FI68224C - Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon - Google Patents

Description

! 68224

Menetelmä 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina, narkoottisten aineiden antagonisteina ja lutenisoivan hormonin erityksen inhibiittorina 5

Jakamalla erotettu FI-hakemuksesta nro 803237

Esillä oleva keksintö koskee 6,7-bentsomorfaanin uusia johdannaisia.

10 5-hydroksi- ja 2',5-dihydroksi-2-metyyli-6,7-bent- somorfaani samoin kuin ensiksi mainitun 5-asetoksi- ja 5-propionyylioksijohdannaiset sekä jälkimmäisen 2',5-di-asetoksijohdannaiset ovat tunnettuja, esim. J. Med. Chem. 13, 1223 (1970) ja J. Med. Chem. 20, 11, 1413-1419 (1988). 15 Neljän näistä yhdisteistä sanotaan omaavan heikon analgeet-tisen aktiivisuuden, joka on alhaisempi kuin vastaavien 5-H johdannaisten aktiivisuus. Ilmoitetaan, että viidennellä yhdisteellä ei ole analgeettista aktiivisuutta.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti on nyt yllättäen 20 todettu, että tietyt 5-oksi-substituoidut bentsomorfaanit, joilla on tertiäärinen tai kvaternäärinen hiiliatomi 9-asemassa, omaavat arvokkaan farmakologisen aktiivisuuden, erityisesti analgeettisen ja narkoottisesti vastavaikut-teisen samoin kuin keltarauhashormonin eritystä ehkäise-25 vän aktiivisuuden.

Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä : 30 Jl X' R2 (I) R4 CH3 or3 joissa on valinnaisesti hydroksi- ja/tai alkoksi- 2 68224 substituoitu alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylialkyyli, alkenyylioksialkyyli, aralkyyli, aryylihydroksialkyyli, aralkenyyli tai tetrahydrofuryyli-alkyyli tai valinnaisesti alkyyii-substituoitu furyylialk-5 yyli tai isoksatsolyylialkyyli; on vety tai metyyli; R3 on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aralkyyli, hydroksialkyyli tai alkoksialkyyli ja R4 on vety, hydr-oksi, alkoksi tai alkenyylioksi, lisäksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä jokainen hydroksyyliryhmä voidaan va-10 linnaisesti asyloida.

Yllä määritelty R^ on edullisesti valinnaisesti hydroksi- ja/tai. alkoksi-substituoitu alkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai sykloalkyylialkyyli, aralkyyli, aryylihydroksialkyyli tai tetrahydrofuryylialkyyli tai valinnaisesti alkyy-15 li-substituoitu furyylialkyyli. R3 on edullisesti vety, alkyyli, alkenyyli, hydroksialkyyli, aralkyyli tai alkoksialkyyli.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä tyydytetyt tai tyydy ttymättömät hiilivetyketjut voivat olla haarautuneita tai suoraketjuisia ja sisältävät edullisesti korkeintaan kuusi 20 hiiliatomia. Kaksoissidokset on erotettu bentsomorfaaniyti-mestä vähintään kahdella hiiliatomilla. Sykloalkyyliryhmät sisältävät edullisesti korkeintaan kuusi hiiliatomia. Aryy-li on edullisesti fenyyli.

Alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, sykloalkyyli- ja 25 sykloalkyylialkyyliryhmät, kuten R^, voidaan substituoida, edullisesti mono- tai di-substituoida, vielä edullisemmin mono-substituoida, hydroksilla ja/tai alkoksilla. Hydroksi-ja alkoksi-substituentit on erotettu bentsomorfaaniytimestä vähintään kahdella hiiliatomilla. Asyylijäännökset R^;ssä, 30 R3:ssa ja R4:ssä ovat edullisesti fysiologisesti hydrolysoituvia esterijäännöksiä.

Alifaattiset R^ ryhmät sisältävät edullisesti korkeintaan kuusi hiiliatomia kokonaisuudessaan. Alifaattiset R3 ja R4 ryhmät sisältävät edullisesti kuusi hiiliatomia, vie-35 lä edullisemmin neljä hiiliatomia kokonaisuudessaan. Ne R^-ja R3~ryhmien alifaattiset osat, jotka päättyvät aryyli-, sykloalkyyli- tai heterosykliseen ryhmään sisältävät edullisesti korkeintaan neljä, vielä edullisemmin kaksi, hiiliatomia.

3 68224

Reissä pääteryhmän ollessa sykloalkyyli tai heterosykli alifaattinen osa on edullisimmin metyleeni. R^-ryhmässä alkoksisubstituentit sisältävät edullisesti korkeintaan kolme, edullisemmin kaksi, hiiliatomia, metoksiryhmä on 5 edullisin. Alkyyli-substituentit furyylialkyyli- tai isok-satsolyylialkyyliryhmässä R^ ovat edullisesti metyyli ja mainitut ryhmät ovat edullisesti mono-substituoituja. Ryhmässä R^ alkoksisubstituentteina metoksi ja etoksi, erityisesti metoksi, ovat edullisia. Edullisia asyylijäännök-10 siä ovat fenyylialkanoyyli, jossa alkanoyyli-osassa on korkeintaan neljä hiiliatomia, alkanoyyli, jossa on korkeintaan neljä hiiliatomia ja nikotiinoyyli, erityisesti bentsoyyli, asetyyli ja propionyyli.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, 15 joissa R^ on C^g-alkyyli, C^g-hydroksialkyyli, C2_g- (alkoksialkyyli), jossa alkyyliosa on valinnaisesti mono-substituoitu hydroksilla tai nietoksilla, C-, ,-alkenyyli, J— Ό C3_6-alkynyyli, C^_^-(sykloalkyylimetyyli), (1-hydrok- sisykloalkyyli) -metyyli^ > Ct-_g-/J(l-metoksi-sykloalkyyli) -20 metyyli7, C^_^q-(fenyylialkyyli), C^_^Q-(fenyylihydroksi-alkyyli), tetrahydrofuryylimetyyli tai furyylimetyyli valinnaisesti rengas-substituoitu metyylillä, R2 on vety tai metyyli, R3 on vety, C^_^-alkyyli, C^^-hydroksialkyyli, C3_4~ 25 alkenyyli, C3_^-alkynyyli tai C^_g-(fenyylialkyyli) ja R^ on vety, hydroksi, Cj^-alkoksi tai C3_^-alkenyy- lioksi, lisäksi kaavan I mukaissa yhdisteissä jokainen hydroksyy-liryhmä voidaan valinnaisesti asyloida.

30 Kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä R^ on alkyyli, niin se on edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli tai n-heksyyli, edullisemmin metyyli, etyyli tai n-butyyli ja edullisimmin metyyli. Hydroksi- ja alkoksi-substituentit alifaattisessa 35 jäännöksessä R^ ovat edullisesti 2-asemassa. Edullisia alk-oksi-substituentteja ovat metoksi ja etoksi, metoksi on 4 68224 edullisin. Yllä mainitut hydroksi-substituentit voivat olla asyloituja, edullisia asyyliryhmiä ovat asetyyli, propionyy-li ja bentsoyyli, asetyyli on edullisin.

Edullisia hydroksi- ja/tai alkoksi-substituoituja R^~ 5 alkyyliryhmiä ovat 2-hydroksipropyyli, 2-hydroksibutyyli, 2-hydroksi-2-metyylipropyyli, 2-hydroksi-2-metyylibutyyli, 2-hydroksi-3-metoksipropyyli, 2-metoksietyyli, 2-metoksi-propyyli, 2,3-dimetoksipropyyli, 2-metoksibutyyli, 2-metoksi- 2-metyylipropyyli, 2-metoksi-2-metyylibutyyli, 2-etoksietyy-10 li ja 2-isopropoksietyyli, erityisesti 2-hydroksi-2-metyy-lipropyyli, 2-metoksietyyli, 2-metoksipropyyli ja 2-metoksi- 2- metyylipropyyli, aivan erityisesti 2-hydroksi- ja 2-metok-si-2-metyylipropyyli. Edullisia R^-asyylioksialkyyliryhmiä ovat 2-asetoksi- ja 2-propionyylioksi-2-metyylipropyyli, en- 15 siksi mainittu on edullisin.

Kun on alkenyyli tai alkynyyli, niin se on edullisesti allyyli, 3-metyyli-2-butenyyli, propargyyli tai 3- butynyyli, edullisimmin 3-butynyyli. Kun on sykloalkyy-limetyyli, niin se on edullisesti syklopropyylimetyyli tai 20 syklobutyylimetyyli.

voi olla esim. (1-hydroksisykloalkyyli)-metyyli, missä tapauksessa 1-hydroksiryhmä voidaan valinnaisesti asy-loida, asyyliryhmä on edullisesti asetyyli, propionyyli ja bentsoyyli ja erityisesti asetyyli. (1-hydroksisykloalkyyli)-25 metyylinä R^ on edullisesti (1-hydroksisyklopropyyli)-, (1-hydroksisyklobutyyli)- tai (1-hydroksisyklopentyyli)-metyyli, edullisimmin (1-hydroksisyklopropyyli)- tai (l-hydroksi-syklobutyyli)-metyyli. Kun R^ on (1-asyylioksisykloalkyyli)-metyyli, niin se on edullisesti (1-asetoksisyklopropyyli)-30 metyyli, (1-asetoksisyklobutyyli)-metyyli tai (1-asetoksi-syklopentyyli)-metyyli, mainituista kaksi ensimmäistä ovat edullisimpia.

Kun R^ on (1-metoksisykloalkyyli)-metyyli, niin se on edullisesti (1-metoksisyklopropyyli)-, (1-metoksisyklobutyy-35 li)- tai (1-metoksisyklopentyyli)-metyyli, (1-metoksisyklopropyyli)- ja (1-metoksisyklobutyyli)-metyyli ovat edullisimmat .

il 5 68224

Kun R^ on fenyylialkyyli, niin se on edullisesti bents-yyli tai fenetyyli. Kun on fenyylihydroksialkyyli, niin se on edullisesti /3-hydroksifenetyyli. Kun on tetrahydrofu-ryylimetyyli tai furyylimetyyli valinnaisesti rengas-substi-5 tuoitu metyylillä, niin se on edullisesti tetrahydrofurfuryy-li, furfuryyli, 3-furyylimetyyli, 3-metyylifuryyli tai 2-met-yyli-3-furyylimetyyli, edullisemmin tetrahydrofurfuryyli, furfuryyli ja 3-metyylifurfuryyli ja edullisimmin tetrahyd-rofurfuryyli.

10 R2 voi olla vety tai metyyli. Edullisesti R2 on metyy li.

R^ voi olla vety. Kun R^ on alkyyli, niin se on edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli tai n-butyyli, edullisemmin metyyli tai etyyli. Kun on hydroksialkyyli, niin 15 se on edullisesti 3-hydroksipropyyli tai 2-hydroksibutyyli.

Kun R^ on alkenyyli, niin se on edullisesti allyyli tai 2-butenyyli. Kun R^ on fenyylialkyyli, niin se on edullisesti bentsyyli. Kun R^O on hydroksi, se voidaan asyloida.

R^ on silloin edullisesti asetyyli, propionyyli tai bentso-20 yyli, edullisemmin asetyyli.

R^ voi olla vety tai hydroksi. Kun R^ on hydroksi, niin se voidaan asyloida. R^ on silloin edullisesti asetok-si, propionyylioksi tai bentsoyylioksi, edullisemmin asetoksi. Kun R^ on alkoksi, niin se on edullisesti metcksi, etoksi 25 tai n-propyylioksi, edullisemmin metoksi. Kun R4 on alkenyy-lioksi, niin se on edullisesti allyylioksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 on muu kuin vety, ovat edullisia.

Erityisen mielenkiintoisia kaavan I mukaisia yhdis-30 teitä ovat ne, joissa riippumattomina: 1) R^ on a) monohydroksi- tai alkoksi-substituoitu alkyyli, ts. hydroksialkyyli tai alkoksialkyyli, erityisesti 2-hydr-oksi- tai 2-metoksialkyyli, 35 b) alkenyyli tai alkynyyli, erityisesti alkynyyli, erityisemmin 3-butynyyli, ja/tai 68224 c) (1-hydroksi)- tai (1-metoksisykloalkyyli)-metyyli, erityisesti (1-hydroksisyklopropyyli)-metyyli ja (1-hydroksi-syklobutyyli)-metyyli, lisäksi hydroksyyliryhmät R^rssä voidaan valinnaisesti asy-5 loida, edullisesti asetyylillä tai propionyylillä, edullisemmin asetyylillä.

2) R2 °n metyyli.

3) R^ on vety tai alkyyli, erityisesti vety, metyyli tai etyyli.

10 4) on hydroksi tai alkoksi, erityisesti hydroksi tai metoksi.

Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, v joissa R2 on metyyli ja on hydroksi ja joissa: a) on metyyli ja R^ on vety, metyyli, etyyli, n-pro-15 pyyli, allyyli tai 2-butenyyli, b) R^ on allyyli ja R^ on metyyli, c) R.^ on 3-metyyli-2-butenyyli ja R3 on metyyli tai etyyli, d) R^ on syklopropyylimetyyli ja R^ on metyyli, 20 e) R^ on syklobutyylimetyyli ja R^ on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai allyyli, f) R^ on 2-hydroksi-2-metyylipropyyli ja R^ on vety, metyyli tai etyyli, erityisesti vety tai metyyli, g) R^ on 2-metoksipropyyli ja R^ on vety, metyyli, 25 etyyli tai allyyli, h) R^ on 2-metoksi-2-metyylipropyyli ja R^ on vety, metyyli tai etyyli, i) R^ on (1-hydroksisyklopropyyli)-metyyli ja R^ on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, allyyli, 30 2-butenyyli tai bentsyyli, erityisesti vety, metyyli tai etyyli, j) on (1-metoksisyklopropyyli)-metyyli ja R^ on vety tai etyyli, k) R^ on (1-hydroksisyklobutyyli)-metyyli ja R^ on 35 vety, metyyli tai etyyli, l) R^ on (1-metoksisyklobutyyli)-metyyli ja R^ on etyyli,

II

7 68224 m) on (1-hydroksisyklopentyyli)-metyyli ja on vety tai metyyli, erityisesti metyyli, n) on tetrahydrofurfuryyli ja R^ on metyyli tai etyyli, erityisesti metyyli tai 5 o) on 3-butynyyli ja R^ on vety tai metyyli.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaiden emästen tai niiden happoadditiosuolojen muodossa, esimerkiksi suoloina mineraalihappojen, kuten kloorivety-, bro-mivety- tai rikkihapon kanssa, tai suoloina orgaanisten 10 happojen, kuten maleiini-, oksaali- tai viinihapon kanssa.

Kyseessä olevan 6,7-bentsomorfaanin rengasjärjes-telmä sisältää kaksi asymmetristä hiiliatomia C^ ja sekä, kun R£ on vety, kolmannen asymmetrisen hiiliatomin 15 Cg. Koska iminoetaanisilta atomien ja C,. välillä on kiinteästi cis-konfiguraatiossa (1,3-diaksiaalinen), niin ja Cj atomien ollessa ainoat asymmetriset keskukset, tulee olemaan ainoastaan yksi rasemaatti. Tämä rasemaat-ti voidaan hajottaa optisiksi isomeereiksi. Jos 20 ja Cg ovat ainoat asymmetriset hiiliatomit, niin yhdisteet ovat kaksina diastereoisomeereinä, joilla on eriävä konfiguraatio asemassa Cg. Mayn ehdottaman 5,9-dialkyyli- 6,7-bentsomorfäänien nimistön mukaisesti /E.L. May, J.

Org. Chem. 26, 18S, 1621 (1961)_7/ jos Cg metvyliryhmä 25 on transasemassa iminoetaanisiltaan nähden ja siten cis-asemassa substituentin OR^ suhteen, niin isomeeriä pidetään ^-isomeerinä. Jos Cg metyyliryhmä on cis-asemassa iminoetaanisiltaan nähden ja siten transasemassa OR^:n suhteen, isomeeriä pidetään /3-isomeerinä. c*- ja /5-iso-30 meerit voivat kumpikin olla kahdessa optisesti aktiivisessa muodossa, ts. vasemmalle ja oikealle kiertävinä enantiomeereinä. Nämä voidaan myös hajottaa erillisiksi isomeereiksi. Mahdollisten stereomeeristen muotojen määrä kasvaa luonnollisesti, jos muita asymmetrisiä keskuk-35 siä on läsnä sivuketjuissa, ts. N-substituentissa.

On itsestään selvää, että keksinnön mukaiset kaavalla I esitetyt yhdisteet käsittävät vapaan emäs- ja happoaddi-tiosuola-muotoja, samoin kuin niiden rasemaatteja ja erilli- 8 68224 siä optisesti aktiivisia isomeerejä, esim. diastereomeeriset seokset, erilliset diastereomeerit, D,L-rasemaatit ja erilliset D- ja L-isomeerit, kuitenkin farmakologisen aktiivisuuden kannalta vasemmalle kiertävät isomeerit ovat yleen-5 sä aktiivisempia.

Esillä oleva keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää, jossa A) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa on vety ja R2~R4 ovat samat kuin edellä, annetaan reagoida kaavan IV mukai- 10 sen yhdisteen -Y kanssa, jossa R^111 on sama kuin R^ ja Y on nukleofiilinen poistuva ryhmä ja sen jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista : B) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai R^ on 15 hydroksiryhmä tai sisältää hydroksiryhmän, alkyloidaan; ja/tai C) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O tai R^ on alkenyy-lioksi, hydrataan; ja/tai D) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkenyyli, hyd-20 ratoidaan; ja/tai E) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R^, R30 ja/tai R4 on alkoksi tai sisältää alkoksin; ja/tai F) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai R^ on 25 hydroksyyliryhmä tai sisältää hydroksyyliryhmän, asyloi- daan; ja/tai G) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai R^ on asyylioksiryhmä tai sisältää asyylioksiryhraän, hydrolysoidaan tai sille suoritetaan pelkistävä lohkaisu; ja/tai 30 H) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksyyli, de-hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety; ja tarvittaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen.

35 On ymmärrettävä, että edellä esitetyt reaktiot ja välimuunnokset voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa järjestyksessä. Reaktioiden (B) - (H) suoritustapoja kuvataan yksityiskohtaisemmin jäljempänä· I! 9 68224

Menetelmässä A kaavan IV mukaisessa yhdisteessä Y on edullisesti halogeeni, erityisesti kloori, bromi tai jodi, tai aryyli-, aralkyyli- tai alkyylisulfonyyli-oksidiryhmä, erityisesti metoksi tai tosyylioksi. Reak-5 tio suoritetaan edullisesti käyttämällä ekvimolaariset määrät tai pieni ylimäärä kaavan IV mukaista yhdistettä. Reaktio suoritetaan sopivasti happoa sitovan aineen läsnäollessa, joka ei reagoi kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, esimerkiksi steerisesti estetyt amiinit, kuten di-, 10 sykloheksyylietyyliamiini ja erityisesti epäorgaaniset emäkset, kuten kalsium-, natrium- tai kaliumkarbonaatti ja erityisesti natrium- tai kaliumbikarbonaatti. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuotti-messa, edullisia ovat tetrahydrofuraani tai dimetyyliform-15 amidi tai niiden seokset, reaktiolämpötilan ollessa välillä 0°C - liuottimen kiehumapiste. Vähemmän aktiivisilla yhdisteillä IV reaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä katalyyttiset tai ekvivalenttiset määrät natrium- tai kalium-jodidia.

20 Menetelmät B-H voidaan suorittaa käyttämällä läh töaineena kaavan I mukaista yhdistettä, joka on saatu renkaanmuodostamisreaktion mukaisesti, joka on kuvattu FI-patenttihakerauksessa 833269 tai käyttämällä lähtöaineena kaavan I mukaista yhdistettä, joka on saatu mene-25 telmillä, jotka on kuvattu FI-patenttihakemuksissa 803237, 833269 ja 833268.

Menetelmällä A valmistetut kaavan I mukaiset, yhdisteet, joissa R^ on vety ja R^ on vety tai alkoksi, voidaan myös muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on alkyyli, 30 alkenyyli, alkynyyli tai aralkyyli, muuntamalla ne ensiksi alkalimetallialkosideiksi, esimerkiksi natriumhydridillä ja antamalla alkalimetallialkoksidin reagoida alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa (menetelmä B). Erityisen sopivia liuottimia molemmille 35 reaktiovaiheille ovat aproottiset orgaaniset liuottimet, esim. tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi tai tolueeni.

10 68224

Reaktio-olosuhteet riippuvat reagoivien aineiden reaktiivisuudesta. Yleensä lämpötila on välillä 15°C - liuottimen kiehumapiste ja reaktioaika on yleensä välillä 2-48 tuntia.

5 Reaktionopeus hidastuu, kun alkyloivan aineen molekyylipaino kasvaa. Sentähden kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on n-propyyli- tai suurempi alkyyliryh-mä, valmistetaan edullisesti katalyyttisesti hydraamalla vastaava yhdiste, jossa R^ on 2-alkenyyli (menetelmä C), 10 koska jälkimmäinen saadaan nopeammin 2-alkenyylihalogeni-dien suuremman reaktiivisuuden ansiosta.

Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on alkenyyli, voidaan edullisesti muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on hydroksialkyyli, hydratoimalla, 15 esim. antamalla reagoida ensin diboraanin, sitten vetyper-oksidin/natriumhydroksidin kanssa (menetelmä D). Tällä tavalla voidaan esim. 5-allyylioksibentsomorfaanijohdannaiset muuntaa vastaaviksi 5-(3-hydroksi-propoksi)johdannaisiksi .

20 Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aralkyyli tai hydroksialkyyli ja/tai R^ on alkoksi, voidaan lohkaisemalla selektiivisesti eetteri muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R4 on hydroksyyli (menetelmä E). Eetterin lohkaisua voidaan tehos-25 taa käyttämällä esim. alkalimetalli-tioalkoksidia, esim. natriumtioetoksidia, aproottisessa liuottimessa, kuten di-metyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on välillä 100°C -reaktioseoksen kiehumapiste. Edellyttäen, että lähtöaineen R^O ryhmä kestää alumiinitrikloridin tai booritribromidin, 3Q esim. kuten on alkoksin ollessa kyseessä, näitä reagensse-ja voidaan myös käyttää selektiiviseen eetterin lohkaisuun 2'-asemassa. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä bcoritribromidia dikloorimetaanin toimiessa liuottimena lämpötilassa, joka on välillä -10°C - reaktioseoksen kiehu-35 mapiste. Käytettäessä lähtöaineita, joissa R^O on hydroksyy-

II

11 6 8224 li, vieläkin, voimakkaampia menetelmiä voidaan käyttää, esim. käyttämällä 47-%:sta bromivetyhappoa hajottamiseen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^O ja ovat samat ja molemmat ovat alkoksi tai asyylioksi, voidaan val-5 mistaa vastaavista yhdisteistä, joissa R30 ja R4 ovat hydroksyyli. Sellaiset dialkoksiyhdisteet voidaan valmistaa, kuten edellä on esitetty menetelmän B mukaisesti. Alkyylihalogenidin sijasta voidaan käyttää alkenyylihalo-genidia ja pelkistää saatu yhdiste, jossa R^O ja R^ molem-10 mat ovat alkenyylioksi, menetelmän C mukaisesti. Pelkistys suoritetaan edullisesti käyttämällä palladium tai palla-dium/puuhiili katalyyttiä. Haluttaessa saadussa tuotteessa alkoksiryhmä R^ voidaan muuntaa hydroksyyliksi menetelmän E mukaisesti. Hydroksyyliryhmien R^O ja asylointi (mene-15 telmä F) voidaan suorittaa esim. käyttämällä karboksyyli-happoanhydridiä tai happokloridia happoa sitovan aineen, edullisesti trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa. Sopivia liuottimia reaktiolle ovat esim. kloroformi, pyri-diini tai dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila on välillä 2Q 0°C - reaktioseoksen kiehumapiste. Asylointi käyttämällä karboksyylihappoanhydridiä suoritetaan kuitenkin edullisesti käyttämällä liuottimena itse anhydridiä ja lisäämällä ortofosforihappoa. Tässä tapauksessa reaktiolämpötila on edullisesti noin 60°C.

25 Asyylioksiryhmät, kuten R^, voidaan suoraan valikoi vasti hydrolysoida, esim. vesiliuoksessa ja tulokseksi saadaan vastaava kaavan I mukainen 21-hydroksi-5-asyylioksi-yhdiste (menetelmä G). 21-hydroksiryhmän fenolisesta luonteesta johtuen se voidaan suoraan valikoivasti alkylcida 30 tai asyloida menetelmien B ja F mukaisesti.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on hydroksyylin sisältävä suhstituentti R·^, voidaan alkyloida ja tulokseksi saadaan vastaavat yhdisteet, joissa hydroksyyli on korvattu alkoksilla. Alkylointi suoritetaan mukavasti menetelmän 35 B mukaisesti, kuten edellä on esitetty. Kun lähtöaine si- 12 68224 sältää useamman kuin yhden hydroksyyliryhmän, esim. kun on hydroksyyli, niin nämä ryhmät muuttuvat yleensä yhtäaikaisesti alkoksiryhmiksi. Hydroksyyliryhmien erilaisesta reaktiivisuudesta asemissa 2', 5 ja N-substituen-5 tissa johtuen hydroksyyliryhmät, kuten R^ tai molemmat, kuten R^ ja R^, voidaan haluttaessa alkyloida valikoivasti. Hydroksyyliryhmä R^ voidaan esimerkiksi alkyloida valikoivasti antamalla sen reagoida laimeassa alka--limetallin hydroksidiliuoksessa alkalimetallin suolan 10 läsnäollessa ja sitten antamalla saadun yhdisteen reagoida dialkyylisulfaatin kanssa. Hydroksyyliryhmät R^ ja hydroksyyliryhmät R^rssä voidaan myös alkyloida valikoivasti ottamalla huomioon hydroksyyliryhmien R^O ja R^:n ryhmien steeriset esteet, esim. varovasti alkyloimalla hydroksyyli-15 ryhmä Reissä käyttämällä esim. laskettua alkylointiaineen määrää.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on asyylioksi-ryhmä substituentissa R^, voidaan myös valmistaa vastaavista hydroksiyhdisteistä asyloimalla esim. menetelmän F mu-20 kaisesti, kuten edellä on esitetty. Hydroksyyliryhmät, esim. R30 ja R^ asyloituvat myös yleensä. Valikoiva asylointi, kuten alkylointi, on myös mahdollista ottamalla huomioon hydroksyyliryhmien vaihtelevat reaktiivisuudet.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ sisältää hydr-25 oksyyliryhmän, voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa R1 sisältää alkoksi-substituentin lohkaisemalla eetteri menetelmän E mukaisesti. Sopivia eetterin loh-kaisuaineita ovat bromivetyhappo ja Lewis-hapot, kuten booritribromidi. Riippuen reagentin valinnasta alkoksi-30 ryhmät, kuten R3Q ja R4, voidaan myös muuntaa hydroksyyliksi. Aromaattisten eetteriryhmien valikoiva lohkäisu voidaan suorittaa käyttämällä esim. alkalimetalli-tioalkoksideja, kuten natriumtioetoksidia.

Kaavan X mukaiset yhdisteet, joissa R^ sisältää hydr-35 oksyyliryhmän, voidaan myös valmistaa hydrolysoimalla vas- li 13 68224 taavat yhdisteet, joissa R^ sisältää asyylioksiryhmän, menetelmän G mukaisesti, esim. happo- tai emäshydrolyysillä, edullisesti vesi-, alkoholi- tai vesi-alkoholiliuoksessa. Sellaiset asyylioksiryhmät voidaan myös poistaa pelkistä-5 väliä hajotuksella. Kun R^O ja R^ ovat asyylioksi, niin ne yleensä yhtäaikaisesti muuttuvat hydroksyyliksi. Asyylioksiryhmät, kuten R4, hydrolysoidaan valikoivasti, esim. käyttämällä laimeaa kloorivetyhapon liuosta metanolissa tai etanolissa, käyttämällä hyväksi sitä seikkaa, että 10 nämä ovat vähemmän pysyviä yhdisteitä hydrolysoitaessa kuin asyylioksiryhmät R^:ssä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on vety, voidaan myös valmistaa dehydroksyloimalla vastaavat yhdisteet, joissa R^ on hydroksyyli (menetelmä H), esim. antamalla 15 niiden reagoida l-fenyyli-5-klooritetratsolin tai disyklo-heksyylikarbodi-imidin kanssa ja katalyyttisesti hydraa-malla saadut reaktiotuotteet ^ks. W. J. Musliner 3a J. W. Gates, J. Amer. Chem. Soc. 88, 4271 (1966), H. C. Beyerman et ai., Rec. Trav. chim. 95, (1976) ja E. Vowinkel 20 ja C. Wolff, Chem. Ber. 107, 907 (1974)J.

Menetelmistä A-H saadut tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuin tavoin, esim. kolonnikromatogra-fisesti ennen kiteyttämistä, additiosuola tai vapaa emäs muodossa.

25 Diastereomeerit voidaan erottaa tunnetun tek niikan mukaisesti, joka perustuu niiden vaihteleviin kemiallisiin ja fysikaalisiin ominaisuuksiin esim. käyttämällä jakokiteytystä tai kolonnikromatografiaa.

Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa Joppu-30 tuotteelle tai aikaisemmassa vaiheessa synteesin aikana. Raseemiset seokset voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi, esim. erottamalla niiden suolat sopivilla optisesti aktiivisilla hapoilla, esim. kamferisulfonihapolla.

Edellä esitetystä selostuksesta käy ilmi, että far-35 makologisen aktiivisuutensa, jota jäljempänä selostetaan, lisäksi monet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia välituotteita muiden kaavan I mukaisten johdannaisten synteesissä.

14 68224

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia, erityisesti analgeettisina aineina, narkoottisten aineiden antagonisteina ja keltarauhashormonin erityksen inhibiittoreina, kuten käy ilmi seuraavista 5 eläinkokeista:

Analgeettinen aktiivisuus 1. Hännän sisäänvetokyky rotalla. Mentelmä jossa käytetään Wistar urosrottia, on esitetty julkaisussa Arzneim. Forsch. 13, 502 (1963), 15 sekunnin mittausaika 10 on lyhennetty 10 sekuntiin. Tulokset on luokiteltu seuraa-van asteikon mukaisesti: A) Kohtalainen kivunpoistoaktiivisuus (MA):hännän si-säänvetoaika 6-10 sekuntia, B) Ilmeinen kivunpoistoaktiivisuus (PA):ei hännän si-15 säänvetäytymistä 10 sekunnin aikana, mutta kevyt hännän liike kuumassa vedessä, C) Kirurginen kivunpoistoaktiivisuus (SA):ei hännän sisäänvetäytymistä 10 sekunnin aikana ja ei liikettä kuumassa vedessä.

20 2. Kiemurtelemistesti rotalla. Testattava aine an netaan ihonalaisesti 30 minuuttia ennen tai suun kautta 45 minuuttia ennen kuin naaraspuolisiin Wistar-rottiin, joiden keskipaino on 150-190 g, ruiskutetaan vatsakalvon-sisäisesti 1 ml l-%:ista etikkahappoa ja seuraavien 25 mi-25 nuutin aikana tapahtuvat kiemurtelut kirjataan. Tuloksia verrataan niihin tuloksiin, jotka on saatu ruiskuttamalla vatsakalvonsisäisesti l-%:ista happoa käsittelemättömiin vertailueläimiin.

Näin ollen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyt-30 tää analgeettisina aineina. Tätä tarkoitusta varten annostelu riippuu tietysti käytetystä yhdisteestä, annostelutavasta ja halutusta käsittelystä. Osoitettu päiväannos on noin 0,001 - 10 mg/eläiroen ruumiinpainon kg, joka annetaan mukavasti jaetuissa erissä 2-4 kertaa päivässä tai jatku-35 vasti vapautuvassa muodossa. Osoitettu päivän kokonaisan-nos on noin 1-250 mg, edullisesti noin 10 mg, edullisemmin noin 10-100 mg, mukavasti suun kautta annosteltuna yksikkö- 15 68224 annosten muodossa, jotka sisältävät noin 0,25 - 100 mg, edullisesti noin 2,5 mg, edullisemmin noin 2,5 - 50 mg kaavan I mukaista yhdistettä.

Narkoottisesti vastavaikutteinen aktiivisuus 5 Fentanyyli-vastavaikutustesti rotalla. 0,63 mg/kg fentanyyliä annetaan ihonalaisesti urospuolisille Wistar-rotille, jotta aikaansaataisiin hengityksen heikentyminen, oikaisurefleksin häviäminen, lihasten jäykistyminen, kirurginen kivunpoisto ja sarveiskalvon ja korvanlehden reflek-10 sien estyminen. Testiyhdisteen narkoottisesti vastavaikut-teisen aktiivuuden mittana pidetään kykyä vastavaikuttaa mainittuihin ilmiöihin. 30 minuutin kuluttua fentanyylin antamisesta koe-eläimiin ruiskutetaan suonensisäisesti testattavaa yhdistettä ja pentatsosiinia tai nalorfiinia 15 vertailuaineena.

Yllä olevan testin mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuvat käyttökelpoisiksi hoidettaessa narkoottisen aineen, esim. morfiinin, liika-annostusta. Lisäksi testi osoittaa, että itse yhdisteet eivät ole ollenkaan 20 tai vain hyvin vähän narkoottisesti aktiivisia. Osoitettu annostelu ja yksikköannosten muodot narkoottisesti vasta-vaikutteiseen käyttöön ovat samat kuin edellä on esitetty kivuntunnottomuuskäytölle.

Keltarauhashormonin eritystä ehkäisevä aktiivisuus 25 ]. Munasolun irtoamisen ehkäisy rotalla. Ivanova-kan nan aikuisia naarasrottia, joista jokainen painaa 200-250 g, pidetään vakio-olosuhteissa /14 tuntia valoa (04.00 - 18.00), 24°C ja suhteellinen kosteus 55-60 %7 ja niiden annetaan mielinmäärin päästä käsiksi ruokaan ja veteen. Eläimille, 30 joilla on osoitettu, säännöllinen neljän päivän kiimakier-to, annetaan testiyhdistettä joko ihonalaisesti tai suun kautta ennen kiimaa, annokset annetaan kello 13.00 ja taas kello 16.00. Kun 20 tuntia on kulunut ensimmäisestä annoksesta, rotat surmataan, munajohtimet poistetaan ja 35 munasolujen kokonaismäärä molemmissa putkissa lasketaan kahdestileikkaavalla mikroskoopilla. Munasolun irtoamisen katsotaan olevan estynyt ainoastaan silloin, kun yhtään munasolua ei löydy. Yhteen määritykseen käytetään viisi rottaa.

16 68224 2. Munasolun irtoamisen ehkäisy hamsterilla. Yllä esitetty menetelmä kerrataan käyttämällä aikuisia, naaraspuolisia kultahamstereita (Mesocricetus auratus, Fiillingsdorf) , jotka painavat noin 100 g ja testattavaa yhdistettä anne- 5 taan ihonalaisesti kolmena annoksena ennen kiimaa kello 11.00, 13.00 ja 16.00. Eläimet surmataan 22 tunnin kuluttua ensimmäisestä ruiskutuksesta.

3. Keltarauhashormoni-seerumi-tutkimus rotalla. Naaraspuolisilta Ivanova Wistar kannan rotilta poistetaan mu- 10 nasarjat Evipan-nukutuksessa. 20 päivää parantumisen jälkeen testiyhdistettä annetaan ihonalaisesti vaihtelevina annoksina. Yksi tunti antamisen jälkeen rotat surmataan ja seerumien keltarauhashormonin määrä määritetään käyttäen radioimmulogista standarditekniikkaa. Annosta kohti 15 käytetään viisi rottaa ja keskimääräinen eläimissä löydetty keltarauhashormonimäärä ilmoitetaan prosentteina liuo-tinkäsitellyistä vertailueläimistä löydetystä keskiarvosta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten osoittautuneet käyttökelpoisiksi hoidettaessa häiritsevän korkeaa 20 keltarauhashormonin eritystä, erityisesti hoidettaessa häiriöitä, joiden synty johtuu tai on yhteydessä liialliseen keltarauhashormonin eritykseen, esim. hoidettaessa vaihdevuosi-oireyhtymää tai eturauhasen liikakasvua.

Yhdisteen annostelumäärä keksinnön tämän kohdan mu-25 kaisesti vaihtelee jälleen riippuen esim. käytetystä nimenomaisesta yhdisteestä, antamistavasta, hoito-olosuhteista ja halutusta hoidosta.

Tätä tarkoitusta varten osoitettu päiväannos on noin 0,001 - 1,0 mg/kg, riippuen antamistavasta, esim. ihonalai-30 sesti tai suun kautta, joka on kätevästi jaettu yksikköan-nosten muotoon, jotka annetaan 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Osoitettu päivittäinen ko-konaisannos suun kautta on noin 0,1 - edullisesti noin 0,5-20 mg, edullisesti noin 4,0 mg, joka kätevästi annetaan yk-35 sikköannosten muodossa, jotka sisältävät noin 0,025, edullisesti noin 0,125 - 10, edullisesti noin 2 mg, kaavan I mukaista yhdistettä.

17 68224

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolana, joilla suolamuodoilla on yleensä samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäksillä.

5 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa opti sesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien laimentimien tai kantaja-aineiden kanssa ja valinnaisesti muiden täyte-10 aineiden kanssa ja antaa esimerkiksi sellaisissa muodoissa kuin tabletit, kapselit, pulverit ja ruiskutettavat liuokset. Niitä voidaan antaa yhdistettyinä valmisteina muiden kivuntunnottomuusaineiden kanssa tai muiden aktiiviainei-den kanssa, kuten lievittävien aineiden, rauhoittavien ai-15 neiden ja unilääkkeiden kanssa.

Esimerkki 1 a) 2-allyyli-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5-metoksi- 6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi

Seosta, jossa on 1,4 g (5 mmol) 9,9-dimetyyli-2'-20 hydroksi-5-metoksi-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridia, 1,04 g (7,5 mmol) kalsiumkarbcnaattia ja 0,75 g (6,25 mmol) allyylibromidia 250 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan lämpötilassa 70°C 3,5 tuntia, minkä jälkeen se väke-vöidään alennetussa paineessa. Jäännös lisätään seokseen, 25 jossa on 50 ml vettä ja 50 ml kloroformia ja vesifaasi uutetaan kahdesti kloroformi/butanolilla (9:1). Yhdistetyt orgaaniset faasit väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/ etyyliasetaatista, tulokseksi saadaan 1,38 g otsikkoyh-30 distettä, sp. 218-220°C (hajoaa).

Seuraavat yhdistet on saatu vastaavasti alkyloimal-la osoitettu lähtöaine yhdisteellä RX: 18 68224 Lähtöaineet; A: 2', 5-dihydroksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani B: 2’,5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani C: 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5-metoksi-6,7-bentsomorfaani 5 D: 9,9-dimetyyli-5-etoksi-2’-hydroksi-6,7-bentsomorfaani E: 5-allyylioksi-9,9-dimetyyli-2*-metoksi-6,7-bentsomorfaani F: 5-allyylioksi-9,9-dimetyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaani 10 G: 9,9-dimetyyli-21-hydroksi-5-propoksi-6,7-bentso- morfaani H: 5-butyylioksi-9,9-dimetyyli-2’-hydroksi-6,7-bentsomorfaani

15 Nro Lähtöaine N-substituentti X KX-ryhmMstä Suola Sp.°C

(R RX-ryhmästä) b A CH2CH2Csai 0S02C6H5CH2 HCl 235-237 c B CH2CH=€(CH3)2 Br oksalaat-196-198 ti 20 d C CH2C3CH Br HCl 216-218 d’ C CH2CH2CfeCH 0SO2C6H5CH3 Ha 193-197 e C CH--1 J Br Ha 201-203

25 * O

f D CJ^CHC (CH3) 2 Br Ha 204-206 g D OL>-l^ J Br Ha 230-234

O

30

Esimerkit 2-7

Analogisesti esimerkeissä la)-lg) kuvatun menetelmän kanssa valmistetaan myös seuraavat yhdisteet: 11 35 19 68224

Nro Lähtö- N-substi- Suola Sp. °C

aine tuentti (=Rl) 2 A CH^ emäs 161 3 B CH3 HC1 212-214 (hajoaa) 4 E CH3 HC1 207-209 5a) C CH3 emäs 183-185 5b) G CH3 HC1 243-246 5c) F CH3 HC1 227-232 (hajoaa) 6a) A CH2-<C^ HC1 260-262 6b) A CK2CH2OCH2CH3 HC1 245-250 6c) A CH2CH(OCH3)CH3 HC1 235-238 6d A CH2C(CH3)2OCH3 HC1 234-238 e B Emäs Öljy f C CH2CH2CH IIC1 22 0-222 g c CH2CH2CH2CH3 HC1 212-214 h c CI12~\] HC1 238-240 i c CH2CH(OCH3)CH3 HC1 219-224* ^ c CH2CH2C6H5 HC1 224-229 k C CH2'\ \ HC1 197-200 0 CH_—__ i 31 1 c CH0-A ) Oksalaatti 188-190

" O

/X

m D CU2 HC1 2 2 9-2 31 n D CH2CH(OCK3)CH3 HC1 210-213 20 6 8 2 2 4

Nro Lähtöaine N-substituentti Suola Sp °C

o D CH2CH OCH2CH3 HC1 214-216 p D CH2CII20CII(CH3) 2 HC1 198-202 q D CII CH (0C1I3)CH CH3 HCl 210-213 r E CH2-^^ Emäs öljy s F CH2CH(OCH3)CH3 HCl 214-216 t G CH2CII(OCH3)CH3 HCl 219-222 u H CH2CH2OCH3 HCl 164-167 7a) A CH„C(OII) (CH,) , HCl 235-239 (haj.) “OH 3 2

b A I

CH 2-\J HCl 2 41-2-18

OH

c A HCl 245 (d)

OH

d Λ CH^-V" HCl 227-230

OH

e b CH2~^C KC1 201-206 f c CH2C(OH)(CH3)9 HCl 207-210 g c CH2CH(OH)C6H5 Emäg 170-175

OH

h c CH2~^\ HC1 160-169

OH

i c HC1 231-234 li 21 68224

Nro Lähtöaine Tuotteen N-substi- Suola Sp °C _____tuenttl_

OM

j c CH2-V^ HC1 218-221 * D CH2C(OH)(CH3)2 MCI 197-200

OH

1 d CH2^\ HC1 225-22S

OH

m D HC1 22 8-2 34 n D CH2CII(OH)CH2OCH3 Emäs öljy ° F CH2C(OH)C(CH^)2 HC1 201-203 P G CH2C(OH) (CH3)2 MCI 208-212

OH

q H CH2~<\ HC1 209-212 1 1 CH2C(OH) (CH3) 2 JIC1 193-195 OH ^ g I pu un2^\J HC1 188-191 t J CH2C(OH} (CH3)2 HC1 203-205

OH

U J Ch2^\i HC1 203-205

v A CH2C(OH)CH2OCH3 ΜΛ) Emäs öljyXX

w A CH2C(OH)CH2OCH3 *(3) Emäs 148-151°C

22 6 8 2 2 4 m)

Diastereomeerit A ja B on erotettu käyttäen ohut-levykromatografiaa. Isomeerin X sp. (HCl-suola) on 226-227°C, ja isomeerin Y sulamispiste (metaanisulfoni-happosuola) on 183-186°C.

5 , νχ)

Raakatuotteen annetaan reagoida suoraan esimerkin 9 mukaisesti.

Lähtöaineet: Lähtöaineet A-H ovat saunat kuin esimerkissä 1 anne-tut. Lähtöaine I on 5-(2-butenyylioksi)-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani. Lähtöaine J on 5-bentsyy-lioksi-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani. Esimerkit 8-10

Analogisesti esimerkkien 1-7 mukaisen menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Nro Lähtöaine N-substituentti_Suola_Sp °C

8a) C ch2"V^ HCl 225-227 b) C CH2CH=C(CH3)2 oksalaatti 206-207 c) F CH2~0 HC1 223-228 20 9a) C CH2C(OCH3)(CH3)2 HC1 180-185 b) D Ct!2C(OCH3) (CH3)2 HCl 184-133 c) D CH2CH(OCH3)CK:)OCH3 HCl 188-192 25 CH3° d) D εΗ2"^ζ^] HCl 2 26-230 CH..0 \/\ e) D CH_-< > 1IC1 211-220

30 2 XX

CH^O

fx) A CH2\^ HCl 2 39-251 9 A CH_CH (OCH,)CH,,OCH ** HCl 190-193 35 2 3 2 3 1

If D CH2C(CH3)OCOC3H7 emäs 160-163 68224

Esimerkki 11 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentso-morfaanin hydrokloridi 316 g natriumhydroksidia lisätään liuokseen, jossa 5 on 49,4 g (0,2 mol) 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsomorfaania (katso esimerkki 2) 1500 ml:ssa vettä, minkä jälkeen liuokseen lisätään 135 g (1,07 mol) di-metyylisulfaattia pisaroittain yli 45 minuutin ajan lämpötilassa 80-85°C, Viiden tunnin kuumennuksen jälkeen lämpö-10 tilassa noin 80°C, reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan kahdesti 500 ml:11a kloroformia. Kerätyt kloroformifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metyyli- ja etyyliasetaattien seoksesta ja tulokseksi saa-15 daan 46,4 g otsikkoyhdistettä. Tuotteen sulamispiste on 233-236°C (hajoaa).

Esimerkki 12 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfääni 20 Liuosta, jossa on 31,1 g (10,1 mol) 2',5-dimetoksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridia (vert. esimerkki 2) 150 ml:ssa 47 %:sta bromivetyhappoa, keitetään puoli tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen liuos laimennetaan 150 ml:11a vettä ja kaadetaan 450 g:aan 25 jäätä ja 150 ml:aan 25 %:sta ammoniakkia. Saadut kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Näin saadaan 24,4 g otsikkoyhdistettä, sp. 174-177°C. Kiteet sisältävät yhden moolin kidevettä.

Esimerkki 13 30 21,5-dimetoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfää nin hydrokloridi a) 21,8 g (0,5 mol) 55 %:sta natriumhydridin dispersiota öljyssä lisätään 52,2 g:aan (0,2 mol) 5-hydrok-si-21-metoksi-2,9,9-trimetyyli-bentsomorfaania, joka on liuo- 24 6 8 2 2 4 tettu 500 ml:aan peroksiditonta tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään pisaroittain yli 45 minuutin ajan 142 g (1,0 mol) metyylijodidia ja seosta sekoitetaan neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Saatuun reaktio-5 seokseen lisätään huolellisesti 9 ml vettä ja tetrahydro-furaani haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Kun jäännökseen on lisätty 250 ml vettä, niin se uutetaan kolme kertaa 250 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformi-faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alenne-10 tussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi, pestään tolueenilla parafiiniöljyn poistamiseksi ja kiteytetään metanoli/etyyliasetaatista. Tulokseksi saadaan 53,5 g otsikkoyhdistettä, sp. 212-214°C (hajoaa).

b) Lähtemällä 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-15 bentsomorfäänistä (vrt. esimerkki 2) ja menettelemällä esimerkin 8a mukaisesti käyttäen kaksinkertainen määrä natriumhydridiä ja metyylijodidia saadaan jälleen 2', 5-dimetoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi.

c) Toistamalla esimerkki 13b) käyttäen etyylijodidia 20 metyylijodidin sijasta ja suorittamalla reaktio kiehuma- lämpötilassa huoneen lämpötilan sijasta, tulokseksi saadaan asetoni/metanolista (9:1) uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2',5-dietoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 206-208°C.

25 d) Menettelemällä esimerkin 13c) mukaisesti käyttäen allyylibromidia etyylijodidin sijasta ja kuuden tunnin reaktioaikaa, tulokseksi saadaan 21,5-diallyylioksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani ei-kiteisen emäksen muodossa.

30 e) Menettelemällä esimerkin 13c) mukaisesti käyttäen 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomor-faania (vrt FI-patenttihakemuksen 833269 esimerkki la) tulokseksi saadaan 5-etoksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsomorfaani ei-kiteisen emäksen muodossa.

35 f) Menettelmällä esimerkin 13d) mukaisesti käyttäen 25 6 8 2 2 4 5-hydroksi-21-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania tulokseksi saadaan 5-(allyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9-tri-metyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 207-209°C.

g) Menettelemälln esimerkin 13f) mukaisesti käyttäen 5 2-butenyylibromidia allyylibromidin sijasta, tulokseksi saadaan 5-(2-butenyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfäänin hydrokloridi, sp. 210-212°C.

h) Menettelemällä esimerkin 13f) mukaisesti käyttäen bentsyylibromidia allyylibromidin sijasta, tuloksek- 10 si saadaan 5-bentsyylioksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfäänin hydrokloridi, sp. 185-189°C.

Esimerkki 14 2',5-di-n-propcksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomor-faanir. hydrokloridi 15 a) 2,98 g (9,1 mmol) 2 1 , 5-di.allyylioksi-2,9,9-tri- metyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 13d) liuotettuna 70 ml:aan absoluuttista etanolia hydrataan huoneen lämpötilassa normaalipaineessa käyttäen 300 mg Pd/C (5 %) katalyyttinä. Lasketun vetymäärän sitoutumisen jäl-20 keen katalyytti suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/asetonista (1:9). Tulokseksi saadaan 2,9 g otsikkoyhd.istettä, sp. 190-193°C (hajoaa).

Seuraavassa taulukossa osoitetut 2,9,9-trimetyyli-25 6,7-bentsomorfaanin johdannaiset saadaan vastaavasti:

Nro Esimerkin 2'-.<5Ubst. 5-subst. Suola Sp °C

mukainen saatu tuote __lähtöaine__________________ b 8f OCH^ OCbH^ (n) eiräs öljy c 8g (XH3 OC3H9(n) HC1 213-216 30

Esimerkki 15 2'-hydroksi-5-(3-hydroksipropoksi)-2,9,9-trimetyy- li-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi a) 24 ml IM diboraaniliuosta tecrahydrofuraanissa 35 lisätään pisaroittain yli kahden runnin ajan lämpötilassa 26 6 8 2 2 4 -10°C liuokseen, jossa on 2,02 g (6 mmol) 5-allyylioksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydroklo-ridia (vrt. esimerkki 13f) liuotettuna 25 ml:aan tetra-hydrofuraania. Neljän tunnin sekoituksen jälkeen huoneen 5 lämpötilassa, lisätään varovasti pisaroittain 16 ml IN natriumhydroksidiliuosta ja 2 ml 30 %:sta vetyperoksidia. Tunnin reaktion jälkeen huoneen lämpötilassa, lisätään 30 ml IN suolahappoa ja seosta keitetään vielä tunti palautus jäähdyttäen. Tetrahydrofuraani tislataan pois alennetus-10 sa paineessa, hapan vesifaasi muutetaan emäksiseksi 25 %:lla ammoniakilla ja uutetaan kolme kertaa 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivataan magnesium-sulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Kun jäännös on muutettu hydrokloridiksi ja kiteytetty metanoli/etyy-15 liasetaatista, tulokseksi saadaan 1,15 g otsikkoyhdistettä, sp. 187-193°C.

b) Lähtemällä 5-(2-butenyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridista (vrt. esimerkki 12 g), tulokseksi saadaan 5-(2-hydroksibutoksi-2'-20 metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsoinorfaani vapaan emäksen muodossa. Tämä voidaan johtaa reaktioon ilman puhdistusta.

Esimerkki 16 9,9-dimetyyli-21-hydroksi-5-metoksi-6,7-bentsomor-25 f äänin hydrokloridi (R^ = H, lähtöaine)

Menetelmä 1

Liuos, jossa on 285 ml etaanitiolia (3,86 mol) 570 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF), lisätään pisaroittain suspensioon, jossa on 124,4 g (2,85 mol) natriumhydridiä 30 (55 % suspensio öljyssä) 1900 mlrssa kuivaa DMF. Saatua suspensiota sekoitetaan 45 minuuttia ja siihen lisätään pisaroittain 49,6 g (190 mmol) 2',5-dimetoksi-9,9-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaania 190 mlrssa kuivaa DMF yli 20 minuutin ajan. Alunperin muodostuneet haihtuvat kompo-35 nentit tislataan pois ja reaktioseosta kuumennetaan kunnes DMF kiehuu. Kuuden tunnin palautusjäähdyttäen keittä-

II

27 68224 misen jälkeen reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan tolueenia ja 2000 ml:aan 2N suolahappoa. Hapan vesifaasi tehdään emäksiseksi 500 ml:11a 25 %:sta ammoniakkia ja uutetaan ker-5 taa 500 ml:lla kloroformi/butanolia (8:2). Orgaanisen faasin haihdutuksen jälkeen jäännös muutetaan hydroklo-ridiksi ja kiteytetään isopropanolista ja tulokseksi saadaan 29,0 g otsikkoyhdistettä (a), sp. 249-251°C (hajoaa).

Menetelmä 2 10 40 ml (352 mmol) booritribromidia liuotettuna 250 ml:aan dikloorimetaania, lisätään pisaroittaan yli 45 mi-ruutin ajan huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa on 59,5 g (200 mmol) 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaanin hydrokloridia (vrt FI-patenttihakemuksen 833269 15 esimerkki 1) 1000 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Kolmen tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa, reaktio-seos kaadetaan 500 ml:aan eetteriä. Yhden vesilitran lisäämisen jälkeen seos muutetaan emäksiseksi lisäämällä noin 150 ml 25 %:sta ammoniakkia ja uutetaan viisi ker-20 taa kloroformi/butanolilla (8:2). Yhdistetyt orgaaniset faasit väkevöidään alennetussa paineessa, jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/etyyli-asetaatista ja tulokseksi saadaan 48,8 g samaa otsikkoyhdistettä kuin aikaisemmin sp. 249-252°C (hajoaa).

25 Menetelmä 3 11,4 g (38,3 mmol) 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaanin hydrokloridia (vrt. FI-patenttihake-muksen 833269 esimerkki la) lisätään annoksittain seokseen, jossa on 14,4 g {115,5 mmol) alumiinitrikiori-30 dia, 14,5 ml nitrobentseeniä ja 250 ml bentseeniä. Kahdeksan tunnin palautusjäähdyttäen keittämisen ja lämpötilaan 1Q°C jäähdytyksen jälkeen saatu alumiinikloridi-kompleksi uutetaan 250 ml:11a jääkylmää 2N suolahappoa, lämpötila pidetään alle 4Q°C. 30 minuutin sekoituksen jälkeen vesi-35 faasi erotetaan ja muutetaan emäksiseksi lisäämällä 25 %: sta ammoniakkia. Seisotettaessa muodostuu sakka, joka suodatetaan, pestään kloroformi/butanolilla (8:2). Suodos 28 6 822 4 uutetaan kolme kertaa kloroformi/butanolilla (8:2) ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös kromatogra-foidaan käyttäen 300 g emäksistä alumiinioksidia ja klo-roformi/metanolia (19:1) eluenttina. Haluttua tuotetta 5 sisältävät jakeet väkevöidään alennetussa paineessa, jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään me-tanoli/etyyliasetaatista ja tulokseksi saadaan 2,7 g otsikkoyhdistettä, sp. 246-249°C (hajoaa).

Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa 10 1*2 on metyyli ja on hydroksi, valmistetaan vastaa vasti menetelmien 1 ja 2 mukaisesti (yhdisteen j kohdalla alunperin saadun tuotteen 2'-metoksiryhmä poistetaan käsittelemällä sitä 47 %:sella bromivetyhapolla analogisesti esimerkin 12 kanssa = menetelmä 4) 15

Nro Lähtö- R, R^ Mene- Suola Sp °C

aine Saatu Tuote telmä __ a 13b CH3 CH3 2 emäs 183-185 b 13c CH~ C-Hc 2 oksa- 216-218 20 ^ c 14a CH3 n_C3H7 2 HC1 243-246 d 13f CH3 allyyli 1 HC1 227-232 (d) e 15a CH3 3-hydroksi- 1 HCl 170(d) propyyli f 13g OI. 2-butenyyli 1 HCl 238-241 g 14c CH3 n-C4H9 1 HCl 255-257 h 15b CH3 2-hydrok- 1 HCl 243-246 sibutyyli i 13h CH3 bentsyyli 1 HCl 237-2 40 j sdb H H 4 HBr 280-283 (d) 30 k xf H 2 emäs 208-210 1 5*g H allyyli 1 emäs 228-230 m s4i H n-C-JI-, 1 HCl 232-236 n sti H 2-bute- 1 emäs öljy o s«j H 2 61103 öljy 35 p sdc H bentsyyli 1 emäs öljy (yhdisteet 16j-16p lähtöaineita).

Il 29 68224 9C) FI-patenttihakemuksen 333269 esimerkin 11 mukainen yhdiste ,

Esimerkki 17 a) Käyttäen lähtöaineena 2-syklcbutyylimetyyli-5 2',5-dimetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (esimerk ki 6c) ja menetellen esimerkin 16, menetelmä 1, mukaisesti, tulokseksi saadaan 2-syklobutyylimetyyli-9,9-dimetyy- li-2 1 -hydroksir-5-metoksi-6,7-bentsomorf äänin hydrokloridi, sp. 225-227°C.

10 b) Käyttäen lähtöaineena 2',5-dimetoksi-9,9-di- metyyli-2-(3-metyyli-2-butenyyli)-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridia (esimerkki le) ja menettelemällä esimerkin 16, menetelmä 2, mukaisesti, tulokseksi saadaan 9,9-di-metyyli-21-hydroksi-2-(3-metyyli-2-butenyyli)-5-metoksi-15 6,7-bentsomorfaanin oksalaatti, sp. 206-207°C (hajoaa).

c) Käyttäen lähtöaineena 5-allyylioksi-2-syklobu-tyylimetyyli-9,9-dimetyyli-2"-metoksi-6,7-bentsomorfaa-nia (esimerkki 6r) ja menettelemällä esimerkin 16 menetelmä. 1, mukaisesti, tulokseksi saadaan 5-allyylioksi-2-20 syklobutyylimetyyli-9,9-dimetyyli-21-hydroksi-6,7-bentso-morfaanin hydrokloridi, sp. 223-228°C.

Esimerkki 18 2-syklobutyylimetyyli-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5- propoksi-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi 25 Käyttäen lähtöaineena 5-allyylioksi-2-syklobutyyli- metyyli-9,9-dimetyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridia (esimerkki 17c) menettelemällä esimerkin 9a mukaisesti tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 221-225°C.

Esimerkki 19 30 Menettelemällä esimerkissä 13b esitetyn menetelmän ja esimerkin 16, menetelmä 1, mukaisesti, tulokseksi saadaan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 30 6 8 2 2 4

Esim. Lähtöaine Tuotteen N-substi- Suola Sp. (°C) tuentti a 7 f CH2C(OCH3)(CH3)2 HC1 180-185 b 7 k CH2C(OCH3)(CH3)2 hc1 184-188 ^ C 7 n CH2CH(OCH3)CH,CCH, uq 188-192 CH3° d 71 CH2~^\j HC1 228-230

CH O

e V\ e 7 m CH 2—y 11C1 211-220 ch7o f 7 b CH2~^\] HCI 2 39-251 9 7 v CrUCH(OCH,)CH.OCH ** ! HCI i 190-193 “ 3 4 3 | | 10 Huom. Esimerkin 19f mukaisessa menetelmässä natriumhydri-din ja metyylijodidin määrät on alennettu kahteen ekvivalenttiin, jotta ryhmä 5-hydroksi jäisi koskemattomaksi.

XX

Isomeeri A.

Esimerkki 20 15 a) 2'-hydroksi-5-propionyylioksi-2,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi 3,0 g (12 mmol) 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimeryyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridia (vrt. esimerkki 2) kuumennetaan kolme tuntia seoksessa, jossa on 45 ml oropionihappoan-20 hydridiä ja 6 g ortofosforihappoa. Jäähdytyksen jälkeen reak-tioseos kaadetaan 100 g:aan jäävettä ja pH säädetään arvoon 8 lisäämällä laimeaa natriumhydroksidia. Vesifaasi uutetaan kolme kertaa 25 ml :11a kloroformia, yhdistetyt kloroformi-

II

31 68224 uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan kuivaan eetteriin ja huolellisesti hapotetaan lisäämällä isopropanoli/HCl. Saatu sakka suodatetaan ja pestään eetterillä, tulokseksi saadaan 5 3,6 g 21,5-dipropionyylioksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomor- faanin hydrokloridia, sp. 213-217°C.

3,6 g (9,1 mmol) tätä diesteriä liuotetaan 25 ml:aan isopropanolia, siihen lisätään 5 ml 5N isopropanoli/HCl:ää ja saatua liuosta keitetään neljä tuntia palautusjäähdyttäen.

10 Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännös käsitellään asetonilla ja saadut kiteet suodatetaan, tulokseksi saadaan 2,8 g otsikkoyhdistettä, sp. 227-230°C.

b) Menettelemällä vastaavasti, mutta käyttäen etik-kahappoanhydridiä propionihappoanhydridin sijasta ja ilman 15 välituotteen eristämistä, tulokseksi saadaan 5-asetoksi-21-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani, sp. 158-160°C.

c) Käyttäen lähtöaineena 2',5-dihydroksi-9,9-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 16j) ja menette- 20 lemällä esimerkin 16j mukaisesti, tulokseksi saadaan 2’,5-diasetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani (lähtöaine).

Tämän annetaan edelleen reagoida ilman puhdistusta.

d) Käyttäen lähtöaineena 9,9-dimetyyli-21-hydroksi- 2-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-5-metoksi-6,7-bentsomor- 25 fäänin hydrokloridia (vrt. esimerkki 7f) ja menettelemällä esimerkin 20a mukaisesti, tulokseksi saadaan 9,9-dime-tyyli-5-metoksi-2'-propionyylioksi-2-(2-metyyli-2-propion-yylioksipropyyli)-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 96-102°C.

30 2'-propionyylioksi-ryhmän hydrolyysin jälkeen saa daan 9,9-dimetyyli-21-hydroksi-5-metoksi-2-(2-metyyli-2-propionyylioksipropyyli)-6,7-bentsomorfaani, sp. 178-180°C.

e) Käyttäen lähtöaineena 5-etoksi-9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaa- 35 nin hydrokloridia (vrt. esimerkki 7k) ja menettelemällä esimerkin 20a mukaisesti, tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli- 5-etoksi-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-2-propionyylioksipropyyli)- 6,7-bentsomorfaani, sp. 160-163°C.

68224 32

Esimerkki 21 a) 5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi

Seosta, jossa on 3,7 g (15 mmol) 21,5-dihydroksi-5 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 2), 3 g (16,5 mmol) 5-kloori-l-fenyylitetratsolia ja 5 g kal-siumkarbonaattia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennetaan lämpötilassa 100°C viisi tuntia. Jäähdytyksen jälkeen suola suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetus-10 sa paineessa. Jäännös uutetaan 25 ml :11a asetonia ja 25 ml :11a eetteriä. Saadut kiteet suodatetaan ja kuivataan, tulokseksi saadaan 3,3 g 21 -(l-fenyyli-5-tetratsolyylioksi-5-hyd-roksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania, sp. 158-164°C.

3,12 g (8 mmol) tätä tuotetta liuotettuna 250 ml:aan 15 etanolia hydrataan käyttäen 500 ml palladiumia aktiivipuu-hiilessä (5 %) katalyyttinä. Kun teoreettinen määrä vetyä on sitoutunut, niin katalyytti suodatetaan pois ja liuotin väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan tolueenia ja uutetaan kahdesti 25 ml :11a IN suo-20 lahappoa. Hapan vesifaasi muutetaan emäksiseksi 25-%:isella ammoniakilla ja uutetaan kahdesti 25 ml :11a kloroformia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydro-kloridiksi ja kiteytetään asetonista, tulokseksi saadaan 25 1,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 250-252°C.

b) Käyttäen lähtöaineena 21-hydroksi-5-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 5a) ja me-nettelemällä vastaavasti, tulokseksi saadaan 5-metoksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp.

30 218-223°C.

c) Käyttäen lähtöaineena 9,9-dimetyyli-5-etoksi-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 16 k) ja me-nettelemällä vastaavasti, tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli- 5-etoksi-6,7-bentsomorfaani ei-kiteisenä aineena (lähtöaine).

35 Esimerkki 22 5-asetoksi-2/9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi Käyttäen lähtöaineena 5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli- 33 6 8 2 2 4 6,7-bentsomorfaanin hydrokloridia (vrt esimerkki 21a) ja menettelemällä esimerkin 20b mukaisesti, tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 225-227°C.

Esimerkki 23 5 a) 21-asetoksi-5-hydroksi-2-(1-asetoksi-syklo- propyylimetyyli)-9,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani 60 g (19,8 mmol) 21,5-dihydroksi-2-(1-hydroksi-syklopropyylimetyyli)-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 10 (vrt esimerkki 7b) keitetään palautusjäähdyttäen tunti 60 mlsssa etikkahappoanhydridiä muutaman pyridiinipisa-ran läsnäollessa. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, vesiliuos muutetaan emäksiseksi ammo-niumhydrcksidilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdiste-15 tyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Sienillä käyttäen tolueeni/etyyliasetaattia (1:1) eluent-tina ja tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste öljyn muodossa.

b) 21,5-dihydroksi-2-(1-asetoksi-syklopropyyli- 20 metyyli)-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanin oksa-laatti a):ssa saatu diasetaatti liuotetaan 50 ml:aan me-tanolia ja neutraloidaan IN suolahapolla. Lisätään katalyyttinen määrä (19 mg) p-tolueenisulfonihappoa ja liuos- 25 ta keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan veteen. Kun se on huolellisesti muutettu emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla, niin liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja kerätyt orgaaniset faasit pes-3^ tään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kromatografoinnin jälkeen SiC^Jlla, eluentti tolueeni/etyyliasetaatti (1:1), saatu emäs muutetaan oksalaatiksi ja tuote uudelleenkoteyte-tään metanoli/etyyliasetaatista ja tulokseksi saadaan ot-35 sikkoyhdiste, sp. 196-198°C.

34 68224

Esimerkki 24 (+) ja (-)-5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyy- li-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi 13,0 g (50 mmol) (+)-5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-5 trimetyyli-6,7-bentsomorfaania 125 ml:ssa etanolia lisätään liuokseen, jossa on 11,6 g (50 mmol) d-kamferisulfo-nihappoa 125 ml:ssa vettä. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 125 ml metanolia, 250 ml etyyliasetaattia ja 250 ml eetteriä ja tulokseksi 10 saadaan kiteinen (++)-suola. Suola kiteytetään kahdesti metanoli/etyyliasetaatista, kunnes vakiosulamispiste 225-229°C ja vakiorotaatio = +76° on saavutettu. Saanto 4,2 g. Lisäksi emäliuoksesta saadaan 3 g kevyen haihdutuksen jälkeen. Emäliuoksen lisähaihdutus johtaa (+)-suolan 15 saamiseen, jolla kaksinkertaisen uudelleenkiteytyksen jälkeen on sulamispiste 218-222°C ja rotaatio = -36°.

(+)-emäs saadaan (++)-suolasta käsittelemällä sitä väkevällä ammoniakilla ja muuttamalla se hydrokloridiksi, sp. 248-252°C ja £o(J^5 = +9Q,5°.

20 (+)-suola käsitellään vastaavasti väkevällä ammo niakilla ja saatu (-)-emäs muutetaan hydrokloridiksi, sp. 250-253°C, = -91°.

Esimerkki 25 (+)-2'-hydroksi-5-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-25 bentsomorfäänin hydrokloridi Käyttäen lähtöaineena (+)-5-hydroksi-21-metoksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt esimerkki 24) ja menettelemällä esimerkissä 13a esitetyn menetelmän ja esimerkin 16, menetelmä 1, mukaisesti, tulokseksi saadaan 30 otsikkoyhdiste, sp. 220-223°C ja - +84,7°.

Esimerkki 26 (-)-2,-hydroksi-5-metoksi-2/9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi Käyttäen lähtöaineena (-)-5-hydroksi-2'-metoksi-35 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt esimerkki 24) ja menettelemällä esimerkin 25 mukaisesti, tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 219-222°C ja £o(f^ = -83,1°.

Claims (9)

1. 68224 35 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten 6,7-bentsomorfaani-johdannaisten valmis toimiseksi, jotka ovat käyttökelpoi-5 siä analgeettisina aineina, narkoottisten aineiden antagonisteina ja lutenisoivan hormonin erityksen inhibiittoreina: R4 [ ™3 °r3 jossa kaavassa R^ on mahdollisesti hydroksi- ja/tai alkok-15 si-substituoitu C^_g-alkyyli, C2_g-alkenyyli, C2_g-alkyn-yyli, C2_g-sykloalkyyli tai C^g-sykloalkyyli-(C^_g)-alkyy-li; C2_g-alkenyylioksi-(C1_g)-alkyyli, aryyli-(C1_g)-alkyy-li, aryylihydroksi-(CjL_g)-alkyyli, aryyli-(C2_g)-alkenyyli tai tetrahydrofuryyli-(C^_g)-alkyyli; tai mahdollisesti 20 C^_g-alkyyli-substituoitu furyyli-(C^_g)alkyyli tai isok-satsolyyli-(C^g)alkyyli; R2 on vety tai metyyli; on vety, C^g-alkyyli, C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli, aryyli-(C^_g)-alkyyli, hydroksi-(C^_g)-alkyyli tai (C^_g)-25 alkoksi-(C^_g)-alkyyli ja R^ on vety, hydroksyyli, C^_g-alkoksi tai C2_g-alkenyyli-oksi, jolloin mainituissa yhdisteissä hydroksyyliryhmät voivat olla asyloituja; sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, t u n -30 n e t t u siitä, että A) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 on vety ja R2-R.
2. 1 III 4 ovat samat kuin edellä, annetaan reagoida kaavan R, -Y III ^ (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa on sama kuin R^ ja Y on nukleofiilinen poistuva ryhmä; ja sen jälkeen 35 haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista: 36 68224 B) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R30 ja/tai R^ on hydroksiryhmä tai sisältää hydroksiryhmän, alkyloidaan; C) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O tai R4 on alkenyy-lioksi, hydrataan;
3. 5 D) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkenyyli, hydra to idaan; E) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R^, R^O ja/tai R^ on alkoksi tai sisältää alkoksin;
4. 10 F) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai R^ on hydroksyyliryhmä tai sisältää hydroksyyliryhmän, asy-loidaan; G) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^O ja/tai R4 on asyylioksiryhmä tai sisältää asyylioksiryhmän, hydroly- 15 soidaan tai sille suoritetaan pelkistävä lohkaisu; H) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on hydroksyyli, dehydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on vety; ja tarvittaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muu-20 tetaan happoadditiosuolakseen. 68224 37 Förfarande för framställning av 6,7-bensomorfan-derivat med formeln I vilka är användbara som analgetiska 5 medel, antagonister för narkotiska medel och inhibitorer för sekretion av luteiniseringshormonet: f I f /R II» A A 2
5. 10. A
6. 4. XCH3 oe3 i vilken formel R^ är en eventuellt hydroxi- och/eller alkoxisubstituerad C^_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkynyl,
7. 15 C3_g-cykloalkyl eller C3_g-cykloalkyl-(C^_g)-alkyl, C2_g- alkenyloxi-(C1-6)alkyl, aryl-(C^_g)alkyl, arylhydroxi- (C, r)alkyl, aryl-(C~ ,)alkenyl eller tetrahydrofuryl-l-o (C^_g)alkyl; eller en eventuellt C^_g-alkylsubstituerad furyl-(C^_g) alkyl eller isoxazolyl-(C^_g)-alkyl;
8. 20 R2 är väte eller metyl; R3 är väte, C^_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkynyl, aryl-(C^__g) alkyl, hydroxi-(C^_g) alkyl eller C^_g-alkoxi-(C^_g)-alkyl ooh är väte, hydroxyl, C^_g-alkoxi eller C2_g-alkenyloxi, 25 varvid hydroxylgrupperna i nämnda föreningar kan vara acylerade, samt deras syraadditionssaiter; känne-t e c k n a t därav, att A) en förening med formeln I, väri är väte och R2-R4 är samma som ovan, omsätts med en förening med formeln
9. 30 R^I'tI-Y (IV), väri R^111 är samma som R^ och Y är en nukleofil avgäende grupp, och därefter, ifali önskvärt, utförs ett eller flera av de följande stegen; B) en förening med formeln I, väri R^, R30 och/eller R4 är en hydroxigrupp eller innehäller en hydroxigrupp, alky-35 leras;