FI69056C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI69056C
FI69056C FI793263A FI793263A FI69056C FI 69056 C FI69056 C FI 69056C FI 793263 A FI793263 A FI 793263A FI 793263 A FI793263 A FI 793263A FI 69056 C FI69056 C FI 69056C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
group
alkyl
substituted
groups
Prior art date
Application number
FI793263A
Other languages
English (en)
Other versions
FI793263A (fi
FI69056B (fi
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Gerda Mannesmann
Wolfgang Losert
Jorge Casals
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI793263A publication Critical patent/FI793263A/fi
Publication of FI69056B publication Critical patent/FI69056B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69056C publication Critical patent/FI69056C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)

Description

\»λ£8γ*] γβι (11) kuulutusjulka.su 6905 6
(11J UTLÄGGNINGSSKRIFT
C (45) r.it.-r.-i rv" - -ί !;;/ 1C 12 1905 (51) Kv.ik.4/int.a.4 C 07 C 59/46, 59/56, 59/62, 69/732, 69/734 // C 07 C 177/00 SUOMI—‘FINLAND (21) Pwenttlhakemus-Patentansöknlng 793263 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag ^ g ^ ^ ^g (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 19.10.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg
Patentti-ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksip.non j. kuul.|ulk»isun pvm. _ ’° ' °
Patent- oeh registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd o<h utl.skriften publicerad 30.08.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 19.10.78
Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2845770.7 (71) Schering Akt iengesel 1 schaf t, Berl i n/Bergkamen, DE; MCI T1 erstrasse 170-178, 1000 Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Werner Skuballa, Berlin, Bernd Radiichel, Berlin, Helmut Vorbriiggen, Berlin, Gerda Mannesmann, Berlin, Wolfgang Losert, Berlin,
Jorge Casals, Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tysk-land(DE) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbasykliini- johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara karbacyklinderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbasykliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
COOR, I 1 (CH0)„ I 2 3
CH T
/k _ \ , s A-W-D-C^C-R- F3 2 69056 jossa R^ ja R2 merkitsevät vetyä tai C^-C-^-alkyyliä, A on trans-CH=CH- ryhmä, W on vapaa tai toiminnallisesti muunnettu hydroksimetyleeniryh-mä, jossa OH-ryhmä on oC~ ja/tai/^-asemassa, D on suoraketjuinen tai sivuketjuinen tyydytetty tai tyydyttämätön C-^-C Q-alkyleeniryhmä, R^ on vapaa tai toiminnallisesti muunnettu hydroksiryhmä, ja mikäli R^ merkitsee vetyatomia, niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa.
Prostasykliinillä (PGI2), eräällä verihiutaleiden keräy-tymisen päätekijöistä, on erilaisia verisuonia laajentava vaikutus, (Science 196, 1072) ja sitä on sen vuoksi pidettävä verenpainetta alentavana aineena. PGI2 ei kuitenkaan omaa lääkeaineelta edellytettävää stabilisuutta. Siten PGI2:n puoliintumisaika fysiologisten pH-arvojen vallitessa ja huoneen lämpötilassa on vain muutamia minuutteja.
Nyt on keksitty, että prostasykliinin 9-eetterihappiato-min korvaaminen metyleeniryhmällä aiheuttaa prostasykliinin stabilisoitumisen, jolloin farmakologinen vaikutusspektri säilyy ja vaikutusaika pätenee selvästi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava ja keuhkoputkea laajentava vaikutus. Ne soveltuvat lisäksi verihiutaleiden kerääntymisen ehkäisyyn.
Alkyyliryhmänä R^ on pidettävä suora- tai sivuketjuisia alkyyliryhmiä, joissa on 1-10 C-atomia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä, isobutyyliä, tert.-butyyliä, pentyyliä, neopentyyliä, heptyyliä, heksyyliä, dekyyliä.
Hydroks iryhmät R^ ja W:ssä voivat olla toiminnallisesti muunnettuja esimerkiksi eetteröimällä tai esteröimällä, jolloin W:n vapaat tai muunnetut hydroksiryhmät ovat Oc-asemassa, vapaiden hydroksiryhmien ollessa ensisijaisia. Eetteri- ja asyyliryh-minä tulevat kysymykseen alan ammattimiehen tuntemat ryhmät. Ensisijaisia ovat helposti lohkaistavissa olevat eetteriryhmät, kuten esimerkiksi tetrahydropyranyyli-, tetrahydrofuranyyli-, 0(-etoksietyyli-, trimetyylisilyyli-, dimetyyli-tert.-butyylisi-lyyli- ja tribentsyyli-silyyliryhmä. Asyyliryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi asetyyli, propionyyli, butyryyli ja bentsoyyli.
li 3 69056
Alkyyliryhmänä R2 tulevat kysymykseen suora- ja sivu-ketjuiset alkyyliryhmät, joissa on 1-10, erityisesti 1-7 C-ato-mia.
Alkyleeniryhmänä D tulevat kysymykseen suoraketjuiset tai sivuketjuiset, tyydytetyt ja tyydyttämättömät alkyleeni-ryhmät, lähinnä tyydytetyt ryhmät, joissa on 1-10, erityisesti 1-5 C-atomia. Esimerkkeinä mainittakoon metyleeni, etyleeni, 1,2-propyleeni, etyylietyleeni , trimetyleeni, tetrametyleeni, pentametyleeni, 1-metyyli-tetrametyleeni, 1-metyyli-trimetylee-ni, 1-metyleeni-etyleeni, 1-metyleeni-tetrametyleeni.
Vapaiden happojen (R^=H) kanssa tapahtuvaan suolanmuodos-tukseen soveltuvat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, joita alan ammattimies tietää käytettävän fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodostamiseen. Esimerkkeinä mainittakoon alkali-hydroksidit, kuten natrium- ja kaliumhydroksidi, maa-alkalimetal-lihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi, ammoniakki, amiinit, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, N-metyyli-glukamiini, morfOliini, tris-(hydroksimetyyli)-metyyliamiini jne.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I mukaisten karbasykliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste 0 n i / ii t \- *3
jossa R^, Rj, A, W ja D merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti läsnäolevien vapaiden hydroksiryhmien suojaamisen jälkeen, Wittig-reagenssin kanssa, jolla on yleinen kaava III
Ph3P=CH-(CH2)3-C 0 III
^0 jossa Ph merkitsee fenyyliryhmää, ja haluttaessa sen jälkeen mielivaltaisessa järjestyksessä isomeerit erotetaan, ja/tai suo- " 69056 jatut hydroksiryhmät vapautetaan ja/tai vapaat hydroksiryhmät esteröidään, eetteröidään ja/tai vapaa karboksyyliryhmä esteröi-dään ja/tai esteröity karboksyyliryhmä saippuoidaan tai karboksyyliryhmä muutetaan fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa suolaksi.
Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteeen reaktio yleisen kaavan III mukaisen Wittig-reagenssin kanssa, jota valmistetaan vastaavasta fosfoniumsuolasta metaanisulfinyylimetyylinatriumin tai metaanisylfinyylimetyylikaliumin tai kalium-tert.-butylaatin kanssa dimetyylisulfoksidissa, suoritetaan lämpötilassa 0-100°C, edullisesti lämpötilassa 20-80°C, aproottisessa liuottimessa, edullisesti dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Tällöin saatujen Z- ja E-rakenteisten olefiinien erottaminen tapahtuu tavalliseen tapaan, esimerkiksi pylväs- tai ohutkerroskromatogra-fiaa käyttäen.
Postaglandiiniesterien saippuointi suoritetaan ammattimiehen tuntemin menetelmin, esimerkiksi käyttämällä emäksisiä katalyyttjeä. Esteriryhmän liittäminen, jossa vastaa alkyyli-ryhmää, jossa on 1-10 C-atomia, tapahtuu ammattimiehen tuntemin menetelmin. Karboksiyhdisteiden annetaan reagoida tunnetulla tavalla esimerkiksi diatsohiilivetyjen kanssa. Esteröinti diatso-hiilivetyjen kanssa tapahtuu esimerkiksi siten, että liuos, jossa diatsohiilivety on neutraalissa liuottimessa, lähinnä dietyy-lieetterissä, sekoitetaan karboksiyhdisteen kanssa,joka on samassa tai toisessa neutraalissa liuottimessa, kuten esimerkiksi metyleenikloridissa. Reaktion päätyttyä 1-30 minuutin kuluttua liuotin poistetaan ja esteri puhdistetaan tavalliseen tapaan. Diatsoalkaanit ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. ZPrg. Reactions osa 8, sivut 389-394./.
Yleiskaavan I mukaiset prostaglandiini-johdannaiset, joissa R^ merkitsee vetyatomia, voidaan muuttaa, neutraloimalla sopivilla määrillä vastaavia epäorgaanisia emäksiä, suoloiksi. Esimerkiksi liuottamalla vastaavia PG-happoja veteen, joka sisältää stoikiometrisen määrän emästä, saadaan, sen jälkeen kun vesi on höyrystetty pois tai lisätty veden kanssa sekoittuvaa liuotinta, esimerkiksi alkoholia tai asetonia, kiinteätä epäorgaanista suolaa.
li 69056
Amiinisuolan valmistamiseksi, mikä tapahtuu tavalliseen tapaan, PG-happo liuotetaan esimerkiksi sopivaan liuottimeen, esimerkiksi etanoliin, asetoniin, dietyylieetteriin tai bentsee-niin ja tähän liuokseen lisätään vähintään stoikiometrinen määrä amiinia. Suola saostuu tällöin tavallisesti kiinteässä muodossa tai se eristetään liuottimen haihduttamisen jälkeen tavalliseen tapaan.
Vapaiden OH-ryhmien toiminnallinen muuntaminen tapahtuu ammattimiehen tuntemin menetelmin. Eetterisuojaryhmien liittämiseksi yhdisteeen annetaan reagoida esimerkiksi dihydropyraanin kanssa metyleenikloridissa tai kloroformissa käyttämällä hapanta kondensointiainetta, kuten esimerkiksi p-tolueenisulfonihappoa. Dihydropyraania käytetään ylimäärin, lähinnä teoreettiseen tarpeeseen nähden 2-10-kertainen määrä. Normaalisti reaktio päättyy 0-30°C:ssa 15-30 minuutissa. Asyylisuojaryhmien liittäminen tapahtuu antamalla yleiskaavan I mukaisen yhdisteen reagoida tunnetulla tavalla karboksyylihappo-johdannaisen, kuten esimerkiksi happo-kloridin, happoanhydridin jne. kanssa.
Toiminnallisesti muunnettun OH-ryhmän vapauttaminen yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi tapahtuu tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi eetterisuojaryhmien lohkaiseminen suoritetaan orgaanisen hapon, kuten esimerkiksi etikkahapon tai propionihapon vesiliuoksessa tai epäorgaanisen hapon, kuten esimerkiksi suolahapon vesiliuoksessa. Liukoisuuden parantamiseksi on tarkoituksenmukaista lisätä veden kanssa sekoittuvaa neutraalia orgaanista liuotinta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja eetterit, kuten dimetoksietaa-ni, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Edullisesti käytetään tetra-hydrofuraania. Lohkaisu suoritetaan edullisesti lämpötilassa 20-80°C.
Silyylieetterisuojaryhmien lohkaisu tapahtuu esimerkiksi tetrabutyyliammoniumfluoridilla. Liuottimiksi soveltuvat esim. tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, dioksaani ja metyleenikloridi. Lohkaisu suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0-80°C.
Asyyliryhmien saippuointi tapahtuu esim. alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaateilla tai -hydroksideilla alkoholissa tai alkoholin vesiliuoksessa. Alkoholeina tulevat kysymykseen ali- 6 69056 faattiset alkoholit, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli ja butanoli, edullisesti metanoli. Aikaiikarbonaatteinä ja -hydroksideina mainittakoon kalium- ja natriumsuolat, lähinnä ensisijaisia ovat kuitenkin kaliumsuolat. Maa-alkalimetaalikarbonaateiksi ja -hydroksideiksi soveltuvat esim. kalsiumkarbonaatti, kalsium-hydroksidi ja bariumkarbonaatti. Reaktio tapahtuu -10°C...70°C:ssa, edullisesti 25°C:ssa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettävää yleiskaavan II mukaista ketonia voidaan valmistaa muuttamalla alkoholi, jolla on kaava IV
A
Av.-
OH
(E.J. Corey ym., J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971) 1490) dihydropy-raanin kanssa katalyyttisten p-tolueenisulfonihappo-määrien läsnäollessa tetrahydropyranyylieetteriksi, jolla on kaava V.
OH
Λ A
o X - Ö\/>^· H: nX·'·'-'-
OTPH OTPH
v VI
'f 0Tt , ______Kw ^
OTPH OTPH
VIII VI1 I! 69056
Laktoni V pelkistetään di-isobutyylialuminiumhydridillä -70°C:ssa laktoliksi VI, joka muutetaan Wittig-reaktion avulla trifenyylifosfoniummetyleenin kanssa olefiiniksi VII.
Sen jälkeen kun yhdiste on muutettu p-tolueenisulfonyylikloridin avulla pyridiinin läsnäollessa tosylaatiksi, saadaan, antamalla tämän reagoida kaliumnitriitin kanssa dimetyylisulfoksidissa, 9^-rakenteen omaavaksi alkoholiksi IX, joka muutetaan p-tolu-eenisulfonyylikloridin kanssa pyridiinin läsnäollessa tosylaa-tiksi X. Reaktiossa malonitiappodietyyliesterin kanssa kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa saadaan diesteriä XI, joka muutetaan dekarbalkoksyloimalla natriumsyanidin kanssa dimetyylisulfoksidissa esteriksi XII.
OH OTos
OTHP OTHP
ix x COOC H ,C00Col· '--f 5 _ o£fi^/ 2 5
OTHP OTHP
XII XI
' · COOC H C00C_H_ \2 5 . ^^2 5 C00C2H5 )-ν’ \°Η0 cw-Qw» ΟΤΓΗΡ Ξ :
OTHP OTHP
XIII XIV XV
8 69056
Lohkaistaessa hapettamalla yhdisteen XII kaksoissidos natrium-per jodaatilla katalyyttisten osmiumtetroks-idi --määrien läsnäollessa, saadaan aldehydiä XIII, joka hapetetaan Jones-reagens-silla hapoksi XIV, joka esteröidään sen jälkeen diatsometaanil-la yhdisteeksi XV. Suorittamalla yhdisteen XV Dieckmann-konden-sointi kalium-tert.-butylaatilla tetrahydrofuraanissa, saadaan ketokarbonihappoesterien XVI ja XVII isomeeriseosta, joka muutetaan, suorittamalla dekarbalkoksylointi, 1,4-diatsabisyk-lo£2,2 ,27oktaanin kanssa ksyleenissä, ketoniksi XVIII, tämän ollessa ainoa reaktiotuote.
c0oc2%o 0 G
/χ \ Ϊ '' N^C00CH3 / \ ~\ ♦ /—\ _ f 1 ' Ph ' ^ Ph
0THP OTHP OTHP
XVI XVII XVIII
Lohkaisemalla tetrahydropyranyylieetteri-suojaryhmä saadaan alkoholia XIX, joka esteröidään bentsoyylikloridin kanssa pyridii-nin läsnäollessa esteriksi XX.
a 0
X . V
/ \ —* / ~\ v n Ph / \ ™ \^χ·χ ph 0H OCOPh
XIX XX
II
69056 Π Λ <___w
Cl ('Λ/οη 0 CO Ph OCOPh
j, XXII XXI
r~1
X
^ 3- CHO
OCOPh XXIII
Suorittamalla bentsyylieetterin hydrogenolyyttinen lohkaisu katalyyttisten happomäärien läsnäollessa, saadaan alkoholia XXI, joka yhdisteeksi XXII ketaloinnin jälkeen hapetetaan Collins-reagenssilla aldehydiksi XXIII.
Tämän aldehydin annetaan reagoida fosfonaatin kanssa, jolla on yleiskaavan XXIV
CH3° v 0 0
Xvp-ch2-c-d-chc-r2 XXIV
CH3° " jossa D:llä, Rg'.lla on edellä mainittu merkitys, olefinointi-reaktiossa yleiskaavan XXV mukaiseksi ketoniksi.
I I
v -ri XXV 1
Cxv d"c=c-r2 Οί'ΟΙΊι 0 10 69056
Kun 15-ketoryhmä on pelkistetty sinkkiboorihydridillä tai natrium-boorihydridillä tai yhdisteen on annettu reagoida alkyylimagne-siumbromidin tai alkyylilitumin kanssa ja epimeerit on erotettu, saadaan 15x-alkohole ja XXVI (PG-numerointi).
I I
0 0 X/
Γ1 XXVI
n ^^^1'W-D-CSC-R2 OCOPh
Esteriyhmän saippuoinnin jälkeen esimerkiksi kaliumkarbonaateilla metanolissa ja etikkahapon vesiliuoksella suoritetun ketaalin lohkaisemisen jälkeen saadaan ketonia,jolla on yleiskaavan XXVII
0 Λ
f / XXVII
CX.X
Y ^ ' W-D-C=C-R2
OH
joka mahdollisesti vapaiden hydroksiryhmien funktionaalisen muuntamisen jälkeen, esim. eetteröimällä dihydropyraanilla tai mahdollisesti hydraamalla kaksoissidos, muutetaan yleiskaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava ja keuhkoputkea laajentava vaikutus. Ne soveltuvat lisäksi verihiutaleiden kerääntymisen ehkäisyyn. Näin ollen kaavan I mukaiset uudet prostasykliinijohdannaiset ovat arvokkaita lääkeaineita. Niillä on samankaltainen vaikutusspektri kuin vastaavilla Prostaglandiineilla, mutta näihin verrattuna keksinnön mukaiset yhdisteet ovat selektiivisempiä ja ennen kaikkea niillä on oleellisesti pitkäaikaisempi vaikutus. PGI2:een verrattuna niiden sta-bilisuus on parempi. Uusien prostaglandiinien kudosspesifisyys voidaan todeta tavanomaisella kokeella, joka kohdistuu sileäli-haksisiin elimiin, kuten esim. marsun sykkyräsuoleen tai eristet-
II
69056 tyyri kaniinin henkitorveen, jolloin on havaittavissa oleellisesti vähäisempää stimuloitumista kuin käytettäessä E-, A- tai F-tyyppisiä luonnonprostaglandiineja. Uusilla prostaglandiinijohdannaisilla on prostasykliineille tyypillisiä ominaisuuksia, kuten esim. ääreisvaltimo- ja sepelvaltimoverisuonissa olevaa vastusta alentava vaikutus, verihiutaleiden kasautumista ja veren hyytymistä ehkäisevä vaikutus, systeemistä verenpainetta alentavaa vaikutusta aiheuttamatta samalla iskutilavuuden ja sepelvaltimon läpijuoksun alentumista, keuhkoputken kuroutumista ehkäisevä vaikutus , mahahapon erittymistä ehkäisevä vaikutus , allergi-suutta ehkäiseviä ominaisuuksia, keuhkoverisuonissa olevaa vastusta ja keuhkojen verenpainetta alentava vaikutus, munuaisten ja aivojen verenkiertoa edistävä vaikutus jne. Lisäksi niitä voidaan mm. käyttää sepelvaltimo- ja ääreisvaltimosairauksien, sydäninfarktin, valtimonkovetustaudin ja verisuonitukosten ehkäisyssä ja hoidossa. Niitä voidaan myös käyttää hepariinin sijasta ja apuaineina hemodialyysissä, veriplasman ja varsinkin verihiutaleiden säilönnässä, synnytyssupistuksien ehkäisyssä sekä raskausmyrkytyksen hoidossa. Uusilla prostaglandiinijohdannaisilia on lisäksi uudiskasvuisuutta ehkäiseviä ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisen yhdisteen verihiutaleiden kerääntymistä estävää vaikutusta verrattiin PGE^:n tai toisen vertailuyhdis-teen vastaavaan vaikutukseen käyttämällä menettelyä, jonka G. V. R. Born ja M. J. Cross ovat esittäneet julkaisussa J. Physiol. (Lond.) 168 (1963) 178.
Ihmisen laskimoverestä eristettiin runsaasti verihiutaleita sisältävä plasma (PRP), ja sitä varastoitiin ennen käyttöä korkeintaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa muovisäiliössä.
Rotan verta käsiteltiin samalla tavalla. 1,5 ml:n näytteet PRP:tä laimennettiin 1,0 ml:11a modifioitua Tyroden liuosta. Laimennetut PRP-näytteet siirrettiin silikonilla käsiteltyihin lasi-kyvetteihin ja niitä sekoitettiin jatkuvasti huoneen lämpötilassa. Verihiutaleiden kasaantumisen aikaansaamiseksi, lisättiin 0,02 ml ADP-liuosta kunnes loppupitoisuus oli 0,25 yuM. Näytteitä tarkkailtiin spektrofotometrisesti. Prostaglandiinistandardin (PGE^:n) ja prostasykliinijohdannaisten verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus tutkittiin lisäämällä näitä yhdisteitä näytteisiin 12 69056
/0y02 ml:ssa DMSO:ta tai 0,15 H tris-HCl:ää (pH 7,4) (tai pH
8,4 PG^^llei? juuri ennen ADP:n lisäystä. Käytetty liuotin ei vaikuttanut tuloksiin.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa I, josta voidaan todeta, että kaavan I mukaisella yhdisteellä on merkittävästi parempi estovaikutus kuin NO-patenttijulkaisusta 790257 tunnetulla vertailuyhdisteellä ja standardiyhdisteellä (PGE^).
li 13 69056
Taulukko I
Yhdiste IC5Q Suhteellinen potens- (ng/ml) si (PGE^ =1) PGE1 3,25 1 ( standardi)_______
CO OH
/
Jj \ \ > 2,22 1,46 ^ CH3 \ — r· ·,,Λ, ··
OH OH
(vertailu)
C00H
/ \
Il 0,11 2 9,5 *) •v__> CH3
i OH
OH
(kaava I) j : 50-prosenttinen estymisen aiheuttava pitoisuus *) : merkittävästi erilainen, p<0,05 14 69056
Valveilla oleville, liikapaineisille rotille laskimo-ruiskeena annettuna, annosten ollessa 5, 20 ja 100 pg kehon painon kiloa kohden, keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakkaampi verenpainetta alentava ja kauemmin säilyvä vaikutus kuin PFE^tlla ja PGA^tlla aiheuttamatta kuten PFE2 ripuleita tai PGA2 sydämen rytmihäiriöitä.
Nukutetuille kaniineille laskimoruiskeena annettuna PGE2:een ja PGA^een verrattuna keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakkaampi ja huomattavasti kauemmin kestävä verenpainetta alentava vaikutus, niiden vaikuttamatta muihin sileälihak-sisiin elimiin tai elinten toimintoihin.
Patenteraaliseen antoon käytetään sterileejä, injektoitavia vesi- tai öljyliuoksia. Suun kautta annettaviksi soveltuvat esim. tabletit, rakeet tai kapselit. Kun yhdisteitä annetaan ihmiselle päiväannos on 1-1500 ug/kg. Farmaseuttisesti hy- i väksyttävän kantajan yksikköannos on 0,01-100 mg.
Keksinnön mukaiset vaikutusalueet on tarkoitettu käytettäviksi galeniikassa tunnettujen ja tavanomaisten apuaineiden yhteydessä esim. verenpainetta alentavien aineiden valmistamiseen.
Sovellutusesimerkki 1 la) (IS,5R,6S,7R)-6-bentsyylioksimetyyli-7-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-2-oksabisykloZ3.3 .(T7oktan-3-oni
Liuosta, jossa on 14,5 g (lS,5R,6R,7R)-6-bentsyylioksi-metyyli-7-hydroksi-2-oksabisykloZ3.3.Q7oktan-3-onia, 6 ml dihyd-ropyraania ja 40 mg p-tolueenisulfonihappoa 300 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia, sekoitetaan tunnin ajan 5°C:ssa. Tämän jälkeen laimennetaan eetterillä, ravistellaan 4-prosentti-sen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 21 g tetrahydropyranyylieetteriä värittömänä öljynä.
IR: 2950, 2860, 1770, 1458/cm.
Il is 69056 lb) (IS,3RS,5R,6S,7R)-6-bentsyylioksimetyyli-3-hydroksi- 7-( tetrahydropyran-2-yylioksi) -2-oksabisykloZ-3.3 ._07-oktaani
Liuokseen, jossa on 21 g sovellutusesimerkin la mukaisesti valmistettua tuotetta 940 mltssa abs. tolueenia, tiputetaan -70°C:ssa argonin suojaamana 160 ml 1,2-moolia di-iso-butyylialuminiumhydridin tolueeniliuosta. Sekoitetaan 30 minuuttia -70°C:ssa, lisätään tiputtamalla 5 ml isopropanolia, annetaan lämmetä -10°C:seen, lisätään 70 ml vettä, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tällöin saadaan 20 g laktolia värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2950, 28860, 1457/cm.
le) (IS,2R,3S,4R)-3-bentsyylioksimetyyli-2-(prop-2-en-l-yyli)-4-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-syklopentanoli
Liuokseen, jossa on 28,6 g metyylitrifenyylifosfoniumbro-midia 75 mlrssa abs. dimetyylisulfoksidia (DMSO) tiputetaan 15°C:ssa argonin suojaamana 77 ml 1,04 moolia metyylisulfinyy-limetyylinatriumin DMSO-liuosta ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään liuos, jossa on 7 g sovellutusesimerkin Ib mukaisesti valmistettua laktolia 50 ml:ssa abs. DMS0:a ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sekoitetaan 500 ml:aan jäävettä, uutetaan neljä kertaa 200 ml:n erillä pentaani/eetteri-seosta (1+1), orgaaninen uute pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti piigeelillä pentaani/eetteri-gradientein. Saadaan 6,1 g syklopentanolia värittömänä öljynä.
IR: 3500, 2940, 2855, 920, 968, 998/cm.
Id) (IS,2R,3S,4R)-3-bentsyylioksimetyyli-2-(prop-2-en-l-yyli)-l-tosyylioksi-4-(tetrahydropyran-2-yyljoksi)-syklopentaani
Liuokseen, jossa on 12,5 g sovellutusesimerkin le mukaisesti valmistettua alkoholia 36 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 13,6 g n 16 69056 p-tolueenisulfonyylikloridia ja sekoitetaan 2 päivää huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. Tämän jälkeen lisätään 6 ml jäävettä, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan 0,6 litralla eetteriä ja ravistellaan peräkkäin veden, jääkylmän 4-prosenttisen rikkihapon, veden, 5 %:isen NaHC03~ liuoksen, 3 kertaa veden kanssa. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Saadaan 17,3 g tosylaattia värittömänä öljynä.
IR: 2950, 2863, 1600, 1365, 1175, 903/cm.
le) (IR.2R,3S.4R)-3-bentsvvlioksimetvvli-2-(prop-2-en-l-vvli)-4-tetrahvdropyran-2-vvlioksi)-svklopentanoli
Liuokseen, jossa on 17 g kohdan Id mukaisesti valmistettua tosylaattia 500 ml:ssa DMS0:a, lisätään 51 g kaliumnitriittiä ja sekoitetaan 2,5 tuntia 65°C:ssa argonin suojaamana. Tämän jälkeen seos kaadetaan 20 %:iseen natriumkloridiliuokseen, uutetaan 5 kertaa 250 ml:n erillä pentaani/eetteri-seosta (1+1), orgaaninen faasi pestään kolme kertaa 100 ml:n erillä suolavettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Piigee-lillä suoritetun jäännöksen kromatografioinnin jälkeen eetteri/-pentaani-seoksella (3+2) saadaan 7,8 g invertoitua alkoholia Värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3450, 2950, 2864, 1000, 974, 918/cm.
lf) (IR,2R,3S,4R)-3-bentsyylioksimetyyli-2-(prop-2-en-1-yyli)-4-(tetrahydropvran-2-yylioksi)-l-tosvvlioksi-svklopentaani 6,8 g:sta kohdan le mukaisesti valmistettua alkoholia saadaan sovellutusesimerkin Id mukaisesti 9,5 g tosylaattia värittömänä öljynä.
IR: 2950, 2863, 1645, 1602, 1375, 1177, 975, 910/cm.
lg) (1S,2S,3S,4R)-1-(bis-etoksikarbonvvli)-metyyli-3-bant-syylioksimetvvli-2-(prop-2-en-l-vvli)-4-(tetrahvdropvran- 2-vvlioksi)-svklopentaani
Liuokseen, jossa on 30,2 g malonihappodietyylieste-riä 125 ml:ssa t-butanolia lisätään 10,6 g kalium-t-butylaattia ja sekoitetaan tunnin ajan 60-80°C:ssa, sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 9,5 g kohdan lf mukaisesti valmistettua tosylaattia 45 ml:ssa t-butanolia ja sekoitetaan 26 tuntia paluu-
II
17 69056 jäähdyttäjän alla kiehuttaen argonin suojaamana. Sen jälkeen laimennetaan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Haihtuvat osat poistetaan jäännöksestä tislaamalla kvartsiputkessa 0,1 torrin vakuumissa 60-80°C:ssa. Piigeelillä pentaani/etikkaesteri-seoksella (4+1) kromatografioimalla suoritetun puhdistuksen jälkeen saadaan 5,5 g edellä mainittua diesferiä värittömänä öljynä.
IR: 2950, 2860, 1750, 1730, 1642, 973, 915/cm.
lh) (1R,2S,3S,4R)-l-etoksikarbonyylimetyyli-3-bentsyyli-oksimetyyli)-2-(prop-2-en-l-yyli)-4-(tetrahydropyran- 2-yylioksi)-syklopentaani
Seosta, jossa on 4,60 g sovellutusesimerkin mukaisesti valmistettua diesteriä, 1,06 g natriumsyanidia 30 ml:ssa DMS0:a, sekoitetaan 20 tuntia 150°C:ssa argonin suojaamana, sen jälkeen laimennetaan 300 ml:11a eetteri/pentaani (l+l)-seosta, ravistellaan kolme kertaa 50 ml:n vesierin ja kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Piigeelillä kromatogra-fioimalla suoritetun puhdistamisen jälkeen pentaani/etikkaesteri-seoksella (9+1) saadaan 2,80 g monoesteriä värittömänä öljynä.
IR: 2950, 2860, 1730, 1643, 973, 916/cm.
li) (IR,2S,3S,4R)-l-etoksikarbonvvlimetvvli-3-bentsvvli-oksi-metyyli-2-formyylimetvyli-4-(tetrahvdropyran-2-yylioksi)-syklopentaani
Liuokseen, jossa on 2,5 g sovellutusesimerkin lh) mukaisesti valmistettua esteriä 31 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 7,8 ml vettä, lisätään 25°C:ssa liuos, jossa on 16 mg osmiumtetroksi-dia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen lisätään 45 minuutin kuluessa annoksittain 3,2 g natriumperjodaattia, sekoitetaan 30 minuuttia 25°C:ssa, suodatetaan, laimennetaan eetterillä, ravistellaan kerran laimean natriumvetysulfiittiliuoksen kanssa ja pestään vedellä neutraaliksi. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tällöin saadaan 2,48 g aldehydiä vaaleankeltaisena öljynä.
IR: 2950, 2860, 2730, 1725, 970/cm.
18 69056 lj) (IR,2S,3S,4R)-1-etoksikarbonyylimetyyli-3-bentsyyli-oks i-metyy1i-2-karboks imetyy1i-4 - (t etrahydropyran-2-yylioksi)-syklopentaani
Liuokseen, jossa on 2,5 g kohdan li mukaisesti valmistettua aldehydiä 60 ml:ssa asetonia, tiputetaan 5°C:ssa 2,5 ml Jones-reagenssia ja sekoitetaan 4 5 minuuttia 5°C:ssa. Sen jälkeen ylimääräinen reagenssi hajoitetaan lisäämällä tiputtamalla isopropanolia, sekoitetaan 5 minuuttia, laimennetaan eetterillä ja pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistetaan kromatografi-oimalla kolonnissa piigeelillä. Pentaani/etikkaesteri-seoksella (3+2) saadaan 1,9 g karbonihappoa värittömänä öljynä.
IR: 3500 (leveä), 2950, 2860, 1725, 970/cm.
lk) (1R,2 S,3S, 4R) -1-etoks ikarbonyy1imetyy11-3-bentsyy1i-Qksi-metyyli-2-metoksikarbonyyli-4-(tetrahydropyran- 2-yylioksi)-syklopentaani
Liuokseen, jossa on 1,3 g sovellutusesimerkin lj mukaisesti valmistettua happoa 30 ml:ssa metyleenikloridia, tiputetaan jäähauteen lämpötilassa 7 ml diatsometaanin eetteriliuosta, sekoitetaan 3 minuuttia ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Tällöin saadaan 1,3 g metyyliesteriä värittömänä öljynä.
IR: 2958, 2860, 1731, 970/cm.
ll) (1R,5S,6S,7R)-6-bentsyylioksimetyyli-7-(tetrahydropyran- 2-yylioksi)-bisykloZ~3 .3 .07oktan-3-oni
Seosta, jossa on 1,3 g sovellutusesimerkin lk mukaisesti valmistettua diesteriä ja 3 g kalium-tert.-butylaattia 60 mlrssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. Sen jälkeen seos tehdään happameksi lisäämällä 10 %:ista sitruunahappoliuosta kunnes pH on 5, laimennetaan eetterillä ja pestään vedellä neutraaliksi. Kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tällöin saadaan 1,2 g stereoisomeeri-seosta.
Dekarbalkoksylointia varten raakatuote liuotetaan 24 ml:aan ksyleeniä, lisätään 2,4 g 1, 4-diatsabisyklo£2 .2 ,27oktaania ja sekoitetaan 4 tuntia 160°C:n haudelämpötilassa argonin suojaamana. Sen jälkeen laimennetaan eetterillä, ravistellaan perätysten veden, jääkylmän 3 %:isen rikkihapon, natriumvetykarbonaattiliuok- 19 69056 sen ja veden kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 980 mg ketonia vaaleankeltaisena öljynä.
IR: 2935, 2860, 1735, 970/cm.
(1R,5S,6S,7R)-6-bentsvvlioksimetvvli-7-hydroksi-bisvklo-/3. 3. (l/oktan-3-oni 0,9 g sovellutusesimerkin 11 mukaisesti valmistettua ketonia sekoitetaan 3 tuntia 45°C:ssa 17 ml:n kanssa etikkahappo/ vesi/tetrahydrofuraani-seosta (65/35/10) ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografioimalla piigeelillä. Pentaani/etikkaesteriseoksella (3+2) saadaan-0,68 g alkoholia värittömänä öljynä.
IR: 3540, 2935, 2860, 1739, 1095/cm.
ln) (IR,5S,6S,7R)-7-bentsoyylioksi-6-bentsyylioksimetyyli-bisyklo/~3 .3 .07oktan-3-oni
Liuokseen, jossa on 0,55 g sovellutusesimerkin lm mukaisesti valmistettua alkoholia 4 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 0,5 ml bentsoyylikloridia, sekoitetaan 4 tuntia 25°C:ssa, lisätään 0,4 ml vettä, sekoitetaan 2 tuntia, laimennetaan eetterillä, ravistellaan perätysten veden, 5 %:isen rikkihapon, veden, 4 %:isen nat-riumvetykarbonaattiliuoksen ja kolme kertaa veden kanssa. Magnesiumsulfaatilla suoritetun kuivauksen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja saadaan 720 mg bentsoaattia värittömänä öljynä. IR: 2945, 2860, 1739, 1713, 1602, 1588, 1276/cm.
lo) (IR,5S,6S,7R)-7-bentsoyylioksi-6-hydroksimetyyli-bisyklo/~3 .3 .Q7oktan-3-oni
Liuokseen, jossa on 680 mg sovellutusesimerkin In mukaisesti valmistettua bentsoaattia 10 ml:ssa etikkaesteriä ja 0,5 ml jääetikkaa, lisätään 120 mg palladium-hiiltä (10 %:ista) ja ravistellaan 8 tuntia vetyatmosfäärissä. Suodattamisen ja liuoksen vakuumissa suoritetun kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan 800 mg öljymäistä raakatuotetta, joka puhdistetaan piigeelillä kromatograf ioimalla pentaani/etikkaesteri-seoksella (1+1) ja saadaan 395 mg puhdasta alkoholia värittömänä öljynä.
IR: 3500, 2945, 1739, 1712, 1602, 1588, 1278/cm.
lp) (IR,5S,6S,7R)-3,3-etvleenidioksi-7-bentsovvlioksi-6-hydroksimetyyli-bisyklö/3 .3 »Q7oktaani
Seosta, jossa on 320 mg esimerkin lo mukaisesti valmistettua alkoholia, 0,5 ml etyleeniglykolia, 4 mg p-tolueenisulfonihappoa 20 69056 ja 10 ml bentseeniä, sekoitetaan 1,5 tuntia vedeneroittajaa käyttäen kiehumislämpötilassa. Jäähdytetään, laimennetaan eetterillä, ravistellaan kerran 4 %:isen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tällöin saadaan 390 mg ketaalia värittömänä öljynä.
IR: 3500, 2945, 2882, 1708, 1604, 1588, 1280, 948/cm.
lq) (1R,5S,6R,7R)~3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyyIloksi-6-formyylibisyklo/~3. 3. 07oktaani Liuokseen, jossa on 5,4 g Collins-reagenssia 63 ml:ssa abs. metyleenikloridia, tiputetaan 5°C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 1,03 g sovellutusesimerkin lp mukaisesti valmistettua ketaalia 32 ml:ssa abs. metyleenikloridia ja sekoitetaan 20 minuuttia 5°C:ssa. Sen jälkeen laimennetaan eetterillä, ravistellaan kolme kertaa natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, kolme kertaa suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa 25°C:ssa. Saadaan 840 mg aldehydiä keltaisena öljynä.
IR: 2960, 2930, 1720, 1503, 1588, 1275, 948/cm.
Sovellutusesimerkki 2 5- {(E)- (IS, 5S, 6R, 7R)-7-hydroksi-6-AE)-3^rhydroksi-l-oktenyylj^bisyklo/ä.3.Q7oktan-3-ylideenifr-pentaanihappo Liuokseen, jossa on 3,04 g 4-karboksyylibutyylitrifenyyli-fosfoniumbromidia 6 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia (DMS0) tiputetaan 15°C:ssa argonin suojaamana 12 ml 1,04-molaarista metyylisulfinyylimetyylinatriumin DMSO-liuosta ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Punaiseen yleeni-1luokseen tiputetaan liuos, jossa on 495 mg (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-{(E)- ( 3S)-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-l-okte-nyyl4?-bisyklo/3. 3. Q7oktan-3-onia 3 ml.rssa abs. DMS0:a ja sekoitetaan 2 tuntia 45°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, tehdään happameksi lisäämällä 10 %:ista sitruunahappoliuosta kunnes pH on välillä 4-5 ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridil-la. Orgaanista faasia ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Kun jäännös on kromatografioitu piigeelillä saadaan eetteri/pen-taani-seoksella (3+2) 462 mg olefimointituotetta, jota sekoite- li 21 69056 taan suojaryhmien lohkaisemiseksi 20 tuntia 25°C:ssa 15 ml:n kanssa etikkahappo vesi/tetrahydrofuraani-seofeta (65/35/10). Haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografioidaan piigeelillä. Metyleenikloridi/isopropanoli-seoksella (95+5) saadaan ensin 65 mg 5-[(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6-£(E)-(3S)- 3-hydroksi-l-oktenyy li^bisykloA. 3. 0_/oktan- 3-yl ideeni} -pentaani-happoa (sulamispiste 95°C) sekä polaarisempana komponenttina 103 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3450 (leveä), 2940, 2865, 1712, 1604, 975/cm.
Edellä mainitun otsikon yhdisteen lähtöainetta valmistetaan seuraayasti: 2a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-/~(E)- 3-okso-l-oktenyylj^-bisyklo/3. 3. Q7oktaani
Suspensioon, jossa on 126 mg natriumhydridiä (55 %ista öljysuspensiota) 11 ml:ssa dimetoksietaania (abs.) (DME), tiputetaan huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 664 mg 2-okso-heptyyli-fosfonihappodimetyyliesteriä 5,5 ml:ssa DME:a (abs.), sekoitetaan 10 minuuttia, lisätään 121 mg litiumkloridia ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. Sen jälkeen lisätään -20°C:ssa liuos, jossa on 755 mg sovellutusesimerkin lg mukaisesti valmistettua aldehydiä 11 mlrssa DME:a (abs.) ja sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 120 ml:aan kyllästettyä ammonium-kloridiliuosta, uutetaan kolme kertaa eetterillä, orgaaninen uute pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kroma-tografioimalla piigeelillä. Eetteri/pentaani-seoksella (1+1) saadaan 795 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2862, 1715, 1670, 1628, 1275, 979, 948/cm.
2b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-AE)^^-hydroksi-l-oktenyylj^-bisyklo/3. 3, 0_7oktaani
Liuokseen, jossa on 790 mg sovellutusesimerkin 2a mukaisesti valmistettua ketonia 24 ml:ssa metanolia, lisätään -40~C:ssa annoksittain 420 mg natriumboorihydridiä ja sekoitetaan tunnin ajan -40°C:s-sa argonin suojaamana. Sen jälkeen laimennetaan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja 22 69056 haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Kromatografioimalla kolonnissa piigeelillä eetteri/pentaani-seoksella (7+3) saadaan ensin 245 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä. Polaarisempana komponenttina saadaan 152 mg (lR,5S,6R,7R)-3, 3-etyleenidioksi^-bentso-yylioksi^-ZXE)-( SR^S-hydroksi-l-oktenyyli^-bisyklOiiS .3 JT7-oktaania.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2940, 1715, 1604, 1588, 1279, 971, 9 4 8/cm.
2c) (1R, 5S , 6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-hydroksi-6-£(E)-3a£· hydroksi-l-oktenyyli7-bisykloZ3 .3 .jT7oktaani
Seosta, jossa on 5 00 mg sovellutusesimerkin 2b mukaisesti valmistettua »^-alkoholia ja 333 mg kaliumkarbonaattia (vedetöntä) 35 ml:ssa metanolia, sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa, laimennetaan eetterillä ja pestään suolaliuoksella neutraaliksi. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tällöin saadaan 495 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (raakatuotetta).
IR: 3600, 3450 (leveä), 2940, 975, 948/cm.
2d) (1R,5S ,6R,7R)-7-hydroksi-6-/TE)-3?Q-hydroksi-1 -oktenyylij-bisyklo<j3 .3 . 07oktan-3-oni 49 5 mg sovellutusesimerkin 2c mukaisesti valmistettua diolia sekoitetaan 22 tuntia 18 ml:n kanssa etikkahappo/tetrahydrofuraani/ vesi-seosta (65+10+35). Sen jälkeen haihdutetaan tolueenia lisäten kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, ravistellaan kaksi kertaa suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatograf ioidaan piigeelillä etikkaesteri/pentaani-seoksella (9+1). Tällöin saadaan 282 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3660, 3610, 2940, 2870, 1739, 973/cm.
2e) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-/(E)-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l-oktenyyl Q'-bisyklo-£3 .3· .07oktan-3-oni
Liuosta, jossa en 260 mg sovellutusesimerkin 2d mukaisesti valmistettua ketonia, 0,36 ml dihydropyraania ja 2,5 mg p-tolueenisulfo-nihappoa 11 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan 20 minuuttia 5°C:ssa. Sen, jälkeen laimennetaan eetterillä, ravistellaan 4-prosenttisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdu- I! 23 69056 tetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 490 mg bistetrahydropyranyy-lieetteriä, jota käytetään enempää puhdistamatta Wittig-reakti-ossa.
IR: 2955, 2862, 1739, 970/cm.
Seuraavat suoritusesimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin.
Esimerkki 1 5-f~(E)-(lS,5S,6R, 7R) - 7-hydroks i-6 - ZT( E) -3X-hydroksi-okt- l-en-6-inyyli7-bisykloZ.3.3 . $7oktan-3-ylideeni) -pentaani-happo
Liuokseen, jossa on 2,66 g 4-karboksibutyylitrifenyyli-fosfoniumbromidia 6 ml:ssa absoluuttista DMS0:a, tiputetaan 15°C:ssa argonin suojaamana 10,6 ml 1,04-molaarista metyylisul-finyylimetyylinatriumin DMSO-liuosta ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Punaiseen yleeni-liuokseen tiputetaan liuos, jossa on 430 mg (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-ΖΪΕ) - 3o^.- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -okt-l-en-6-inyyli,7-bisyklo-Z.3 . 3.jJ7oktan-3-onia 3 ml:ssa DMS0:a ja sekoitetaan 2 tuntia 45°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, pH säädetään 10 %:isella sitruunahappoliuoksella arvoon 4-5 ja uutetaan kolme kertaa mety-leenikloridillä. Orgaanista faasia ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Kun jäännös on kromatografioitu piigeelillä eetteri/ pentaani-seoksella (3+2) saadaan 445 mg olefinointituotetta, jota sekoitetaan suojaryhmien lohkaisemiseksi 15 ml:n kanssa etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraani-seosta (65:35:10) 20 tuntia 25°C:ssa. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatograf ioidaan piigeelillä. Metyleenikloridi/isopropanoli-seok-sella (95+5) saadaan ensin 72 mg 5-^"( E) - (IS , 5S ,6R, 7R)-7-hydroksi- 6- ZJZ)-3o(-hydroksi-okt-l-en-6-inyylT7bisyklo£3.3 . Cf7oktan-3-yli-deeni)-pentaanihappoa sekä polaarittomampana komponenttina 121 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3420 (leveä), 2945, 2860, 1712, 976/cm.
Edellä mainitun otsikon yhdisteen lähtöainetta valmistetaan seuraavasti: la) (IR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-/r(E)-3-okso-okt-l-en-6-inyyli7-bisyklo£3 . 3.07oktaani 560 mg:sta sovellutusesimerkin lg mukaisesti valmistettua aldehydiä ja 0,5 g:sta 2-okso-hept-5-iini-fosfonihappodimetyyli- 24 69056 esteriä saadaan sovellutusesimerkin 2a mukaisesti 0,62 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2945 , 2860 , 1714, 1672 , 1630 , 1275 , 978 , 948/cm.
Ib) (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-£lE)-33l-hydroksi-okt-l-en-6-inyyl£7-bisyklo/5.3. Q7-oktaani 400 mg:sta esimerkin la mukaisesti valmistettua ketonia ja 220 mg:sta natriumboorihydridiä saadaan sovellutusesimerkin 2b mukaisesti 135 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2940, 2860, 1715, 1603, 1590, 1278, 972, 948/cm.
le) (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-hydroksi-6-IXE)-3^.-hydroksi-okt-l-en-6-inyyliZ7-bisyklo/3.3 . OJoktaani 240 mg:sta esimerkin Ib mukaisesti valmistettua oC-alko-holia ja 165 mg:sta kaliumkarbonaattia saadaan sovellutusesimerkin 2c mukaisesti otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (raaka-tuotetta) .
IR: 3600, 3440 (leveä), 2945, 2860, 974, 948/cm.
ld) (IR, 5S ,6R,7R) - 7-hydroksi-6-/(E)-3ot-hydroksi-okt-l-en- 6-inyyli7-bisyklo£3. 3.07oktan-3-oni 230 mg:sta esimerkin le mukaisesti valmistettua diolia saadaan sovellutusesimerkin 2d mukaisesti 141 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3640, 3610, 2945, 2865, 1740, 974/cm.
le) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yy 1 ioksi)-6-Z~(E)~ 3o(-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-6-inyyli7-bisyklo/3.3 .jX7oktan-3-oni 130 mg:sta esimerkin Id mukaisesti valmistettua ketonia ja 0,18 ml:sta dihydropyraania saadaan sovellutusesimerkin 2e mukaisesti 230 mg bistetrahydropyranyylieetteriä, jota käytetään enempää puhdistamatta Wittig-reaktiossa.
IR: 2960, 2860, 1740, 972/cm.
Esimerkki 2 S-f( E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6-/TE)-(4RS)-304-hydroksi-4-metyyli-okt-l-en-6-inyyl:C7-bisykloZ3 . 3 . Q7oktan-3-ylideeni) -pentaanihappo
Liuokseen, jossa on 5,3 g 4-karboksibutyyli-trifenyyli-fosfoniumbromidia 12 mlrssa abs. DMS0:a, tiputetaan 15°C:ssa 25 6905 6 argonin suojaamana 21,3 ml 1,04-molaarista metyylisulfinyylime-tyylinatriumin DMSO-liuosta ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Punaiseen yleeni-liuokseen tiputetaan liuos, jossa on 870 mg (IR,5S ,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-ZTE)-( 4RS) -4-metyyli-33(.-( tetrahydropyran-2-yylioksi )-okt-l-en-6-inyyli7-bisykloZ3. 3 ..Q7oktan-3-onia 6 ml:ssa abs. DMS0:a ja sekoitetaan 2 tuntia 45°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, pH säädetään 10-prosenttisella sitruunahappoliuoksella happameksi arvoon 5 ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaanista faasia ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Kun jäännös on kromatografioitu piigeelillä eetteri/pentaani-seoksella (3+2) saadaan 940 mg ole-fininointituotetta, jota sekoitetaan suojaryhmien lohkaisemiseksi 30 ml:an kanssa etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraani-seosta (65+35+10) 20 tuntia 25°C:ssa. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatograf ioidaan piigeelillä. Metyleenikloridi/isopropanoli-seok-sella, (95+5) saadaan 165 mg 5-£(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6-ZTE)-(4RS)-3cC-hydroksi-4-metyyli-okt-l-en-6-inyyl£7-bisykloZ3.3.Q7-oktan-3-ylideeni}-pentaanihappoa sekä polaarisempana komponenttina 253 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2940, 2860, 1712, 975/cm.
Edellä mainitun otsikon yhdisteen lähtöainetta valmistetaan seuraavasti; 2a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-Z~(E)-(4RS)-4-metyyli-3-okso-okt-l- gi-6-inyyli7-bisykloZ3.3.Q7oktaani 1,3 g:sta sovellutusesimerkin lg mukaisesti valmistettua aldehydiä ja 1 g:sta 3-metyyli-2-okso-hept-5-iini-fosfonihappo-dimetyyliesteriä saadaan sovellutusesimerkin 2a mukaisesti 1,45 g otsikon yhdistettä öljynä.
IR: 2940, 2860, 1714, 1670, 1629, 1275, 978, 948/cm.
2b) (1R,5S,6R,7R)~3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-Zj(E)-( 4RS) -3c^-hydroksi-4-metyyli-okt-l-en-6-inyyli7-bisykloZ3.3 . (J7oktaani 810 mg:sta esimerkin 2a mukaisesti valmistettua ketonia ja 450 mg:sta natriumboorihydridiä saadaan sovellutusesimerkin 2b 26 6 9 0 5 6 mukaisesti 380 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2945, 2860, 1715, 1602, 1589, 1278, 973, 348/cm.
2c) (lR,5S,6R,7R)-3 , 3-etyleenidioksi-7-hydroksi-6-iZ~( E) -(4RS) -3ol-hydroksi-4-metyyli-okt-l-en-6-inyyli7bisyk-loZl. 3. C[7oktan-3-oni 500 mg:sta esimerkin 2b mukaisesti valmistettua ot-alko-holia ja 340 mg:sta kaliumkarbonaattia saadaan sovellutusesimerkin 2c mukaisesti otsikon yhdistettä öljynä (raakatuotetta).
IR: 3600, 3400 (leveä), 2940, 2860, 976, 948/cm.
2d) (lR,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6-Z~(E)-(4RS)-3oi-hydroksi-4-metyyli-okt-l-en-6-inyyli7-bisyklo/3.3.07oktan-3-oni 455 mg:sta esimerkin 2c mukaisesti valmistettua diolia saadaan sovellutusesimerkin 2d mukaisesti 295 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 2945, 2860, 1740, 974/cm.
2e) (1R,5S ,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-Z~(E)-(4RS) -4-metyyli-3oC-( tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-6-inyyli7-bisykloZ3.3. d7-oktan-3-oni 270 mg:sta esimerkin 2d mukaisesti valmistettua ketonia ja 0,38 ml:sta dihydropyraania saadaan sovellutusesimerkin 2e mukaisesti 460 mg bistetrahydropyranyylieetteriä, jota käytetään enempää puhdistamatta Wittig-reaktiossa.
IR: 2960, 2865, 1738, 975/cm.
Esimerkki 3 5-f(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6-flE)-(4RS)-3ol-hydroksi- 4-metyyli-okt-l-en-6-inyyli7-bisykloZ3 . 3 ..C[7oktan-3-yli-deeni^-pentaanihappometyyliesteri
Liuokseen, jossa on 100 mg 5-/(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydrok-si-6-£~(E)-( 4RS) - Stf.-hydroksi^-metyyli-okt-l-en-e-inyyliJ-bisyklo-^jS ·3.£7oktan-3-ylideeni^-pentaanihappoa (katso valmistusta esimerkissä 2) 5 ml:aan metyleenikloridia, lisätään sekoittaen 0°C:ssa tiputtamalla diatsometaanin eetteriliuosta kunnes keltainen väri säilyy. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistetaan kromatografioimalla piigeelillä seoksella metyleenkloridi/1 % isopropanolia ja saadaan 90 mg otsikon yhdistettä öljynä.
Il 69056 27 IR: 3600, 2960, 2865, 1735, 978/cm.
Esimerkki H
5-(T(E)-(lS,5S,6R , 7R) -7-hydroksi-6 - ZT( E) -(4RS) - 3<<-hydroksi-4-metyyli-okt-l-en-6-inyyl£7-bisyklo/l3 3 . £[7oktan-3-ylideen:i3 -pentaanihappo-tris- (hydroks ime tyyli )amino-metaanisuola Liuokseen, jossa on 360 mg ir^"(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroksi- 6-^lE)-( 4RS) -SoC-hydroksi-H-metyyli-okt-l-en-e-inyyliJ-bisyklo-Z.S .3.Ci7oktan-3-ylideeni)-pentaanihappoa (katso valmistusta esimerkissä 2) 60 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 65°C:ssa liuos, jossa on 121 mg tris-(hydroksimetyyli)-aminometaania 0,4 ml:ssa vettä. Seoksen annetaan jäähtyä sekoittaen, 16 tunnin kuluttua liuotin dekantoidaan pois ja jäännös kuivataan 25°C:ssa 0,1 torrin vakuumissa. Saadaan 320 mg otsikon yhdistettä vahamaisena massana.

Claims (5)

  1. 28 Patenttivaatimukset 69056
  2. 1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karba-sykliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I C00R„ I 1 (CH9K I z 3 Λ * ? Ci \/ A-W-D-C=C-R2 jossa R^ ja R^ merkitsevät vetyä tai C^-C^-alkyyliä, Δ on trans-CH=CH-ryhmä, W on vapaa tai toiminnallisesti muunnettu hydroksime-tyleeniryhmä, jossa OH-ryhmä on cl- ja/tai ^-asemassa, D on suora-ketjuinen tyydytetty tai tyydyttämätön -C^^-alkyleeniryhmä, R^ on vapaa tai toiminnallisesti muunnettu hydroksiryhmä, ja mikäli R^ merkitsee vetyatomia, niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II A M AX' A-W-D-C = C-R2 Λ jossa R2, Rg, A, W ja D merkitsevät smaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti läsnä olevien vapaiden hydroksiryhmien suojaamisen jälkeen, Wittig-reagenssin kanssa, jolla on yleinen kaava III .0 Ph3P = CH-(CH2)3-C ^ Θ III ^ 0 il 29 69056 jossa Ph merkitsee fenyyliryhmää, ja sen jälkeen haluttaessa mielivaltaisessa järjestyksessä isomeerit erotetaan ja/tai suojatut hvd-roksiryhmät vapautetaan ja/tai vapaat hydroksiryhmät esteröidään tai eetteröidään ja/tai vapaa karboksyyliryhmä esteröidään ja/tai esteröity karboksyyliryhmä saippuoidaan tai karboksyyliryhmä muutetaan fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa suolaksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-«[( E) - (IS, 5S , 6R, 7R)-7-hydroksi-6-£'(E)- ( 4 RS) -3ot-hydroksi-4-metyyli-okt-l-en-6-inyyli7bisykloZT3.3.d7oktan- f Λ 3-ylideeni{-pentaanihappoa.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-'i(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6-/T(E)-(4RS)-3ot-hydroksi-4-metyyli-okt-l-en-6-inyyli7bisykloi'3 . 3 . Ojoktan- 3-ylideeniJ-pentaanihappo-tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuolaa. 30 Patentkrav 69056
  5. 1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användba-ra karbacyklinderivat med den allmänna formeln I COOR. i 1 <ch2)3 Λ r\ A-W-D-C = C-R2 *3 väri R^ och betecknar väte eller C^-C^Q-alkyl, A är en trans-CH=CH-grupp, W är en fri eller funktionellt förändrad hydroximety-lengrupp, varvid OH-gruppen ligger i O*»- och/eller β-ställning, D är en rakkedjad eller förgrenad, mättad eller omättad C^-C^q-alkylengrupp, R3 är en fri eller funktionellt förändrad hydroxi-grupp, och ifall R^ betecknar en väteatom, deras salter med fysio-logiskt fördragbara baser, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln II A ry XvXva-w-d-chc-r2 *3 väri R2, R^, A, W och D betecknar samma som ovan, eventuellt efter skyddande av närvarande fria hydroxigrupper, med en Wittig-reagens med den allmänna formeln III Ph0P=CH-(CH,)0-C © III 0 II
FI793263A 1978-10-19 1979-10-19 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat FI69056C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2845770 1978-10-19
DE19782845770 DE2845770A1 (de) 1978-10-19 1978-10-19 Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI793263A FI793263A (fi) 1980-04-20
FI69056B FI69056B (fi) 1985-08-30
FI69056C true FI69056C (fi) 1985-12-10

Family

ID=6052699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI793263A FI69056C (fi) 1978-10-19 1979-10-19 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4692464A (fi)
EP (1) EP0011591B1 (fi)
JP (1) JPS5557559A (fi)
AT (1) ATE1283T1 (fi)
AU (1) AU534090B2 (fi)
CA (1) CA1181747A (fi)
CS (1) CS219260B2 (fi)
DD (1) DD146594B3 (fi)
DE (2) DE2845770A1 (fi)
DK (1) DK160246C (fi)
ES (1) ES485199A1 (fi)
FI (1) FI69056C (fi)
GR (1) GR72247B (fi)
HU (1) HU184926B (fi)
IE (1) IE49085B1 (fi)
IL (1) IL58475A (fi)
LU (1) LU88288I2 (fi)
MX (1) MX9203690A (fi)
NL (1) NL930070I2 (fi)
NO (2) NO151318C (fi)
NZ (1) NZ191827A (fi)
PH (1) PH20359A (fi)
SU (2) SU1003754A3 (fi)
YU (1) YU41668B (fi)
ZA (1) ZA795598B (fi)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2040928B (en) * 1978-01-26 1982-12-08 Erba Farmitalia Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres
DE3021895A1 (de) * 1980-06-06 1981-12-24 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3204443A1 (de) * 1982-02-08 1983-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4533749A (en) * 1982-02-16 1985-08-06 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
DE3306125A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4486598A (en) * 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
HU191110B (en) * 1982-10-01 1987-01-28 Farmitala Carlo Erba Spa,It Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines
GB2129427B (en) * 1982-10-01 1986-01-08 Erba Farmitalia 15-cycloaliphatic derivatives of 13,14-didehydrocarboprostacyclins and process for their preparation
EP0136779B1 (en) * 1983-07-26 1988-09-14 Sankyo Company Limited New carbacyclin derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2156341B (en) * 1984-03-26 1987-10-21 Erba Farmitalia Furyl and imidazolyl derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
GB2156343B (en) * 1984-03-26 1988-01-13 Erbo Spa Farmitalia Carlo 13,14,19,19,20,20-hexadehydro derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
DE3427797A1 (de) * 1984-07-25 1986-02-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Zytoprotektive wirkung von prostacyclin-derivaten an leber, bauchspeicheldruese und niere
DE3448256C2 (en) * 1984-07-25 1988-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3678472D1 (de) * 1985-03-18 1991-05-08 Searle & Co Allenische prostacycline.
US4757087A (en) * 1985-03-19 1988-07-12 Sankyo Company Limited Carbacyclin derivatives
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3631169A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Schering Ag Prostacyclinderivate enthaltende mittel fuer die topische anwendung
US5663203A (en) * 1986-09-11 1997-09-02 Schering Aktiengesellschaft Agents containing prostacyclin derivatives for topical application
US5221763A (en) * 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US5891910A (en) * 1987-07-17 1999-04-06 Schering Aktiengesellschaft 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
ES2054860T5 (es) 1987-07-17 2003-11-01 Schering Ag Derivados de 9-halogeno-(z)-prostaglandinas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
DE3839155A1 (de) * 1988-11-17 1990-05-23 Schering Ag Verfahren zur herstellung von carbacyclin-derivaten durch stereoselektive einfuehrung der 5,6-doppelbindung
DE4010355A1 (de) * 1990-03-28 1991-10-02 Schering Ag Bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4104606C1 (fi) * 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
DE4104607A1 (de) * 1991-02-12 1992-08-13 Schering Ag Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen
DE4135193C1 (fi) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
DK0686036T3 (da) * 1992-08-07 1997-10-13 Schering Ag Anvendelse af prostan-derivater til fremstilling af et lægemiddel til behandling af kronisk polyarthritis.
US5534589A (en) * 1994-05-04 1996-07-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Repulpable plastic films
US6083501A (en) * 1994-06-07 2000-07-04 Toray Industries, Inc. Drug for prevention and therapy of diseases caused by fibrinoid formation or thrombus formation in the lung and model animals of the diseases
DE19530884C2 (de) * 1995-08-11 1997-07-31 Schering Ag Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis
DE19828881A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
AU4976599A (en) * 1998-07-08 2000-02-01 Fibrogen, Inc. Method for treatment of fibrosis related diseases by the administration of prostacyclin derivatives
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
WO2004032964A1 (ja) * 2002-10-10 2004-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アレルギー性疾患治療剤
US20050043391A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-24 Fong Benson M. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
WO2005009468A1 (ja) 2003-07-25 2005-02-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 軟骨関連疾患治療剤
CN1917866B (zh) * 2003-12-16 2010-12-15 联合治疗公司 曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐在制备治疗和预防缺血性损害的药物中的用途
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
BRPI0513866A (pt) * 2004-07-26 2008-05-20 Cotherix Inc composição, micropartìculas, método para o tratamento da hipertensão pulmonar, e dispositivo de inalação
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7893050B2 (en) * 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2007134292A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil administration using a metered dose inhaler
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
US8183286B2 (en) * 2006-11-16 2012-05-22 Gemmus Pharma Inc. EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
NO2315587T3 (fi) 2008-08-13 2018-03-24
NZ599128A (en) 2009-10-14 2014-02-28 Gemmus Pharma Inc Combination therapy treatment for viral infections
WO2011059053A1 (ja) 2009-11-13 2011-05-19 東レ株式会社 糖尿病の治療または予防薬
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ
AU2021255621A1 (en) 2020-04-17 2022-10-20 United Therapeutics Corporation Treprostinil for use in the treatment of intersitial lung disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097489A (en) * 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2040928B (en) * 1978-01-26 1982-12-08 Erba Farmitalia Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
JPS54130543A (en) * 1978-03-31 1979-10-09 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostagladin i2 analog, and its preparation
JPS5528945A (en) * 1978-08-22 1980-02-29 Sankyo Co Ltd Prostacycline-family compound and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ZA795598B (en) 1980-10-29
CA1181747A (en) 1985-01-29
DK160246C (da) 1991-07-22
YU253079A (en) 1983-01-21
EP0011591A1 (de) 1980-05-28
FI793263A (fi) 1980-04-20
DE2963260D1 (en) 1982-08-19
AU534090B2 (en) 1984-01-05
SU1003754A3 (ru) 1983-03-07
NZ191827A (en) 1982-05-25
IL58475A (en) 1989-09-10
MX9203690A (es) 1992-09-01
LU88288I2 (fr) 1994-05-04
DE2845770A1 (de) 1980-04-30
FI69056B (fi) 1985-08-30
DK441479A (da) 1980-04-20
JPS5557559A (en) 1980-04-28
DK160246B (da) 1991-02-18
NL930070I1 (nl) 1993-09-01
AU5198779A (en) 1980-04-24
NO793353L (no) 1980-04-22
US4692464A (en) 1987-09-08
IL58475A0 (en) 1980-01-31
NO1995010I1 (no) 1995-12-19
CS219260B2 (en) 1983-03-25
DD146594B3 (de) 1989-09-06
DD146594A5 (de) 1981-02-18
SU1310390A1 (ru) 1987-05-15
JPS6312051B2 (fi) 1988-03-17
ATE1283T1 (de) 1982-07-15
YU41668B (en) 1987-12-31
NO151318C (no) 1985-03-20
NL930070I2 (nl) 1994-01-03
NO151318B (no) 1984-12-10
HU184926B (en) 1984-11-28
PH20359A (en) 1986-12-04
EP0011591B1 (de) 1982-06-30
ES485199A1 (es) 1980-05-16
GR72247B (fi) 1983-10-05
IE791993L (en) 1980-04-19
IE49085B1 (en) 1985-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69056C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat
US4708963A (en) Novel carbacyclins, their preparation and use
US4191694A (en) Prostaglandin-I2 derivatives
FI78065B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat.
EP0054795B1 (en) Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof
FI77645C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat.
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
US4954524A (en) Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI78064B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat.
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
US4359581A (en) Process for the production of caracyclin intermediates
US4532236A (en) Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods
FI90661B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-oksoprostaglandiini-E1-johdannaisten valmistamiseksi
US5104861A (en) 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals
US5157042A (en) 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents
US4827017A (en) Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
JPH036145B2 (fi)
Skuballa et al. Prostaglandin-I 2 derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L51

Extension date: 20041019

MA Patent expired

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT