KR20030081027A - Coated solid preparation having hypnotic action - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디펜히드라민 또는 그 산부가염을 수면·진정작용의 약효성분으로서 함유하며, 변색이 없고 안정하며, 복용시의 쓴맛을 은폐하고, 효과의 발현이 신속하고 확실한 제제를 제공하는 것이다.The present invention provides diphenhydramine or acid addition salts thereof as an active ingredient for sleep and soothing action, is free from discoloration, is stable, conceals bitter taste at the time of taking, and provides rapid and reliable expression of effects.
수면·진정작용을 가지는 약효성분으로서 지펜히드라민 또는 그 산부가염을 함유하는 고형제를 차광성 물질과 수용성 고분자 물질을 함유하는 피막으로 피복하여 이루어진 것을 특징으로 하는 피복 고형 최면 제제.A coated solid hypnotic preparation comprising a coating agent containing a light-shielding substance and a water-soluble high molecular substance, as a medicinal active ingredient having sleep and soothing action, zipphenhydramine or an acid addition salt thereof.
[선택도] 없음[Selectivity] none
Description
본 발명은 피복 고형 최면 제제에 관한 것으로, 더 상세하게는 디펜히드라민 또는 그 산부가염을 최면·진정작용의 약효성분으로서 함유하고, 변색이 없고 안정하며, 복용시의 쓴맛을 은폐하고, 효과의 발현이 신속하고 확실한 피복 고형 최면 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a coated solid hypnotic preparation, more specifically, containing diphenhydramine or its acid addition salt as a medicinal active ingredient of hypnosis and soothing action, without discoloration and stable, concealing the bitter taste at the time of taking, It is directed to a coated solid hypnotic formulation with rapid and reliable expression.
종래부터, 디펜히드라민 및 그 산부가염은 항히스타민 작용과 중추작용을 가기며, 비염, 피부병, 감각기관약이나 진해거담약의 유효성분으로서 이용되고 있지만, 부작용으로서 졸음을 일으키는 결점이 있다.Conventionally, diphenhydramine and its acid addition salts have antihistamine action and central action, and have been used as an active ingredient of rhinitis, skin diseases, sensory organ drugs, and antitussive drugs, but have a drawback that causes drowsiness as a side effect.
예를 들면, 염산 디펜히드라민이나 시트르산디펜히드라민은 부드러운 최면제와 거의 동등한 최면작용을 가지는 것이 알려져 있다. 그리고, 혈액 중에서 소실도 비교적 빠르고, 습관성도 없으므로 유럽에서는 일본에서의 일반용 의약품에 해당하는 처방전이 필요 없는 최면약으로서 성인 1회당 50㎎의 투여량으로 사용되고 있다.For example, diphenhydramine hydrochloride and diphenhydramine citrate are known to have hypnotic action almost equivalent to a gentle hypnotic. In addition, since it is relatively fast in blood and has no habit, it is used in Europe at a dose of 50 mg per adult as a prescription-free hypnotic drug corresponding to a general medicine in Japan.
그런데, 염산 디펜히드라민의 진정작용에 의해, 졸음이 생기는 혈장중 농도는 50ng/㎖ 이상이며, 이것은 항히스타민 작용이 생기는 혈장중 농도보다 높다. 또한, 염산 디펜히드라민 50㎎을 경구투여했을 때의 혈장중 농도의 시간 추이의 평균치는 투여 후 2∼4 시간에 걸쳐 50ng/㎖를 약간 상회하는 것이다(Carruthers 등: Clin. Pharmacol. Ther.; 23(4); 375∼382, 1978). 이 때문에, 경구투여의 최면제로서 이용하는 경우에는 복용 조건에 의해, 제제의 붕괴나 용출이 늦어지게 되면 최면제로서의 효과를 충분히 얻을 수 없었다.However, due to the sedative action of diphenhydramine hydrochloride, the plasma concentration at which drowsiness occurs is 50 ng / ml or more, which is higher than the plasma concentration at which antihistamine action occurs. In addition, the average value of the time course of plasma concentration when orally administered 50 mg of diphenhydramine hydrochloride slightly exceeds 50 ng / ml over 2 to 4 hours after administration (Carruthers et al .: Clin. Pharmacol. Ther .; 23 (4); 375-382, 1978). For this reason, when used as a hypnotic agent for oral administration, the effect as a hypnotic agent could not be sufficiently obtained when the disintegration or dissolution of the preparation was delayed due to the dosage conditions.
한편, 디펜히드라민의 맛은 자극적인 쓴맛이 강하고, 복용시에 불쾌감을 주는 성질이 있다. 그러나, 종래의 유지나 불용성 고분자를 포함한 피막이나 매트릭스에 의해 용출성을 늦추는 맛의 은폐 방법에서는 최면약으로서 효과의 발현이 불확실하거나, 불충분하게 될 우려가 있었다.On the other hand, the taste of diphenhydramine has a strong irritating bitter taste, and has an unpleasant property when taken. However, in the conventional method of concealing the taste which slows the elution with a film or a matrix containing a fat or oil insoluble polymer, there is a concern that the expression of the effect as a hypnotic drug may be uncertain or insufficient.
더욱이, 디펜히드라민 및 그 산부가염은 빛에 의해 서서히 변화하여 벤조페논(benzophenone) 또는 벤즈히드롤(benzhydrol) 및 β-디메틸아미노에탄올(β-dimethylaminoethanol) 등에 분해하는 것이 알려져 있다.Moreover, it is known that diphenhydramine and its acid addition salts are gradually changed by light to decompose benzophenone or benzhydrol and β-dimethylaminoethanol.
이와 같은 빛에 의한 변색을 방지하기 위하여는 차광한 상자나 포장 용기에 보관하는 방법이 있지만, 통상, 환자가 항상 그와 같은 포장 용기에 보관하여 놓는 것은 어렵다. 또한, 복용이나 보관할 때에 빛에 제제가 노출될 기회도 있기 때문에, 특히, 일반용 의약품으로서 빛에 대해 변색을 방지한 제제가 요망되고 있다.In order to prevent such discoloration by light, there is a method of storing in a shaded box or a packaging container, but it is usually difficult for the patient to always store in such a packaging container. In addition, since there is an opportunity of exposure of the preparation to light when taking or storing, in particular, a preparation for preventing discoloration of light is desired as a general medicine.
따라서, 디펜히드라민 또는 그 산부가염을 수면·진정작용의 약효성분으로서함유하면서, 변색이 없고 안정하고, 복용시의 쓴맛을 은폐하고, 효과의 발현이 신속하여 확실한 제제의 제공이 요구되고 있다.Therefore, while containing diphenhydramine or its acid addition salt as an active ingredient for sleep and soothing action, there is a need to provide a stable formulation without discoloration, stable, concealing bitter taste at the time of use, and prompt expression of effects.
본 발명자들은 상기 과제에 대해서 검토를 거듭한 결과, 디펜히드라민 또는 그의 산부가염을 수면·진정작용의 약효성분으로서 함유하는 고형제를, 차광성 물질을 함유하는 수용성 고분자 물질 피막으로 피복함으로써, 변색이 없고, 쓴맛이 은폐되어 효과의 발현의 확실성이 뛰어난 피복 고형 최면 제제가 되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.MEANS TO SOLVE THE PROBLEM As a result of repeating | researching about the said subject, it discolored by coating the solid agent which contains diphenhydramine or its acid addition salt as an active ingredient of sleep and soothing action with the water-soluble polymer film containing a light-shielding substance. It was found that the bitter taste was concealed and became a coated solid hypnotic formulation excellent in the certainty of expression of the effect, and completed the present invention.
즉, 본 발명은 수면·진정작용을 가지는 약효성분으로서 디펜히드라민 또는 그의 산부가염을 함유하는 고형제를, 차광성 물질과 수용성 고분자 물질을 함유하는 피막으로 피복함을 특징으로 하는 피복 고형 최면 제제를 제공하는 것이다.In other words, the present invention provides a coated solid hypnotic agent, which is coated with a film containing a light-shielding substance and a water-soluble high molecular substance as a drug containing diphenhydramine or an acid addition salt thereof as a medicinal ingredient having sleep and soothing action. To provide.
[발명의 실시의 형태][Embodiment of the Invention]
본 발명의 피복 고형 최면 제제는 디펜히드라민 또는 그 산부가염을 함유하는 고형제를 차광성 물질을 함유하는 수용성 고분자 물질의 피막으로 피복한 것이다.The coated solid hypnotic formulation of the present invention is coated with a film of a water-soluble high molecular material containing a light-shielding substance with diphenhydramine or a solid agent containing an acid addition salt thereof.
본 발명에 있어서, 수면·진정작용을 가지는 약효성분으로서 이용되는 디펜히드라민은 염기 상태이어도 좋고, 또한, 그의 산부가염이어도 좋다. 그러나, 염기 상태에서는 액상이어서 예를 들면, 경질 무수 규산 등의 분체에 염기를 유지시켜분립체화하여 이용할 필요가 있기 때문에, 고형제를 제조할 때는 산부가염을 이용하는 것이 바람직하다. 이러한 디펜히드라민의 산부가염으로서는 염산 디펜히드라민, 살리실산디펜히드라민, 시트르산디펜히드라민, 탄닌산디펜히드라민, 라우릴 황산디펜히드라민, 황산 디펜히드라민을 들 수 있으며, 특히 바람직한 산부가염으로서는 염산 디펜히드라민 및 시트르산디펜히드라민을 들 수 있다.In the present invention, diphenhydramine used as an active ingredient having sleep and soothing action may be in a basic state or an acid addition salt thereof. However, it is preferable to use an acid addition salt when producing a solid agent, because in the basic state, it is necessary to maintain the base in a liquid such as hard silicic anhydride and the like to granulate the base. Examples of acid addition salts of diphenhydramine include diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylic acid, diphenhydramine citrate, diphenhydramine tantanate, diphenhydramine lauryl sulfate, and diphenhydramine sulfate. Hydramine and diphenhydramine citrate.
상기의 디펜히드라민 또는 그 산부가염(이하, "디펜히드라민 등"이라 한다)을 함유하는 고형제의 제형으로서는 정제, 과립제, 세립제, 산제, 경질 캅셀제, 연질 캅셀제, 환제 등을 들 수 있다. 또, 경우에 따라서는 디펜히드라민 산부가염의 벌크 성분을 그대로 사용할 수도 있다. 이 고형제의 입경에 대해서, 특히 제약이 있는 것은 아니지만, 일반적으로는 평균 입경으로서 50㎛∼50㎜ 정도, 바람직하기로는 0.5∼30㎜, 한층 더 바람직하기로는 2∼30㎜이다. 더욱이, 고형제로서는 속용성의 경구투여 제제가 바람직하고, 특히 바람직한 경구투여 제제의 제형으로서 정제를 들 수 있다.As a formulation of the solid agent containing the above diphenhydramine or its acid addition salt (hereinafter referred to as "diphenhydramine"), tablets, granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, pills and the like can be given. . Moreover, in some cases, the bulk component of diphenhydramine acid addition salt may be used as it is. Although there is no restriction | limiting in particular about the particle size of this solid agent, Generally, it is about 50 micrometers-50 mm as an average particle diameter, Preferably it is 0.5-30 mm, More preferably, it is 2-30 mm. Moreover, as a solid agent, a quick-release oral dosage form is preferable, and a tablet is mentioned as a formulation of especially preferable oral dosage form.
이 고형제중에서의 디펜히드라민 등의 함유 비율은 고형제의 제형에 의해 달라 일률적으로는 말할 수 없지만, 대개 0.1∼100 질량%의 범위이며, 예를 들면 정제에서는 2∼50 질량% 정도이다.Although the content rate of diphenhydramine etc. in this solid agent changes with formulation of a solid agent uniformly, it is the range of 0.1-100 mass% normally, for example, about 2-50 mass% in tablets.
한편, 상기 고형제는 차광성 물질을 함유하는 수용성 고분자 물질의 피막으로 피복되지만, 이를 위해 이용되는 수용성 고분자 물질로서는 산성∼중성의 수계의 환경하에서 용해하는 피막 형성 물질(수용성 피막물질)이 사용된다. 이러한 수용성 고분자 물질의 구체적인 예로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 젤라틴 등의 수용성 고분자, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리마-E, 폴리비닐디아세탈디에틸아미노아세테이트 등의 산가용성 고분자를 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종이상을 혼합하여 이용할 수 있다.On the other hand, the solid agent is coated with a film of a water-soluble polymer material containing a light-shielding material, but as the water-soluble polymer material used for this, a film-forming material (water-soluble film material) that is dissolved in an acidic to neutral aqueous environment is used. . Specific examples of such water-soluble high molecular materials include water-soluble polymers such as hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, gelatin, aminoalkyl methacrylate copolyma-E, polyvinyldi Acid-soluble polymers, such as acetal diethylamino acetate. These can be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
이 수용성 고분자 물질의 바람직한 구체적인 예로서는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 폴리에틸렌글리콜을 들 수 있으며, 특히 바람직한 구체적인 예로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 과 마크로골 6000의 혼합을 들 수 있다. 이 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910과 마크로골 6000을 혼합하여 이용하는 경우에는 그의 배합비를 중량비로 50: 50∼95: 5로 하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 90: 10∼95: 5이다. 또한, 수용성 고분자 물질의 첨가량은 통상, 피막의 고형분 전체의 50∼95 질량%의 범위이며, 특히, 70∼90 질량%가 바람직하다.Preferred specific examples of this water-soluble high molecular substance include hydroxypropylmethyl cellulose and polyethylene glycol, and particularly preferred specific examples thereof include a mixture of hydroxypropylmethyl cellulose 2910 and macrogol 6000. In the case where the hydroxypropyl methyl cellulose 2910 and the macrogol 6000 are mixed and used, the compounding ratio thereof is preferably 50:50 to 95: 5 by weight, more preferably 90:10 to 95: 5. In addition, the addition amount of a water-soluble high molecular substance is 50-95 mass% of the whole solid content of a film normally, and 70-90 mass% is especially preferable.
또한, 상기 수용성 고분자 물질에 배합되는 차광성 물질로서는 고형제로 빛의 진입을 차단하여 수용성 고분자물질로 형성되는 피막의 용해성에 크게 영향을 주지 않는 차광성 물질이면, 특별한 제한 없이 사용된다. 이러한 차광성 물질의 구체예로서는 산화티탄, 탈크, 탄산칼슘, 산화마그네슘, 카올린, 삼이산화철 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종이상을 혼합하여 이용할 수 있다.In addition, the light-shielding material to be blended with the water-soluble polymer material is used without particular limitation as long as it is a light-shielding material that blocks the entry of light with a solid agent and does not significantly affect the solubility of the film formed of the water-soluble polymer material. Specific examples of such light-shielding substances include titanium oxide, talc, calcium carbonate, magnesium oxide, kaolin, iron trioxide, and the like, and these may be used alone or in combination of two or more thereof.
본 발명의 피복 고형 최면 제제에 특히 바람직하게 이용되는 차광성 물질로서는 산화티탄과 탈크의 혼합물을 들 수 있다. 이 산화티탄과 탈크는 혼합비는 중량비로, 2: 8∼ 8: 2로 하는 것이 바람직하고, 특히, 4: 6∼6: 4로 하는 것이 바람직하다.As a light-shielding substance used especially preferably for the coating solid hypnotic preparation of this invention, the mixture of a titanium oxide and a talc is mentioned. The titanium oxide and talc are preferably in a weight ratio of 2: 8 to 8: 2, and particularly preferably 4: 6 to 6: 4.
이 차광성 물질의 첨가량은 피막의 두께에 따라 다르지만, 피막의 고형분 전체의 5∼50 질량%로 하는 것이 바람직하고, 특히, 10∼30 질량%로 하는 것이 바람직하다. 차광성 물질의 첨가량이 5 질량%이하의 경우는 변색의 방지가 충분하지 않은 것이 많고, 또한, 배합량이 50 질량% 이상이면, 피막 자체의 강도가 저하하는 일이 있다.Although the addition amount of this light-shielding substance changes with thickness of a film, it is preferable to set it as 5-50 mass% of the whole solid content of a film, and it is especially preferable to set it as 10-30 mass%. When the amount of the light-shielding substance added is 5% by mass or less, the prevention of discoloration is often insufficient, and when the blending amount is 50% by mass or more, the strength of the coating itself may decrease.
상기 차광성 물질을 함유하는 수용성 고분자 물질로 형성되는 피막의 막 두께는 고형제의 제형에 의하나, 평균 막 두께로서 약 20∼500㎛ 정도이고, 더욱 바람직하기로는 평균 막 두께로서 30∼80㎛이다. 피막의 평균의 두께가 20㎛이하의 경우는 쓴맛의 은폐가 충분하지 않은 것이 있으며, 또, 피막의 두께가 500㎛이상이면, 피복 고형 제제의 붕괴가 늦어지거나, 나아가서는 복용 조건에 의해, 최면제로서의 효과의 발현이 불충분하게 되는 일이 있다. 또, 수용성 고분자물질 중에는 피막의 용해성에 크게 영향을 주지 않는 범위에서, 가소제, 응집방지제, 착색료, 은폐제, 활택제 등을 배합할 수 있다.The film thickness of the film formed of the water-soluble polymer material containing the light-shielding material is about 20 to 500 탆 as the average film thickness, and more preferably 30 to 80 탆 as the average film thickness, depending on the formulation of the solid agent. to be. When the average thickness of the film is 20 µm or less, the concealment of bitterness may not be sufficient, and when the thickness of the coating is 500 µm or more, the collapse of the coated solid formulation is delayed, or further, the hypnotic agent Expression of the effect as is sometimes insufficient. In the water-soluble high molecular substance, a plasticizer, an anti-agglomerating agent, a coloring agent, a concealing agent, a lubricant, and the like can be blended within a range that does not greatly affect the solubility of the film.
본 발명의 피복 고형 최면 제제의 구체적 제조예로서는 예를 들면, 다음의 방법을 들 수 있다. 즉, 디펜히드라민 등에 필요에 따라서 제제 첨가물을 가하고, 이것을 통상의 방법으로 처리함으로써 조제할 수 있다. 제조에 있어서, 사용할 수 있는 제제 첨가물로서는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 계면활성제, 용해 보조제, 환원제, 완충제, 흡착제, 유동화제, 대전 방지제, 항산화제, 감미제, 교미제, 청량화제, 착색제, 착향제, 향료, 방향제 등의 일반적으로 고형 제제에 사용되는 제제 첨가물을 들 수가 있다.As a specific manufacture example of the coating solid hypnotic preparation of this invention, the following method is mentioned, for example. That is, diphenhydramine etc. can be prepared by adding a preparation additive as needed and processing this by a conventional method. Formulation additives that can be used in the preparation include excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, surfactants, dissolution aids, reducing agents, buffers, adsorbents, glidants, antistatic agents, antioxidants, sweeteners, tinting agents, fresheners. And formulation additives generally used in solid formulations such as colorants, flavors, flavors, fragrances, and the like.
본 발명의 피복 고형 최면 제제의 제조에 있어서, 예를 들면, 고형제가 정제, 과립제, 세립제, 산제, 경질 캅셀제 또는 환제 등인 경우는 우선, 디펜히드라민 등과 제제 첨가물에 의해 조립 분말을 조제하는 것이 일반적이다. 이 조립 분말의 제조에 있어서는 일반적으로 이용되는 조립법, 예를 들면, 물이나 유기용매를 포함한 용액 또는 분산액을 이용하는 분무 조립법, 교반 조립법, 유동 조립법, 전동 조립법, 전동 유동 조립법 등의 습식 조립법, 분립상의 결합제를 이용하는 압밀조립법 등의 건식 조립법 등을 채용할 수가 있다.In the production of the coated solid hypnotic preparation of the present invention, for example, when the solid agent is a tablet, granules, fine granules, powders, hard capsules or pills, it is first necessary to prepare granulated powder with diphenhydramine or the like with an additive. It is common. In the production of this granulated powder, generally used granulation methods, for example, spray granulation method using a solution or dispersion containing water or organic solvent, wet granulation method, fluid granulation method, power granulation method, electric flow granulation method, etc. Dry granulation such as consolidation and the like using a binder can be employed.
그리고, 과립제, 세립제 내지 산제는 예를 들면, 상기 조립 분말의 제조에 있어서, 그의 입경을 조정하고, 필요에 따라서 체로 분류하고 함으로서 얻을 수 있다. 또한, 정제는 분말제, 세립제, 과립제나 환제와 제제 첨가물을 혼합하고, 압축 성형함으로써 조제할 수 있다. 더욱이 캅셀제는 분말제, 세립제, 과립제 또는 소형의 정제 등을 캅셀 충전기를 이용해 캅셀에 충전함으로써 제조된다.And granules, fine granules, and powder can be obtained by, for example, adjusting the particle size of the granulated powder and dividing it into a sieve if necessary. In addition, tablets can be prepared by mixing powders, fine granules, granules, pills and formulation additives and compression molding. Furthermore, capsules are prepared by filling powders, fines, granules or small tablets into capsules using capsule filling machines.
또, 상기 정제의 제조에 있어서는 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 말토덱스트린, 에틸셀룰로오스, 유당, 소르비톨, 무수 규산, 규산마그네슘, 히드록시 프로필셀룰로오스, 스테아린산, 올레인산, 유동 파라핀, 제２인산칼슘, 세바신산디부틸, 마크로골, 프로필렌글리콜, 산화티탄, 옥수수 전분, 전분, 알파화 전분, 젤라틴, 포피돈, 크로소포피돈, 글리세린, 폴리소르베이트 80, 정제수, 시트르산, 아세술팜카륨, 아스파르템, 탄산나트륨, 탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘 등의 제제 첨가물을 적당 선택하여 이용할 수 있다.Moreover, in manufacture of the said tablet, For example, crystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, croscarmellose sodium, maltodextrin, ethyl cellulose, lactose, sorbitol, silicic anhydride, magnesium silicate , Hydroxypropyl cellulose, stearic acid, oleic acid, liquid paraffin, dicalcium phosphate, dibutyl sebacinate, macrogol, propylene glycol, titanium oxide, corn starch, starch, alpha starch, gelatin, popidon, crospopidon, Formulation additives, such as glycerin, polysorbate 80, purified water, citric acid, acesulfamecarium, aspartem, sodium carbonate, talc, magnesium stearate and calcium stearate, can be appropriately selected and used.
상기와 같이 해 얻어진 고형제를 차광성 물질을 함유하는 수용성 고분자 물질(이하, "피막제"라고 한다)의 피막으로 피복하기 위하여는 공지의 방법을 사용할 수가 있다. 예를 들면, 팬코팅법, 유동층 코팅법, 전동 코팅법 및 이들을 조합한 방법 등을 이용할 수 있다. 이 피복 방법에 대해서는 피막제를 물이나 유기용매에 용해 및/또는 분산시키고, 고형제에 스프레이 코팅하거나 피막제를 고형제에 직접 살포하고, 열이나 압력 등을 가하여 드라이 코팅 할 수 있다.In order to coat | cover the solid agent obtained by the above with the film of the water-soluble high molecular material (henceforth a "film agent") containing a light-shielding substance, a well-known method can be used. For example, a fan coating method, a fluidized bed coating method, a rolling coating method, a combination thereof, and the like can be used. In this coating method, the coating agent can be dissolved and / or dispersed in water or an organic solvent, spray-coated the solid agent, or the coating agent can be directly applied to the solid agent, and dried or coated by applying heat or pressure.
구체적인 소정(素錠)의 피복 방법의 예로서는 피막제를 물, 에틸알코올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 이소프로필알코올 등의 적당한 용매에 용해 또는 분산시켜 코팅액으로 하고, 이것을, 예를 들면 통기 건조식 코팅 장치, 팬 코팅법 등에 의해, 소정에 스프레이 코팅하는 방법을 들 수 있다. 이 중, 팬 코팅법에 의한 피복에서는 소정을 코팅 팬에 넣고, 이 코팅 팬을 회전시키면서, 분무기의 노즐로부터 필름 형성성 고분자 화합물의 용액을 적당한 속도로 분무한 후, 건조함으로써 실시할 수 있다.As an example of a specific specific coating method, a coating agent is melt | dissolved or disperse | distributed in a suitable solvent, such as water, ethyl alcohol, acetone, methylene chloride, isopropyl alcohol, etc., and it is set as a coating liquid, for example, a ventilation drying coating apparatus, The method of spray-coating predetermined | prescribed by the fan coating method etc. is mentioned. In the coating by the fan coating method, predetermined | prescribed is put into a coating pan, and it can carry out by spraying the solution of a film-forming high molecular compound from a nozzle of a sprayer at a suitable speed, and drying, rotating this coating pan.
상기와 같이 하여 얻어진 본 발명의 피복 고형 최면 제제는 차광성 물질을 함유하는 수용성 고분자 물질 피막으로 피복되어 있기 때문에, 디펜히드라민 등의 변색이 없고, 안정하며, 또힌, 복용시의 쓴맛도 마스킹된 것이다. 더욱이, 피복에 이용되는 수용성 고분자 물질 피막은 복용 후 신속하게 용해를 개시하는 것이기 때문에, 디펜히드라민 등의 효과의 발현이 신속하다.Since the coated solid hypnotic formulation of the present invention obtained as described above is coated with a water-soluble polymer coating containing a light-shielding substance, there is no discoloration such as diphenhydramine, it is stable, and the bitter taste at the time of taking the mask is also masked. will be. Moreover, since the water-soluble high molecular material film used for coating is to start dissolution promptly after taking, expression of effects such as diphenhydramine is rapid.
[실시예]EXAMPLE
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the scope of the present invention is not limited by these Examples.
실시예 1Example 1
피복 정제(1):Coated tablet (1):
염산 디펜히드라민 2500g, 유당 6700g, 옥수수 전분 2000g, 결정 셀룰로오스 1000g, 크로스카로멜로스 나트륨 250g 및 폴리비닐피롤리돈 300g을 통상의 방법에 따라 혼합, 조립하여 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 12495g에 탈크 122.5g, 스테아린산마그네슘 122.5g을 혼합한 후, 타정하여 직경 9㎜, 두께 4.2㎜로, 1 정의 중량이 260㎎의 소정 48000정을 얻었다.2500 g of diphenhydramine hydrochloride, 6700 g of lactose, 2000 g of corn starch, 1000 g of crystalline cellulose, 250 g of croscarmellose sodium and 300 g of polyvinylpyrrolidone were mixed and granulated according to a conventional method to obtain a tablet granule. 122.5 g of talc and 122.5 g of magnesium stearate were mixed with 12495 g of this tableting granule, and then compressed into tablets to obtain 48000 tablets having a diameter of 9 mm and a thickness of 4.2 mm with a single tablet weight of 260 mg.
이어서, 이 소정 3000정에 대해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 75g, 마크로골 6000을 5g, 산화티탄 11g 및 탈크 9g을 함유하는 10% 수계 코팅액을, 하이 코터(프로인트산업)에서, 건조 상태로 5㎎/정이 되도록 스프레이 코팅하여 피복 정제(1)를 얻었다. 이 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 41.3㎛ (n= 20의 평균)이었다.Subsequently, 10% aqueous coating solution containing 75 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910, 5 g of macrogol 6000, 11 g of titanium oxide, and 9 g of talc was dried in a high coater (Freund Industries) for this predetermined 3000 tablets. Coated coating (1) was obtained by spray coating to 5 mg / tablet. It was 41.3 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this coated tablet was measured with the scanning electron microscope.
실시예 2Example 2
피복 정제(2):Coated tablet (2):
실시예 1에서 제조한 소정 3000정에 대해, 실시예 1과 같은 조성의 10% 수계 코팅액을 하이 코터(프로인트산업)에서, 건조 상태로 2.5㎎/정이 되도록 스프레이코팅하여 피복 정제(2)를 얻었다. 이 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 22.1㎛(n= 20의 평균)이었다.The coated tablets (2) were sprayed by coating a 10% aqueous coating liquid of the same composition as in Example 1 to 2.5 mg / tablet in a dry state with respect to the prescribed 3000 tablets prepared in Example 1. Got it. It was 22.1 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this coated tablet was measured with the scanning electron microscope.
실시예 3Example 3
피복 정제(3):Coated tablet (3):
실시예 1에서 제조한 소정 3000정에 대해, 실시예 1과 같은 조성의 10% 수계 코팅액을 하이 코터(프로인트산업)에서, 건조상태로 3.8㎎/정이 되도록 스프레이 코팅하여 피복 정제(3)를 얻었다. 이 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 32.8㎛(n= 20의 평균)이었다.For the 3000 tablets prepared in Example 1, the coated tablet 3 was spray-coated with a 10% aqueous coating liquid having the same composition as in Example 1 so as to be 3.8 mg / tablet in a dry state in a high coater (Freund Industries). Got it. It was 32.8 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this coated tablet was measured with the scanning electron microscope.
실시예 4Example 4
피복 정제(4):Coated tablet (4):
실시예 1에서 제조한 소정 3000정에 대해, 실시예 1과 같은 조성의 10% 수계 코팅액을, 하이 코터(프로인트산업)에서, 건조상태로 10㎎/정이 되도록 스프레이코팅하여 피복정제(4)를 얻었다. 이 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 78.6㎛(n= 20의 평균)이었다.For a given tablet of 3000 tablets prepared in Example 1, 10% aqueous coating solution of the same composition as in Example 1 was spray-coated so as to be 10 mg / tablet in a dry state in a high coater (Freund Industries) (4). Got. It was 78.6 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this coated tablet was measured with the scanning electron microscope.
비교예 1Comparative Example 1
비교 정제 :Comparative tablets:
실시예 1에서 제조한 소정을, 그대로 비교 정제로 했다.The predetermined thing produced in Example 1 was made into the comparative tablet as it is.
비교예 2Comparative Example 2
비교 피복 정제(1):Comparative coated tablet (1):
실시예 1에서 제조한 소정 3000정에 대해, 실시예 1과 같은 조성의 10% 수계 코팅액을 하이 코터(프로인트산업)에서, 건조 상태로 2㎎/정이 되도록 스프레이 코팅하여 비교 피복 정제(1)를 얻었다. 이 비교 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 16.5㎛(n= 20의 평균)이었다.Comparative coating tablets (1) were spray-coated with a 10% aqueous coating liquid having the same composition as in Example 1 to 2 mg / tablet in a dry state with respect to the prescribed 3000 tablets prepared in Example 1. Got. It was 16.5 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this comparative coating tablet was measured with the scanning electron microscope.
비교예 3Comparative Example 3
비교 피복 정제(2):Comparative coated tablet (2):
실시예 1에서 제조한 소정 3000정에 대해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 75g 및 마크로골 6000을 5g을 함유하는 8% 수계 코팅액을 하이 코터(프로인트산업)에서, 건조상태로 5㎎/정이 되도록 스프레이 코팅하여 비교 피복 정제(2)를 얻었다. 이 비교 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 41.2㎛(n= 20의 평균)이었다.For a given 3000 tablets prepared in Example 1, an 8% aqueous coating solution containing 75 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 and 5 g of macrogol 6000 was dried in a high coater (Freund Industries), 5 mg / tablet. Spray coating to obtain a comparative coated tablet (2). It was 41.2 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this comparative coated tablet was measured with the scanning electron microscope.
비교예 4Comparative Example 4
비교 피복 정제(3):Comparative coated tablet (3):
실시예 1에서 제조한 소정 3000정에 대해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 75g, 마크로골 6000을 5g, 산화티탄 2g 및 탈크 2g을 함유하는 8.4% 수계코팅액을, 하이 코터(프로인트산업)에서, 건조상태로 2.5㎎/정이 되도록 스프레이 코팅하여 비교피복 정제(3)를 얻었다. 이 비교 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 20.6㎛(n= 20의 평균)이었다.For a given 3000 tablets prepared in Example 1, a 8.4% aqueous coating solution containing 75 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910, 5 g of macrogol 6000, 2 g of titanium oxide, and 2 g of talc was prepared in a high coater (Freight Industries). And by spray coating to dry to 2.5mg / tablets to obtain a comparative coating tablet (3). It was 20.6 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this comparative coated tablet was measured with the scanning electron microscope.
비교예 5Comparative Example 5
비교 피복 정제(4):Comparative coated tablet (4):
실시예 1에서 제조한 소정 3000정에 대해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 75g, 마크로골 6000을 5g, 산화티탄 3g 및 탈크 5g을 함유하는 8.8% 수계 코팅액을 하이 코터(프로인트산업)에서, 건조상태로 2.5㎎/정이 되도록 스프레이 코팅하여 비교 피복 정제(4)를 얻었다. 이 비교 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 20.8㎛(n= 20의 평균)이었다.For a given 3000 tablets prepared in Example 1, an 8.8% aqueous coating solution containing 75 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910, 5 g of macrogol 6000, 3 g of titanium oxide, and 5 g of talc was prepared in a high coater (Freight Industries), The coated coating (4) was obtained by spray coating so that it might be 2.5 mg / tablet in the dry state. It was 20.8 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this comparative coated tablet was measured with the scanning electron microscope.
실시예 5Example 5
비교 피복 정제(5):Comparative coated tablet (5):
실시예 1에서 제조한 소정 3000정에 대해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 75g, 매크로골 6000을 5g, 산화티탄 6g 및 탈크 5g을 함유하는 9.1% 수계 코팅액을 하이 코터(프로인트산업)에서, 건조상태로 5㎎/정이 되도록 스프레이 코팅 하여 비교 피복 정제(5)를 얻었다. 이 비교 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 40.7㎛(n= 20의 평균)이었다.For a given 3000 tablets prepared in Example 1, a 9.1% aqueous coating solution containing 75 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910, 5 g of macrogol 6000, 6 g of titanium oxide and 5 g of talc was prepared in a high coater (Freund Industries), Comparative coating tablet (5) was obtained by spray coating so that it may become 5 mg / tablet in dry condition. It was 40.7 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this comparative coating tablet was measured with the scanning electron microscope.
실시예 6Example 6
비교 피복 정제(6):Comparative coated tablet (6):
실시예 1에서 제조한 소정 3000정에 대해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 67g, 마크로골 6000을 4g, 산화티탄 15g 및 탈크 14g을 함유하는 10% 수계 코팅액을 하이 코터(프로인트산업)에 의해, 건조 상태로 5㎎/정이 되도록 스프레이 코팅하여 비교 피복 정제(6)를 얻었다. 이 비교 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 41.5㎛(n= 20의 평균)이었다.For a given 3000 tablets prepared in Example 1, a 10% aqueous coating solution containing 67 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910, 4 g of macrogol 6000, 15 g of titanium oxide and 14 g of talc was prepared by a high coater (Freund Industries). And spray-coated so that it might become 5 mg / tablet in the dry state, and the comparative coating tablet (6) was obtained. It was 41.5 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this comparative coating tablet was measured with the scanning electron microscope.
실시예 7Example 7
비교 피복 정제(7):Comparative coated tablet (7):
실시예 1에서 제조한 소정 3000정에 대해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 49g, 마크로골 6000을 3g, 산화티탄 24g 및 탈크 24g을 함유하는 10% 수계 코팅액을 하이 코터(프로인트산업)에 의해, 건조상태로 5㎎/정이 되도록 스프레이 코팅하여 피복 정제(7)를 얻었다. 이 피복 정제의 피막의 두께를 주사형 전자현미경으로 측정한 바, 43.6㎛(n= 20의 평균)이었다.For a given 3000 tablets prepared in Example 1, a 10% aqueous coating solution containing 49 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910, 3 g of macrogol 6000, 24 g of titanium oxide and 24 g of talc was prepared by a high coater (Freund Industries). The coating tablet (7) was obtained by spray-coating so that it might become 5 mg / tablet in the dry state. It was 43.6 micrometers (average of n = 20) when the thickness of the film of this coated tablet was measured with the scanning electron microscope.
시험예 1Test Example 1
빛에 대한 안정성 시험:Stability Test for Light:
다음과 같이 해, 실시예 1∼7 및 비교예 1∼5에서 얻어진 정제의 빛에 대한 안정성을 시험했다. 즉, 각 시험 정제를 25℃의 조건하, 1일 8시간, 1000 룩스의광조사를 행했다. 30일간의 광조사 후, 각 시험 정제의 외관을 제조직후의 정제의 외관과 비교하여 광안정성을 조사했다. 이 결과를 표 1에 나타낸다.The stability to the light of the tablets obtained in Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 5 was tested as follows. That is, each test tablet was irradiated with 1000 lux for 8 hours a day under 25 degreeC conditions. After 30 days of light irradiation, the light stability was examined by comparing the appearance of each test tablet with the appearance of the tablet immediately after manufacture. The results are shown in Table 1.
표 1의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 제제는 피복을 실시하고 있지 않은 소정(비교예 1)이나 차광성 물질이 배합되어 있지 않은 피복 정제(비교예 3)에 비해, 광폭로에 대한 안정성이 뛰어났다.As is apparent from the results of Table 1, the formulation of the present invention is more stable against light exposure than a given tablet (Comparative Example 1) which is not coated or a coated tablet (Comparative Example 3) which is not formulated with a light-shielding substance. Excellent
시험예 2Test Example 2
미각 시험:Taste Test:
다음과 같이 하여 실시예 1∼7 및 비교예 1∼5에서 얻어진 정제의 마스킹 효과를 조사했다. 즉, 각 시험 정제에 대해서, 각각 1 정을 구강에 넣고, 10초간 씹어 부수지 않고 유지한 후, 삼켰다. 이 때 맛에 대한 마스킹 효과에 대해서, 건강 성인 10명에 의해, 쓴맛의 평가 시험을 실시하고, 10명의 평균의 결과를 표 2에 나타냈다. 또, 평가기준은 다음과 같다.The masking effect of the tablet obtained in Examples 1-7 and Comparative Examples 1-5 was examined as follows. That is, about each test tablet, each tablet was put in the oral cavity, chewed for 10 seconds, kept without breaking, and swallowed. At this time, about the masking effect on taste, the evaluation test of the bitter taste was performed by ten healthy adults, and the result of the average of ten was shown in Table 2. In addition, evaluation criteria are as follows.
평가기준 :Evaluation standard :
평가점 내용Evaluation Point Contents
0쓴맛을 느끼지 않는다.0 does not feel bitter taste.
1 조금 쓰다.1 bit
2 쓰다.2 write
이 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 제제는 쓴맛이 없던가, 있어도 약한 것인데 반해, 피막이 없는 소정(비교예 1) 및 피막의 두께가 20㎛이하의 정제(비교예 2)에서는 복용시에 쓴맛을 강하게 느끼는 것을 알았다.As is apparent from these results, the preparation of the present invention has a bitter taste or a weak taste, whereas in a tablet without a coating (Comparative Example 1) and a tablet having a film thickness of 20 µm or less (Comparative Example 2), the bitter taste is strongly increased when taken. I knew it.
시험예 3Test Example 3
붕괴시험:Decay Test:
실시예 1∼7에서 얻어진 피복 정제에 대해서, 그의 붕괴성을 조사했다. 붕괴성 시험은 제 14개정 일본약국방의 붕괴 시험법으로 준하고, 붕괴 시험기(토야마산교(주) 제, NT-2HS형, 디스크 없음)에서 37℃의 물을 이용해 측정했다. 정제 6개의 붕괴 시간의 범위를 표 3에 나타낸다.About the coated tablet obtained in Examples 1-7, the disintegration property was investigated. The disintegration test was carried out in accordance with the disintegration test method of the 14th Amendment of Japan Pharmacopoeia, and was measured using water at 37 ° C. in a disintegration tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd., NT-2HS, no disk). The range of 6 disintegration times of the tablets is shown in Table 3.
이 결과로부터 명백한 바와 같이, 수용성 고분자 물질로 피복되어 있음에도 불구하고, 본 발명 제제는 즉시 붕괴되는 것이었다.As is evident from these results, despite being coated with a water-soluble high molecular material, the formulation of the present invention was to collapse immediately.
디펜히드라민 등을 수면·진정작용의 약효성분으로서 함유하는 본 발명의 피복 고형 최면 제제는 차광성 물질을 함유한 수용성 고분자 피막에 의해, 제제 자체에 차광성이 부여되어 빛에 대한 변색의 방지가 가능해질 뿐만이 아니고, 복용시의 쓴맛을 은폐하여 복용하기 쉬운 최면 고형제제이다. 더욱이, 이 수용성 고분자 피막은 용해하기 쉬운 것이고, 수면·진정작용의 약효성분으로서 충분한 양의 디펜히드라민 등을 안정되어 혈중에 방출할 수가 있는 것이다.The coated solid hypnotic formulation of the present invention containing diphenhydramine or the like as an active ingredient for sleep and soothing action is provided with a water-soluble polymer film containing a light-shielding substance to impart light blocking properties to the formulation itself, thereby preventing discoloration to light. Not only is it possible, it is a hypnotic solid preparation that is easy to take by concealing the bitter taste at the time of taking. Moreover, this water-soluble polymer film is easy to dissolve, and can stabilize and release a sufficient amount of diphenhydramine and the like into the blood as an active ingredient for sleep and soothing action.
따라서, 디펜히드라민 등이 가지는 수면·진정작용을 약제로서 사용하는 것이 가능하게 되고, 불면증이나, 긴장감, 흥분감, 초조감 등의 진정, 이들의 증상에 수반하는 두통, 피로 권태감의 완화, 불안감의 해소 등에 효과의 발현이 신속하고 확실한 피복 고형 최면 제제의 제공이 가능해진다.Therefore, it becomes possible to use the sleep and soothing action of diphenhydramine as a medicine, soothing insomnia, tension, excitement, nervousness, headache associated with these symptoms, relief of fatigue boredom, and relief of anxiety. It is possible to provide a coated solid hypnotic agent with rapid and reliable expression of the effect on the back.
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