CH641792A5

CH641792A5 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF 1,2,3-THIADIAZOL-5-YL-UREAS.

Info

Publication number: CH641792A5
Application number: CH850479A
Authority: CH
Inventors: Hans-Rudolf Krueger
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-09-22
Filing date: 1979-09-20
Publication date: 1984-03-15
Also published as: BE878925A; IT7925880A0; ATA622779A; AT373593B; GB2031889B; SE7907841L; SU921466A3; NL7905355A; AU5107579A; FR2436783A1; DD146184A5; YU40759B; PH15388A; PL123956B1; FI792770A; IL58274A; LU81704A1; JPS5545683A; IE48944B1; TR20895A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Thiadiazol-5-yl-harnstoffen. The invention relates to a new process for the preparation of 1,2,3-thiadiazol-5-yl-ureas.

Verfahren zur Herstellung von Harnstoffen der bezeichneten Art sind bereits bekannt (DE-OS 22 14 632, DE-OS 26 36 994). Diese Verfahren verwenden 5-Amino-l,2,3-thia-diazol als Ausgangsmaterial, eine Substanz, die nicht einfach zugänglich und nicht ganz ungefährlich ist. Processes for producing ureas of the type described are already known (DE-OS 22 14 632, DE-OS 26 36 994). These processes use 5-amino-l, 2,3-thia-diazole as a starting material, a substance that is not easily accessible and is not entirely harmless.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens, welches eine technisch einfache und sicherheitstechnisch unbedenkliche Herstellung von 1,2,3-Thia-diazol-5-yl-harnstoffen erlaubt.. The object of the present invention is to provide a process which allows a technically simple and safe production of 1,2,3-thia-diazol-5-yl-ureas.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch ein Verfahren zur Herstellung von l,2,3-Thiadiazol-5-yl-harnstoffen der allgemeinen Formel This object is achieved according to the invention by a process for the preparation of 1,3,3-thiadiazol-5-yl-ureas of the general formula

N N

CH CH

y^1 y ^ 1

N c -NH-CO-N' N c -NH-CO-N '

xS/ xS /

35 35

40 40

gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt isoliert, wobei Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. dissolved in an inert organic solvent and the reaction product isolated, where R 1 and R 2 have the meaning given above.

Unter den in der allgemeinen Formel I bezeichneten Resten sind insbesondere solche zu verstehen, bei denen Ri Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, R2 C1-C4-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, Cs-Cs-Cyclo-alkyl, zum Beispiel Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Methyl-Cs-Cs-cycloalkyl, zum Beispiel Methylcyclohexyl, Phenyl, Halophenyl, zum Beispiel 4-Chlorphenyl, Ci-C4-Alkyl-phenyl, zum Beispiel 4-Methylphenyl, Ci-C4-Alkoxyphenyl, zum Beispiel 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, Trifluormethyl-phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeuten. The radicals designated in the general formula I are to be understood in particular those in which R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, R 2 C 1 -C 4 -alkyl, for example methyl, ethyl , Propyl, isopropyl or butyl, Cs-Cs-cycloalkyl, for example cyclopentyl or cyclohexyl, methyl-Cs-Cs-cycloalkyl, for example methylcyclohexyl, phenyl, halophenyl, for example 4-chlorophenyl, Ci-C4-alkylphenyl , for example 4-methylphenyl, Ci-C4-alkoxyphenyl, for example 4-methoxyphenyl, nitrophenyl, trifluoromethylphenyl, pyridyl or pyrimidyl.

Besondere Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens bestehen darin, dass die Umsetzung bei Temperaturen von 20° bis 180°C, vorzugsweise von 50° bis 120°C, durchgeführt wird, dass die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird, dass äqui-molare Mengen des Azids der Formel II und des Amins der allgemeinen Formel III umgesetzt werden, dass die Umsetzung des Azids der Formel II mit dem Amin der allgemeinen Formel III in einer Stufe erfolgt und dass ein 1,2,3-Thia-diazol-5-carbonsäureazid der Formel II verwendet wird, das nach an sich bekannten Verfahren hergestellt und aus den erhaltenen Reaktionsmischungen nicht isoliert ist, so dass auch eine kontinuierliche Verfahrensweise ermöglicht wird. Particular embodiments of the process according to the invention consist in that the reaction is carried out at temperatures from 20 ° to 180 ° C., preferably from 50 ° to 120 ° C., that the reaction is carried out at the boiling temperature of the reaction mixture, that equimolar amounts of Azide of the formula II and the amine of the general formula III are reacted so that the reaction of the azide of the formula II with the amine of the general formula III takes place in one step and that a 1,2,3-thia-diazole-5-carboxylic acid azide is used Formula II is used, which is prepared by processes known per se and is not isolated from the reaction mixtures obtained, so that a continuous procedure is also made possible.

Das l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel II kann nach folgenden an sich bereits bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man l,2,3-Thiadiazol-5-carbon-säue der Formel The 1,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of the formula II can be prepared by the following processes which are known per se, by adding 1,3-thiadiazole-5-carbon acid of the formula

N- N-

■CH ■ CH

45 45

N C - COOH N C - COOH

(IV) (IV)

( I ) mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel (I) with chloroformic acid esters of the general formula

50 50

CI-CO-OR3 (V) CI-CO-OR3 (V)

gelöst, in der in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von säurebin- dissolved in an inert solvent in the presence of acid

Ri Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch denden Mitteln zu dem gemischten Anhydrid der allge-Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl, R2 ein 55 meinen Formel gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff- oder Ri is hydrogen or alkyl which is interrupted one or more times by means of the mixed anhydride of the general oxygen or sulfur atoms, R2 is a formula of my choice optionally one or more times by oxygen or

Schwefelatome unterbrochenes Alkyl, einen gegebenenfalls % CÏI Sulfur atoms interrupted alkyl, an optionally% CÏI

ein-oder mehrfach durch Alkyl substituierten cycloaliphati- Ii j| cycloaliphatic substituted by one or more alkyl groups

sehen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls ein-oder N > -CO-O-CO-OR see hydrocarbon residue, an optionally one or N> -CO-O-CO-OR

mehrfach durch Alkyl und/oder Halogen und/oder Alkyl- 60 S thio und/oder Alkoxy und/oder Trifluormethyl und/oder die Nitrogruppe substituierten aromatischen Kohlenwasser- reagieren lässt und dann mit Lösungen von Alkaliaziden der stoffrest, einen gegebenenfalls substituierten heteroeyeli- allgemeinen Formel sehen, mindestens ein N-Atom enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder Ri und R2 gemeinsam mit dem N-Atom die 65 MeN3 (VII) Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe darstellen, aromatic hydrocarbon substituted several times by alkyl and / or halogen and / or alkyl 60 S thio and / or alkoxy and / or trifluoromethyl and / or the nitro group and then reacting with solutions of alkali azides of the substance residue, an optionally substituted heteroeyeli general formula see, at least one hydrocarbon radical containing N atom or R 1 and R 2 together with the N atom represent the 65 MeN3 (VII) morpholino, piperidino or pyrrolidino group,

und das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 1,2,3-Thia- umsetzt oder 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehalogenide der diazol-5-carbonsäureazid der Formel allgemeinen Formel and which is characterized in that a 1,2,3-thia or 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid halides of the diazole-5-carboxylic acid azide of the formula general formula is reacted

(VI) (VI)

641792 641792

4 4th

C H teln wie Chrom-( VI)-oxid, Kaliumpermanganat und Sal- Chemicals such as chromium (VI) oxide, potassium permanganate and salt

( Y " Iii petersäure zur 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure der Formel IV (Y "III nitric acid to 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid of the formula IV

N N

-CO-X -CO-X

N CH N CH

5 N 'i-COOH (IV) 5N'i-COOH (IV)

in inerten organischen Lösungsmitteln mit wässrigen 0 in inert organic solvents with aqueous 0

Lösungen von Alkaliaziden der allgemeinen Formel oxydiert oder Solutions of alkali azides of the general formula are oxidized or

MeN.i (VII) io b) Acylhydrazone des Formylessigesters der allgemeinen MeN.i (VII) io b) Acylhydrazones of the formyl acetic ester of the general

Formel umsetzt oder l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehydrazid der Formel Reacts formula or l, 2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide of the formula

H-C-CH2-COOR3 (XV) H-C-CH2-COOR3 (XV)

I I.

N CH " .s N-NH-CO-R4 N CH ".s N-NH-CO-R4

» jf »Jf

/CO-NH-NH^ ( IX) mit Thionylchlorid der Formel / CO-NH-NH ^ (IX) with thionyl chloride of the formula

S S

SOCh (XIII) SOCh (XIII)

in inerten Lösungsmitteln mit Lösungen von Alkalinitriten 20 in inert solvents with solutions of alkali nitrites 20

der allgemeinen Formel zu 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureestern der allgemeinen of the general formula for 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid esters of the general

Formel formula

MeN02 (X) MeN02 (X)

N CH N CH

oder mit Alkylnitriten der allgemeinen Formel 25 il 1 ~ s or with alkyl nitrites of the general formula 25 il 1 ~ s

1-COOR (XVI) 1-COOR (XVI)

R3-O-NO (XI) R3-O-NO (XI)

in Gegenwart von Säure zum 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäu- umsetzt. Diese lassen sich dann mit Hydrazin der Formel reazid der Formel 30 converted to 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid in the presence of acid. These can then be reacted with hydrazine of the formula Reazid of formula 30

NH2-NH2 (XVII) NH2-NH2 (XVII)

gegebenenfalls in polaren organischen Lösungsmitteln, zum l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehydrazid der Formel optionally in polar organic solvents, for l, 2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide of the formula

35 N £11 35 N £ 11

umsetzt, wobei R3 einen Ci-Có-Alkylrest, Me ein einwertiges I1 !| converts, where R3 is a Ci-Có-alkyl radical, Me a monovalent I1! |

Metalläquivalent, vorzugsweise ein Natrium-, Kalium-oder ^-CO-NII-NIIg (IX) Metal equivalent, preferably a sodium, potassium or ^ -CO-NII-NIIg (IX)

Lithiumatom, und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein S Lithium atom, and X is a halogen atom, preferably an S

Chloratom, bedeuten. 40 Chlorine atom. 40

Das hiernach erhältliche Azid der Formel II braucht aus umsetzen oder in bekannter Weise mit geeigneten anorgani- The azide of the formula II obtainable hereafter needs to react or in a known manner with suitable inorganic

den erhaltenden Reaktionsmischungen vorteilhafterweise sehen Basen, wie Oxyden, Hydroxyden oder Carbonaten der nicht isoliert zu werden, sondern kann unter Verwendung Alkali- oder Erdalkalimetalle oder vorzugsweise Alkoho- the reaction mixtures obtained advantageously see bases, such as oxides, hydroxides or carbonates, which are not to be isolated, but can be obtained using alkali or alkaline earth metals or preferably alcohol

dieser Mischungen direkt für das erfindungsgemässe Ver- laten, gegebenenfalls in organischen Lösungsmitteln, in fahren verwendet werden. 45 bekannter Weise zur 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure der of these mixtures can be used directly for the Vereln according to the invention, optionally in organic solvents, in driving. 45 known manner to 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid

Die als Ausgangsprodukte benötigte 1,2,3-Thiadiazol-5- Formel IV carbonsäure und ihre Derivate lassen sich ebenfalls in an sich bekannter Weise herstellen, indem man beispielsweise N j,CH The 1,2,3-thiadiazole-5-formula IV carboxylic acid required as starting products and their derivatives can also be prepared in a manner known per se by, for example, N j, CH

a) Acylhydrazone des Propionaldehyds der allgemeinen Formel a) Acylhydrazones of propionaldehyde of the general formula

H H

N 'i-COOH N'i-COOH

CH3_CH-'-C=N-NH-CO-R4 (XII) rungsmitteln, wie Thionylchlorid und Phosphorpenta- CH3_CH -'- C = N-NH-CO-R4 (XII) agents such as thionyl chloride and phosphorus penta-

55 chlorid,zum l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehalogenidder mit Thionylchlorid der Formel verseifen, die dann sich wiederum mit gängigen Halogenie-rungsmitteln, wie Th chlorid, zum 1,2,3-T1 allgemeinen Formel 55 chloride, to saponify l, 2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid halide with thionyl chloride of the formula, which in turn is then combined with common halogenating agents, such as Th chloride, to give the 1,2,3-T1 general formula

SOCh (XIII) II / ,r j : A SOCh (XIII) II /, r j: A

7VT i-CO-X V " ' * ' 7VT i-CO-X V "'*'

zu 5-Methyl-l,2,3-thiadiazol der Formel to 5-methyl-l, 2,3-thiadiazole of the formula

N ,.CH nach bekannten Verfahren umsetzen lässt. N, .CH can be implemented according to known methods.

II j| Hierbei haben Rî und X die oben angeführte Bedeutung, II j | Here Rî and X have the meaning given above,

\ /"CH3 (XIV) 65 und R4 stellt einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen C1-C4- "CH3 (XIV) 65 and R4 represents an alkoxy radical, preferably a C1-C4-

S Alkoxyrest, eine Aminogruppe oder eine Alkylaminogruppe, S alkoxy radical, an amino group or an alkylamino group,

vorzugsweise eine Ci-C4-AIkylaminogruppe, dar. preferably a Ci-C4-alkylamino group.

reagieren lässt und dieses dann mit gängigen Oxydationsmit- Das erfindungsgemässe Verfahren bedient sich also leicht can react and this then with conventional Oxidationsmit- The method according to the invention is therefore easy to use

5 5

641 792 641 792

zugänglicher Ausgangsstoffe und ermöglicht eine technisch einfache und ungefährliche Herstellung der gewünschten Verfahrensprodukte. accessible starting materials and enables a technically simple and harmless production of the desired process products.

Von grossem technischem Vorteil ist hierbei, dass das l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel II nicht aus den Reaktionsmischungen seiner Herstellung isoliert zu werden braucht, sondern in einem Eintopfverfahren unter Verwendung dieser Mischungen direkt mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt werden kann. It is of great technical advantage that the 1,3,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of the formula II does not need to be isolated from the reaction mixtures of its preparation, but in a one-pot process using these mixtures directly with an amine of the general formula III can be implemented.

Besonders überraschend ist, dass bei dieser Verfahrensweise das gewünschte Verfahrensprodukt entsteht und nicht, wie zu erwarten war, eine Substitution des Azidrestes durch das Amin zum 1,2,3-ThiadiazoI-5-carbonsäureamid erfolgt. It is particularly surprising that this procedure gives the desired process product and does not, as was to be expected, substitute the azide residue with the amine to give 1,2,3-thiadiazoI-5-carboxamide.

Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann beispielsweise erfolgen, indem man die Rohlösung des Azids im Gemisch mit der äquimolaren Menge des Amins in ein inertes Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur desselben tropfen lässt oder auch indem man die Azidlösung zum mit Lösungsmittel verdünnten Amin bei Rückflusstemperatur des Gemisches gibt. Die Rückflussintensität bietet eine Kontrollmöglichkeit für den spontanen Reaktionsverlauf. Das Azid kann aber auch im Gemisch mit dem Amin in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erhitzt werden. The process according to the invention can be carried out, for example, by dripping the crude solution of the azide in a mixture with the equimolar amount of the amine in an inert solvent at the reflux temperature thereof or by adding the azide solution to the amine diluted with solvent at the reflux temperature of the mixture. The reflux intensity offers a control option for the spontaneous course of the reaction. However, the azide can also be heated in a mixture with the amine in the presence of an inert solvent.

Die Temperaturen betragen zweckmässigerweise 20° bis 180°C, vorzugsweise 50° bis 120°C. Am vorteilhaftesten wird die Umsetzung jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. The temperatures are advantageously 20 ° to 180 ° C, preferably 50 ° to 120 ° C. Most advantageously, however, the reaction is carried out at the boiling point of the reaction mixture.

Als gegenüber den Reaktanten inerte Lösungsmittel seien insbesondere folgende genannt: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Heptan, Ligroin, Benzol, Chlorbenzol, Toluol und Xylol, Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diisopropyläther, Ester wie Essigester und Malonester, Ketone wie Aceton, Methylisobutylketon, Iso-phoron und Cyclohexanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, C arbonsäurenitrile wie Acetonitril. The following may be mentioned as solvents which are inert to the reactants: aliphatic and aromatic hydrocarbons such as cyclohexane, heptane, ligroin, benzene, chlorobenzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, esters such as ethyl acetate and malonic esters, ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone Isophore and cyclohexanone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, carboxylic acid nitriles such as acetonitrile.

Nach erfolgter Reaktion kann das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden, beispielsweise durch Abdestillation des eingesetzten Lösungsmittels bei normalem oder vermindertem Druck, durch Ausfällen mit Wasser oder in der Mehrzahl durch blosses Abfiltrieren der gewünschten Reaktionsprodukte. Man erhält auf diese Weise l,2,3-Thiadiazol-5-yl-harnstoffe in hervorragend reiner Form und in nahezu quantitativen Ausbeuten und benötigt für weitere Verwendung keine anschliessenden Reinigungsoperationen. Trennprobleme, wie sie etwa bei der Reaktion von 5-Amino-l,2,3-thiadiazol mit Isocyanaten in Form der als Nebenprodukte anfallenden symmetrischen Harnstoffe auftreten, entfallen hierbei vorteilhafterweise. After the reaction has taken place, the reaction mixture can be worked up in a manner known per se, for example by distilling off the solvent used under normal or reduced pressure, by precipitating with water or, in the majority, simply by filtering off the desired reaction products. In this way, l, 2,3-thiadiazol-5-yl-ureas are obtained in extremely pure form and in almost quantitative yields and no subsequent cleaning operations are required for further use. Separation problems, such as occur in the reaction of 5-amino-l, 2,3-thiadiazole with isocyanates in the form of the symmetrical ureas obtained as by-products, are advantageously eliminated in this case.

Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens. The following examples illustrate the implementation of the method according to the invention.

Beispiel 1 example 1

Herstellung von 1 -Phenyl-3-( 1,2,3-thiadiazol-5-yl)-harn-stoffaus l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurechlorid Preparation of 1-phenyl-3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) urea from l, 2,3-thiadiazol-5-carboxylic acid chloride

In einem dreifach tubulierten 250-ml-Rundkolben mit Rührer und Thermometer wird eine Lösung von 9,1 g (0,14 Mol) Natriumazid in 40 ml Wasser mit 40 ml Toluol versetzt. Dazu wird innerhalb von 15 Minuten bei 15 bis 20°C eine Lösung von 14,8 g (0,1 Mol) l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäu-rechlorid in 80 ml Toluol unter intensivem Rühren getropft. Dann rührt man 1,5 Stunden bei 15-20°C nach, trennt die Toluolphase ab und trocknet dieselbe über Magnesiumsulfat. Die getrocknete 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazidlösung wird bei Raumtemperatur mit 9,14 ml (0,1 Mol) Anilin versetzt. Inzwischen werden in einem dreifach tubulierten 250 ml Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Rück-fiusskühler 80 ml Toluol auf 110°C vorgeheizt. Hierzu wird die Carbonsäureazid/Anilinlösung innerhalb von 10 A solution of 9.1 g (0.14 mol) of sodium azide in 40 ml of water is mixed with 40 ml of toluene in a triple-tubed 250 ml round-bottom flask equipped with a stirrer and thermometer. A solution of 14.8 g (0.1 mol) of l, 2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid chloride in 80 ml of toluene is added dropwise with vigorous stirring within 15 minutes at 15 to 20 ° C. The mixture is then stirred for a further 1.5 hours at 15-20 ° C., the toluene phase is separated off and the same is dried over magnesium sulfate. The dried 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide solution is mixed with 9.14 ml (0.1 mol) of aniline at room temperature. In the meantime, 80 ml of toluene are preheated to 110 ° C in a triple-tubed 250 ml round-bottomed flask with stirrer, thermometer and back-flow cooler. For this, the carboxylic acid azide / aniline solution is within 10

Minuten so zugetropft, dass die Innentemperatur bei Minutes dropped so that the inside temperature at

100-110°C gehalten wird. Unter starker Gasentwicklung scheiden sich sofort schwach gelbgefärbte Kristalle ab. Man rührt dann noch 5 Minuten unter Rückfluss nach, kühlt auf 100-110 ° C is kept. With strong gas evolution, pale yellow-colored crystals are deposited immediately. The mixture is then stirred under reflux for 5 minutes and cooled

5°C und filtriert die Kristalle ab, die man im Vakuum bei 5 ° C and the crystals are filtered off, which is added in vacuo

40°C bis zur Gewichtskonstanz trocknet. Dries to constant weight at 40 ° C.

Ausbeute: 19,5 g = 88,6% der Theorie Yield: 19.5 g = 88.6% of theory

Fp.: 217°C (Zersetzung) Mp .: 217 ° C (decomposition)

DC: Laufmittel = Essigester Rr-Wert: 0,25 DC: eluent = ethyl acetate Rr value: 0.25

Beispiel 2 Example 2

Herstellung von l-Phenyl-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)-harn-stoff aus l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehydrazid Preparation of l-phenyl-3- (l, 2,3-thiadiazol-5-yl) urea from l, 2,3-thiadiazol-5-carboxylic acid hydrazide

In einem dreifach tubulierten 500-ml-Rundkolben mit Thermometer und Rührerwerden 14,4 g (0,1 Mol) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehydrazid in 100 ml Wasser und 12 ml konzentrierter Salzsäure gelöst; diese Lösung wird dann mit 200 ml Toluol versetzt. Zu dieser Mischung wird innerhalb von 30 Minuten bei 0 bis 5°C eine Lösung von 7,25 g (0,105 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser getropft. Man rührt 15 Minuten bei 0 bis 5°C nach, trennt die Toluolphase ab und trocknet diese über Magnesiumsulfat. Die getrocknete 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazidlösung wird bei Raumtemperatur mit 9,14 ml (0,1 Mol) Anilin versetzt. 14.4 g (0.1 mol) of 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide are dissolved in 100 ml of water and 12 ml of concentrated hydrochloric acid in a triple-tubed 500 ml round-bottomed flask with thermometer and stirrer; this solution is then mixed with 200 ml of toluene. A solution of 7.25 g (0.105 mol) of sodium nitrite in 20 ml of water is added dropwise to this mixture within 30 minutes at 0 to 5 ° C. The mixture is stirred for 15 minutes at 0 to 5 ° C, the toluene phase is separated off and dried over magnesium sulfate. The dried 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide solution is mixed with 9.14 ml (0.1 mol) of aniline at room temperature.

In einem dreifach tubulierten 500-ml-Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler werden inzwischen 50 ml Toluol auf 110°C vorgeheizt. Die getrocknete Carbonsäureazid/Anilinlösung wird hierzu innerhalb von 10 Minuten so zugetropft, dass die Innentemperatur bei 100° bis 110°C gehalten wird. Gelblich gefärbte Kristalle scheiden sich sofort unter starker Gasentwicklung ab. Man rührt dann noch 5 Minuten unter Rückfluss nach, kühlt dann auf 5°C und saugt die Kristalle ab, die man im Vakuum bei 40°C bis zur Gewichtskonstanz trocknet. 50 ml of toluene are now preheated to 110 ° C in a triple-tubed 500 ml round-bottom flask with stirrer, thermometer and reflux condenser. For this purpose, the dried carboxylic acid azide / aniline solution is added dropwise within 10 minutes in such a way that the internal temperature is kept at 100 ° to 110 ° C. Yellowish-colored crystals are deposited immediately with strong gas evolution. The mixture is then stirred under reflux for a further 5 minutes, then cooled to 5 ° C. and the crystals are filtered off with suction and dried to constant weight in a vacuum at 40 ° C.

Ausbeute: 16,2 g = 73,6% der Theorie Yield: 16.2 g = 73.6% of theory

Fp.: 217°C (Zersetzung) Mp .: 217 ° C (decomposition)

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Ausgangsprodukte. The following examples explain the preparation of the starting products.

Beispiel 3 Example 3

l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurehydrazid 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide

In einem dreifach tubulierten 100-ml-Rundkolben mit Rührer und Thermometer werden 31,6g (0,2 Mol) 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureäthylester, gelöst in 50 ml Äthanol, mit 11,0 g (0,22 Mol) Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur innerhalb von 5 Minuten versetzt. Unter langsamem Temperaturanstieg auf 50°C scheiden sich gelbe Kristalle ab. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach und saugt dann die Kristalle ab, die bei 40°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet werden. 31.6 g (0.2 mol) of 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester, dissolved in 50 ml of ethanol, in a triple-tubed 100 ml round-bottomed flask with stirrer and thermometer are dissolved with 11.0 g (0.22 Mol) hydrazine hydrate at room temperature within 5 minutes. Yellow crystals separate out while the temperature rises slowly to 50 ° C. The mixture is stirred for one hour at room temperature and then the crystals are filtered off, which are dried at 40 ° C. in vacuo to constant weight.

Ausbeute: 27,4 g = 95% der Theorie Fp.: 145-148°C Yield: 27.4 g = 95% of theory, mp: 145-148 ° C.

DC: Laufmittel = Essigester Rr-Wert: 0,195 DC: eluent = ethyl acetate Rr value: 0.195

Beispiel 4 Example 4

l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurechlorid 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid chloride

In einem dreifach tubulierten 250-ml-Rundkolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Ableitung in den Abzug werden 30,0 g (0,23 Mol) l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure in 125 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die klare bräunliche Lösung wird bei 40°C und 15 Torr eingedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert. 30.0 g (0.23 mol) of l, 2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid in 125 ml of thionyl chloride are refluxed for 2 hours in a triple-tubed 250 ml round-bottom flask equipped with a stirrer, condenser, thermometer and drain line heated. The clear brownish solution is evaporated at 40 ° C. and 15 torr and the residue is fractionally distilled.

Ausbeute: 25,0 g =73,4% der Theorie Kpn: 73-76°C Yield: 25.0 g = 73.4% of theory Kpn: 73-76 ° C

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

641792 641792

6 6

Beispiel 5 Example 5

l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureäthylester 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester

In einem dreifach tubulierten 500-ml-Rundkolben mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler, Trockenrohr und Gasableitung in den Abzug werden 50,1 ml Thionylchlorid (0,69 Mol) auf -15°C abgekühlt und dann innerhalb von 30 Minuten unter schwach vermindertem Druck mit 36,2 g (0,21 Mol) Formylessigsäureäthylestersemicarbazon bei einer Innentemperatur von -15° bis -10°C versetzt. Die braune Lösung wird noch eine Stunde bei -10°C nachgerührt und dann mit 130 ml Chloroform verdünnt. Das überschüssige Thionylchlorid wird vorsichtig mit 130 ml einer gesättigten Kaliumhydrogencarbonatlösung versetzt, wobei die Temperatur zwischen -10° und 20°C gehalten wird. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 50 ml einer gesättigten Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 40°C eingedampft. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. In a triple-tubed 500 ml round-bottomed flask with stirrer, thermometer, reflux condenser, drying tube and gas discharge into the fume cupboard, 50.1 ml of thionyl chloride (0.69 mol) are cooled to -15 ° C and then within 30 minutes under a slightly reduced pressure treated with 36.2 g (0.21 mol) of ethyl formyl acetic ester semicarbazone at an internal temperature of -15 ° to -10 ° C. The brown solution is stirred for a further hour at -10 ° C. and then diluted with 130 ml of chloroform. The excess thionyl chloride is carefully mixed with 130 ml of a saturated potassium hydrogen carbonate solution, the temperature being kept between -10 ° and 20 ° C. The chloroform phase is separated off, washed with 50 ml of a saturated potassium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated at 40 ° C. in a water jet vacuum. The residue is fractionally distilled.

Ausbeute: 28,6 g = 86% der Theorie Kpn: 95°-100°C Yield: 28.6 g = 86% of theory Kpn: 95 ° -100 ° C

DC: Laufmittel = Essigester Rr-Wert: 0,600 DC: eluent = ethyl acetate Rr value: 0.600

Beispiel 6 1,2,3-ThiadiazoI-5-carbonsäure Example 6 1,2,3-ThiadiazoI-5-carboxylic acid

In einem dreifach tubulierten 4-1-Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler werden 152 g (1,1 Mol) s Kaliumcarbonat in 11 Wasser auf 90°C erwärmt und mit 50 g (0,5 Mol) 5-Methyl-l,2,3-thiadiazol versetzt. Hierbei wird dann innerhalb einer Stunde eine Lösung von 158 g (1,0 Mol) Kaliumpermanganat in 1,51 Wasser bei 95-100°C getropft. Man erhitzt dann noch 30 Minuten unter Rückfluss bis zur io vollständigen Entfärbung der Reaktionslösung, saugt das ausgefallene Mangandioxid ab und wäscht es mit 11 heissem Wasser aus. Das Filtrat wird dann im Vakuum bei 50°C auf ca. 11 eingeengt und bei 20°C mit 80 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Dann wird 5mal mit je 300 ml Essigester 15 sorgfältig extrahiert. Die Essigesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 40°C zur Trockne eingedampft. 152 g (1.1 mol) s of potassium carbonate in 11 water are heated to 90 ° C. in a triple-tubed 4-1 round-bottom flask with stirrer, thermometer and reflux condenser, and 50 g (0.5 mol) of 5-methyl-l, 2,3-thiadiazole added. A solution of 158 g (1.0 mol) of potassium permanganate in 1.51 of water is then added dropwise at 95-100 ° C. within one hour. The mixture is then heated under reflux for a further 30 minutes until the reaction solution is completely decolorized, the precipitated manganese dioxide is filtered off with suction and washed with 11 hot water. The filtrate is then concentrated in vacuo at 50 ° C to about 11 and acidified at 20 ° C with 80 ml of concentrated sulfuric acid. Then it is carefully extracted 5 times with 300 ml of ethyl acetate 15 each. The ethyl acetate extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum at 40 ° C.

20 Ausbeute: 21,7 g = 33,3% der Theorie Fp.: 106°C (Zersetzung) 20 Yield: 21.7 g = 33.3% of theory, m.p .: 106 ° C (decomposition)

B B

Claims

641 792 641 792

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von l,2,3-Thiadiazol-5-yl-harnstoffen der allgemeinen Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 1,2,3-thiadiazol-5-yl-ureas of the general formula

N N

CH CH

il h /Ri il h / Ri

N C -NH-CO-N N C -NH-CO-N

in der in the

Ri Wasserstoff oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl, Ri is hydrogen or alkyl, optionally interrupted one or more times by oxygen or sulfur atoms,

R: ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoffoder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl substituierten cycloali-phatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Alkyl und/oder Halogen und/oder Alkylthio und/oder Alkoxy und/oder Trifluormethyl und/ oder die Nitrogruppe substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls substituierten heterocy-clischen, mindestens ein N-Atom enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder R: an alkyl which is optionally interrupted one or more times by oxygen or sulfur atoms, an cycloaliphatic hydrocarbon radical which is optionally one or more times substituted by alkyl, an optionally one or more times by alkyl and / or halogen and / or alkylthio and / or alkoxy and / or trifluoromethyl and / or the aromatic hydrocarbon radical substituted by the nitro group, an optionally substituted heterocyclic hydrocarbon radical containing at least one N atom or

Ri und R: gemeinsam mit dem N-Atom die Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäu-reazid der Formel Ri and R: together with the N atom represent the morpholino, piperidino or pyrrolidino group, characterized in that a 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid reazide of the formula

N- N-

N N

•CH • CH

C-CO-N C-CO-N

mit einem Amin der allgemeinen Formel with an amine of the general formula

H-N< H-N <

. Ri . Ri

-R2 -R2

(I) (I)

(II) (II)

das man erhält, indem man l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure der Formel which is obtained by using l, 2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid of the formula

N- N-

I! I!

N N

-CH II -CH II

-C-COOH -C-COOH

(IV) (IV)

mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel with chloroformic acid esters of the general formula

15 15

C1-CO-OR3 (V) C1-CO-OR3 (V)

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von säurebindenden Mitteln zu dem gemischten Anhydrid der allge-20 meinen Formel in an inert solvent in the presence of acid-binding agents to the mixed anhydride of the general formula

N N

PH PH

25 25th

N ^-CO-O-CO-OR^ N ^ -CO-O-CO-OR ^

(VI) (VI)

reagieren lässt und dann mit Lösungen von Alkaliaziden der allgemeinen Formel can react and then with solutions of alkali azides of the general formula

(II) (II)

30 MeN3 30 MeN3

(VII) (VII)

worin Me ein einwertiges Metalläquivalent ist, umsetzt. where Me is a monovalent metal equivalent.

9. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 auf das Ausgangsprodukt l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der 35 Formel II 9. Application of the method according to claim 1 to the starting product l, 2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of the 35 formula II

N- N-

-CH -CH

III III

N C-CO-N 40 \ / N C-CO-N 40 \ /

(II) (II)

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von 20° bis 180°C, vorzugsweise von 50° bis 120°C, durchgeführt wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at temperatures from 20 ° to 180 ° C, preferably from 50 ° to 120 ° C.

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird. 3. The method according to claim 2, characterized in that the reaction is carried out at the boiling point of the reaction mixture.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass äquimolare Mengen des Azids der Formel II und des Amins der allgemeinen Formel III umgesetzt werden. 4. The method according to claim 1, characterized in that equimolar amounts of the azide of the formula II and the amine of the general formula III are reacted.

5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Azids der Formel II mit dem Amin der allgemeinen Formel III in einer Stufe erfolgt. 5. The method according to claim 1, characterized in that the reaction of the azide of the formula II with the amine of the general formula III takes place in one step.

6. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin Ri Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, R2 Ci-C-t-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Methyl-Cs-Cs-cycloalkyl, Phenyl, Halophenyl, Ci-C-t-Alkyi-phenyl, Ci-C4-Alkoxyphenyl, Nitrophenyl, Trifluormethyl-phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl darstellen. 6. The method according to claim 1, wherein Ri is hydrogen or C1-C4-alkyl, R2 Ci-Ct-alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, methyl-Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, Ci-Ct-alkylphenyl, Ci-C4-alkoxyphenyl, nitrophenyl, trifluoromethyl-phenyl, pyridyl or pyrimidyl.

7. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von l-Phenyl-3-(l,2,3-Thiadiazol-5-yl)-harnstoff. 7. The method according to claim 1 for the preparation of l-phenyl-3- (l, 2,3-thiadiazol-5-yl) urea.

8. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 auf das Ausgangsprodukt 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel II 8. Application of the method according to claim 1 to the starting product 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of the formula II

das man erhält, indem man l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäure-halogenide der allgemeinen Formel which is obtained by using l, 2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid halides of the general formula

N. B N. B

N N

t: t:

l-CO-X l-CO-X

(VIII) (VIII)

50 50

worin X Halogen ist, in inerten organischen Lösungsmitteln mit wässrigen Lösungen von Alkaliaziden der allgemeinen Formel wherein X is halogen, in inert organic solvents with aqueous solutions of alkali azides of the general formula

55 MeNî 55 MeNî

(VII) (VII)

10. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 auf das Ausgangsprodukt 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid 60 der Formel II 10. Application of the method according to claim 1 to the starting product 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid 60 of the formula II

N CH N CH

ff 1! ff 1!

65 C-CO-N3 65 C-CO-N3

(II) (II)

das man erhält, indem man ein 1,2,3-Thiadiazol-5-carbon- which is obtained by using a 1,2,3-thiadiazole-5-carbon

3 3rd

641 792 641 792

säurehydrazid der Formel acid hydrazide of the formula

.CH .CH

N — N -

Ii II

N '!-C0-NH-NHo S N '! -C0-NH-NHo S

(IX) (IX)

in inerten Lösungsmitteln mit Lösungen von Alkalinitriten der allgemeinen Formel in inert solvents with solutions of alkali nitrites of the general formula

N CH N CH

H I! HI!

N C-CO-N- N C-CO-N-

3 3rd

mit einem Amin der allgemeinen Formel ^R. with an amine of the general formula ^ R.

H-Nî H-Nî

(II) (II)

(III) (III)

»R2 »R2

MeNO: (X) MeNO: (X)

worin Me ein einwertiges Metalläquivalent ist, oder mit Alkylnitriten der allgemeinen Formel wherein Me is a monovalent metal equivalent, or with alkyl nitrites of the general formula

R--0-N0 (XI) R - 0-N0 (XI)

worin R.i einen Ci-Cf>-AIkylrest bedeutet, in Gegenwart von Säure zum l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureazid der Formel wherein R.i is a Ci-Cf> -Alkylrest, in the presence of acid to l, 2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of the formula

ï—f nn.s/ : ï — f nn.s /:

20 20th

(II) (II)

25 25th

umsetzt. implements.