FI69838B - REFERENCE TO A FRAMSTAELLNING AV 1,2,3-THIADIAZOLE-5-YLURINAEMNEN - Google Patents

Description

FiyäF^l TRI m\KUULUTUSJULKAISU /: Q O 7 OFiyäF ^ l TRI m \ ADVERTISEMENT PUBLICATION /: Q O 7 O

VjBlg <11) UTLÄGG Nl NGSSKRIFT 07 0 00 C (45) Pate.·, Iti attyVjBlg <11) UTLÄGG Nl NGSSKRIFT 07 0 00 C (45) Pate.,, Iti Atty

Pc.tcr.t r.: Iidat 2G.D.BCPc.tcr.t r .: Iidat 2G.D.BC

(51) Kv.ik.*/int.a.« C 07 0 285/06, 417/12 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 792770 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag ^ · 09 · 79 (Fi) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 06.09.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 23.03.80(51) Kv.ik. * / int.a. «C 07 0 285/06, 417/12 (21) Patent application - Patentansökning 792770 (22) Filing date - Ansökningsdag ^ · 09 · 79 (Fi) (23) Starting date - Giltighetsdag 06.09.79 (41) Has become public - Blivit offentlig 23.03.80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuui.julkaisun pvm. - 31.12.85National Board of Patents and Registration Date of publication and month of publication. - 31.12.85

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 22.09.78Patent- och registerstyrelsen '' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus - Begärd priority 22.09.78

Saksan 1i i ttotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2841825.9 (71) Schering Aktiengesel1schaft, Berlin/Bergkamen , DE; Mullerstrasse 170-178, 1000 Berlin 65, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Hans-Rudolf Kruger, Berlin, Saksan 1 iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 1,2,3~tiadiatsol-5~yylivirtsa-aineiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 1,2,3-tiadiazol-5-ylurinämnenGermany 1i i ttotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) P 2841825.9 (71) Schering Aktiengesel1schaft, Berlin / Bergkamen, DE; Mullerstrasse 170-178, 1000 Berlin 65, Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (72) Hans-Rudolf Kruger, Berlin, Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Method 1,2, For the preparation of 3-thiadiazol-5-yl ureas -For the preparation of 1,2,3-thiadiazol-5-ylurea

Keksintö koskee uutta 1,2,3-tiadiatsol-5-yylivirtsa-ainei-den valmistusmenetelmää.The invention relates to a new process for the preparation of 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas.

Keksinnön kohteena olevien yhdisteiden valmistustapoja tunnetaan jo ennestään (DE-OS 22 14 632, DE-OS 26 36 994). Näissä valmistusmenetelmissä käytetään lähtöaineena 5-amino-1,2,3-tiadiat-solia, jota ei ole aivan helposti saatavissa, ja joka ei ole aivan vaaratonta.Methods for preparing the compounds according to the invention are already known (DE-OS 22 14 632, DE-OS 26 36 994). These production methods use 5-amino-1,2,3-thiadiazole as a starting material, which is not quite readily available and is not completely harmless.

Tämä keksintö tarjoaa menetelmän, jolla voidaan valmistaa 1,2,3-tiadiatsol-5-yylivirtsa-aineita teknisesti yksinkertaisesti ja vaarattomasti.The present invention provides a process for the preparation of 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas in a technically simple and safe manner.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä valmistetaan yleisen kaavan 1 mukaisia 1,2,3-tiadiatsol-5-yylivirtsa-aineita.In the process according to the invention, 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas of the general formula 1 are prepared.

N-CH B1N-CH B1

I II I

N C-NH-CO-N IN C-NH-CO-N I

X/ \r2 2 69838 jossa R.J on vety tai mahdollisesti yhden tai useamman happi-tai rikkiatomin katkaisema alkyyliryhmä ja R2 on mahdollisesti yhden tai useamman happi- tai rikkiatomin katkaisema alkyyliryhmä, mahdollisesti yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä substituoitu alifaattinen rengashiilivetyryhmä, mahdollisesti yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomilla ja/tai alkyylitio-ryhmällä ja/tai alkoksiryhmällä ja/tai trifluorimetyyliryhmällä ja/tai nitroryhmällä substituoitu aromaattinen hiilivetyryhmä tai mahdollisesti substituoitu, vähintään yhden typpiatomin sisältävä heterosyklinen hiilivetyryhmä tai ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolino-, piperidino- tai pyrrolidinoryhmän, siten, että kaavan II mukainen 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyyli-happoatsidiX / 2 r 2 69838 wherein R 1 is hydrogen or an alkyl group optionally interrupted by one or more oxygen or sulfur atoms and R 2 is an alkyl group optionally interrupted by one or more oxygen or sulfur atoms, an aliphatic ring hydrocarbon group optionally substituted by one or more alkyl groups, optionally by one or more alkyl groups and / or an aromatic hydrocarbon group substituted by a halogen atom and / or an alkylthio group and / or an alkoxy group and / or a trifluoromethyl group and / or a nitro group or an optionally substituted heterocyclic hydrocarbon group containing at least one nitrogen atom or and R 2 together with the nitrogen atom form a morpholino, piperidino that 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of formula II

N-CHN-CH

Il IIl I

N OCO-N- IIN OCO-N-II

N/ saatetaan yhdessä reaktiovaiheessa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, suoraan reaktioon yleisen kaavan III mukaisen amiinin kanssa /R1N / is reacted in one reaction step in an inert organic solvent, directly with an amine of general formula III / R1

H - N ^ IIIH - N ^ III

^R2 jossa R.| ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja reaktiotuote erotetaan tavanomaisilla menetelmillä.^ R2 where R. | and R 2 are as defined above, and the reaction product is isolated by conventional methods.

Edullisia edellä olevan kaavan I yhteydessä mainittuja ryhmiä R^ ovat mm. vety ja -C^-alkyyliryhmät kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli ja ryhmiä R2 mm. -C^-alkyyli-ryhmät kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli, C^-Cg-sykloalkyyliryhmät kuten syklopentyyli tai sykloheksyyli, metyyli-Cg-Cg-sykloalkyyliryhmät kuten metyylisykloheksyyli, fe-nyyliryhmä, halofenyyliryhmät kuten 4-kloorifenyyli, -C^-alkyyli- fenyyliryhmät kuten 4-metyylifenyyli, -C^-alkoksifenyyliryhmät kuten 4-metoksifenyyli, nitrotenyyliryhmä, trifluorimetyylifenyy-liryhmä, pyridinyyliryhmä tai pyrimidinyyliryhmä.Preferred groups R 1 mentioned in connection with the above formula I are e.g. hydrogen and -C 1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl and groups R 2 mm. -C 1 -C 6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, C 1 -C 6 cycloalkyl groups such as cyclopentyl or cyclohexyl, methyl-C 6 -C 8 cycloalkyl groups such as methylcyclohexyl, phenyl group, halophenyl groups such as 4-chloro-phenyl groups C 1-4 alkylphenyl groups such as 4-methylphenyl, -C 1-4 alkoxyphenyl groups such as 4-methoxyphenyl, nitrothenyl group, trifluoromethylphenyl group, pyridinyl group or pyrimidinyl group.

Edullisissa tämän keksinnön mukaisen menetelmän toteutusta- li 3 69838 voissa on reaktiolämpötila välillä 20-180°C, mielellään välillä 50-120°C ja mieluimmin reaktioseoksen kiehumispisteessä, reaktioihin osallistuu ekvimolaariset määrät kaavan II mukaista atsidia ja kaavan III mukaista amiinia ja käytetään sellaista kaavan II mukaista 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappoatsidia, joka on valmistettu tunnetulla menetelmällä, ja jota ei ole erotettu saadusta reaktioseoksesta, sillä näin on mahdollista toteuttaa jatkuva valmistusmenetelmä .Preferred embodiments of the process of this invention 3 69838 have a reaction temperature between 20-180 ° C, preferably between 50-120 ° C and more preferably at the boiling point of the reaction mixture, equimolar amounts of an azide of formula II and an amine of formula III are used and such a compound of formula II is used. 1,2,3-Thiadiazole-5-carboxylic acid azide according to the invention, which is prepared by a known method and which is not separated from the obtained reaction mixture, since it is possible to carry out a continuous preparation process.

Kaavan II mukainen 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappoat-sidi voidaan valmistaa seuraavilla jo ennestään tunnetuilla menetelmillä siten, että a) kaavan IV mukainen 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappoThe 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of the formula II can be prepared by the following methods already known, so that a) the 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid of the formula IV

N-CHN-CH

Il IIl I

N C - COOH IVN C - COOH IV

VV

saatetaan inertissä liuottimessa happoa sitovien aineiden läsnäollessa reaktioon kaavan Vis reacted in an inert solvent in the presence of acid scavengers of formula V.

Cl - CO - or3 VCl - CO - or3 V

mukaisen kloorimuurahaishappoesterin kanssa niin, että syntyy kaavan VIwith the chloroformic acid ester of formula VI to give a compound of formula VI

N-OF-

N^^^J/_C0-0-C0-0R3 VIN ^^^ J / _C0-0-C0-0R3 VI

mukainen seka-anhydridi, ja sen jälkeen suoritetaan reaktio yleisen kaavan VII mukaisen alkalimetalliatsidin kanssamixed anhydride, followed by reaction with an alkali metal azide of general formula VII

MeN3 VIIMeN3 VII

tai b) 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappohalogenidi, jonka yleinen kaava on VIII, N- lor b) 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid halide of general formula VIII, N-1

N }-CO-X VIIIN} -CO-X VIII

Ν' 69838 saatetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa reaktioon yleisen kaavan VII mukaisen alkalimetalliatsidin vesiliuoksen kanssa69 '69838 is reacted in an inert organic solvent with an aqueous solution of an alkali metal azide of general formula VII

MeN3 VIIMeN3 VII

tai c) kaavan IX mukainen 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappo-hydratsidi N- «or c) 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide of formula IX

N Lc0-NH-NHo IXN Lc0-NH-NHo IX

saatetaan inertissä liuottimessa hapon läsnäollessa reaktioon yleisen kaavan X mukaisen alkalinitriitin liuoksenis reacted in an inert solvent in the presence of an acid with a solution of an alkali nitrite of general formula X

MeN02 XMeNO2 X

tai yleisen kaavan XI mukaisen alkyylinitriitin liuoksen kanssaor with a solution of an alkyl nitrite of general formula XI

R3-0-N0 XIR3-0-N0 XI

niin, että syntyy kaavan II mukainen 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyy- lihappoatsidi N--to give the 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of formula II N--

IIII

N ^CO-N-, IIN 2 CO-N-, II

\ / 3 ja reaktioihin osallistuvissa yhdisteissä R3 on -C^-alkyyliryhmä, Me on yhdenarvoinen metalliekvivalentti, edullisesti natrium-, kalium- tai litiumatomi ja X on halogeeniatomi, edullisesti kloori-atomi .In the compounds involved in the reactions, R 3 is a -C 1-4 alkyl group, Me is a monovalent metal equivalent, preferably a sodium, potassium or lithium atom, and X is a halogen atom, preferably a chlorine atom.

Näin saatua kaavan II mukaista atsidia ei edullisessa tapauksessa tarvitse erottaa reaktioseoksesta, vaan saatu reaktio-seos voidaan käyttää välittömästi keksinnön mukaisessa menetelmässä .The azide of formula II thus obtained does not preferably have to be separated from the reaction mixture, but the reaction mixture obtained can be used immediately in the process according to the invention.

Lähtöaineena käytetty 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappo ja sen johdannaiset voidaan myös valmistaa ennestään tunnetuilla menetelmillä esimerkiksi siten, että a) yleisen kaavan XII mukainen propionialdehydin asyyli-hydratsoniThe 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid used as starting material and its derivatives can also be prepared by methods known in the art, for example, by a) acyl hydrazone of propionaldehyde of general formula XII

HB

CH3-CH2-C=N-NH-CO-R4 XIICH3-CH2-C = N-NH-CO-R4 XII

IIII

5 69838 saatetaan reaktioon kaavan XIII raukaisen tionyylikloridin kanssa5,69838 is reacted with a capped thionyl chloride of formula XIII

S0C12 XIIIS0C12 XIII

niin, että syntyy kaavan XIV mukainen 5-metyyli-1,2,3-tiadiatsoli N---sto give the 5-methyl-1,2,3-thiadiazole N-s of formula XIV

N J—CH, XIVN J — CH, XIV

XX 3 xsx ja tämä hapetetaan tavallisella hapettimella kuten kromi(4)-oksidilla, kaliumpermanganaatilla tai typpihapolla niin, että saadaan kaavan IV mukainen 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappo N-----,XX 3 xsx and this is oxidized with a common oxidant such as chromium (4) oxide, potassium permanganate or nitric acid to give 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid of formula IV N -----,

N >-COOH IVN> -COOH IV

\X\ X

tai b) yleisen kaavan XV mukainen formyylietikkaesterin asyyli-hydratsonior b) an acyl hydrazone of a formyl acetic ester of general formula XV

H - C - CH0 - COOR, XVH - C - CH0 - COOR, XV

Il 2 3 N-NH-CO-R.Il 2 3 N-NH-CO-R.

4 saatetaan reaktioon tionyylikloridin XIII kanssa4 is reacted with thionyl chloride XIII

S0C12 XIIIS0C12 XIII

niin, että saadaan yleisen kaavan XVI mukainen 1,2,3-tiadiatsoli- 5-karboksyylihappoesteri N----------to give 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid ester of general formula XVI N ----------

N COOR-, XVIN COOR-, XVI

XX 3XX 3

Kun tämä sen jälkeen saatetaan reaktioon kaavan XVII mukaisen hyd-ratsiinin kanssaWhen this is then reacted with a hydrazine of formula XVII

nh2 - nh2 XVIInh2 - nh2 XVII

mahdollisesti polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, saadaan kaavan IX mukainen 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappohydratsidi 6 69838 N------------optionally in a polar organic solvent, 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide of formula IX 6 69838 N is obtained ------------

N ]—CO-NH-NH2 IXN] -CO-NH-NH 2 IX

tai tunnetulla tavalla voidaan suorittaa saippuoimisreaktio mahdollisesti orgaanisessa liuottimessa sopivan epäorgaanisen emäksen kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallioksidin, -hydroksidin tai -karbonaatin tai mielellään -alkoholaatin avulla niin, että saadaan kaavan IV mukainen 1 , 2,3-tiadiatsoli-5-karboksyyli-happo N--------,or a saponification reaction may be carried out in a known manner, optionally in an organic solvent, with a suitable inorganic base such as an alkali metal or alkaline earth metal oxide, hydroxide or carbonate or, preferably, an alcoholate to give a 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid of formula IV OF--------,

N *— COOK IVN * - COOK IV

\s/ ja sen jälkeen voidaan tavallisellä menetelmällä suorittaa reaktio tavallisen halogenointireagenssin kuten tionyylikloridin tai fos-foripentakloridin kanssa niin, että saadaan yleisen kaavan VIII mukainen 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappohalogenidiand then the reaction can be carried out by a conventional method with a conventional halogenating reagent such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride to give a 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid halide of general formula VIII.

« I«I

N Ji-CO-X VIIIN Ji-CO-X VIII

Tässä ryhmät ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja on alkoksiryhmä, edullisesti -C^-alkoksiryhmä, aminoryhmä tai alkyyliaminoryhmä, edullisesti C^-C^-alkyyliaminoryhmä.Here, the groups and X have the same meaning as above and are an alkoxy group, preferably a -C 1-4 alkoxy group, an amino group or an alkylamino group, preferably a C 1 -C 4 alkylamino group.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään siis helposti saatavissa olevia lähtöaineita ja halutut tuotteet saadaan teknisesti yksinkertaisella ja vaarattomalla tavalla.Thus, readily available starting materials are used in the process according to the invention and the desired products are obtained in a technically simple and safe manner.

Tämän keksinnön kohteena olevan menetelmän suuri tekninen etu sisältyy siihen, että kaavan II mukaista 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappoatsidia ei tarvitse erottaa siitä reaktioseokses-ta, jossa se on valmistettu, vaan tämä seos voidaan saattaa suoraan samassa reaktioastiassa reaktioon yleisen kaavan III mukaisen amiinin kanssa.A major technical advantage of the process of the present invention is that the 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of formula II does not need to be separated from the reaction mixture in which it is prepared, but can be reacted directly in the same reaction vessel with the general formula With the amine of III.

Erittäin yllättävää on se, että tässä menetelmässä syntyy haluttu reaktiotuote eikä, niinkuin olisi odotettavissa, atsidi-ryhmä substituoidu amiinilla niin, että syntyisi 1,2,3-tiadiatso- 69838 li-5-karboksyylihappoamidi.It is very surprising that in this process the desired reaction product is obtained and, as would be expected, the azide group is not substituted by an amine to give 1,2,3-thiadiazole-69838 li-5-carboxylic acid amide.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa esimerkiksi siten, että lähtöaineseoksen, joka sisältää ekvimolaariset määrät atsidia ja amiinia, annetaan tippua inerttiin liuottimeen tämän palautusjäähdytyslämpötilassa, tai siten, että atsidiliuos lisätään liuottimena laimennettuun amiiniin seoksen palautusjäähdy-tyslämpötilassa.The process according to the invention can be carried out, for example, by dropping a starting material mixture containing equimolar amounts of azide and amine in an inert solvent at its reflux temperature, or by adding the azide solution as a solvent to the diluted amine at the reflux temperature of the mixture.

Palautusjäähdytysnopeus tarjoaa mahdollisuuden reaktion kulun säätöön.The reflux rate provides the ability to control the course of the reaction.

Voidaan myös toimia niin, että kuumennetaan seosta, joka sisältää atsidia, amiinia ja inerttiä liuotinta.It is also possible to operate by heating a mixture containing an azide, an amine and an inert solvent.

Sopivat reaktiolämpötilat ovat välillä 20-180°C, edullisesti välillä 50-120°C. Edullisinta on käyttää reaktioseoksen kiehumispistettä.Suitable reaction temperatures are between 20 and 180 ° C, preferably between 50 and 120 ° C. It is most preferred to use the boiling point of the reaction mixture.

Reagoivien aineiden suhteen inerttejä liuottimia ovat mm. seuraavat: alifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt kuten sylkohek-saani, heptaani, ligroiini, bentseeni, klooribentseeni, tolueeni ja ksyleeni, eetterit kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, di-iso-propyylieetteri, esterit kuten etyyliasetaatti ja etyylimalonaatti, ketonit kuten asetoni, metyyli-isobutyyliketoni, isoforoni ja syk-loheksanoni, halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi ja hiilitetrakloridi ja karboksyylihapponitriilit kuten ase-tonitriili.Solvents inert to the reactants include e.g. aliphatic and aromatic hydrocarbons such as silylhexane, heptane, ligroin, benzene, chlorobenzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, esters such as ethyl acetate and ethyl malonate, methyl acetone, ketones such as acetone, and cyclohexanone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, and carboxylic acid nitriles such as acetonitrile.

Reaktion tapahduttua jatkuu reaktioseoksen käsittely tavanomaisilla menetelmillä esimerkiksi siten, että liuotin tislataan pois normaalissa tai alennetussa paineessa, suoritetaan saostus veden avulla tai useimmissa tapauksissa haluttu reaktiotuote vain suodatetaan talteen. Tällä tavalla 1,2,3-tiadiatsol-5-yylivirtsa-aineet saadaan hämmästyttävän puhtaina ja lähes kvantitatiivisilla saannoilla niin, että jatkopuhdistusoperaatioita ei tarvita. Tästä menetelmästä puuttuvat erotusongelmat, joita esiintyy esimerkiksi, kun 5-amino-1,2,3-tiadiatsoli saatetaan reaktioon isosyanaattien kanssa, sillä tällöin muodostuu sivutuotteina symmetrisiä virtsa-aineita.After the reaction, the reaction mixture is continued by conventional methods, for example, by distilling off the solvent under normal or reduced pressure, carrying out the precipitation with water or, in most cases, simply filtering off the desired reaction product. In this way, 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas are obtained in surprisingly pure and almost quantitative yields, so that no further purification operations are required. This method lacks the separation problems which occur, for example, when 5-amino-1,2,3-thiadiazole is reacted with isocyanates, since symmetrical ureas are formed as by-products.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisen menetelmän toteutusta.The following examples illustrate the implementation of the method according to the invention.

69838 869838 8

Esimerkki_1_ 1-fenyyli-3-(1,2,3-tiadiatsol-5-yyli)-virtsa-aineen valmistus 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappokloridista 250 ml:n kolmikaulaiseen pyörökolviin, joka on varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja jossa on 9,1 g (0,14 moolia) natriumatsidia 40 ml:ssa vettä, lisätään 40 ml tolueenia. Sen jälkeen lisätään tipoittain voimakkasti sekoittaen 15 minuutin kuluessa 15-20°C:ssa liuos, jossa on 14,8 g (0,1 moolia) 1 ,2,3-tiadiat-soli-5-karboksyylihappokloridia 80 ml:ssa tolueenia. Sekoitusta jatketaan tämän jälkeen 1,5 tuntia 15-20°C:ssa ja sitten tolueeni-faasi erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivattuun 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappoatsidiliuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 9 , 1 4 ml (0,1 moolia) aniliinia . Tällä välin lämmitetään 250 ml:n pyörökolvissa, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja palautusjäähdyttäjällä, etukäteen 80 ml toiueenia 110°C: seen. Tähän lisätään karboksyylihappoatsidi/aniliiniliuos 10 minuutin kuluessa sellaisella nopeudella, että lämpötila ei nouse 100-110°C yläpuolelle. Voimakkaan kaasunkehityksen myötä erottuu heti vaaleankeltaisia kiteitä. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 5 minuuttia samalla palautusjäähdyttäen, jäähdytetään 5°C:seen ja kiteet suodatetaan talteen ja kuivataan vakuumissa 40°C:ssa vakiopainoon. Saanto: 19,5 g = 88,9 % teoreettisesta Sp. 217°C (hajoaa)Example 1 Preparation of 1-phenyl-3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) urea from 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid chloride in a 250 ml three-necked round bottom flask equipped with a stirrer and a thermometer, and with 9.1 g (0.14 mol) of sodium azide in 40 ml of water, 40 ml of toluene are added. A solution of 14.8 g (0.1 mol) of 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid chloride in 80 ml of toluene is then added dropwise with vigorous stirring over 15 minutes at 15-20 ° C. Stirring is then continued for 1.5 hours at 15-20 ° C and then the toluene phase is separated and dried over magnesium sulphate. To the dried solution of 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide is added 9.1 ml (0.1 mol) of aniline at room temperature. Meanwhile, in a 250 ml round-bottomed flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, pre-heat 80 ml of toluene to 110 ° C. To this is added a carboxylic acid azide / aniline solution over 10 minutes at such a rate that the temperature does not rise above 100-110 ° C. Due to the strong gas evolution, pale yellow crystals immediately stand out. It is then stirred for a further 5 minutes at reflux, cooled to 5 [deg.] C. and the crystals are filtered off and dried in vacuo at 40 [deg.] C. to constant weight. Yield: 19.5 g = 88.9% of theoretical M.p. 217 ° C (decomposes)

Ohutkerroskromatografia: liuotin etyyliasetaatti, R^=0,25.Thin layer chromatography: solvent ethyl acetate, Rf = 0.25.

Esimerkki 2 1-fenyyli-3-(1,2,3-tiadiatsol-5-yyli)virtsa-aineen valmistus 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappohydratsidista 14,4 g (0,1 moolia) 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappo-hydratsidia liuotetaan lämpömittarilla ja sekoittajalla varustetussa 500 ml:n pyörökolvissa seokseen, jossa on 100 ml vettä ja 12 ml väkevää suolahappoa, ja näin saatuun liuokseen lisätään 200 ml tolueenia. Tähän seokseen lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa 0-5°C:ssa liuos, jossa on 7,25 g (0,105 moolia) natrium- 9 69838 nitriittiä 20 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia 0-5°C:ssa, tolueenifaasi erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivattuun 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappoatsidi-liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 9,14 ml (0,1 moolia) ani-liinia.Example 2 Preparation of 1-phenyl-3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) urea from 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide 14.4 g (0.1 mol) 1.2, 3-Thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide is dissolved in a mixture of 100 ml of water and 12 ml of concentrated hydrochloric acid in a 500 ml round-bottomed flask equipped with a thermometer and a stirrer, and 200 ml of toluene are added to the solution thus obtained. To this mixture is added dropwise over 30 minutes at 0-5 ° C a solution of 7.25 g (0.105 moles) of sodium 9,69838 nitrite in 20 ml of water. The mixture is stirred for 15 minutes at 0-5 ° C, the toluene phase is separated off and dried over magnesium sulphate. To the dried 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide solution is added 9.14 ml (0.1 mol) of aniline at room temperature.

500 ml:n kolmikaulakolvissa, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja palautusjäähdyttimellä, lämmitetään sillä aikaa 50 ml tolueenia 110°C:seen. Aniliiniliuos lisätään tähän 10 minuutin aikana niin, että sisälämpötila pysyy 100-110°C:ssa. Voimakkaan kaasunkehityksen myötä erottuu heti keltaisia kiteitä. Seosta sekoitetaan palautusjäähdytyksessä vielä 5 minuuttia ja sen jälkeen se jäähdytetään 5°C:seen, kiteet imusuodatetaan talteen ja kuivataan vakuumissa 40°C:ssa vakiopainoon.At the same time, heat 50 ml of toluene to 110 ° C in a 500 ml three-necked flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser. The aniline solution is added here over 10 minutes so that the internal temperature remains at 100-110 ° C. With strong gas evolution, yellow crystals immediately stand out. The mixture is stirred at reflux for a further 5 minutes and then cooled to 5 [deg.] C., the crystals are filtered off with suction and dried in vacuo at 40 [deg.] C. to constant weight.

Saanto: 16,2 g = 73,6 % teoreettisesta Sp. 217°C (hajoaa)Yield: 16.2 g = 73.6% of theoretical M.p. 217 ° C (decomposes)

Ohutkerroskromatografia: liuotin etyyliasetaatti, = 0,25 Seuraavat esimerkit valaisevat lähtöaineiden valmistusta.Thin layer chromatography: solvent ethyl acetate, = 0.25 The following examples illustrate the preparation of starting materials.

Esimerkki 3 1.2.3- tiadiatsoli-5-karboksyylihappohydratsidi 100 ml:n kolmikaulaiseen pyörökolviin, joka on varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja jossa on 31,6 g (0,2 moolia) I, 2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotettuna 50 ml:aan etanolia, lisätään huoneen lämpötilassa 5 minuutin aikana II, 0 g (0,22 moolia) hydratsiinihydraattia. Kun lämpötila nostetaan vähitellen 50°C:seen, erottuu lämmityksen aikana keltaisia kiteitä. Seosta sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa, kiteet imu-suodatetaan talteen ja kuivataan vakuumissa 40°C:ssa vakiopainoon.Example 3 1.2.3-Thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide in a 100 ml three-necked round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer containing 31.6 g (0.2 moles) of 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester dissolved To 50 ml of ethanol, II, 0 g (0.22 mol) of hydrazine hydrate are added over 5 minutes at room temperature. When the temperature is gradually raised to 50 ° C, yellow crystals separate during heating. The mixture is stirred for one hour at room temperature, the crystals are filtered off with suction and dried in vacuo at 40 ° C to constant weight.

Saanto: 27,4 g = 95 % teoreettisesta Sp. 145-148°CYield: 27.4 g = 95% of theory Sp. 145-148 ° C

Ohutkerroskromatografia: liuotin etyyliasetaatti, = 0,195.Thin layer chromatography: solvent ethyl acetate, = 0.195.

Esimerkki 4 1.2.3- tiadiatsoli-5-karboksyylihappokloridi 1 o 69838 250 ml:n kolmikaulakolvissa, jossa on sekoittaja, jäähdyt-täjä, lämpömittari ja poistoputki vetokaapissa, kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa seosta, jossa on 30,0 g (0,23 moolia) 1,2,3-tiadiatsoli-5-karboksyylihappoa 125 ml:ssa tionyylikloridia. Kirkas ruskehtava liuos haihdutetaan 40°C:ssa 15 mm Hg paineessa ja jäännös jakotislutaan.Example 4 1.2.3-Thiadiazole-5-carboxylic acid chloride 1 o 69838 In a 250 ml three-necked flask equipped with a stirrer, condenser, thermometer and outlet tube in a fume hood, a mixture of 30.0 g (0.23 mol) is heated at reflux for 2 hours. ) 1,2,3-Thiadiazole-5-carboxylic acid in 125 ml of thionyl chloride. The clear brownish solution is evaporated at 40 ° C under 15 mm Hg and the residue is distilled.

Saanto: 25,0 g = 73,4 % teoreettisestaYield: 25.0 g = 73.4% of theory

Kpn 73- 76°C.Mp 73-76 ° C.

Esimerkki 5 1.2.3- tiadiatsoli-5-karboksyylihappoetyyliesteri 500 ml:n kolmikaulakolvissa, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, palautusjäähdyttimellä, kuivausputkella ja vetokaappiin johdetulla kaasunpoistoputkella, jäähdytetään 50,1 ml tionyylikloridia (0,69 ml) -15°C:seen ja sen jälkeen lisätään 30 minuutin kuluessa hieman alennetussa paineessa 36,2 g (0,21 moolia) formyylietikkahappoetyy1iesterisemikarbatsonia niin, että sisälämpötila pysyy välillä -15 - -10°C. Ruskeata liuosta sekoitetaan vielä yksi tunti -10°c:ssa ja sen jälkeen siihen lisätään 130 ml kloroformia. Ylimääräisen tionyylikloridin poistamiseksi lisätään 130 ml kyllästettyä kaliumvetykarbonaattiliuosta samalla, kun lämpötila pidetään -10 - +20°C:ssa. Kloroformifaasi erotetaan, pestään 50 ml :11a kyllästettyä kaliumvetykarbonaattiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vesivir-tavakuumissa 40°C.ssa. Jäännös jakotislataan.Example 5 1.2.3-Thiadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester In a 500 ml three-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser, a drying tube and a degassing tube leading to a fume hood, cool 50.1 ml of thionyl chloride (0.69 ml) to 15 °. and then 36.2 g (0.21 mol) of formyl acetic acid ethyl ester semicarbazone are added over a period of 30 minutes under slightly reduced pressure so that the internal temperature remains between -15 and -10 ° C. The brown solution is stirred for another hour at -10 ° C and then 130 ml of chloroform are added. To remove excess thionyl chloride, 130 ml of saturated potassium hydrogen carbonate solution are added while maintaining the temperature at -10 to + 20 ° C. The chloroform phase is separated off, washed with 50 ml of saturated potassium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulphate and evaporated under a stream of water at 40 [deg.] C. The residue is fractionally distilled.

Saanto: 28,6 g = 86 % teoreettisestaYield: 28.6 g = 86% of theory

Kpn 95-1 00°C.Mp 95-100 ° C.

Ohutkerroskromatografia: liuotin etyyliasetaatti, = 0,600.Thin layer chromatography: solvent ethyl acetate, = 0.600.

Esimerkki 6 1.2.3- tiadiatsoli-5-karboksyylihappo 4 litran kolmikaulaisessa pyörökolvissa, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja palautusjäähdyttäjällä, lämmitetään 900°C:seen liuos, jossa on 152 g (1,1 moolia) kaliumkarbonaattia 1 litrassa vettä, ja sen jälkeen lisätään 50 g (0,5 moo- 11 69838 lia) 5-metyyli-1,2,3-tiadiatsolia. Sen jälkeen lisätään tipoit-tain tunnin kuluessa 95-100°C:ssa liuos, jossa on 158 g (1,0 moolia) kaliumpermanganaattia 1,5 ml:ssa vettä. Seosta palautusjäähdytetään sen jälkeen vielä 30 minuuttia niin, että väri häipyy kokonaan, saostunut mangaanidioksidi imusuodatetaan pois ja pestään 1 litralla kuumaa vettä. Sen jälkeen suodos väkevöidään va-kuumissa 50°C:ssa noin 1 litraksi ja sen jälkeen lisätään 20°C:ssa 80 ml väkevää rikkihappoa. Sitten uutetaan huolellisesti 5 kertaa 300 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesisuihkuvakuumissa 40°C:ssa.Example 6 1.2.3-Thiadiazole-5-carboxylic acid In a 4-liter three-necked round-bottomed flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, a solution of 152 g (1.1 moles) of potassium carbonate in 1 liter of water is heated to 900 ° C and 50 g (0.5 mol) of 11-methyl-1,2,3-thiadiazole are then added. A solution of 158 g (1.0 mol) of potassium permanganate in 1.5 ml of water is then added dropwise over 1 hour at 95-100 ° C. The mixture is then refluxed for a further 30 minutes so that the color disappears completely, the precipitated manganese dioxide is filtered off with suction and washed with 1 liter of hot water. The filtrate is then concentrated in vacuo at 50 [deg.] C. to about 1 liter and then 80 ml of concentrated sulfuric acid are added at 20 [deg.] C. It is then carefully extracted 5 times with 300 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under a water-jet vacuum at 40 ° C.

Saanto: 21,7 g = 33,3 % teoreettisesta Sp. 106°C (hajoaa).Yield: 21.7 g = 33.3% of theoretical M.p. 106 ° C (decomposes).

Claims (8)

1. FÖrfarande för framställning av 1,2,3-tiadiazol-yl-urinämnen med den allmänna formeln I N-CH I II /R1 N C—NH-CO-N. I v väri är väte eller en eventuellt med en eller flera syre- eller svavelatomer avbruten alkyl, R2 är en eventuellt med en eller flera syre- eller svavelatomer avbruten alkyl, en eventuellt med en eller flera alkylgrupper substituerad cykloalifatisk kolvätegrupp, en eventuellt med en eller flera alkylgrupper och/eller halogen-grupper och/eller alkyltiogrupper och/eller alkoxigrupper och/eller trifluormetylgrupper och/eller nitrogrupper substituerad aromatisk kolväterest eller en eventuellt substituerad, ätminstone en kväve-atom innehallande heterocyklisk kolvätegrupp eller R^ och R2 bil-dar tillsammans med kväveatomen en morfolino-, piperidino- eller pyrrolidinogrupp, kännetecknat därav, att man omsät-ter en 1,2,3-tiadiazol-5-karboxylsyraazid med formel II N-CH II II N C-CO-N-. II \ / 3 i ett reaktionssteg, i ett vid reaktionen inert organiskt lös-ningsmedel, direkt med en amin med den allmänna formeln III, /Rl H - III Xr2 vari R.j och R2 anger samma som ovan, och reaktionsprodukten isole-ras pä i och för sig känt sätt.A process for the preparation of 1,2,3-thiadiazol-yl ureas of the general formula I N-CH I II / R1 N C-NH-CO-N. Where V is hydrogen or an optionally substituted alkyl or one or more oxygen or sulfur atoms, R2 is an optionally substituted alkyl or one or more oxygen or sulfur atoms, optionally substituted with one or more alkyl groups, optionally with one or more several alkyl groups and / or halogen groups and / or alkylthio groups and / or alkoxy groups and / or trifluoromethyl groups and / or nitro groups substituted aromatic hydrocarbon residue or an optionally substituted, at least one nitrogen atom containing heterocyclic hydrocarbon group or R 2 and R 2 the nitrogen atom a morpholino, piperidino or pyrrolidino group, characterized in that a 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of formula II N-CH II II N C-CO-N- is reacted. In a reaction step, in an organic solvent inert to the reaction, directly with an amine of the general formula III, R 1 H - III Xr 2 wherein R 1 and R 2 denote the same as above, and the reaction product is isolated in and known per se. 2. FÖrfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att reaktionstemperaturen är mellan 20-180°C, före-trädesvis mellan 50-120°C.Process according to claim 1, characterized in that the reaction temperature is between 20-180 ° C, preferably between 50-120 ° C. 3. FÖrfarande enligt patentkravet 2, känneteck- 17 69838 n a t därav, att reaktionen utföres vid reaktionsblandningens kokpunkt.3. Process according to claim 2, characterized in that the reaction is carried out at the boiling point of the reaction mixture. 4. Förfarande enligt patentkravet 1,känneteck- n a t därav, att vid reaktionen används ekvimolara mängder av en azid med formeln II och en amin med den allmänna formeln III.4. A process according to claim 1, characterized in that in the reaction equimolar amounts of an azide of formula II and an amine of general formula III are used. 5. Förfarande enligt patentkravet 1,känneteck-n a t därav, att man använder en 1,2,3-tiadiazol-5-karboxylsy-raazid med formeln II, vilken ej isolerats frän den vid framställ-ningen av föreningen erhällna reaktionsblandningen.5. A process according to claim 1, characterized in that a 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of formula II which is not isolated from the reaction mixture obtained in the preparation of the compound is used. 6. Förfarande enligt patentkravet 5, känneteck-n a t därav, att man använder en vattenfri reaktionsblandning av en 1,2,3-tiadiazol-5-karboxylsyraazid med formel II, vilken erhällits genom att a) en 1,2,3-tiadiazol-5-karboxylsyra med formeln IV N-CH Il II N C-COOH IV bringats att reagera med en klormyrsyraester med den allmänna formel V Cl - CO - 0R3 V i en inert lösningsmedel i närvaro av syrabindande medel sä, att en blandad anhydrid med den allmänna formeln VI blandas, N-CH i il N C0-0-C0-0R3 VI varefter en reaktion genomförts med en alkalimetallazid med den allmänna formeln VII, MeN3 VII eller b) en 1,2,3-tiadiazol-5-karboxylsyrahalogenid med den allmänna formeln VIII N---CH li IL N —CO-X VIII N/Process according to claim 5, characterized in that an anhydrous reaction mixture of a 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of formula II obtained by a) a 1,2,3-thiadiazole is obtained. -5-Carboxylic Acid of Formula IV N-CH II II N C-COOH IV is reacted with a chloro formic acid ester of the general formula V Cl - CO - O R 3 V in an inert solvent in the presence of acid binding agent, such that a mixed anhydride the general formula VI is mixed, N-CH in 1N COO-COOR3 VI and then a reaction is carried out with an alkali metal azide of the general formula VII, MeN3 VII or b) a 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid halide with the general formula VIII N --- CH