FI71556B - Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner Download PDFInfo
- Publication number
- FI71556B FI71556B FI800502A FI800502A FI71556B FI 71556 B FI71556 B FI 71556B FI 800502 A FI800502 A FI 800502A FI 800502 A FI800502 A FI 800502A FI 71556 B FI71556 B FI 71556B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenylhydantoin
- dph
- vilken
- mot
- paradeuterofenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
fc*S*r*l KUULUTUSjULKAISU n < c c * «tSl? 8 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT / ΙϋϋΟ •jtffök C (45) Patentti r.yöm.ctty
Patent metelit 18 01 1087 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 233/7^+ SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800502 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 20.02.80 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 20.02.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 21 08 80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent-och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd oeh Utl.skriften publicerad 10.10.86 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet £Q 02 79 Ranska-Frankrike(FR) 7904209 (71) Region Wallonne repräsänt^e par l'Exäcutif Regional Wallon,
Boulevard de l'Empereur 11, Bryssel, Belgia-Belgien(BE) (72) Pierre Dumont, Gembloux S/Ornaux, Jacques Poupaert, Louvain-la-Neuve,
Belg ia-Belg ien(BE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 5“(paradeuterofenyy1i)-5~fenyy1ihydantoiin in valmistamiseksi, joka on kouristuksia vastaan käyttökelpoinen lääkeaine - Förfarande för framstäl1 ning av 5~(paradeuterofeny1)-5~feny1hydantoin, vilken är ett läkemedel användbart mot konvulsioner
Keksinnön kohteena on menetelmä 5-(paradeuterofenyyli)-5-fenyylihydantoiinin valmistamiseksi, jolla on psykotrooppinen aktiviteetti.
Nykyään tunnetaan antiepileptisesti vaikuttavia farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät vaikuttavana aineena 5,5-difenyy-lihydantoiinia. 5,5-difenyylihydantoiinilla on kuitenkin ilmennyt hankaluuksia sen imeytymisen, jakautumisen, metabolian ja erittymisen suhteen.
Näiden ilmiöiden tutkimiseksi onkin ehdotettu käytettäväksi deuteriumia 5,5-difenyylihydantoiinin merkitsemiseen analyysejä suoritettaessa. Tässä tarkoituksessa on jo valmistettu viisi ja kymmenen deuteriumatornia sisältävät 5,5-difenyylihydantoiinit. Näitä aineita ei kuitenkaan ole käytetty muuhun kuin biokemiallisiin analyyseihin.
2 71556
Julkaisussa Australian Journal of Chemistry, voi. 31, no 2, 1978, s. 451-453 on kuvattu 5-(pentadeuterofenyyli)-5-fenyyli-hydantoiinin ja 5,5-bis(2-deuterofenyyli)hydantoiinin syntetisointi ja käyttö ainoastaan merkittyinä molekyyleinä. Julkaisussa Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, voi. 13, no 4, 1977, s. 623-625 on esitetty dekadeuteroitujen difenyylihydanto-iinien käyttö merkittyinä molekyyleinä ja mainittu, ettei tällä käytöllä ole mitään vaikutusta terapiaan. Julkaisussa Biomedical Mass Spectrometry, voi. 4, no 1, 1977, s. 36-4 on kuvattu kahden deuteriumilla merkityn yhdisteen 5,5-pentadeuterodifenyylihydan-toiinin ja 5-(p-hydroksifenyyli)-5-(pentadeuterofenyyli)hydantoiinin syntetisointi niiden käyttämiseksi plasman DPH:n ja sen pääasiallisten metaboliittien analysointiin.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä sellaisen psykotrooppisen lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on parempi kouristusta vastustava vaikutus kuin 5,5-difenyylihydantoiinilla ja jolla ei ole lainkaan jälkimmäisen aineen haittoja.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan uusi, terapeuttisesti vaikuttava yhdiste 5-(paradeuterofenyyli)-5-fenyylihvdantoiini, jonka kaava on - ex / — \ mi m
\\ // Y
Tämä yhdiste valmistetaan siten, että a) paraklooribentsiili saatetaan reagoimaan kaliumhydroksi-din ja urean kanssa 5-(parakloorifenyyli)-5-fenyylihydantoiinin valmistamiseksi, joka sen jälkeen deuteroidaan puuhiilellä olevalla palladiumilla, tai b) parabromibentsofenoni saatetaan reagoimaan dimetyyli-formamidin, ammoniumkarbonaatin, kaliumsyanidin ja veden kanssa 5-(parabromifenyyli)-5-fenyylihydantoiinin saamiseksi, joka sen jälkeen deuteroidaan puuhiilellä olevalla palladiumilla.
Edellä esitetyn yhdisteen enantiomeerien kaavat ovat seu- raavat: 3 71556
• -o, -CK
.....-f >,—f (/ y-'j L * <r% j. i,
W s W Y
0
Senraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 5-(paradeuterofenyyli)-5-fenyylihydantoiinin valmistusmenetelmä a) Teräksiseen 500 ml:n pommiputkeen pannaan 60 g 4-bromi-bentsofenonia liuotettuna 300 ml:aan dimetyyliformamidia, 100 g kiinteää ammoniumkarbonaattia ja 30 g kaliumsyanidia liuotettuna 100 ml:aan vettä. Pommiputken sulkemisen jälkeen reaktioseos kuumennettiin 120°C:seen 5 vuorokauden ajaksi ja kaadettiin sitten 2 litraan 80°C:sta vettä, tehtiin happameksi (konsentroidulla HClrllä), jäähdytettiin jäähauteella ja erotettiin sitten tuote. Saatu raakatuote käsiteltiin 2N natriumhydroksidilla (500 ml). Suspensio suodatettiin: suodos uutettiin kolme kertaa eetterillä (kaikkiaan 300 ml:lla). Vesifaasi tehtiin happameksi konsentroidulla kloorivetyhapolla, jolloin saatiin 59 g 5-(para-bromifenyyli)-5-fenyylihydantoiini raakatuotetta. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saatiin 40 g puhdasta tuotetta.
Sp.: 237 - 239°C.
Ohutlevykromatografia: 0,42 (CHCl^ . asetoni 90:10, v/v).
IR: 1775, 1715 cm"1 (rc = o) (KBr) b) 500 ml:n hydrauslaitteeseen (Parr) pantiin 30 g 5-(para-bromifenyyli)-5-fenyylihydantoiinia, joka liuotettiin 250 ml:aan vedetöntä dioksaania ja 30 ml:aan trietyyliamiinia. Lisättiin 5 g 10 % palladiumin hiiliseosta. Suspensiota sekoitettiin 24 tunnin ajan deuteriumin alkupaineen ollessa 0,34475 MPa. Katalysaattori ja trietyyliamiinin hydrobromidi suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Etanolista uudelleen 4 71556 kiteyttämällä saatiin 21 g otsikon yhdistettä.
Sp.: 297 - 298°C.
Ohutlevykromatografia: 0,56 (CHCl^:asetoni, 90:10, v/v) IR: 1775, 1740, 1720 cin ( dc = o) KBr MS: 253 (m+), 224, 209, 181, 166, 105, 104, 78, 77
Alkuaineanalyysi: N C H
Laskettu: 11,06 71,12 5,17
Saatu: 10,89 71,41 4,93
Esimerkki 2 5-(paradeuterofenyyli)-5-fenyylihydantoiinin valmistusmenetelmä a) Jäähdyttimellä varustettuun 250 ml:n pyöreään kolviin pantiin 3 g paraklooribentsiiliä ja 80 ml etanolia (95 %). Tuote liuotettiin keittämällä sitä palautusjäähdyttäen 5 minuuttia.
Sen jälkeen lisättiin 1,5 g ureaa ja 1,2σ kiinteätä kaliumhydroksidia sekä lisäksi 20 ml etanolia.
Muodostui välittömästi valkea saostuma. Keitettiin palautus-jäähdyttäen 8 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin 400 ml:aan vettä, suodatettiin ja tehtiin suodos happamaksi (konsentroidulla HCl:llä). Saatu 5-(parakloorifenyyli)-5-fenyylihydantoiini erotettiin. Tuote kuivattiin vakuumissa (80°C/30 mm/Hg) ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja veden seoksesta (80:20, v/v).
Saanto: 0,85 g.
Sp.: 243 - 244°C (kirjallisuudessa: 243°C).
Ohutlevykromatografia: R^ 0,45 (CHCl^: asetoni, 80:10, v/v) b) Toimittiin esimerkin Ib kanssa analogisella tavalla.
Valmisteita, jotka sisältävät uutta yhdistettä voidaan käyttää psykotrooppeina, etenkin kouristusta vastustavina lääkkeinä ja niitä voidaan siten käyttää etenkin epilepsian hoidossa.
Näitä valmisteita voidaan antaa tabletteina, suulakkoina, geelihelminä, kapseleina, rakeina tai liuoksina. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta geelihelminä, jotka sisältävät yksittäisen 30-200 mg:n annoksen aktiivista ainetta jauheena ja tällöin päivittäinen annos on 1,5 - 5 mg ruumiin painokiloa kohden. Valmisteita voidaan myös antaa esimerkiksi intraperitoneaa-lisesti liuoksena tai suonensisäisesti liuoksena, joka sisältää yksittäisen 100-200 mg annoksen vaikuttavaa ainetta.
71556
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla aktiivisilla aineilla on suoritettu tutkimuksia, joissa on verrattu niiden aktiivisuutta ja vaikutuksia tunnettuun difenyylihydantoiiniin (DPH). Näissä kokeissa 5-(paradeuterofenyyli)-5-fenyylihydantoiini on merkitty tunnuksella DPH-d^ ja 5-fenyyli-d^-5-fenyylihydantoiini tunnuksella DPH-d,..
Näiden aineiden kouristusta vastustavan vaikutuksen selville saamiseksi tutkittiin niiden suojavaikutusta pentyleenitetratso-lilla aikuisilla naarasrotilla (Wistar-kantaisia, 200-220 g) aiheutettuja kouristuksia vastaan. Yksi, kaksi ja neljä tuntia hydantoiinien suun kautta tapahtuvan antamisen (100 ja 200 mg/kg: dimetyylisulfoksidi/propyleeniglykoliliuos) jälkeen eläimet sai-vait 100 mg/kg pentyleenitetratsolia (PTZ) intraperitoneaalises-ti, minkä jälkeen niitä tarkkailtiin tunnin ajan. Positiiviseksi vasteeksi katsottiin se, ettei kouristuksia ilmennyt. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa I suhteena: suojattujen eläinten lukumäärä/eläinten kokonaismäärä.
Taulukko I
Suojavaikutus rotilla PTZ:n aiheuttamiakouristuksia vastaan DPH DPH-d1 DPH-d5 A. Kiinteä aikaväli (1 h), eri annokset vaikuttavilla aineilla 100 mg/kg 4/25 9/14 7/20 200 mg/kg 5/35 11/30 11/35 B. Eri aikavälit, kiinteä annos (100 mg/kg) 1 h 4/25 9/14 7/20 2 h 2/10 4/10 2/10 2 h 0/10 2/10 0/10 Nämä tulokset on analysoitu (taulukko II) ei-parametrisellä menetelmällä (2x2 frekvenssitaulukot: erojen merkitsevyys tes-tattu X -menetelmällä). Merkitsevyystutkimuksessa analysoitiin seuraavat seikat DPH:n ja deuteriumia sisältävien fenyylihydan-toiinien välinen ero aikavälillä 1 h annoksilla 100 ja 200 mg/kg, DPH:n ja deuteriumia sisältävien fenyylihydantoiinien välinen ero kaikilla aikaväleillä ja annoksella 100 mg/kg, annosten 100 ja 200 mg/kg välinen ero ja aikavälien välinen ero.
71556
Taulukko II
Tilastollinen analyysi 2
Ei-parametrinen menetelmä, 2x2 frekvenssitaulukot; X -eroille DPH DPH-d1 DPH-d5 1. DPH:n ja deuterium-DPH:n välillä (1 h) 100 mg/kg 9,42xx 2,17 200 mg/kg 4,36x 2,92 2. DPH:n ja deuterium-DPH:n välillä kaikilla aikaväleillä 100 mg/kg 9,40xx 1,22 3. Annosten välillä
(100 ja 200 mg/kg) NS NS NS
4. Eri aikavälien välillä 2~ hX,h4 h NS 3'”X 3'58 x < 0,05 xx < 0,01 NS: ei merkitsevä
Tilastollinen analyysi osoittaa selvästi, että DPH-d^ suojaa eläimiä PTZ:n kouristuksia aiheuttavalta vaikutukselta paremmin kuin DPH, erot ovat erittäin merkitseviä annoksella 100 mg/kg (9,42 ) ja merkitseviä annoksella 200 mg/kg (4,36 ). Tämä vaiku- tus kestää 4 tuntia (9,40 ), mutta on selvempi ensimmäisen tun nin aikana (3,93x). Myös DPH-d^:llä havaittiin samansuuntainen, aivan merkitsevyyden rajoilla oleva ero.
Molempia sukupuolia olevilla rotilla ja hiirillä määritettiin verestä tutkittavien yhdisteiden pitoisuudet sen jälkeen, kun niitä oli annettu suonensisäisesti ja määritys suoritettiin mittaa-14 maila C:llä merkittyjen tuotteiden radioaktiivisuus.
Viidelle naaraspuoliselle rotalle annettiin suonensisäisenä ruiskeena 50 mg/kg tutkittavaa yhdistettä (alkaalisena liuoksena), 14 ja käyttäen C-merkintämenetelmää tutkittiin yhdisteen pitoisuus veressä (ug/ml) ajan funktiona. (Katso liitteenä olevaa kuviota).
Verrattaessa DPH:ta ja sen deuteriumpitoisia analogisia yhdisteitä toisiinsa niiden välillä oli havaittavissa selviä eroja useissa suoritetuissa kokeissa.
7 71556 DPH:n, DPH-d-^n ja DPH-dgtn pitoisuudet eri kudoksissa määritettiin kahtena eri ajankohtana yhdisteiden suun kautta tapahtuneen antamisen jälkeen (uroshiiriä, naarasrottia, kaasukromato-finen analyysi).
Tulokset on koottu alla olevaan taulukkoon III. Annetut arvot ovat vaikuttavien aineiden aivoista ja verestä mitattujen pitoisuuksien suhteita.
Vaikuttavia aineita annettiin eläimelle suun kautta ja sekä rotilla että hiirillä deteriumpitoisille fenyylihydantoiineille saadut arvot olivat joko selvästi tai erittäin selvästi suurempia kuin DPH:lie saadut arvot. Deuterointi on siis muuttanut jakautu-missuhdetta aivot/veri aivoille suotuisammaksi, ilmiö, joka on sopusoinnussa DPH-d^:n ja DPH-d5:n suuremman kouristusta vastustavan vaikutuksen kanssa.
Taulukko III
Jakautuminen kudoksiin. Yhdisteet annettu suun kautta.
Mittaukset on suoritettu kaasukromatografisesti.
20 - 25 g:n uroshiiriä, 100 mg/kg 2 tunnin kuluttua_24 tunnin kuluttua_ DPH DPH-dr DPH DPH-d d 5
Suhde aivot/ 1,47 + 0,10 2,35 +_ 0,26 2,09 _+ 0,22 2,97 + 0,30 veri — 200 g:n naarasrotat, 100 mg/kg 1 tunnin kuluttua DPH DPH-d5 DPH-d1
Suhde aivot/ 0,90 +_ 0,13 2,15 _+ 0,37 2,10 + 0,41 veri — 2 tunnin kuluttua DPH °PH-d5 DPH-d1
Suhde aivot/ 5,91 _+ 0,93 4,49 + 1,33 1,55 + 3,7 veri — 8 71556
Kaikista näistä kokeista on selvästi havaittavissa, että difenyylihydantoiinin deuterointi parantaa tuotteen kouristusta vastustavia ominaisuuksia, muuntaa sen farmakokineettisiä ominaisuuksia veren suhteen ja edistää tuotteen kerääntymistä aivokudokseen.
Claims (1)
- 9 71556 Patenttivaatimus Menetelmä 5-(paradeuterofenyyli)-5-fenyylihydantoiinin valmistamiseksi, joka on kouristuksia vastaan käyttökelpoinen lääkeaine ja jonka kaava on -G\ \____ \ ia mi o tunnettu siitä, että a) paraklooribentsiili saatetaan reagoimaan kaliumhydroksi-din ja urean kanssa 5-(parakloorifenyyli)-5-fenyylihydantoiinin saamiseksi, joka sen jälkeen deuteroidaan puuhiilellä olevalla palladiumilla, tai b) parabromibentsofenoni saatetaan reagoimaan dimetyyliform-amidin, ammoniurakarbonaatin, kaliumsyanidin ja veden kanssa 5-(parabromifenyyli)-5-fenyylihydantoiinin saamiseksi, joka sen jälkeen deuteroidaan puuhiilellä olevalla palladiumilla.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7904209 | 1979-02-20 | ||
| FR7904209A FR2449448B1 (fr) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800502A FI800502A (fi) | 1980-08-21 |
| FI71556B true FI71556B (fi) | 1986-10-10 |
| FI71556C FI71556C (fi) | 1987-01-19 |
Family
ID=9222166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800502A FI71556C (fi) | 1979-02-20 | 1980-02-20 | Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin, vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4304782A (fi) |
| EP (1) | EP0015038B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55133362A (fi) |
| AT (1) | ATE10804T1 (fi) |
| CA (1) | CA1139672A (fi) |
| DE (1) | DE3069813D1 (fi) |
| DK (1) | DK71780A (fi) |
| ES (1) | ES488788A0 (fi) |
| FI (1) | FI71556C (fi) |
| FR (1) | FR2449448B1 (fi) |
| NO (1) | NO152047C (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07106837B2 (ja) * | 1989-01-31 | 1995-11-15 | シャープ株式会社 | シート状体の循環式供給装置 |
| US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| USRE35956E (en) * | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| JPH04297461A (ja) * | 1991-03-27 | 1992-10-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ２−チオヒダントイン誘導体 |
| US6334997B1 (en) * | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| KR100477070B1 (ko) * | 1994-03-25 | 2006-04-21 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 중수소화작용에의한의약품의효능강화법 |
| AU1917899A (en) * | 1998-03-20 | 1999-10-18 | Warner-Lambert Company | Crystalline sodium phenytoin monohydrate |
| AU757252B2 (en) * | 1998-03-25 | 2003-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolone anorectic agents: I. acyclic derivatives |
| DE10214228A1 (de) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Bdd Group Holding Ag Zug | Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| AU2004305075A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies |
| NZ550102A (en) * | 2004-02-24 | 2010-10-29 | Univ California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives) |
| US7709517B2 (en) | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| HUE027894T2 (en) | 2006-03-27 | 2016-11-28 | Univ California | An androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor related diseases |
| SG10201408699TA (en) * | 2006-03-29 | 2015-02-27 | Univ California | Diarylthiohydantoin compounds |
| EP2620432A3 (en) | 2007-10-26 | 2013-12-18 | The Regents Of the University of California | Diarylhydantoin compounds |
| EP3124481B1 (en) | 2010-02-16 | 2018-03-28 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor modulators and uses thereof |
| SG10201912719TA (en) | 2012-09-26 | 2020-02-27 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| AU2018351714A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-04-30 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
-
1979
- 1979-02-20 FR FR7904209A patent/FR2449448B1/fr not_active Expired
-
1980
- 1980-02-18 DE DE8080200137T patent/DE3069813D1/de not_active Expired
- 1980-02-18 AT AT80200137T patent/ATE10804T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-18 EP EP80200137A patent/EP0015038B1/fr not_active Expired
- 1980-02-19 NO NO800447A patent/NO152047C/no unknown
- 1980-02-19 DK DK71780A patent/DK71780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-19 CA CA000346003A patent/CA1139672A/en not_active Expired
- 1980-02-20 ES ES488788A patent/ES488788A0/es active Granted
- 1980-02-20 US US06/122,903 patent/US4304782A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-20 FI FI800502A patent/FI71556C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 JP JP2034780A patent/JPS55133362A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK71780A (da) | 1980-08-21 |
| EP0015038A1 (fr) | 1980-09-03 |
| US4304782A (en) | 1981-12-08 |
| FR2449448B1 (fr) | 1983-05-27 |
| FR2449448A1 (fr) | 1980-09-19 |
| ATE10804T1 (de) | 1985-01-15 |
| NO152047C (no) | 1985-07-24 |
| JPS55133362A (en) | 1980-10-17 |
| ES8200011A1 (es) | 1981-10-16 |
| FI800502A (fi) | 1980-08-21 |
| NO800447L (no) | 1980-08-21 |
| EP0015038B1 (fr) | 1984-12-19 |
| FI71556C (fi) | 1987-01-19 |
| NO152047B (no) | 1985-04-15 |
| CA1139672A (en) | 1983-01-18 |
| DE3069813D1 (en) | 1985-01-31 |
| ES488788A0 (es) | 1981-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71556B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner | |
| FI68618B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazolidinderivat | |
| PL143010B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline | |
| ITMI20011308A1 (it) | Farmaci per il dolore cronico | |
| JPH04502918A (ja) | 新規なヒドロキシ基又はｎｈ酸性基含有の生物学的活性剤のプロドラッグ誘導体 | |
| EP3838901B1 (en) | Compound for treatment of rabies and method for treatment of rabies | |
| EP0839149B1 (fr) | Derives de la galanthamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2661909A1 (fr) | Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation. | |
| FR2533919A1 (fr) | Derives a activite biologique de la 2,5-piperazinedione, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP3722286B1 (en) | Salt of a phenylpropionamide derivative and preparation method therefor | |
| CA3043445C (en) | Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal polyps | |
| WO1990003972A1 (fr) | Derives de methyl-4 ((phenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole | |
| KR900006124B1 (ko) | Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법 | |
| FI66844C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2-(fenylalkylhydrazono)-propionsyraderivat | |
| US4745118A (en) | Substituted quinazoline-3-oxides providing pharmacological activity | |
| CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them | |
| CS221527B2 (en) | Method of preparation of n-/1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl/2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamide | |
| EP4104902A1 (en) | Compound and drug containing same | |
| LU83327A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 1,4-thiazine,leur utilisation ainsi que compositions contenant ces derives | |
| FR2655989A1 (fr) | Nouveaux derives d'amino-acides substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FI71554B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5- s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h-cyklohept/c d/indol- 6-lderivat och av deras syraadditionssalter | |
| CN113651767A (zh) | 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用 | |
| CZ20013924A3 (cs) | Aromatické amidy | |
| EP0015798A1 (fr) | Dérivés de thiazole, leur préparation et médicaments les contenant | |
| US3366660A (en) | Dibenzo cycloheptene thioiminoesters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: REGION WALLONNE REPRESENTEE PAR |