FI68818B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,3-bensoxazin-2,4-dioner - Google Patents

Description

rr75£zrn .......kuulutusjulkaisu ^ 11 UTLÄG G NI N G SSKRI FT 608I8 C (45) Titon Ui -Työnnetty 11 11 1985 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.‘ C 07 D 265/26 £ q |^| |___p| l^j |_^\|^ φ (21) Patenttihakemus — Patentansökning 792632 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 23 . θ8.79 (F·) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 23.08.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 26.02.80

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm. — , ·. 07 gc

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad Ρ I .U / .Op (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 25.08.78 Ranska-Frankr i ke ( FR) 782^+67^+ (71) Provesan S.A., 1, Place St. Gervais, 1211 Geneve, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Antonio Esteve-Subirana, Barcelona, Espanja-Spanien(ES) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 1,3-bentsoksatsiini--2,4-dionien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya te-rapeutiskt användbara 1,3_bensoxazin-2,4-dioner

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-bentsoksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi, joiden kaava on (I)

O

JCoX ,n jossa R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, orto-fenoksi- 2 63818 fenyyli, orto-tiofenoksifenyyli tai furfuryyli ja X on kloori tai bromi, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoaaditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnölle on tunnusomaista, että a) salisyyliamidi, jonka kaava on (II) 0 X ^ J (II)

^OH

jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyyliklooriformiaatin Cl-COOC„Hc kanssa, tai 1 o b) salisyylihappojohdannainen, jonka kaava on (III) 0

X C-OH

Il (i11)

OH

jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on (IV) 0=C=N-R (IV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuo-laksi.

Analgeettlnen vaikutus

Yleisen kaavan I mukaisten johdannaisten analgeettinen vaikutus määritettiin koirashiirillä, joiden paino oli 20-25 g. Kokeiltava aine annettiin 5-prosenttisena arabikumisuspensiona oraalisesti käyttämällä esofasiaalista sondia. Annetun liuoksen määrä oli 25 ml/kg ja tutkittavan aineen konsentraatiota vaihdeltiin annettavan annoksen mukaan.

Il 3 60818

Eläimille aiheutettiin kipuja ruiskuttamalla intra-peritoneaalisesti 0,2 ml/20 g asetyylikoliinibromidiliuosta, jonka konsentraatio oli 0,32 mg/ml. 5 min. ennen testattavan aineen antamista ruiskutettiin asetyylikoliinia 5 hiiren erälle. Sen jälkeen annettiin kokeiltavaa ainetta ja uudestaan asetyylikoliiniruiske 20, 40, 80, 120 ja 160 min kuluttua. Laskettiin aina asetyylikoliiniruiskeen aiheuttamien kouristusten lukumäärä 5 min aikana.

Analgeettinen vaikutus lasketaan seuraavan kaavan mukaan:

It = 100 - (Nt/No) · 100 = 100 (1-Nt/No) jossa It = kivun inhibointi t min kuluttua

No = kouristusten lukumäärä ennen aineen antamista

Nt = kouristusten lukumäärä t min jälkeen aineen antamisesta .

Annettiin useita annoksia kutakin ainetta, jotta voitaisiin määrätä 50-prosentin analgeettinen annos (AD-50).

Kullakin annoksella laskettiin It 20, 40, 80, 120 ja 160 min kuluttua. Analgeettisena vaikutuksena pidetään näiden viiden It-arvon keskiarvoa kullakin annoksella. Analgeettiset vaikutukset piirrettiin graafisesti vastaavan annoksen logaritmin funktiona.

Tästä käyrästä saadaan AD-50, so. annos, joka aiheuttaa 50-prosenttisesti analgeettisen vaikutuksen.

Taulukossa II on esitetty esimerkin vuoksi joillakin uusilla kaavan I mukaisilla johdannaisilla saadut tulokset.

Akuutti toksisuus

Akuutti toksisuus määrättiin oraalisesti hiirillä, joiden paino oli 20-25 g käyttäen 6 eläimen ryhmiä. Annettiin useita annoksia geometrisena sarjana. Tarkkailuaika oli 72 h 50-prosenttisesti letaali annos (LD-50) laskettiin graafisesti käyttäen logaritmista todennäköisyyspaperia. Tulokset on esitetty taulukossa II.

4 63818

Taulukko II

Esim. Johdannainen Annokset mg/kg n: o DA-50 DL—50 1 6-kloori-3-metyyli-l,3-bentsoks- atsiini-2,4-dioni 30 233 2 6-bromi-3-metyyli-l,3-bentsoks- atsiini-2,4-dioni 90 717 3 6-kloori-3-propyyli-l,3-bentsoks- atsiini-2,4-dioni 240 650 8 6-kloori-3-furfuryyli-l,3-bents- oksatsiini-2,4-dioni 280 550 9 6-kloori-3-(o-fenoksifenyyli)- 1.3- bentsoksatsiini-2,4-dioni 675 750 10 6-kloori-3-(o-tiofenoksifenyyli)- 1.3- bentsoksatsiini-2,4-dioni 650 1500 12 6-kloori-3-etyyli-l,3-bentsoks- atsiini-2,4-dioni 172 250

Anti-inflammatorinen vaikutus

Anti-inflammatorinen vaikutus määrättiin koirashiirellä joka on Sprague-Dawley-rotua. Käpälään aiheutettiin ödeema injektoimalla jalkapohjaan karrageniinin 1-prosenttista liuosta. Käpälän volyymi mitattiin ennen oraalista aineen antamista ja 2 ja 5 h senjälkeen käyttäen pletysmometriä. Anti-inflammatorinen vaikutus laskettiin vertamalla kontrolliryhmään. Taulukossa III on esitetty esimerkin vuoksi esimerkin 1 johdannaisella saadut tulokset.

Taulukko III

Esim. Johdannainen Annos Anti-inflammato- „ „ / /1 \ rinen vaikutus n:o (mg/kg) 2 h 5 h 1 6-kloori-3-metyyli-l,3- bentsoksatsiini-2,4- 100 26 % 30 % dioni

Hyvien farmakodynaamisten ominaisuuksiensa ansiosta voidaan siis yleisen kaavan I mukaisia johdannaisia käyttää ihmis-ja/tai eläinlääketieteessä analgeettisina, antipyreettisinä ja anti-inflammatorisina aineina.

5 68818

Farmaseuttisilla seoksilla, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti, paitsi farmaseuttisesti sopivaa kantaja- ainetta, ainakin yhtä yleisen kaavan I mukaista johdannaista, on hyvin laaja terapeuttinen vaikutuskenttä ja niitä voidaan käyttää varsinkin traumatologiassa, kirurgiassa, reumatologiassa, odon-tostomatologiassa, orto-rino-laryngologiassa, pneumologiassa, cardiologiassa, gynekologiassa ja urologiassa. Näitä farmaseuttisia seoksia voidaan käyttää esimerkiksi erilaisten kiputilojen hoitoon, kuten päänsäryssä, migreenissä, hermosäryssä, hammassäryssä, menstruaatiokivuissa, reumatulehduksissa artroosikivuis-sa, kuumetaudeissa, vilustumisissa ja influenssassa ja erilaisissa infektioissa.

Tämän keksinnön mukaisten johdannaisten ehdotettu annos ihmisille on noin 100-300 mg/d, annettuna esimerkiksi tabletteina, kapseleina tai peräpuikkoina.

Farmakologiset vertailukokeet

Keskimääräisen verenvuotoajän (TMS) muutoksen määrittämiseksi käytettiin urospuolisia kaneja, jotka eivät olleet valko-muunnoksia ja joiden paino oli 1,5 - 2,5 kg.

Käytettiin Roskan»'in (1) alunperin kehittämää ja Laporte'n (2) modifioimaa menetelmää. Ennen tutkittavan aineen antamista otettiin kontrollilukema oikeasta korvasta seuraavasti: jokainen eläin pantiin kehikkoon, jotta pää ei pääsisi liikkumaan ja tehtiin neljä viiden viillon sarjaa ulkokorvaan valtimon ja reunalaskimon väliselle alueelle. Jokaisesta viillosta mitattiin vuotoaika haavasta, johon kohdistettiin suihku tislattua vettä, jonka lämpötila oli 38°C.

Tutkittavat yhdisteet annettiin oraalisesti esofagiaali-sella sondilla 4-prosenttisena suspensiona arabikumissa. Lopulliset lukemat otettiin 2 tuntia tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen. Jokaisen eläimen vasempaan korvaan tehtiin sama operaatio kuin oikeaan korvaan samoissa olosuhteissa. Molempien lukemien erosta laskettiin vuotoajan (TMS) aleneminen prosentteina. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

(1) Roskam, J.

1'Hemostase spontanee, MASSON ET CIE: PARIS, 1951 (2) Laporte, J.

Chemotherapie (1961) 3, 62-80 6 68818

G

O) di tn c H O) :fO tn öp M tn ro rr Λ ϋ C CT\ oo :3 g a) ·» -

^ 4J G I—I X

•H G X

M λ; ε +i +1

3 X dl II I

dl (¾ C CM CN

M > dl co co to x

tn e O X CN CD

3(¾ 4J a ro oo 4-> G 3 3 > 3-------

M3 S

Ή ifl <#> 3 x 3 > tn ·· C σι o 3 Sd) CN 'i* C > CO C »ro co •H Eh -H i—I * cc e +l o ° -h s +i -H e C I I CO +|

33 -H dl O X

l -h xl » » tn 'S* G ^ X » *· -H 1-1 <N ro o1 <N Cm _______ I tn •H 3 C :3 •H 3 C Cl H C 0» :3 tn 3 O :3 xx e ε 3 X I -H 3 co 3 d) :3 X oo oo co co <* M Ci 0X3

0 Ci X (DH

tn di X >------

G

dl 3 I

XX tn G G G e G

IX 3 dl dl dl dl dl

xx X G G G G G

^ G CO XXX X X

X 3 0 3 1—I i—I X ·—I X

IM C Oi 3 3 3 3 3 X G33333 3

X ^ < X X X X X X

>1 S 0 0 0 0 O

>i CO

-O H ---- <u — ε 1 G tn Cn tn tn

x 3 X X M X

13 \ \ \ \ Cn

x M x x x x M

xx tn oooo \ s s g i i i i i <—i x e

Id O <C oooo o

13 OOOO X

o > X O ICO o

I—1 I—I

Il i ~

X I X CO G X

G X X X X G G

dl X X >i G X O dl I 3

X X O >1 dl CO X CG ICO

w x ο-ΡΛ-ΡΌχωχιη

X X <—1 dl I 3 I ·· Οι Λ X

33 0< M £ en tn ^ dp co O 3 ε Λ co I I -λ; - I 3 x x 3

>1 < CO X X 0 CN cf Cl) CD 3 M

II

1 63818

Seuraavassa on selostettu yksityiskohtaisemmin joidenkin yleisen kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamista.

Esimerkki 1 6-kloori-3-metyyli-l,3-bentsoksatsiini-2,4-dionin valmistaminen

Lisätään hitaasti (1/2 h) 37 ml (0,375 moolia) etyylikloo-riformiaattia liuokseen, jossa oli 18,6 g (0,1 moolia) 5-kloori-N-metyylisalisyyliamidia pyridiinissä. Pidettiin pystyjäähdyttä-jän alla 7 h ajan, annettiin jäähtyä, laimennettiin vedellä, suodatettiin ja pestiin tislatulla vedellä. Kiteytettiin uudelleen kloroformista, pestiin metanolilla, joka oli 5 C-asteista, jolloin saatiin 6-kloori-3-metyyli-l,3-bentsoksatsiini-2,4-dionia, sp. 151-153°C (kts. taulukkoa I).

Esimerkki 2 6-bromi-3-metyyli-l,3-bentsoksatsiini-2,4-dionin valmistaminen

Lisättiin 7,5 ml (0,12 moolia) metyyli-isosyanaattia ja 5 ml trietyyliamiinia liuokseen, jossa oli 21,7 g (0,1 moolia) 5-bromisalisyylihappoa 150 ml:ssa bentseeniä.

Seosta sekoitettiin 1 h ympäristön lämpötilassa ja annettiin sitten kiehua pystyjäähdyttäjän kanssa 6 h. Haihdutettiin kuiviin, kiteytettiin uudestaan metanolista, jolloin saatiin 6-bromi-3-metyyli-l,3-bentsoksatsiini-2,4-dionia, sp. 186°C (kts. taulukkoa I).

Esimerkit 3-9

Kun työskenneltiin kuten edellä on esitetty esimerkeissä 1 ja 2, saatiin johdannaisia, joiden fysikaalis-kemialliset vakiot kuten kiteyttämisliuos, sulamispiste ja infrapunaspektrin karakteristiset juovat on esitetty taulukossa I.

8 68818

O'") f— f- OJ lAt- 1ΛΟ ΙΑΚ n IA f- O W ΙΛ OMA

S vo ιλ ^ ro co cp co co o cp co ov mo oo oj h vo r- f* r rv r< »v r> rv r «v rv rv rv rv «s rv r rv rv

MO MO MP CT\ IA IA ΙΛ ID IAJ 0O OO OO OO MO MO IA IA

in -=f P-

pq I rl CM

" " I I I I I I I I I

H f-I

m en

VO O O 00 O VO t— On O C— ON-d- OJ -=T OJ H

H t— CO coco t-vo t*- t— C\J en hN CO o o " " I rv rv * r rv rv rv cv rv r. rv rv rv rv

•H VO VO c\j OJ σν C\ G\ On lOLTNCOOO

W H H i—l i—I (—I H H H f—| i—i C\J OJ

s s-------------- H VO G\ VO r—I Γ-f LA H (\J O C—- O -J- t— O CO CO ΙΛ00 ro oo h- en OJHCVjmoNco en en ho lt\vo o on C ^ rv rv * #v r. rv cv r *v r> rv rv rvrv r r r. rv

<£ CVJCMCMCM p .p p· p- CM CM OO 00 ΓΟ ΓΟ CO OO CM H

CM O 00 UA hlA t-CO r-4 OOrl O CM p- IA J- IA

rl CM CM rl i—I CM rl O W rl p- CO 0)0 CM i—I O) O

rvrv rv r «s rv rvrv rvrv rvrv rvrv rvrv rvrv

O i I i—I CM CM IA IA IA IA VOVO LTA LiA CM PO (O Π (O J

MA LP, p p UA Lf\ UA LIA L/A UA MO MO MO MO LO LP, p p 2 3 3 3 3 3 3 30 -Po -pp-p -p p> p p P-P -P -P -P -P -p -pp 0)3 0)3 0)3 0)3 1)3 0)3 0)3 0)3 0)3 P P q«i P X P p P X P Λί P ΛΙ-Ρ p Ρ p ρ en cc en ai en a) en cd en cd en cd ωπ) en cd en cd ai cö aJ cö cd cd cd cd ai cd cd cd cd a) ai ai cd cd I—I CO i—I CO i—I CO i—I CO rl CO i—t CO rlco rl III rl 10 O O O O o o o o o oooo

UA t— LTM UA e— p- p- f— f— IA f- VO P

(A p on p p- p- h- t~- e— ro p ro p

'—I I—Il—I rl f—I |—I rl rl rl rl i—Il—Irli—I

pCi | n r Λ r. *, t\ m *, #i M S OOOO oooooo oo oo oooo

K ,Ο O O CP O CP PO OO O CM O MO H VO rl P O O CP

I // —- PO MO PO MO OO p- ΓΟ |r m OO p OOP- 0O f— PO MO

M _ I_H H| i—I —11 <—\ i—\ I i—I i—11 HH I HH j H H | H H H HI

O 0=< Q O

X \ / -P

^ /-\ S 00 CP CM -3- MD O OO rIMO

r|/ \ 3 CP rl UA CM P P- CP MA

| yJ _______________

' I

X co

•H O

S o

:cd CM

O C 0) P -H g S p PO m ® en \ p p

<1) O rl O O O M ffi K rl W

p 3 o m en en o o O oo

•H-HWWWWPPP O

X rl o O OOW pq pq o <J

• o m

P4 00 CP CO CM MO

CO I II II

rivo COP-0O p- O OO, UA 00 rl MO C— MO MA CM LTv

H H i—I H H H i—1 i—I H

H Sh HHH i—I H HH

X OCQOOOOO oo s" n ^5> cm on o t / on

« W !_/ O CD K

m on 0|Λ1 3 Icm )—m \—y °cm m « w « « « //λ\ /r\\ w « O O O O O \VJ/ \L·)/ <-> u a o • H · ·

C03 r-l CM PO p UA MO f— CO OM

pq

Claims (4)

1. 9 6381 8
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-bentsoksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 0 (I) jossa R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, orto-fenoksi-fenyyli, orto-tiofenoksifenyyli tai furfuryyli ja X on kloori tai bromi, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) salisyyliamidi, jonka kaava on (II) O I! /R X C-N^ I (II) jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyyliklooriformiaatin Cl-COCX^H,- kanssa, tai b) salisyylihappojohdannainen, jonka kaava on (III) O X C-OH ΥΎ jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on (IV) 10 6381 8 0=C=N-R (IV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-kloori- 3-metyyli-l,3-bentsoksatsiini-2,4-dionin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisena lähtöaineena käytetään 2-hydroksi-5-kloori-N-metyylibentsamidia. 11 6381 8
4. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 1,3-bensoxazin-2,4-dioner med formeln (I) 0 X ^ R ^ 1 I (I) O o väri R är alkyl rned 1-3 kolatomer, orto-f enoxifenyl, orto-tiofenoxifenyl eller furfuryl och X är klor eller brom, samt deras fysiologiskt godtagbara syra-additionssalter, kännetecknat därav, att a) en salicylamid med formeln (II) 0 Il /R X >^c-nXh | (II) väri R och X har ovan angiven betydelse, omsätts med etylklor- formiat cl-CCXX^H^» eller b) ett salicylsyraderivat med formeln (III) 0 X 1 (iii) OH väri X har ovan angiven betydelse, omsätts med ett isocyanat med formeln (IV)