CZ20013924A3 - Aromatické amidy - Google Patents
Aromatické amidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013924A3 CZ20013924A3 CZ20013924A CZ20013924A CZ20013924A3 CZ 20013924 A3 CZ20013924 A3 CZ 20013924A3 CZ 20013924 A CZ20013924 A CZ 20013924A CZ 20013924 A CZ20013924 A CZ 20013924A CZ 20013924 A3 CZ20013924 A3 CZ 20013924A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- propionyl
- amino
- group
- compound
- chloronaphthalene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Aromatické amidy
Oblast techniky
Vynález poskytuje aromatické amidy, které jsou využitelnými činidly pro centrální nervový systém, zejména pro léčení depresi, bolesti, úzkosti, schizofrenií a záchvatů.
Dosavadní stav techniky
Choroby centrální nervové soustavy jsou v současnosti pro lidstvo jednou z nejběžnějších a nejvíc oslabujících chorob. Mezi nejběžnější potíže tohoto typu patří specifické choroby jako deprese a schizofrenie, které jsou rutinně diagnostikovány. Tyto Choroby vedou ke značné ztrátě schopnosti pracovat a provádět normální denní aktivity a v řadě případů vyžadují dlouhodobou hospitalizaci. Až ve velmi nedávné době byly objeveny nové způsoby léčení, které jsou pro řadu lidí účinné. Jedná se například o inhibitory zpětné absorpce serotoninu. Bohužel tato činidla ale nejsou účinná pro všechny případy depresí a u některých pacientů mohou samozřejmě vyvolávat značné nežádoucí reakce.
Jiné choroby centrální nervové soustavy jako jsou chronické bolesti a záchvaty jsou léčitelné jen částečně a uvedené léčeni je často spojeno s nepřijatelnými zdravotními riziky. Například dlouhodobé používání narkotických analgetik pro léčení chronické bolesti vede k závislosti na používaných lécích, jejíž následky mohou být pro pacienta zničující.
Proto trvá potřeba nových léčiv, které budou léčit choroby centrální nervové soustavy bez podstupování nepřijatelných rizik. Nyní byla objevena řada aromatických amidů, které lze použít pro léčení chorob centrální nervové soustavy a které vykazují velmi dobrý poměr riziko/benefit.
Některé N-arylalkylamidy jsou v rámci dosavadního stavu techniky známé. Například Ronsisvalle a kol. popisuje řadu analgetických N-thienylacetylamidů, viz. Eur. J. Med. Chem. 3: 553-559, 1998.
Americký patent číslo 4 203 988 popisuje, některé deriváty N-pyridylamidů jako inhibitory žaludeční sekrece a americký patent 3 163 645 popisuje deriváty N-pyridylamidů jako analgetika. Americký patent 5 372 931 popisuje N-alkoxyfenyl- a N-alkoxynaftylamidy jako látky využitelné při některých analytických a diagnostických' postupech.
V publikaci Eislager a kol., J. Med. Chem. 9: 378-91, 1966 jsou popsány některé N-naftylamidy využitelné jako meziprodukty syntézy arylazo-substituovaných naftylalkylendiaminů. Podobně popisuje publikace Eislager a kol., J. Med. Chem. 12: 600-7, 1966 některé N-chinolylamidy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou nové N-arylamidy s dobrou aktivitou v centrální nervové soustavě a jsou proto vhodné pro léčení depresí, úzkosti, bolesti, schizofrenií a záchvatů jako je epilepsie.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje N-arylalkylamidy obecného vzorce I
(I) • · « * · • ftftft · · • ft ftftft · · ftft»· kde
R1 je atom vodíku, alkyová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří 4 až 7-členný kruh, kde je jeden z atomů kruhu atom kyslíku;
X je skupina (CH2)n, skupina CHMe- (CH2) n.x nebo skupina (CH2)„.1-CHMe, kde n je číslo 1, 2 nebo 3;
R4 je aromatická nebo heteroaromatická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří
R«
Rs
kde Rs je obsahuj ící skupina CF3 až 4 atomy -COOCHjPh, soli .
atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, skupina N3 nebo a R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 uhlíku,skupina -(C=O)Me, skupina -{C=0)NH2, skupina skupina -COOtBu a její farmaceuticky upotřebitelné
Výhodné jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce I, kde R1, R2 a R3 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R4 je naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, fluorenová skupina a substituovaná fluorenová skupina. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde n je číslo 2 nebo 3.
Dalším provedením předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I ve směsi s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčení chorob centrální nervové soustavy jako jsou neurodegenerativní choroby, bolest, deprese, záchvaty, úzkost a schizofrenie.
Neurodegenerativní choroby jsou například Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza.
Předkládaný vynález rovněž zahrnuje léčení neurodegenerativních chorob označovaných jako akutní mozkové zranění, což je (ale nejen) mrtvice, poranění hlavy a asfyxie.
Mrtvice znamená mozková cévní choroba a může být také označována jako mozková cévní příhoda (CVA) a zahrnuje i akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jako ohniskovou tak globální ischémii. Zahrnuty jsou rovněž přechodný mozkový ischemický atak a další mozkové cévní problémy doprovázené mozkovou ischémii a pacienti po endarterektomii karotidy nebo dalších mozkových cévních nebo cévních chirurgických zákrocích obecně nebo diagnostických cévních zákrocích včetně mozkové angiografie apod.
Další příhody jsou úrazy hlavy, páteřního kanálu nebo poškození po celkové anoxii, hypoxii, hypoglykemii, hypotennzi a podob5 ných poškozeních pozorovaných během postupu embolie, hyperfúze a hypoxie.
Předkládaný vynález je využitelný při řadě příhod například při operaci bypassu srdce, v případech nitrolebečního krvácení, při perinatální asfyxii, při zástavě srdce a Status epilepticus.
Bolestmi j sou myšleny akutní i chronické bolesti.
Akutní bolest je většinou krátkodobá a bývá spojena s hyperaktivitou sympatetického nervového systému. Příklady jsou pooperační bolest a alldynie.
Chronickou bolestí se obvykle myslí bolest trvající 3 až 6 měsíců a zahrnuje stomatogenní bolest a psychogenní bolest. Další typ bolesti je nociceptivní.
Další typ bolesti je způsoben poraněním nebo zánětem periferních smyslových nervů a zahrnuje (ale nejen) bolest při poranění periferních nervů, infekce virem herpes, diabetes mellitus, kauzalgie, odtržení plexu, neurom, amputace limbu a vaskulitida. Neropatická bolest také bývá způsobována zničením nervů chronickým alkoholismem, infekcí HIV, hypothyroidismem, uremií nebo nedostatkem vitamínů. Neuropatická bolest zahrnuje (ale nejen) bolest způsobenou poškozením nervů jako je například bolest diabetiků.
Psychogenní bolest se objevuje bez organické příčiny a jedná se například o bolest v kříži, atypickou lícní bolest a chronickou bolest hlavy.
Další typy bolesti jsou bolest při zánětu, osteoartritidě, lcjíLs t ro j IcT ηπθΙτο η θ r w., tioTsst prA vi ně j d i sbe ti clcé neuropatii, syndromu neklidné končetiny, akutní herpetické a postherpetické neuralgii, kauzalgii, odtržení pažního pletence, týlní neuralgii, dně, fantomová bolest, popáleniny, IBS a další formy neuralgie, syndrom neuropatické a idiopatické bolesti.
Zkušený lékař je schopen stanovit situaci, kdy je pacient náchylný nebo v ohrožení například mrtvicí nebo trpící mrtvic, vhodnou pro podávání léčiv způsobem podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také vhodné při léčení depresí. Deprese mohou být výsledkem organických chorob, stresu po ztrátě blízké osoby nebo idiopatického (neznámého) původu. Existuje silná tendence k rodinnému výskytu některých forem depresí, což naznačuje mechanistickou příčinu alespoň některých forem depresí. Diagnóza deprese se provádí primárně kvantifikací změn nálady pacienta. Toto hodnocení nálady obecně provádí lékař nebo neuropsycholog za použití ověřených stupnic jako je Hamiltonova stupnice nebo souhrnná psychiatrická stupnice. Byla vyvinuta i řada dalších stupnic pro kvantifikaci a měření stupně proměnlivosti nálad pacientů s depresí jako je nespavost, problémy se soustředěním, ztráta energie, pocit bezcennosti a viny. Standardy pro diagnostiku deprese i pro všechny ostatní psychiatrické diagnózy shrnuje Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4. vydání), který se označuje jako DSM-IV-R manuál vydaný Americkou psychiatrickou asociací v roce 1994.
U sloučenin podle předkládaného vynálezu se předpokládá také využitelnost při léčení úzkosti, paniky, schizofrenií a záchvatů, což bylo dokázáno standardními farmakologockýmí postupy .
Vynález také poskytuje způsob léčení centrální nervové soustavy savců, který zahrnuje podávání pro centrální nervovou soustavu účinného množství sloučeniny vzorce I savcům, kteří takovou léčbu potřebuj í.
Zde použitý termín „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku znamená přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová, ethylová, n-přopylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová a terc.butylová skupina.
Termíny „alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku znamená ethylenová, 2-propylenová a 2- nebo 3-butylenová skupina .
„Atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom j odu.
„Substituovaná arylová skupina a „substituovaná heteroarylová skupina znamená libovolný cyklický kruhový systém popsaný výše, kde Rs je jiná skupina než atom vodíku, například kde Rs je atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina. Typické substituované arylové skupiny a substituované heteroarylové skupiny jsou 3-chlornaftylová, 4-nitronaftylová, 4-nitrobenzofuranylová, 3-methylbenzothienylová skupina a 1-methyl- 3 - trifluormethylindolová skupina. Jsou to sloučeniny vzorce I, kde R4 je cyklická, bicyklická nebo tricyklická aromatická nebo heteroaromatická skupina nesoucí substituent R5, kde R5 je jiná
R9
skupina než atom vodíku. Skupina je naftylový kruh, který muže být připojen k amidickému dusíku (ve vzorci I) v libovolné poloze kruhu. Tento kruh může být substituován v libovolné dostupné poloze skupinou R5. Specifickými příklady j sou:
a //
R1
Specifickými příklady skupiny
JSOU:
Specifickými příklady skupiny
trSU
Specifickými příklady skupiny
C
Specifickými příklady skupiny
'N
R®
J sou :
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou aminy, a proto snadno tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli reakcí s běžnými anorganickými a organickými kyselinami. Typické kyseliny běžně používané pro přípravu solí jsou kyselina chlorovodíková,
dusičná, fosforečná a sírová a také octová, citrónová malonová, vinná, jantarová, salicylová, methansulfonová, štavelová a benzoová kyselina. Pro přípravu farmaceuticky upotřebitelných solí podle předkládaného vynálezu lze použít libovolnou běžnou anorganickou nebo organickou kyselinu a její výběr je plně v rámci znalostí odborníků v této oblasti.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit několika způsoby, které jsou známé odborníkům v oblasti organické chemie. Pří typické syntéze se acyluje N-arylalkyldiamin například reakcí s arylhalogenidem nebo spojením s arylkyselinou na amid v přítomnosti běžných činidel pro syntézu peptidů jako je DCC (dicyklohexylkarbodiimid). Tuto syntézu ilustruje schéma 1, kde se nejdřív připraví alkyldiamin, a to reakcí halogenem substituovaného acylhalogenidu s aminem HNR^Rj za vzniku odpovídajícího halogenem substituovaného amidu, který dále reaguje s arylaminem ArNH2 za získání arylaminoamidu, jehož amidový karbonyl se redukuje za získání odpovídajícího arylaminoalkylaminu, jehož arylaminový disík se pak acyluje za získání sloučeniny vzorce II. Tento syntetický postup ilustruje schéma 1:
Schéma 1 ? HNFPR3 fí R„NH,/bšze ÍÍ
BKCH^-G^r -— Br-CCKjVfCR1 R’ acylace
R3 dl)
Ϊ nebo ff ff
R^-C-halo R'-C-O-C-R1 s
nebo FTCOjH/DCC >·R2 ^...redukce rwhciuX *
R3 lternativním postupem přípravy sloučenin podle předkládaného
vynálezu je alkylace terminálního primárního nebo sekundárního aminu vzorce II í /R»
R^C-N-(CHJň-N^ R* (II) kde je jeden nebo oba zbytky R2 a R3 atom vodíku, reakcí s alkylačním činidlem jako je alkylhalogenid. Reakce je popsána ve schématu 2, které ilustruje syntézu primárního a sekundárního aminu v souladu se schématem uvedeným výše, kterou následuje reakce s běžným alkylačním činidlem.
Schéma 2 hn;
'CHj-Ph
BMCH^-CCMJr---Br^CHý^-CO-N^^
R2
R4NH2/báze
-- R*NH-(CH2)^-CO4K /CH2-Ph
R2
ΪΓ fí nebo ? í RM>M° 'Ra Q R1*«ay„4K nebo (] orR1COýVDCC nýPd-C r* x-CHj-Ph * redukce liaih4
R®
Ve výše uvedeném schématu reaguje halogenem substituovaný halogenid kyseliny s aminem nesoucím skupinu, která se snadno odstraní, jako je například benzylová skupina. Jedná se o normální acylační reakci, která se typicky provádí v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo toluen a která trvá obecně od 3 0 min do 1 hodiny při teplotě od 3 0 °C do 6 0 “C.
Výsledný amid se snadno izoluje odstraněním rozpouštědla a následně se nechá reagovat s aminem R4NH2 v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný nebo triethylamin a typicky v rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamidu nebo diethylether.
Výsledný amino-substituovaný amid se snadno izoluje odstraněním rozpouštědla, další čištění obecně není potřebné. Aminosubstituovaný amid se snadno redukuje reakcí s redukčním činidlem jako je lithiumaluminiumhydrid nebo natriumborohybrid, čímž se získá alkylendiamin. Alkylendiamin se spojí s acylovou skupinou například běžnou acylací anhydridem nebo halogenidem kyseliny (např. vzorce R1-C (=0) -0-C (=0) -R1 nebo R1-C(=O)halogen) nebo reakcí volné kyseliny R^OOH s aminem za použití spojovacího činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC).
Odpovídající amid se pak převede na primární nebo sekundární amin, například odstraněním skupiny jako je benzylová skupina normální katalytickou hydrogenací. Výsledný amin se nechá reagovat s běžným alkylačním činidlem jako je alkylhalogenid (R3-halogen) a výsledný produkt vzorce I se izoluje odstraněním všech rozpouštědle a přebytku alkylačního činidla. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze v případě potřeby dále čistit běžnými postupy jako je krystalizace, například z rozpouštědel jako je methanol, diethylether, ethylacetát apod. nebo chromatograficky na pevné fázi jako je silikagel.
Dalším způsobem přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu je postup, kdy se vychází z arylaminu (R4NH2), který se acyluje acylhalogenidem nebo anhydridem za vzniku amidu, který se pak alkyluje amino-substituovaným alkylhalogenidem. Tento proces popisuje schéma 3 níže:
Schéma 3 acylace
ΓΓ
R1-C-haío ot FT-C-O-C-R1
Ϊ
R’-C-NH-R* alkylace
-fl ^Ra heío-{CHa)n-N\
R3
R'C-W0Ha)„.ř<R’
I
R*
R’
Tyto reakce se provádí za normálních podmínek organické syntézy. Například může reagovat arylamín jako je 3-naftylamin s acetylchloridem v rozpouštědle jako je toluen. Jako lapač kyseliny lze v případě potřeby použít bázi jako je triethylamin. Reakce trvá 1 až 2 hodiny, pokud se provádí při 30 až 60 °C a vzniklý amid se snadno izoluje odstraněním reakčního rozpouštědla. Amin se pak alkyluje reakcí s aminosubstituovaným aminoalkylhalogenidem za získání .sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 1.
Příklady provedení vynálezu
Syntéza specifických sloučenin podle předkládaného vynálezu je dále ilustrována následujícími podrobnými příklady. Příklady jsou pouze reprezentativní a vynález v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1
Činidla: (i) propionylchlorid, Et3N; (ii) NaH, Et2NCH2CH2Cl 'HCl
N-Propionyl -1 - amino-4 -chlornaftalen
K míchanému roztoku l-amino-4-chlornaftalenu (0,70 g, 3,9 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá triethylamin (1,0 ml, 7 mmol) a pak propionylchlorid (0,5 ml, 5,8 mmol) . Po 2 0 min se směs zředí ethylacetátem (150 ml) a promyje se 2N roztokem HCl (100· ml) a pak nasyceným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozmíchá v ve • * »· »♦ ·· směsi ethylacetátu a heptanu (130 ml, 3:10) za získáni 0,62 g (67 %) požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
H NMR 400 MHz (CDC1J : 5 1,33 (3H, t, J = 6Hz); 2,56 (2H, kv, J = 6Hz) ; 7,47 (1H, Šs) ; 7,52-7,70 (4H, m) ; 7,84 (1H, m) ; 8,32 (1H, m). MS ES m/z 236 <[MH]\ 16 %} , 234 ([MH]* 48%).
IČ (tenký film) vmax (cm’1): 1652, 2922, 3300.
N-Propionyl -N- (2 - di e thyl aminoe thyl) -1 -amino-4 -chlornaf ta.len
K míchanému roztoku N-propionyl-l-amino-4-chlornaftalenu (400 mg, 1,7 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 0,2 g, 5 mmol) . Po 20 min se přidá hydrochlorid 2-diethylaminoethylchloridu (0,4 g, 2,8 mmol) a směs se míchá další 2 hodiny, pak se přidá voda (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2x100 ml) . Organické extrakty se spojí, vysuší (MgSOj a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na reverzní fázi (methanol:voda 7:3) za získání 0,27 g (47 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
JH NMR 400 MHz | (CDC1J : δ 0,97 (9H, m) ; 1,80 | (1H, | m) ; 2,01 | (1H, | ||
.. | m) ; | 2,50 (4H, | rn) ; 2,69 (2H, t, J = 7Hz); | 3,34 | (1H, m) ; | 4,33 |
(1H, | m) ; 7,36 | (1H, d, J = 9 Hz); 7,55-7,70 | (3H, | rn) ; 7,84 | (1H, |
m); 8,34 (1H, d, J = 8 Hz).
MS Cl: m/z 233 ([M+H]+, 100 %).
IČ (tenký film) vmax (cm1) : 1667, 2970.
Elementární analýza vypočtena pro C19H25N3OC1 : C 68,56; H 7,57; N 8,42; nalezeno C 68,29; H 7,78; N 8,20.
Činidla: (i) propionylchlorid, Et2N; (ii) NaH, EtjNCH^HjC1. HC1
N-Propionyl -4-amino-9- fluorenon
K míchanému roztoku 4-amino-9-fluorenonu (0,20 g, 1,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá triethylamin (0,5 ml, 3,5 mmol) a pak propionylchlorid (0,5 ml, 5,8 mmol) . Po 20 min se směs zředí ethylacetátem (150 ml) a promyje 2N roztokem HC1 (100 ml) a pak nasyceným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (heptan: ethylacetát 7:3) za získání 164 mg (63 %) požadované látky ve formě žlutého oleje.
H NMR 400 MHz (CDC13): 5 1,36 (3H, št) ; 2,56 (2H, škv) ; 7,187,38 (4H, m) ; 7,41-7,60, (2H, τη) ; 7,71 (1H, d, J = 8 Hz); 7,83 (1H, šs).
IČ (tenký film) vmax ícmj : 1659, 1716, 3258.
N-Přopionyl -N- (2-diethylaminoethyl) -4-amino-9-fluor enon
N-propionyl-4-amino-9-fluorenon (158 mg, 0,6 mmol) se rozpustí v suchém dimethylfonnamidu (40 ml) a přidá se hydrid sodný (60% disperze v oleji, 80 mg, 1,2 mmol) . Po 20 min se přidá hydrochlorid 2-diethylaminoethylchloridu (250 mg, 1,4 mmol) a směs se zahřívá na 90 °C. Po 10 min se směs ochladí na teplotu
• 4 4 4 · ·4 | 44 4 4 | 4« 4 4 | «4 44 4 4 4 |
4 4» • 4 »4« | 4 4 4« | 4 4 4 4 * | 4 4 4 .44 444 |
místnosti a zředí vodou (20 ml} . Směs se zředí nasyceným roztokem uhličitanu sodného (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x70 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (dichlormethan :diethylether 9:1 a pak 1:4) za získání 0,16 g (73 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR 400 MHz (CDC1J δ 0,95 (6H, t, J = 7 Hz); 1,05 (3H, J = 7 Hz); 2,08 (2H, m) ; 2,50 (4H, m) ; 2,69 (2H, m) ; 3,34 (IH, m) ; 4,34 (IH, m); 7,30-7,75 (7H, m).
MS Cl: m/z 351 ([MH]+, 100 %).
IČ (tenký film) vmax (cm'1): 1652, 1716, 2970.
Elementární analýza vypočtena pro C23H26N202 C 75,40; H 7,4 8,· N 7,99; nalezeno C 75,55; H 7,57; N 7,94.
Příklady 3-15
Postupuje analogickým postupem popsaným v příkladu 1 a 2 a připraví se další sloučeniny vzorce I, které jsou popsány v tabulce I níže.
Sloučeniny vzorce I byly testovány standardními in vivo a in vitro testy běžně používanými pro měření schopnosti testovaných sloučenin interagovat s centrální nervovou soustavou zvířat. Tím se stanoví jejich využitelnost pro léčení chorob centrální nervové soustavy jako je bolest, deprese, úzkost a schizofrenie, V typickém testu se hodnotí schopnost sloučenin vázat se na α2δ jednotku vápníkového kanálu, která se nalézá v mozkové tkání zvířat. Silná vazba na tento receptor indikuje analgetický potenciál sloučeniny.
V dalším testu se hodnotí schopnost sloučenin redukovat hyperalgezii (zvýšená citlivost na bolest) způsobenou karagéninem, kdy se měří nociceptivní tlak na tlapce krys za použití anal-
44 • · | • · | ·· 4 | 44 4 4 | • 4 » · | • 4 4 4 |
4 4 • 4 | 4 4*4 | 4 4 4« | • ·«· · | 4 4 • 4 | 4 444 · |
gezimetru (Randal L.O. a Selitto J.J., A method for measurement of . analgesic activity on inflamed tissue; Arch. Int. Pharmacodyn. 4: 409-419, 1957). Samci krys Spmgue-Dawley (70-90 g) byli na tomto přístroji trénováni před dnem testu. Na zadní tlapku každé krysy byl postupně aplikován tlak. Nociceptivní tlak se stanoví jako tlak (g) potřebný pro vyvolání odtažení tlapky. Maximální tlak byl 250 g, aby se předešlo poškození tkáně tlapky. V den testu byly naměřeny 2 až 3 základní linie a pak bylo zvířatům podáno 100 μΐ 2% vodného karagéninu injekcí do chodidla pravé zadní tlapky.
Po 3 hodinách po injekci karagéninu byly za účelem zjištění, zda zvířata vykazují hyperalgezii, opět stanoveny nociceptivní tlaky. Zvířatům pak byla 3,5 hodiny po injekci karagéninu perorálně podána sloučenina vzorce I a opět byly stanoveny nociceptivní tlaky 1 a 2 hodiny po karagéninu.
Tabulka I uvádí biologickou aktivitu reprezentativních sloučenin podle předkládaného vynálezu podle výše uvedených testů a podle in vitro α2δ testu vazby popsaného v práci Gee a kol., J. Biol. Chem. 1996; 271: 5776-5879, kterou zde uvádíme jako referencí.
Tabulka i
A = IC50 (μΜ) v místě vazby α2δ
B = % MPE (maximální možný účinek stanovený jako základní linie před podáním karagéninu) 1 hodinu po dávce při 30 mg/kg p.o.
C = % MPE (maximální možný účinek stanovený jako základní linie před podáním karagéninu) 2 hodiny po dávce při 30 mg/kg p.o.
Hodnoty B a C jsou stanoveny při karagéninem indukované tepelné hyperalgezii u krys.
4C * ·· *4 ·· ·· * ♦ · 4 4 4 4 · * 4 4
4 » 4 » ·»· 4 • 44 4 4 4 444 • 4 *44 *· 4*44 *· 4444
Sloučenina | Vzorec | A | B | C |
N-propionyl-N-(2-diethyl- aminoethyl)-1-amino4-chlornaftalen (příklad 1} | y? NEtj | 0,170 | 51,5 | 22,2 |
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-4-amino9-fluorenon (přiklad 2} | ςάο | 0,058 | 1, i | 6,4 |
N-propianyl-N-(2-diethylaminoethyl)-1-amino4-bromnaftalen (příklad 3) | ' NEt2 | 0,065 | -2,6 | 7,7 |
N-propionyl-N-(N-morfo- lino)-l-amino-4-chlornaftalen (příklad 4) | ¢0 O N | >10 | 44,8 | 30,7 |
N-propionyl-N-(2-(3-di- ethylaminopropyl))-1-amino4-chlornaftalen (příklad 5) | 5,03 | 23,3 | 27,5 | |
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-l-araino-4-azidonaftalen (příklad 6) | 0,885 | N/A | N/A | |
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-3-chlorbenzylamin (příklad 7) | k | 1,7 | N/A | N/A |
Sloučenina | Vzorec | A | B | C |
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)- 3-brombenzylamin (příklad 8) | k | 4,81 | N/A | N/A |
N-propionyl-N-(2-piperidylethyl)-l-amino-4-chlornaftalen (příklad 9) | γ Ό | >10 | N/A | N/A |
N-propionyl-N-(2-(3dimethylaminopropyl))1-amino-4-chlornaftalen (příklad 10) | 2,336 | N/A | N/A | |
N-propionyl-N-(2-di- methylaminoethyl)-1-amino4-chlornaftalen (příklad 11) | r? 1 | 5,34 | N/A | N/A |
N-propionyl-N-(2-(N-ben- zyl)-aminoethyl)-1-aminonaftalen (příklad 12) | QO o | >10 | 29,68 | 3,13 |
N-2- (diethylaminoethyl) -N(7-methylchinolin-4-yl)propionamid (příklad 13) | c | 5,47 | 8,6 | 1,2 |
N-akryloyl-N-(2-diethylaminoethyl)-1-amino4-chlornaftalen (příklad 14) | 0,177 | 15,1 | 0,9 |
• ♦
Sloučenina | Vzorec | A | B | C |
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-1-amino4-nitronaftalen (příklad 15) | ΟγΝγ' ' Sj''·'· k | 0, 800 | -5,7 | 2, 0 |
Jak je uvedeno výše, jsou sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu typicky ve formě farmaceutických prostředků pro léčení lidských chorob centrální nervové soustavy. Sloučeniny lze formovat s libovolnou přísadou, ředidlem nebo nosičem běžně používaným ve farmaceutické praxi. Mezi tyto běžné přísady patří bramborový škrob, kukuřičný škrob, mastek, sacharosa, laktosa, celulosa; příchuti jako je peprmint, pomeranč apod. Pro snadné perorální nebo parenterální podávání například jako tablety, tobolky, vodné roztoky, nápoje, sirupy a náplasti s řízeným uvolňováním, pilulky a čípky a také roztoky pro svalové, podkožní a nitrožilní injekce lze použít pojivá a lubrikanty jako je stearan hořečnatý, koloidní křemelina a tragantová klovatina. Prostředky typicky obsahují 5 % až 95 % aktivní sloučeniny vzorce I (hmotnostně).
Prostředky se podávají tak, aby byla aktivní složka přítomna v dávce, která je účinná pro léčení chorob centrální nervové soustavy. Uvedená dávka je obecně od 0,1 do 2000 mg/kg tělesné hmotnosti, typicky od 1 mg do 100 mg/kg. Prostředky lze podávat 1 až 4krát za den nebo jinak podle potřeby daného pacienta a léčeného stavu a ošetřujícího lékaře.
Sloučeniny vzorce I lze navíc používat v kombinaci s jinými aktivními složkami, například selektivními inhibitory zpětného vstřebávání serotoninu jako je hydrochlorid fluoxetinu a libovolnými tricyklickými antidpresivy jako jsou benzazepiny apod.
·♦ a ·
* a
Následující příklady dále ilustrují specifické prostředky podle předkládaného vynálezu.
Příklad 16 - Tablety
N-butyryl-N-(3-dimethylamino-propyl)-5-aminoindol 200 mg bramborový škrob 50 mg stearan hořečnatý 25 mg mastek 25 mg
Výše uvedené složky se smíchají za vzniku homogenní směsi a pak se lisují do formy tablet. Tyto tablety se podávají 1 až 4krát za den dospělým lidem trpícím depresí a potřebujícím léčení.
Příklad 17 - Tobolky
N-pivaloyl-l-amino-2-trifluormethylnaftalen 300 mg kukuřičný škrob -50 mg dextrosa 50 mg oxid hořečnatý 1 mg
Výše uvedené složky se smíchají za vzniku homogenní směsi a pak se plní do prázdných zasunovacích želatinových tobolek. Tyto tobolky se podávají 1 až 4krát za den dospělým lidem trpícím depresí a potřebujícím léčení.
Příklad 19 - parenterální roztok hydrochlorid N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-1-amino4-bromnaftalenu 500 mg izotonický roztok chloridu sodného 1000 ml
Sloučenina podle předkládaného vynálezu se rozpustí v 1000 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do sterilních plastových lahví opatřených kapací trubičkou. Roztok se podává nitrožilně lidem trpícím chronickou bolestí následkem rakoviny tlustého střeva.
• ·
Příklad 19 - transdermální kožní náplasti
N-acetyl-N-(3-(N-ethyl-N-isobutyl)aminopropyl-3-amino6-bromfluorenu 450 mg propylenglykol 10 mg elastomer 5 mg methylcelulosa 50 mg karboxymethylcelulosa sodná 25 mg
Výše uvedené složky se smíchají a rozetřou na elastickou pásku. Páska se aplikuje na povrch kůže savců za účelem prevence a léčení migrenické bolesti.
Sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro léčení všech stavů následkem poruch centrální nervové soustavy savců včetně lidí. Běžně léčené stavy zahrnují bolest, depresi, úzkost a schizofrenie. Další stavy, které lze léčit podle předkládaného vynálezu jsou záchvaty tj . epilepsie, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální sklerosa (ALS), Atzheimerova choroba, migréna, mozková ischemie a kompulzívní poruchy jako je toxikomanie, alkoholismus, závislost na kouření, stravovací poruchy jako je bulimie a obezita, sexuální výkonnost a poruchy spánku.
Claims (26)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučenina vzorce I (I) kdeR1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;R3 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří 4 až 7-členný kruh, kde je jeden z atomů kruhu atom kyslíku,·X je skupina (CH2}n, skupina CHMe- (CHJ n.x nebo skupina {CHJ n.j-CHMe, kde n je číslo 1, 2 nebo 3 ;R4 je aromatická nebo heteroaromatická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoříO « · kde R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, skupina N3 nebo skupina CF3 a R6 j e atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,skupina -{C=O)Me, skupina -(C=O)NH3, skupina -COOCHjPh, skupina -COOtBu a její farmaceuticky upotřebitelné soli s výhradou, že ve vzorci I, pokud zbytek R1 je skupina CHJf (X)n je skupina (CH2)3 a zbytky R2 a R3 jsou oba ethylové skupiny, pak zbytek R4 není 7-chlorisochinol-4-ylová skupina;pokud zbytek R2 je atom vodíku, (X)„ je skupina (CH2)2 a zbytky R2 a R, jsou oba ethylové skupiny, pak zbytek R4 není benzylová skupina, 4-methylbenzylová skupina, 4-chlorbenzylová skupina, 2 -chlorbenzylová skupina, 4-brombenzy'lová skupina, 3-ethylbenzylová skupina, 4-isopropylbenzylová skupina, 4-n-propylová skupina, 3-n-butylbenzylová skupina, 2-t-butylbenzylová skupina, 4-s-butylbenzylová skupina nebo 2-brombenzylová skupina;pokud zbytek R1 je methylová (X) „ je skupina CHMeCH2 a skupina, pak zbytek R4 není pokud zbytek R1 je atom vodíku, je benzylová skupina, . pak NHCH2Ph, N-piperidylová N-morfolinylová skupina, pinylová skupina, skupina skupina nebo ethylová skupina, skupina NR2R3 je N-piperidylová benzylová skupina;(X) n je skupina CH2 a zbytek R4 skupina NR2R3 není skupina skupina, NH-t-butylová skupina, N-pyrrolidinylová skupina, N-azeN(CH3)3 nebo skupina N(CH2CH3)3; a • ft · • ft • ft ·· pokud zbytek R1 je n-butylová skupina, (X)n je skupina (CH2)2 a zbytek R4 je benzylová skupina, pak skupina NR2R3 není skupina NHCH2Ph.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde zbytek R1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde jsou zbytky R2 a R3 nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde n je číslo 2 nebo 3.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R4 vybrán ze skupiny, kterou tvoříCH,
- 6. Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R4 vybrán ze skupiny, kterou tvoříSloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R4 vybrán ze skupí ny, kterou tvoří • to « « to • « to* · ** to • · i toto · ·· ···*
- 8. Sloučenina podle nároku 4, ny, kterou tvoři kde je zbytek R4 vybrán ze skupi- lo. Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R4 vybrán ze skupiny, kterou tvoří .NOΝ'I t-Bu
- 11. Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R4 vybrán ze skupiny, kterou tvoří ♦ ·· • 4 44 • 4 4 · ♦ · · • · · 4 *4 4 · • 4 4 4 4 * • 4 44 • 4 4 ·4 4 4 • 44 4 44# 4··*
- 12. Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R* vybrán ze skupiny, kterou tvoří
- 13. Sloučenina podle nároku 4 piny, kterou tvoří kde je zbytek R4 vybrán ze sku-
- 14. Sloučenina podle nároku 4, piny, kterou tvoří kde je zbytek R4 vybrán ze skuCl
- 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až 14 vybraná ze skupiny, kterou tvoří ·· »1 • · » ·· ·t »« • · • * · ·* · ·· ·N-propioíiyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-l-amino-4-chlornaftalen N-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-4-amino-9-fluorenon N-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-l-amino-4-bromnaftalen1 N-propionyl-N-(N-morfolino)-l-amino-4-chlornaftalenN-propionyl-N-(2-(3-diethylaminopropyl))-l-amino-4-chlornaftalenN-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-1-amino-4-azidonaftalen í N-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-3-chlorbenzylamin > N-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)- 3-brombenzylamini.-í N-propionyl-N- (2-piperidylethyl) - 1-amino-4-chlornaftalen // N-propionyl-N-(2-(3-diměthylaminopropyl))-1-amino-4-chlornaftalenN-propionyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-l-amino-4chlornaftalen / N-propionyl-N-(2-(N-benzyl)-aminoethyl)-1-aminonaftalenN-2-{diethylaminoéthyl·}-N-(7-methylchinolin-4-yl)propionamidi. N-akryloyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-l-amino-4-chlornaftalenN-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl}-l-amino-4-nitronaftalen
- 16. N-Propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-1-amino-4-chlornaf talen.
- 17. N-Propionyl-N- (2-diethylaminoéthyl) -4 - amino-9 - fluorenon .-ý
- 18. N-Propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-l-amino-4-bromnaftalen.r
- 19. N-Propionyl-N- (N-morf olino)-l-amino-4-chlornaf talen
- 20. N-Propionyl-N-(2-(3-diethylaminopropyl))-l-amino-4-chlor? naftalen.;
- 21. N-Propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-l-amino-4-azidonaftalen.
- 22. N-Akryloyl-N-(2-diethylaminoéthyl)- l-amino-4-chlornaftalen.• toto* • to
- 23. N-Propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-(l-amino-4-nitronaftalen).
- 24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23, kterou je farmaceuticky upotřebitelná sůl.
- 25 . Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 vzorce I bez výhrady uvedené v nároku 1 s tím, že:pokud R1 je skupina CH3, {X)n je skupina (CH3)2 a R2 a R3 jsou oba ethylové skupiny, pak zbytek R4 není 7-chlorisochinol-4-ylová skupina,· a pokud R1 je methylová nebo ethylová skupina, (X)n je skupina CHMeCH2 a skupina NR2R3 je N-piperidinylová skupina, pak R4 není benzylová skupina.
- 26. Sloučenina podle nároku 25 pro použití v lékařství.
- 27. Způsob léčení chorob centrální nervové soustavy savců, kteří potřebuji léčení, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání na centrální nervovou soustavu účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 bez výhrady uvedené v nároku 1.
- 28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že choroba centrální nervové soustavy je vybrána ze skupiny, kterou tvoří bolest, deprese, úzkost nebo schizofrenie.
- 29. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, še choroba centrální nervové soustavy je vybrána ze skupiny, kterou tvoří Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba nebo amyotrofická Íaterální sklerosa.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13335999P | 1999-05-10 | 1999-05-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013924A3 true CZ20013924A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=22458233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013924A CZ20013924A3 (cs) | 1999-05-10 | 2000-05-10 | Aromatické amidy |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6846953B1 (cs) |
EP (1) | EP1178953B1 (cs) |
JP (1) | JP2002544186A (cs) |
KR (1) | KR20010111594A (cs) |
CN (1) | CN1352631A (cs) |
AP (1) | AP2001002321A0 (cs) |
AT (1) | ATE255559T1 (cs) |
AU (1) | AU4594900A (cs) |
BG (1) | BG106072A (cs) |
BR (1) | BR0010465A (cs) |
CA (1) | CA2373173A1 (cs) |
CR (1) | CR6500A (cs) |
CZ (1) | CZ20013924A3 (cs) |
DE (1) | DE60006954T2 (cs) |
DK (1) | DK1178953T3 (cs) |
EA (1) | EA200101058A1 (cs) |
ES (1) | ES2208324T3 (cs) |
HU (1) | HUP0201069A3 (cs) |
IL (1) | IL146340A0 (cs) |
IS (1) | IS6136A (cs) |
MA (1) | MA26789A1 (cs) |
NO (1) | NO20015412L (cs) |
OA (1) | OA11941A (cs) |
PL (1) | PL354356A1 (cs) |
PT (1) | PT1178953E (cs) |
SK (1) | SK16052001A3 (cs) |
TR (1) | TR200103245T2 (cs) |
WO (1) | WO2000068184A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006043171A2 (en) * | 2004-10-23 | 2006-04-27 | Warner-Lambert Company Llc | Methods of using alpha2delta-1 selective compounds |
WO2011026107A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | University Of Notre Dame Du Lac | Phthalanilate compounds and methods of use |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB855770A (en) | 1956-12-27 | 1960-12-07 | American Cyanamid Co | N-substituted anilides and their preparation |
US3101339A (en) * | 1958-10-30 | 1963-08-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Quaternary salts of normorphine and its acylated derivatives |
US3016382A (en) | 1958-12-15 | 1962-01-09 | American Cyanamid Co | N-substituted anilides and method of preparing the same |
DE1232147B (de) | 1961-04-13 | 1967-01-12 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von acylierten N-(Alkylaminoalkyl)-aminopyridinen |
GB1232787A (cs) | 1967-08-08 | 1971-05-19 | ||
FR2073286A1 (en) | 1969-12-23 | 1971-10-01 | Robert Et Carriere Labo | Substd anilines - with antirheumatic analgesic and antiinflammatory activity |
US4203988A (en) | 1975-11-12 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Pyridinyl ureas and pharmaceutical use |
US4180522A (en) | 1976-12-02 | 1979-12-25 | The Upjohn Company | N-(2-Dimethylaminoalkyl)-3',4'-dichloroanilides |
US4186208A (en) | 1976-12-02 | 1980-01-29 | The Upjohn Company | Anti-depressant N-(3,4-dichlorophenyl)-N-dimethylaminoalkylene amides |
JPS5520471A (en) | 1978-08-01 | 1980-02-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Hydrogen peroxide quantifying method |
US4286106A (en) | 1978-08-16 | 1981-08-25 | The Upjohn Company | N-[ω-(Dimethylamino)alkyl]-3',4'-dichloropropionanilides |
US4241072A (en) | 1979-01-18 | 1980-12-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted ureas and processes for their preparation |
US4293703A (en) | 1979-01-18 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | Imidazole or imidazoline substituted ureas |
ATE11770T1 (de) * | 1981-12-14 | 1985-02-15 | Sandoz-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. | N,n,disubstituierte alkenamide und phenylaldenamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als pharmazeutika. |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US5654301A (en) | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
US4952584A (en) | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
CA1292226C (en) | 1986-01-16 | 1991-11-19 | Terumi Hachiya | Indenothiazole derivative and process for preparing the same |
FR2618149B1 (fr) | 1987-07-16 | 1989-09-22 | Synthelabo | Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
US5474994A (en) | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
IT1254469B (it) | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
US5605896A (en) | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
US5372932A (en) | 1992-12-22 | 1994-12-13 | Eastman Kodak Company | Analytical element and method for the determination of a specific binding ligand using a 4-hydroxy or 4-alkoxyarylacetamide as stabilizer |
US5464788A (en) * | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US5453533A (en) | 1994-04-14 | 1995-09-26 | The University Of Alabama At Birmingham | Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same |
WO1998013336A1 (en) | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Propionamide derivatives and their use as anticonvulsants |
GB9707830D0 (en) | 1997-04-18 | 1997-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
2000
- 2000-05-10 IL IL14634000A patent/IL146340A0/xx unknown
- 2000-05-10 AU AU45949/00A patent/AU4594900A/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 AT AT00927557T patent/ATE255559T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AP APAP/P/2001/002321A patent/AP2001002321A0/en unknown
- 2000-05-10 HU HU0201069A patent/HUP0201069A3/hu unknown
- 2000-05-10 ES ES00927557T patent/ES2208324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EA EA200101058A patent/EA200101058A1/ru unknown
- 2000-05-10 PL PL00354356A patent/PL354356A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 OA OA1200100296A patent/OA11941A/en unknown
- 2000-05-10 WO PCT/GB2000/001788 patent/WO2000068184A1/en active Search and Examination
- 2000-05-10 JP JP2000617165A patent/JP2002544186A/ja active Pending
- 2000-05-10 TR TR2001/03245T patent/TR200103245T2/xx unknown
- 2000-05-10 US US10/019,993 patent/US6846953B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 BR BR0010465-5A patent/BR0010465A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 KR KR1020017014286A patent/KR20010111594A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 CA CA002373173A patent/CA2373173A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 PT PT00927557T patent/PT1178953E/pt unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20013924A patent/CZ20013924A3/cs unknown
- 2000-05-10 EP EP00927557A patent/EP1178953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 SK SK1605-2001A patent/SK16052001A3/sk unknown
- 2000-05-10 DK DK00927557T patent/DK1178953T3/da active
- 2000-05-10 CN CN00807932A patent/CN1352631A/zh active Pending
- 2000-05-10 DE DE60006954T patent/DE60006954T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-30 IS IS6136A patent/IS6136A/is unknown
- 2001-11-01 BG BG106072A patent/BG106072A/xx unknown
- 2001-11-05 MA MA26398A patent/MA26789A1/fr unknown
- 2001-11-06 NO NO20015412A patent/NO20015412L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-08 CR CR6500A patent/CR6500A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1178953A1 (en) | 2002-02-13 |
NO20015412L (no) | 2002-01-09 |
ES2208324T3 (es) | 2004-06-16 |
CN1352631A (zh) | 2002-06-05 |
IL146340A0 (en) | 2002-07-25 |
IS6136A (is) | 2001-10-30 |
DE60006954D1 (de) | 2004-01-15 |
HUP0201069A3 (en) | 2002-11-28 |
AP2001002321A0 (en) | 2001-12-31 |
MA26789A1 (fr) | 2004-12-20 |
HUP0201069A2 (hu) | 2002-07-29 |
NO20015412D0 (no) | 2001-11-06 |
BG106072A (en) | 2002-05-31 |
CA2373173A1 (en) | 2000-11-16 |
DE60006954T2 (de) | 2004-10-21 |
DK1178953T3 (da) | 2004-03-15 |
PT1178953E (pt) | 2004-04-30 |
EA200101058A1 (ru) | 2002-06-27 |
TR200103245T2 (tr) | 2002-04-22 |
ATE255559T1 (de) | 2003-12-15 |
CR6500A (es) | 2004-03-08 |
AU4594900A (en) | 2000-11-21 |
PL354356A1 (en) | 2004-01-12 |
SK16052001A3 (sk) | 2002-11-06 |
WO2000068184A1 (en) | 2000-11-16 |
OA11941A (en) | 2006-04-12 |
US6846953B1 (en) | 2005-01-25 |
KR20010111594A (ko) | 2001-12-19 |
EP1178953B1 (en) | 2003-12-03 |
JP2002544186A (ja) | 2002-12-24 |
BR0010465A (pt) | 2002-02-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3560986B2 (ja) | 5―ht2c受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
FR2680507A1 (fr) | Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
FI71556C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin, vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner. | |
AU2009201233B2 (en) | Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative | |
FR2896799A1 (fr) | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
KR19990035843A (ko) | 2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드 유도체 | |
DE69838882T2 (de) | Pharmazeutisch wirksame verbindungen und methoden zu ihrer anwendung | |
CZ151895A3 (en) | Aminomethylindanes, -benzofurans and -benzothiophenes, their use and a pharmaceutical preparation | |
CZ296722B6 (cs) | 2-Benzylamino-2-fenylacetamidové slouceniny a farmaceutický prostredek s jejich obsahem | |
KR20120098720A (ko) | 알파 아드레날린 수용체 변형제 | |
EP1966167B1 (fr) | Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
EA001399B1 (ru) | Ингибиторы пролилэндопептидазы | |
EP0646110B1 (de) | N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika | |
FR2646847A1 (fr) | N-phenyl amides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
NZ263183A (en) | Phenylalkylaminobenzylaminoacetamide, derivatives thereof, and medicaments | |
CZ20013924A3 (cs) | Aromatické amidy | |
KR100450313B1 (ko) | 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
DE69717841T2 (de) | Substituierte n-arylmethylamino-cyclobuten-3,4-dion-derivate | |
CH655721A5 (fr) | Derives du furanne et sels d'addition de ces derives leurs procedes de preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
CA2092152A1 (en) | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them | |
WO2022119928A1 (en) | Imidazole compounds as inhibitors of enpp1 | |
MXPA01011527A (en) | Aromatic amides | |
FR2809725A1 (fr) | Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
SK61597A3 (en) | 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same | |
CN113651767A (zh) | 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用 |