallisen mikronoidun lääkeaineen käyttäminen valmistuksessa. Kuitenkin farmaseuttisiin perusasioihin 10 kuuluu mm. se, että niukkaliukoisen lääkeaineen liukenemista aina edistetään jauheen liukenemispinta-alaa kasvattamalla ja siis mikronoimalla normaalina pidettävään rajaan asti. Aivan tavanomaisena mikronoituna jauheena on pidettävä ko. hakemuksen patenttivaatimuksissa ilmoitettua jauhetta, jonka spesi- 2 15 finen pinta-ala on 0.5-6 m /g. Tämä klassinen niukkaliukoisen lääkeaineen formulointikeino parannettaessa liukenemista on tullut aikaisemmin hyvinkin tunnetuksi mm. spironolaktonin käyttöhistoriässä.Finally, in connection with the formulation of nifedipine, Finnish patent application 812758 discloses the use of an ordinary micronized drug in the manufacture. However, basic pharmaceutical matters 10 include e.g. the fact that the dissolution of the sparingly soluble drug is always promoted by increasing the dissolution area of the powder and thus micronizing to a limit considered normal. It is to be regarded as a completely conventional micronized powder. a powder as claimed in the claims of the application having a specific surface area of 0.5-6 m / g. This classic means of formulating a sparingly soluble drug for improving solubility has previously become well known e.g. in the history of use of spironolactone.

20 Nyt on yllättäen havaittu, että kun nifedipiini rakeistetaan yhdessä sokerialkoholien, edullisesti mannitolin, kanssa, saadaan lääkeaineesta aikaan sellainen tabletti tai kovalii-vatekapseli, josta lääkeaine liukenee ja imeytyy hyvin sekä vielä merkittävästi paremmin kuin aikaisemmin markkinoilla 25 olevasta vastaavasta nifedipiiniä sisältävästä Nifangin-nimi-sestä valmisteesta.It has now surprisingly been found that co-granulation of nifedipine with sugar alcohols, preferably mannitol, results in a tablet or hard gelatin capsule in which the drug dissolves and is well absorbed and even better absorbed than the corresponding nifedipine-containing Nifang on the market. preparation.

Keksinnön mukaisten rakeiden valmistusmentelmään olennaisesti kuuluvat sokerialkoholit ovat sokereita pelkistämällä saatuja 30 moniarvoisia alkoholeja. Näistä voidaan mainita 6-arvoiset alkoholit, kuten mannitoli, sorbitoli ja dulsitoli. Näiden kemiallinen kaava on Ci^OH (CHOH)^Cf^OH. Toisistaan nämä poikkeavat stereokemiallisesti. Ksylitoli on melko tunnettu 5-arvoinen sokerialkoholi. Sen kaava on CI^OHiCHOH)3CH2OH ja 4 72874 myös se saa aikaan samat edulliset ominaisuudet kuin 6-arvoi-set alkoholit.The sugar alcohols essentially included in the process for the preparation of the granules according to the invention are polyhydric alcohols obtained by reducing sugars. Of these, 6-value alcohols such as mannitol, sorbitol and dulsitol can be mentioned. The chemical formula of these is Cl 2 OH (CHOH) 2 Cl 2 OH. These differ stereochemically. Xylitol is a fairly well-known 5-valued sugar alcohol. It has the formula (CH 2 OH (CHOH) 3 CH 2 OH and 4,72874 also provides the same advantageous properties as the 6-membered alcohols.

Keksinnön mukaisten tablettien ja kapselien sisältämän 5 lääkeaineen nopeampi liukeneminen ja huomattavasti parempi imeytyminen verrattuna aikaisempaan Suomessa käytössä olevaan Nifangin-nimiseen valmisteeseen johtuu luultavasti siitä, että sokerialkoholien sisältämät funktionaaliset ryhmät eivät estä muodostamillaan sidoksilla nifedipiinin vapautumista tai 10 imeytymistä.The faster dissolution and significantly better absorption of the 5 drugs contained in the tablets and capsules according to the invention compared to the previous preparation called Nifangin used in Finland is probably due to the fact that the functional groups contained in sugar alcohols do not prevent the release or absorption of nifedipine.

Keksinnön mukaiset rakeet tabletteja tai kovaliivatekapselei-ta varten voidaan valmistaa liuottamalla lääkeaine sopivaan liuottimeen edullisesti asetoniin ja rakeistamalla tällä 15 liuoksella sokerialkoholi tai niiden seos. Tasainen, hyvin valuvan sekä optimaalisella tavalla koossa pysyvän rakeen muodostamista voidaan lääkeaineliuoksen jälkeen jatkaa toisellakin liottimella tai sideaineliuoksella.Granules according to the invention for tablets or hard gelatine capsules can be prepared by dissolving the drug in a suitable solvent, preferably acetone, and granulating the sugar alcohol or a mixture thereof with this solution. After the drug solution, the formation of a smooth, well-flowing and optimally sized granule can be continued with another solvent or binder solution.

20 Toisen pääsuoritusmuodon mukaan rakeet voidaan valmistaa myös siten, että normaali mikronoitu lääkeaine tai edullisesti 2 lääkeaine, jonka spesifinen pinta-ala on 6-10 m /g. Sekoitetaan tasa-aineiseksi sokerialkoholien kanssa ja saatu jauhe rakeistetaan joko sopivalla liuottimena tai sideaineliuok-25 sella. Perusperiaate on kuitenkin aina nifedipiinin rakeistaminen niin, että se on dispergoituna tasa-aineisena seoksena sokerialkoholin kanssa.According to another main embodiment, the granules can also be prepared with a normal micronized drug or preferably 2 drugs with a specific surface area of 6-10 m / g. Stir evenly with the sugar alcohols and granulate the resulting powder either as a suitable solvent or as a binder solution. However, the basic principle is always to granulate nifedipine so that it is dispersed as a homogeneous mixture with sugar alcohol.

Keksinnön mukaisten rakeiden tabletoimiseksi ja kapseloi-30 miseksi voidaan niihin luonnollisesti sekoittaa sinänsä tunnettuja sopivia apuaineita. Funktionsa mukaan lueteltuna nämä voivat olla esim. täyteaineita, sideaineita, liukuainei-ta, hajotusaineita, sekä tabletin tai kapselin nopeaa kostumista helpottavia pinta-aktiivisia aineita. Viimeksi maini- 5 72874 tuista on havaittu erityisen sopiviksi sokerialkoholimassassa esterirakenteiset yhdisteet, kuten sorbimakrogolioleaatti tai polyoksietyleenistearaatti.In order to tablet and encapsulate the granules according to the invention, they can, of course, be mixed with suitable excipients known per se. Listed according to their function, these may be, for example, excipients, binders, lubricants, disintegrants, and surfactants which facilitate the rapid wetting of the tablet or capsule. Of the latter, 72,784 compounds have been found to be particularly suitable in sugar alcohol pulp with ester-structured compounds such as sorbic macrogol oleate or polyoxyethylene stearate.

5 Keksinnön mukaisesti puristetut tabletit on edullista päällystää nopeasti liukenevalla pigmenttejä sisältävällä sinänsä tunnetulla filmipäällysteellä.The compressed tablets according to the invention are preferably coated with a rapidly dissolving film-containing film coating containing pigments.

Edullinen vaikutus nifedipiinin imeytymisessä voidaan saa-10 vuttaa myös, jos lääkeaine on pehmeägelatiinikapselissa sokerialkoholiliuoksessa.A beneficial effect on the absorption of nifedipine can also be obtained if the drug is in a soft gelatin capsule in a sugar alcohol solution.

Tässä keksinnössä kuvattujen rakeiden tuotannollisessa valmistuksessa voidaan käyttää konventionaalisia rakeistus-15 laitteita. Hyvin soveltuvia ovat sekä "High-speed-mixer tyyppinen rakeistuslaite että ilmasuspensio-tyyppinen rakeis-tuslaite. Orgaanisia liuottimia käytettäessä on edullinen rakeistuslaitteisto Topo-granulaattori. Tässä menetelmässä voidaan rakeistusliuotin ottaa talteen, eikä näin tule 20 ilmansuojelullisia ongelmia.Conventional granulation equipment can be used in the production of the granules described in this invention. Both high-speed mixer type granulators and air suspension type granulators are very suitable. Topo granulator is the preferred granulating apparatus when using organic solvents. In this method, the granulating solvent can be recovered and thus no air protection problems are encountered.

Seuraavat erimerkit havainnollistavat keksintöä rajoittamatta kuitenkaan sen piiriä.The following specific embodiments illustrate the invention without, however, limiting its scope.

25 Esimerkki 1: tabletti25 Example 1: tablet

Nifedipiini 10 mgNifedipine 10 mg

Asetoni 80 "Acetone 80 "

Mannitoli 210 " 30 Puhdistettu vesi 40 "Mannitol 210 "30 Purified water 40"

Ristiin reagoinut polyvinyyli-pyrrolidoni (hajoitusaine) 8 "Cross-reacted polyvinylpyrrolidone (disintegrant) 8 "

Mikrokiteinen selluloosa (sideaine) 15 "Microcrystalline cellulose (binder) 15 "

Magnesiumstearaatti (liukuaine) 2 " 6 72874Magnesium stearate (lubricant) 2 "6 72874

Vaikuttava aine liuotettiin asetoniin valolta suojaten. Saadulla liuoksella aloiettiin mannitolin rakeistaminen, jota jatkettiin vielä vedellä. Rakeet kuivattiin ja seulottiin. Tabletoinnin viimeistelyaineet sekoitettiin 5 rakeisiin ja massa puristettiin tableteiksi. Tabletit päällystettiin sisänsä tunnetulla pigmentti-filmipäällys-teellä.The active substance was dissolved in acetone under protection from light. The resulting solution began to granulate mannitol, which was continued with water. The granules were dried and screened. Tableting finishes were mixed into 5 granules and the mass was compressed into tablets. The tablets were coated with a known pigment film coating.

Esimerkki 2: tabletti 10Example 2: tablet 10

Nifedipiini 10 mgNifedipine 10 mg

Asetoni 80 "Acetone 80 "

Mannitoli 210 "Mannitol 210 "

Puhdistettu vesi 40 " 15 Sorbimakrogolioleaatti 1 "Purified water 40 "15 Sorbic macrogol oleate 1"

Polyoksietyleenistearaatti 5 "Polyoxyethylene stearate 5 "

Ristiin reagoinut polyvinyyli-pyrrolidoni 8 "Cross-reacted polyvinylpyrrolidone 8 "

Mikrokiteinen selluloosa 15 " 20 Magnesiumstearaatti 2 ’’Microcrystalline cellulose 15 "20 Magnesium stearate 2"

Valmistus esimerkin 1 mukaisesti, paitsi, että tabletin nopeaa kostumista edistävät esterit sekoitettiin veteen ennen rakeistamisen jatkamista.Preparation according to Example 1, except that the rapidly wetting esters of the tablet were mixed with water before further granulation.

Esimerkki 3; tabletti 7 72874Example 3; tablets 7 72874

Nifedipiini (mikronoitu) 10 mgNifedipine (micronized) 10 mg

Ksylitoli 100 " 5 Sorbitoli 100 "Xylitol 100 "5 Sorbitol 100"

Polyvinyylipyrrolidoni 3 "Polyvinylpyrrolidone 3 "

Puhdistettu vesi 40 "Purified water 40 "

Ristiin reagoinut polyvinyylipyrrolidoni 8 " 10 Magnesiumstearaatti 2 "Cross-reacted polyvinylpyrrolidone 8 "10 Magnesium stearate 2"

Nifedipiini ja sokerialkoholit sekoitettiin tasa-aineiseksi jauheeksi. Jauhe rakeistettiin PVP-sideaineen vesiliuoksella. Rakeet kuivattiin ja seulottiin. Rakeisiin sekoitettiin 15 hajotusaine ja liukuaine. Massa puristettiin tableteiksi.Nifedipine and sugar alcohols were mixed to a homogeneous powder. The powder was granulated with an aqueous solution of PVP binder. The granules were dried and screened. The disintegrant and lubricant were mixed into the granules. The mass was compressed into tablets.

Esimerkki 4: kovaliivatekapseliExample 4: hard gelatin capsule

Nifedipiini 10 mg 20 Asetoni 80 "Nifedipine 10 mg 20 Acetone 80 "

Mannitoli 200 "Mannitol 200 "

Polyvinyylipyrrolidoni 2 "Polyvinylpyrrolidone 2 "

Polyoksietyleenistearaatti 5 "Polyoxyethylene stearate 5 "

Puhdistettu vesi 40 " 25 Ristiin reagoinut polyvinyylipyrrolidoni 12 "Purified water 40 "25 Cross-reacted polyvinylpyrrolidone 12"

Magnesiumstearaatti 2 "Magnesium stearate 2 "

Vaikuttava aine liuotettiin asetoniin valolta suojaten.The active substance was dissolved in acetone under protection from light.

30 Saadulla liuoksella aloitettiin mannitolin rakeistaminen, jota jatkettiin vielä pinta-aktiivisten aineiden vesiliuoksella. Rakeet kuivattiin ja seulottiin. Hajotusaine ja liukuaine sekoitettiin rakeisiin. Massa kapseloitiin kova-, liivatekapselikuoriin.The resulting solution was used to granulate mannitol, which was continued with an aqueous solution of surfactants. The granules were dried and screened. The disintegrant and lubricant were mixed into the granules. The mass was encapsulated in hard, gelatin capsule shells.

Esimerkki 5: kovaliivatekapseli 8 72874Example 5: Hard gelatin capsule 8 72874

Nifedipiini 10 mgNifedipine 10 mg

Asetoni 80 " 5 Mannitoli 260 " Lääkeaine liuotettiin asetoniin valolta suojaten ja mannitoli rakeistettiin liuoksella. Rakeet kuivattiin ja seulottiin sekä täytettiin kovaliivatekapselikuoriin.Acetone 80 "5 Mannitol 260" The drug was dissolved in acetone under protection from light and the mannitol was granulated with the solution. The granules were dried and screened and filled into hard gelatin capsule shells.

1010

Esimerkki 6: kovaliivatekapseliExample 6: hard gelatin capsule

Nifedipiini 10 mgNifedipine 10 mg

Asetoni 80 " 15 Mannitoli 90 " Tärkkelys 150 " Lääkeaine liuotettiin asetoniin valolta suojaten ja mannitoli rakeistettiin liuoksella. Rakeet kuivattiin ja seulottiin 20 sekä täytettiin kovaliivatekapselikuoriin.Acetone 80 "15 Mannitol 90" Starch 150 "The drug was dissolved in acetone protected from light and the mannitol was granulated with the solution. The granules were dried and screened 20 and filled into hard gelatin capsule shells.

Esimerkki 7; kovaliivatekapseliExample 7; hard gelatin capsule

Nifedipiini 10 mg 25 Asetoni 80 "Nifedipine 10 mg 25 Acetone 80 "

Mannitoli 300 " Lääkeaine liuotettiin asetoniin valolta suojaten ja mannitoli rakeistettiin liuoksella. Rakeet kuivattiin ja seulottiin 30 sekä täytettiin kovaliivatekapselikuoriin.Mannitol 300 "The drug was dissolved in acetone protected from light and the mannitol was granulated with the solution. The granules were dried and screened 30 and filled into hard gelatin capsule shells.

Esimerkki 8: kovaliivatekapseli vertailutarkoituksiin 9 72874Example 8: Hard gelatin capsule for comparison 9 72874

Valmistettiin vertailukapseli esimerkissä 5 esitetyllä tavalla, mutta korvattiin sokerialkoholi hienolla kidesokerilla 5 eli sakkaroosilla.A reference capsule was prepared as described in Example 5, but the sugar alcohol was replaced with fine granulated sugar 5, i.e. sucrose.

Vertailukokeetcomparison Tests

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja tabletteja 10 verrattiin liukenemisen ja imeytymisen suhteen tunnettuun markkinoilla olevaan tuotteeseen, joka analyysiemme mukaan sisältää mm. laktoosia. Keksintömme mukaista kapselia verrattiin liukenemisen suhteen esimerkin 6 mukaisesti valmistettuun vertailukapseliin, joka sisältää sakkaroosia.Tablets 10 prepared by the method of the invention were compared to a known product on the market in terms of dissolution and absorption, which according to our analyzes contains e.g. lactose. The capsule of our invention was compared in terms of dissolution to a reference capsule prepared according to Example 6 containing sucrose.

15 Vertailukokeista saadut tulokset on esitetty kuvissa 1-4.The results obtained from the comparative experiments are shown in Figures 1-4.

Kuvassa 1 on esitetty graafisena kuvaajana nifedipiinin prosentuaalista liukenemista ajan funktiona. Vertailu-kokeessa käytettiin esimerkin 2 mukaisia tabletteja sekä 20 vertailuun Nifangin 10 mg-nimisiä tabletteja. Vertailu-kokeet suoritettiin käyttämällä USP XX:ssä sivulla 959-960 kuvattua dissoluutiolaitetta "Laite 1". Liukenemiskoe suoritettiin 900 ml:ssa 0.1 N HC1 käyttäen 100 rpm:n kier-rosnopeutta. Analyyttinen määritys suoritettiin 25 UV-spektrofotometrilla aallonpituudella 235 nm.Figure 1 is a graphical representation of the percentage dissolution of nifedipine as a function of time. The tablets of Example 2 and 20 tablets of Nifang 10 mg were used in the comparison experiment. Comparative experiments were performed using the "Device 1" dissolution apparatus described in USP XX on pages 959-960. The dissolution test was performed in 900 ml of 0.1 N HCl using a rotational speed of 100 rpm. Analytical determination was performed with a 25 UV spectrophotometer at 235 nm.

10 7287410 72874

Kuvassa 2 on esitetty koehenkilön seerumin nifedipiini-konsentraatio suun kautta annetun 10 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Kokeessa käytettiin esimerkin 2 mukaista tablettia ja vertailutablettina Nifangin 10 mg-nimistä tablettia. See-5 rumin nifedipiinikonsentraation määrittämisessä käytettiin menetelmää, joka perustuu julkaisussa Jacobsen et ai., J. Chromat. 162, 81-87, 1979 kuvattuun menetelmään. Keksintömme mukaisen tabletin biologinen hyötysuhde (AUC) on yli kaksinkertainen verrattuna markkinoilla olleeseen tablettiin.Figure 2 shows the subject's serum nifedipine concentration after a single oral dose of 10 mg. The tablet of Example 2 was used in the experiment and Nifang 10 mg tablet was used as a control tablet. The nifedipine concentration of See-5 was determined using a method based on Jacobsen et al., J. Chromat. 162, 81-87, 1979. The bioavailability (AUC) of the tablet of our invention is more than double that of the tablet on the market.

1010

Kuvassa 3 on esitetty nifedipiinin metaboliittien konsent-raatiot ajan funktiona. Määrityksissä käytettiin samoja näytteitä kuin kokeessa, joka on esitetty kuvassa 2. Määritysmenetelmät perustuvat julkaisussa Jacobsen et ai.Figure 3 shows the concentrations of nifedipine metabolites as a function of time. The same samples were used in the assays as in the experiment shown in Figure 2. The assay methods are based on Jacobsen et al.

15 J. Chromat. 162, 81-87, 1979 esitettyihin menetelmiin.15 J. Chromat. 162, 81-87, 1979.

Kuvassa 4 on esitetty nifedipiinikapselin prosentuaalista liukenemista ajan funktiona. Kokeessa käytettiin esimerkin 5 mukaista kapselia ja vertailuun käytettiin esimerkin 6 20 mukaista kapselia.Figure 4 shows the percentage dissolution of a nifedipine capsule as a function of time. The capsule of Example 5 was used in the experiment and the capsule of Example 6 was used for comparison.

Kuvista 1-4 on selvästi nähtävissä, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla tableteilla ja kapseleilla on saavutettu merkittävästi parempia tuloksia kuin vertailu-25 tableteilla ja kapseleilla. Keksinnön mukaisesta tabletista 50 % nifedipiinistä liukenee noin 3 minuutissa ja keksinnön mukaisesta kapselista noin 7 minuutissa. Lisäksi nifedipiinin maksimikonsentraatio koehenkilön seerumissa on keksinnön mukaisella tabletilla kolminkertainen verrattuna 30 vertailutablettiin, mitattuna puolen tunnin kuluttua 10 mg:n kerta-annoksen nauttimisesta. Sama koskee myös nifedipiinin metaboliittien konsentraatioita.It can be clearly seen from Figures 1-4 that the tablets and capsules prepared according to the invention have achieved significantly better results than the control tablets and capsules. Of the tablet of the invention, 50% of nifedipine dissolves in about 3 minutes and of the capsule of the invention in about 7 minutes. In addition, the maximum concentration of nifedipine concentration in serum is the tablet according to the invention three times the 30 reference tablet was measured half an hour after a 10 mg single-dose ingestion. The same applies to concentrations of nifedipine metabolites.

Claims (2)

11 7287411 72874 1. Menetelmä entistä paremmin liukenevan ja siten paremmin imeytyvän lääkevalmisteen valmistamiseksi nifedipiinistä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan dispergoitu tasa-aineinen seos, rakeistamalla yksi paino-osa nifedi-piiniä ja 9-30 paino-osaa sokerialkoholia tai sokeri-alkoholeista valmistettua seosta, minkä jälkeen lopullinen annostelumuoto, josta vähintäin 50 % nifedipiinistä liukenee 10 10 minuutissa, valmistetaan lisäämällä 0-31 paino-osaa tavanomaisia tablettien ja kapselien valmistukseen sopivia apuaineita.A process for the preparation of a more soluble and thus better absorbed medicament from nifedipine, characterized in that a dispersed homogeneous mixture is prepared by granulating one part by weight of nifedipine and 9 to 30 parts by weight of a sugar alcohol or a mixture of sugar alcohols, which thereafter, a final dosage form in which at least 50% of the nifedipine dissolves in 10 to 10 minutes is prepared by adding 0 to 31 parts by weight of conventional excipients suitable for the manufacture of tablets and capsules. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-15 t u siitä, että yksi paino-osa nifedipiiniä liuotetaan sopivaan liuottimeen, erityisesti asetoniin, ja näin saadulla liuoksella rakeistetaan 9-30 paino-osaa mannitolia, sorbitolia, dulsitolia, ksylitolia tai näiden seosta.Process according to Claim 1, characterized in that one part by weight of nifedipine is dissolved in a suitable solvent, in particular acetone, and the solution thus obtained is granulated with 9 to 30 parts by weight of mannitol, sorbitol, dulsitol, xylitol or a mixture thereof.