FI68838C - Som mellanprodukt vid framstaellning av 7alfa-metoxi-1-oxadetiacefalosporiner anvaendbara (1r,5s)-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo(3.2.0)hept-2-en-foereningar - Google Patents

Description

1 68838 V'q-n.ctokci-l-oksadotiakef'alospori ini en valmi otuksessa väli-tuotteena käytettävät (lR,5S)-7-okso-*J-oksa-2,6-diatsabi syklo D.2.Ö] hept-2-eeni -yhdisteet - Som mellanprodukt vid fram-ställning av 7c*-metoxi-i-oxadetiacefalosporiner andvändbara 5 (1R, 3S)-7~oxo-z<-oxa-2,5-d iazabicyclo (3.2. Ojhept-2-en -föreninrar Tämä keksintö kohdistuu (1R ,5S)-7~okso-i|-oksa-2,6-di-atsabisyklo£3.2.03hept-2-eeni -yhdisteisiin, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita bakteereja vastustavien 7a-vety tai 7a-metoksi-l-oksadetiakefalosporiinien valmistalo miseksi.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan esittää seuraa- valla kaavalla.

R

ie O

wri 1

^-NZCH^OH

jossa R on metyyli, bentsyyli, fenoksimetyyli tai fenyyli, 20 jossa voi olla substituenttina halogeeni, metyyli, metok- si, nitro tai syano, ja Z on divalenttinen ryhmä, jonka kaava on

CH_ CH

H 2 I 3 ^ -CHC- tai -C =C-

COB iOH

jossa COB on karboksi tai bentsyylillä, nitrobentsyyIillä tai difenyylimetyyIillä suojattu karboksi.

30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimer kiksi kaavan II mukaisista yhdisteistä

R

-55 *. Z

” H -p-*H

^-jJ-z-ch2ic

II

2 68838 joissa X tarkoittaa asyylioksia, nitroksia, fenyylisulfon-yyliä, klooria tai bromia siten, että yhdiste, jossa X tarkoittaa asyylioksia tai nitroksia, hydrolysoidaan yhdisteeksi, jossa X tarkoittaa hydroksia; 5 yhdistettä, jossa X tarkoittaa fenyylisulfonyyliä, kä sitellään hapettimella, esim. perhapolla, yhdisteen valmistamiseksi, jossa X tarkoittaa fenyylisulfinyyliä, minkä jälkeen seuraa atominsiirto lämmön avulla yhdisteeksi, jossa X tarkoittaa fenyylisulfenyylioksia ja sen jälkeen peΙ-ΙΟ kistys yhdisteeksi, jossa X tarkoittaa hydroksia; tai yhdistettä, jossa X tarkoittaa klooria tai bromia, käsitellään natriumjodidilla yhdisteen valmistamiseksi, jossa X tarkoittaa jodia, minkä jälkeen sitä käsitellään ras-kasmetallisuoloilla (esim. hopeanitraatti, trifluoriase-15 taatti, kupariasetaatti, lyijyasetaatti , kuparinitraatti), alkalimetalliperkloraatilla, tioyhdisteillä (esim. tio-karbamidi, alkyylitiokarbamidi) yhdisteen valmistamiseksi, jossa X tarkoittaa hydroksia tai asyylioksia (erityisesti nitro-oksia), joka viimeksi mainittu voidaan hydrolysoida 20 esim. emäksellä, jolloin asyyliryhmä poistuu ja saadaan yhdiste, jossa X tarkoittaa hydroksia.

Edellä olevien reaktioiden kuluessa joskus voi tapahtua kaksoissidoksen siirtyminen tai isomeroiminen. Tämä kuuluu myöskin keksintöön.

25 Yhdisteitä II voidaan valmistaa epipenisilliini-l-oksi- deista III siten, että ne saatetaan peräkkäin renkaan avauksen ja uudelleen takaisin renkaan muodostuksen alaiseksi seuraavan reaktiokaavan mukaan: 30 RCO-iH ? CH X f \ .S / 2X l.

'--^ Y O

O'— «y 'CH3 -* - Menee;-· :< o ^

35 COU

III ΓΙ

II

3 68838 edellyttäen, että yhdisteen III sidokset S + 0 ja C-CHj ovat cis-asemissa, ja isomeroimalla haluttaessa emäskäsit-telyllä yhdiste II yhdisteeksi II a 5 T i , _/UCH, II a ! h-)-pH, 3 -NCeCCHj

COB

10 Lähtöyhdisteet III voidaan valmistaa menetelmien mu kaan, jotka ovat analogisia niiden menetelmien kanssa, joita on selitetty julkaisuissa Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1973, 932 ja Tetrahedron Letters, 1973, 3001.

15 Kaavan 11 mukaisten .yhdisteiden valmistusta on kuvattu yk sityiskohtaisesti patenttijulkaisussa FI 67 531.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X on kloori tai bromi, voidaan valmistaa myös halogenoimalla yhdisteen II valmistusta vastaavalla tavalla valmistettu yhdiste II t>

20 R

*i^P

Hb

TT

25 O**-ä-Z-CHj

Kaavan I mukaisia β-oksatsolinoatsetidinoneja tunnetaan aikaisemmin esimerkiksi julkaisuista DE 2 356 862 ja J. Chem. Soc. Perkin I, 197*1, l8l ja 1975, 883. Näistä yhdisteistä lähtien ei kuitenkaan voida valmistaa optises- 30 ti puhtaita 7a-vety- tai 7a-metoksioksadetiakefalosporiine-ja. Myöskään julkaisusta Can. J. Chem. 52 (197*1) 3996 tunnettu menetelmä ei ole kovin käyttökelpoinen näiden yhdisteiden saamiseksi puhtaina.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituot- 35 teinä valmistettaessa antibakteriaalisia l-oksa-i-detiake-falosporiineja, joilla on seuraava kaava IV:

It 68838 OCHj r'cohhJ.

_ COOH

5 IV

missä R'CO on kefalosporiinin tai penisilliinin sivuketjun asyy- Η; 10 X' on vety tai kefalosporiinikemiassa tunnettu, ns. nuk-leofiilinen ryhmä substituenttina 3-metyyliryhmässä. Useita näistä yhdisteistä on selostettu esim. US-paten-teissa 4 013 653, 4 138 486, 4 183 928, 4 226 864 ja 15 4 226 866.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan päästä kaavan IV mukaisiin yhdisteisiin esimerkiksi seuraavan reaktio-kaavan mukaisesti OCH- KVfN-- o^PvjXh— o^Yc,^.

-NZCH-,ΟΗ COB * C00H

J £ IV

25 Mikäli tarpeellista, voidaan ryhmä R vaihtaa ryhmäksi R· jossain sopivassa vaiheessa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden kautta voidaan valmistaa tavoiteltuja 1-oksadetiakefalosporiineja suurella saannolla sen ansiosta, että 6-epioksadetiakefemiyhdisteitä ei 30 muodostu reaktioseoksessa niin paljon kuin tunnetuissa menetelmissä, joissa seuraa mukana noin 0,5 - 0,3 osaa epi-meeriä ja sen ansiosta, että muodostuu pienemmät määrät muita sivutuotteita verrattuna aikaisempiin, esimerkiksi edellä mainituissa julkaisuissa kuvattuihin menetelmiin.

35 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä yksi tyiskohtaisemmin. Esimerkit 1-3 esittävät yhdisteiden II valmistusta ja esimerkki 4 niiden käyttöä.

5 68838 (lR,SS)-7-okso-4-oksa-2,6-diatsatisyklo [J. 2. CTJ bept-2-eeni-rungon esimerkeissä käytetty numerointi esitetään alla.

i 5 3 2 N ^-P 11 1 H> 5 O *-\~ 10 7

Stereokemia hiiliatomin nr. 1 ympärillä on identtinen asemassa 6 olevan 6-epipenisilliinin stereokemian kanssa 15 ja hiiliatomin nr. 5 ympärillä se on käännetty asemassa 5 oleviin penisilliineihin ja asemassa 6 oleviin kefalospo-riineihin nähden.

Stereokemia α-hiilen ympärillä sidottuna COBthen on pääasiallisesti sama kuin penisilliineillä, mutta ei ole 20 rajoitettu siihen.

Koevirheet IR-spektrissä ovat ±10 cm ^ ja NMR-spektris-sä ±0,2 milj.osaa. Sulamispisteet ovat korjaamattomat.

Tuotteiden fysikaalisia vakioita on ilmoitettu taulukossa II.

25 Esimerkeissä on käytetty seuraavia lyhennyksiä:

An asetoni DMSO dimetyylisulfoksidi

Ph fenyyli rt huoneen lämpötila 30 t- tertiäärinen- 6 68838

Esimerkki 1

Ph Ph m^o >r^o

\—i* 5H2 n~CPBA_^ \ / CH O

5 o^"NpCCH2SPh —NCHCCH2SPH

COOCHPh2 COOCH?h2

Ph ch3oh 1 10 Ph p ιτ> 3 W 9Η2

- ^ q<J-NCHCCH2OH

COOCHPh2

Liuokseen, jonka muodostaa 703 mg difenyylimetyyli-( 2R)_ 15 2-( 3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo [3 - 2 ,o3hept-2- eeni-6-yyli)-3-fenyylitiometyyli-3-butenoaattia 14 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain liuosta, joka sisältää 220 mg m-klooriperbentsoehappoa 7 ml:ssa kloroformia ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia, seos sekoitetaan 700 mg:n 20 kanssa trifenyylifosfiiniaja 70 ul:n kanssa metanolia sekä keitetään palauttaen kuumentamalla 75°C:ssa. Kun reaktio on päättynyt, seos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan 30 g:n silikageelikolonnin päällä, joka on deaktivoitu 10 55:11a vettä ja eluoidaan bent-25 seenillä, joka sisältää 20-30 % etyyliasetaattia ja eluaat-ti, joka sisältää haluttua tuotetta, haihdutetaan, jolloin saadaan 401 mg difenyylimetyyli-(2R)-2-(3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo (^,2,o3hept-2-eeni-6-yyli)-3-hydrok-simetyyli-3-butenoaattia saannon ollessa 68 %.

30

Esimerkki 2

Ph Ph JL J.

V nH2 S1°2 <1/ C„a 35 o^-M?HCCH2OCOCP, CH-Cl, - CH ,OH O^HgHCCH^H COOCUPh2 * 3 COOCH?h2 11 ^ 68838

Liuokseen, joka sisältää 240 mg difenyylimetyyli (2R)- 2- (3~fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo[3.2 .o]hept-2-eeni-6-yyli)-3-trifluoriasetyylioksimetyyli-3-butenoaattia 10 mlrssa metanolin ja metyleenikloridin seosta (4:1), li- 5 sätään 4,8 g silikageeliä, joka sisältää 10 % vettä ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia sekä suodatetaan se. Suo-doskakku, silikageeli, pestään monta kertaa metanolin ja metyleenikloridin seoksella. Yhdistetty suodos ja pesunes- * teet haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäinen jään-10 nös kromatografoidaan 12 g:n päällä silikageeliä. Eluoimi- nen bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (2:1) antaa 106 mg difenyylimetyyli-(2R)-2-(3“fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo[j5.2,0]hept-2-eeni-6-yyli)-3-hydroksimetyyli- 3- butenoaattia 53 !S:n saannolla ja 90 mg lähtöainetta ta- 15 kaisinsaannon ollessa 35 %·

Esimerkki 3

Difenyylimetyyli (2R)-2-(3-fenyyli-7-okso-4-ok3a-2,6-20 diatsabisyklo[3.2,03-hept-2-eeni-6-yyli)-3-jodimetyyli-3- butenoaatti saatetaan reagoimaan kalsiumkarbonaatin ja ho-peanitraatin kanssa, jolloin saadaan difenyylimetyyli-(2R)- 2-(3“fenyyli-7~okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo-£3,2,03hept-2-eeni-6-yyli)-3-hydroksimetyyli-3“butenoaatin ja difenyyli-25 metyyli-(2R)-2-(3-fenyyli-7_okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo [3,2,03hept-2-eeni-6-yyli)-3-nitroksimetyyli-3-butenoaatin seos (1:3), joka liuotetaan 4,5 ml:an metyleenikloridia. Edellä valmistettuun liuokseen lisätään tipoittain 0,5 ml etikkahappoa ja seos sekoitetaan 300 mg:n kanssa sinkkiä, 30 sekoitetaan seosta 15 minuuttia 0°C:ssa, laimennetaan me- tyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan käyttäen ohutlevykromatogra-fiaa, jolloin saadaan 90 mg difenyylimetyyli (2R)-2-(3— fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo£3.2 ,θ]hept-2-eeni-35 6-yyli)-3-hydroksimetyyli-3~butenoaattia.

Vastaavalla tavalla, oheisessa taulukossa I esitetyissä olosuhteissa voidaan valmistaa myös muita kaavan I mukaisia yhdisteitä.

8 68838 Β'ίσ'σοοοοοοο σι i γοοοογμιμιπο Ο'-'Γ^ιηιτίρ’ίίπιΛσισιιη co I OiOOOoomsrco u c m rs m o n n is ni^i I I I I I ir~<i ο σ> m I ι i ι co co cs m öc I I I I i i I »1 * ·> · 1 1 t 1 »«.

Crt '— I I I I I I IOI OOOI I I I ι—* 0 0 ¢0 jc <r u-ι sr m 00 ΙΛ •Hiv. « V». Ο Ό « ·>» < —'.McscscSiMr-crNcorN .Mir>coiMcococoOiM<o

S

M-------------------- NX n X O * w oao g :ο μν X o o. cj m o o o μ ο ο ο ο m w o o m m μ ο

Ol. S a ο >-ι m in m m a m m m <r μ >d ν »o « ι-ι ο ο ό· f ^ * icd ^ HA ----------““Γ-------- ο ^ ο ο /-» νΟ U CN ιΟ ΗΝ Ο —, (¾ · Ο CO Γν I . Λ ✓—\ Ο /—. Ο ·· r—I οο O μν CS ο ΜΝ θ'— Ο “Ο νμ νΟ γ-ι * 00 CM CO w^-« (O O “ O ·—1 »O mn CO lm o O" O'—'«00 m o a—- o o v/ o o v id » 00a n o w n υ o «n o o

00 CJ CO .—S O M O r-N '-e CJ CJ O

— o '—. a cd n} o ·ί }h μν λ /—ι co o rHU 00 o cj z «10 « m m co a co mn

• H fM COm-nm-nCOm-nnmmnmn CJ « IM o O >-· CJ a CN

CO * CJ O' "3“ H M O r— vO /"s O Ή ·* · * /*s CJ iD

CO O ,—. o O « « CJ O |M sr '—- 3 O O O CO m-n «

C —' rM «·00· » ·» m-n » sr CO -— s— N— f'- r-i O

at m » o o ^ '— co o o 00 o o co ei <0 ·τ · »nm 00 ΟΟ'μ'ν-'ΟΟΟ'-'ν-'Ονμ,μΟιΛΟΟΡμΌ’ΟΟ cd Z 'M o O CNCNCJMM-MCJCJ CJ CJ M s' nm es <U 003C000030D3Ocdö0cdaedV4ö0CZ 3 oä <ONia<UCJUcjv-Z<U & cq en < n n u

O ON /-N

ON ιΛ ·Λ σι M . O o /N ON ON 1/1 · » « M lo m m lo m * o o r-c

M N· _ M"N *· » · MN N M /N ΛΝ CO N— NM NM

* M ,M r-N >M O O O .M O O rM CO NM OO O

1(31 Ä H mn/n/wn/^n/ncn/ n/ o n N/n es vae o θ ooooomooo o es aaesc-N a

n , SM CSCSCSCSCSNMCSCSCSCS X mn m-n MN nm O /N

r>. Srw aaaaaoaaa a mn m m m o cn m . / , C MN MN . /N /-N CS Λ <N CN /—N O » » « CS NM λ » f. I I ι, -h cocscscssja<s<ssr γν mn .m μη ,μ ,m a cs no rs

M \\ I I (—»I 4J NM NM NM «nm NM MN -—' NM NM NM Q NM NM NM NM MN ιΜ Λ NM

\\ .1—J o ooooosrooo ocooooooomo '1/ ft 3 cococococ/i'Mcncncn cn ·— en cn c/j c/o ·μ es n< n u ή xxxxxexxx xcxxxxcacx ° ,-1 QQQOa-<QQQ q<qqöos;cj<:q OOOOOOOOO O votoeomo 00 l_

MmnCOCSCSCSCSCSCSCNCS CSOlOOOOCOrHO 1+· H HO**··*··· « «««»«»«»» n

L—OOOOOOOOO O-MOOOOOCOO O

cs

H O

X Mer: = ::scj ϊμ= = = = = ζϊηη ι ι oi

M

CS I CS

a σι a cs ar = : = = = = = = = :sr = :aa: «a sr a CJ cj u

I I M

o j«! a jä aa 3 ·μ a=:::: = = = = = = :r::aro rs aa, <s es 3 aa

cd CJ CJ

h___ ι j 9 68838 ^ * ·» I -o se x m ro m r-> r-< σ\ σ\ · " © x CM — ® - * n s * ^ «m · «M N «O X *H N ^ _ O in oo »se m se rs ·—1 I m n U ^5_T i? ' ^ h s + n » · noo oo O mx *s o X “ v »m —i ^ T3 ^ m® O O » O' © nh ro σι <r I (---

n X . 00 M N Ό ·—l O' “ X · O *n * «* ''i rt J

s h n n s o» n ·λ ·ν h ιο m n m m ^ ΰ ^ ^ n n m m * in X N ·ί n X Ϊ * * S ro·»·* ·»· »* X « σ» · O ·« *·® *

3 w oo ^ ® #-i » «—· «o *-«O ^ H

j* '»'-»•O » « O tj «s n m λ X nro * C3 Ξ ϋ 5 N X ro XX · oo no M JO ·~> O N < (O ro

>» · X es oo hh m O no* · X U rs “ ^ £ « B *L

u x ,* n * nn · «θ' * X λ w »n · «o ό sf ·** “worn " -*o F- *o Sw m m n. . >o α ό n o> ro x O n Ό es · · jei« .

o rs· ·· me · «XX · rs · I « 0 co <t x <t · nx <r X o σ' o xr^^osdi-ir^-mx • ««r-t in oo rH h ·· rs n m ·* · ♦ m i. in · 00 »+ H n · n m m s n N S e *o Ό · n _*

n X m X m · o X n X n X *o rs es X n X

1 · «no S rs -»m · es x ·· S M « M „ η· · X n (O XX ·· sw · *X ·β(Οη X n h ro ίο mm «m m *o w nh p «S?0 «w n^s ΰ 10 00 ιΟ · H X ΗΙΛΌ n 00 »-3 ΌΟΙ O Ό Ϊ r-ι vo · · x · h · B »m ro cc H vo «o oo ·°o ^ o n ro mo ro * o S · · n X © ro is O'»·! ^ r ° JS ^ ~ a*· «»·-· x ® m *—· « · »»XI »m »<s «x » »"3

Cu ro m »00 ».-< o .o ✓-> oo «m ST m m l -» r» m o -» s> rs X ΪΝΟΧ^ΗΛ N I X . -ml · ** *3 .

cg O « · f-< *—i m »—· n Bio sm h *s *1 B | -s “ X — £ * ,§ _T _T

j_i xxn » « n X O »m » n X m X »* r*» i n xrsxmxmxxrs •H «o 5 5 SmN m5 a .

n g) S n I | .O r-l CO I TJ ϋ « 8 N N I ·· β N βΌη(> UJ · 9 .. momoom'-'io® •r-meexi i <-· 0*2ΰί1£Γ^5

d X SNHHNOO'NmNXiOrtSHOOOIv s *ί Oi (S Ϊ N N ^ N

S g *«„·. «e «»«*-( «»«»^«1 m »es · · m · »-4

> X i-iincsmrstosiis.csin e n n n s T3 ιθ I X es'-'O-tfs.rsromB

te ________ •r4 1 1 1 _^mm—mmm- V) £ o « V es o m * rs m m O mo ^ B'i'm m *-< o oo m ro e *; m S r» n r» »S3 f'· e >ö N 5 UJ i—t »H »S M f-H ·—* Ό *”( *—< *—*

Sr M · « «k .O «k · · * »X

£ rV* o o*» rs O m o m o pm u ^ n eo o oo eo sr © *o m m to e X β ο ιβ is 4^) rs rs rs n io " U g h h et h n i-ι ro i-i i-ι es*-·

" pr ... I» » « l » - ·· J

S o o e n i - o m eo a* o m m p o o J

o ·· 4^04 | r- ΓΟ O *4 O -4 00 CO «Q £ ! rs pj σι iC ιΟ o I ro ιο Ό is «oi» rs fs sr rs l „ X i—i n h n *-i l n w μη eo h h ·-* ιο·-ι l x o™*_____________ o=tj O---

Ps. 5—S Q “i, -Jn £ s s i rk ί ! O ! j S 3 j “ δα n i i sF i l —1 ·“* r

x x x x x xx x x X

X o o o o o oo o o o I I I I I T I I · 1

•U

I ja J3 rs

Oi P» B. JC

x r* «^ SJ = = = = = = es u* δ 8 Ö

Xl I I I

1-4 o. p* _ _ ^ f· ‘rs ‘ro f" ? JB δ x £ X δ

-¾ ^ - - *es °«s x" X

—I 55 VO X X io n <0 *o 3 o4U. u ö G o O O u <D Xl I lllll H ______ 10 68838

Esimerkki 4 Ph

* H

»·*> PhCONH..? _{L

't-ι·· *h2 —-—-» jcCl b 0^-HCHCCH2OH --> COOCHPh2 COOCHPh- • · ^ OCH,

PhCOHK | * ^ OCHj 2=JJk c “”*4-^1 _ L:;r •'^tvq

^ COOH

A. Liuokseen, jonka muodostaa 950 mg puhdistamaton di-fenyylimetyyli (2R)-2-(3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsa- 20 bisyklo [j5,2 ,o3hept-2-eeni-6-yyli)-3-hydroksimetyyli-3-bute-noaattia 15 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 20 μΐ boori-trifluoridieteraattia huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia samassa lämpötilassa ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 30 g:n silikageeliä päällä.

25 Eluoiminen benseenin ja etyyliasetaatin seoksella (4:1) antaa 0,686 g difenyylimetyyli-7a-bentsamido-3-eksometyleeni- l-oksa-detiakefami-4a-karboksylaattia vaahtomaisena aineena saannolla 8l %.

(Tämä voidaan haluttaessa isomeroida trietyyliamiinil-30 la, jolloin saadaan difenyylimetyyli-7a-bentsoyyliamino-3-kefemi-4-karboksylaattia) B. Liuokseen, jonka muodostaa 101 mg difenyylimetyyli-7a-bentsamido-3-eksometyleeni-l-detia-l-oksakefami-4a-kar-boksylaattia 1 ml:ssa dikloorimetaania jäähdytettynä lämpö- 35 tilaan -25°C, lisätään 0,84 ml kloorin 0,8 M liuosta hiili-tetrakloridissa ja seosta sekoitetaan 120 minuuttia. Reak-tioseokseen, joka sisältää näin muodostettua difenyylimet- 11 68838 yyli-7a-(N-kloori-bentsamido)-3-eksometyleeni-l-detia-l-oksakefami-4a-karboksylaattia, lisätään 0,52 ml litiumme-toksidin 2 M liuosta metanolissa ja koko seos jäähdytetään lämpötilaan -50...-60°C sekoittaen 10 minuuttia, lisätään 5 0,2 ml etikkahappoa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan di- kloorimetaanilla. Uute pestään laimealla vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös sisältää 95 mg difenyylimetyyli-7B-bentsamido-7a-metoksi-3-kloorimetyyli-l-detia-l-oksa-3”ke-10 femi-^-karboksylaattia, saanto 83 %· C. Kohdan B mukaisesti valmistettu difenyylimetyyli-7B-p-bentsamido-7a-metoksi-3-kloorimetyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-i(-karboksylaatti liuotetaan 3 ml:aan dikloo-rimetaania sekoittaen 50 mg:n kanssa natrium-l-metyylitet-15 ratsoli-5-merkaptidia ja 30 mg:n kanssa tetrabutyyliammo- niumbromidia 3 ml:ssa vettä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, uutetaan dikloorimetaanil-la, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan silikageelikolonnikromatografian jälkeen n. 100 mg 20 puhdasta 7B~bentsamido-7a-metoksi-3(l-metyylitetratsol-5- yylitio)-metyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-U-karboksylaattia.

Claims (4)

1. 68838 12
2. 1. Antibakteeristen 7<x-metoksi-l-ok3ade- tiakefalosporiinien valmistuksessa välituotteena käytettävät (lR,5S)-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo[3 ·2 .Ojhept-2- 5 eeni -yhdisteet, tunnetut siitä, että niillä on kaava R -f-* io . ¢0- HZCH2°H jossa R on metyyli, bentsyyli, fenoksimetyyli tai fenyyli, jossa voi olla substituenttina halogeeni, metyyli, metoksi, nitro tai syano, ja 15 Z on divalenttinen ryhmä, jonka kaava on CH2 5M3 -Ch{!- tai -C*C-COB COB 20 jossa COB on karboksi tai bentsyyIillä, nitrobentsyyIillä tai difenyylimetyyIillä suojattu karboksi.
3. 2. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 25 Π Λ-NZCH,OK 30 jossa kaavassa R on metyyli, bentsyyli, fenoksimetyyli tai fenyyli, jossa voi olla substituenttina halogeeni, metyyli, metoksi, nitro tai syano, ja Z on divalenttinen ryhmä, jonka kaava CH„ CH Il 2 I 3 -CHC- tai -C*C-COB tOB 68838 13 tunnettu siitä, että joko a) hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on R
4. 5 N.^~9 II • · •_ · oJJH3-Z-CH2>t jossa R:llä ja Z:lla on edellä mainittu merkitys, ja 10 X on asyylioksi, sopivimmin trifluoriasetyyli, tai epäorgaaninen happotähde, sopivimmin nitroksi, tai että b) yhdiste, jonka kaava on R 15 • · m A-N-Z-CH 3 PS 2 20 jossa R:llä ja Z:lla on edellä ilmoitettu merkitys, hapetetaan sopivimmin perhapolla, ensin vastaavaksi fenyylisul-finyyliyhdisteeksi ja sen jälkeen muutetaan kuumentamalla vastaavaksi fenyylisulfenyylioksiyhdisteeksi, joka pelkistetään. ν' ΐ4 6 8 8 3 8