FI67554B - VID FRAMSTAELLNING AV KRISTALLINSKT SODIUM CEFAMANDOLIANHYDRATSAOSOM MELLANPROTUKT ANVAENT KRISTALLINSK METANOLSOLVAT AV ATRIUM-7- (D-2-HYDROXY-2-PHENYLACETAMIDO) -3- (1-METHYL-5-YETH) -YL) -THL OVER FARING FOE R ESS FRAMSTAELLNING - Google Patents

Description

6755467554

Kiteisen natriumkefamandolianhydraatin valmistuksessa välituotteena käytettävä natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyvliasetamido) -3- (1-me tyyli-1.H-tetra tsol-5-yy lit io-metyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen metanoli-5 solvaatti ja menetelmä sen valmistamiseksiSodium 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylmethyl) -3-cephem-4 is used as an intermediate in the preparation of crystalline cefamandole anhydrate. crystalline methanol-5 solvate of a carboxylate and a process for its preparation

Jakamalla erotettu hakemuksesta 763682 (29191)Separated from application 763682 (29191)

Keksintö koskee natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli-2Q asetamido) -3- (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyl.i) -3-kefem-4-karboksylaatin kiteistä metanolisolvaattia ja menetelmää sen valmistamiseksi.The invention relates to a crystalline methanol solvate of sodium 7- (D-2-hydroxy-2-phenyl-2-acetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate and to a process to make it.

US-patenttijulkaisussa 3 641 021 kuvattu kefalos-poriiniantibiootti 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-25 (1-metyy li-lii-tetrat soi -5-yy li tiometyyl i) -3-kefeemi-4-karb- oksyylihappo (kefamandoli), jonka kaava on CH-C-N-?— ·' li 20 \.=./ I /-ahThe cephalosporin antibiotic 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3-25 (1-methyl-tetrasoloyl-5-ylthiomethyl) -3-cephemic acid described in U.S. Patent 3,641,021. 4-carboxylic acid (cefamandole) of the formula CH-CN -? - · 'li 20 \. =. / I / -ah

Cli O NCli O N

1 i COOH CH3 25 on tehokas 1aajaspektrinen parenteraalinen antibiootti, jolla on erinomainen teho tarttuvia gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan. Vaikka kefamandoli on helposti valmistettavissa, on sen farmaseuttisesti hyväksyttä-30 vän suolan saaminen riittävän stabiilissa kiteisessä muodossa ja riittävän puhtaana sopiakseen annettavaksi pa-renteraalisesti ollut vaikeata.1 i COOH CH3 25 is a potent first-spectrum parenteral antibiotic with excellent activity against infectious gram-negative microorganisms. Although cefamandole is readily prepared, it has been difficult to obtain a pharmaceutically acceptable salt thereof in a sufficiently stable crystalline form and in sufficient purity to be suitable for parenteral administration.

Laajan tutkimustyön tuloksena on saatu kefamando-lin natriumsuolan O-formyyliesteri gammakidemuadossa (BE-35 patenttijulkaisu 840 179). Vaikka tätä kefamandolin nat- 2 67554 riumsuolan kiteistä O-formyylijohdannaista voidaan antaa parenteraalisesti, se sopii kuitenkin parhaiten annettavaksi yhdessä miedon emäksen, kuten natriumkarbonaatin kanssa. Tällaisia valmisteita on kuvattu US-patent-5 tijulkaisussa 3 928 592.Extensive research has yielded the O-formyl ester of the sodium salt of kefamando in gamma crystal juice (BE-35 Patent Publication 840,179). Although this crystalline O-formyl derivative of the sodium salt of cefamandole sodium 2,67554 can be administered parenterally, it is best suited for co-administration with a mild base such as sodium carbonate. Such preparations are described in U.S. Patent No. 5,928,592.

Natriumkefamandolin stabiili, kiteinen muoto, joka on sopiva massavalmistuksen ja annon kannalta, poistaisi tarpeen valmistaa O-formyylijohdannaista ja se yksinkertaistaisi täten antibiootin tuottamista.A stable, crystalline form of cefamandole sodium, suitable for mass preparation and administration, would eliminate the need to prepare an O-formyl derivative and thus simplify antibiotic production.

IQ On tutkittu mahdollisuutta saada aikaan uusi ki teinen väl ituote, josta helposti voitaisiin valmistaa kiteistä natriumkefamandolianhydraattia, jolla on sellaiset stabiliteettiominaisuudet, jotka ovat toivottavia antibioottivalmisteissa .IQ The possibility of providing a new crystal intermediate from which crystalline cefamandole anhydrate could be prepared with stability properties desirable in antibiotic preparations has been investigated.

15 Nyt on havaittu, että tällainen välituote on natrium- 7-(D-2-hydroksi-2-fenyy1iasetamido)-3-(1-metyyli-lH-tetra-tsol-5-yylitiometvyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen metanolisoivaatti.It has now been found that such an intermediate is a sodium 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate. crystalline methanol solvate.

Keksintö koskee kiteisen natriumkefamandolianhydraa-20 tin valmistuksessa käytettävää natrium-7-(D-2-hydroksi-2-f enyy 1. iasetamido) - 3 - (1 -metyyli-1 H-te tr at so 1-5-yy li tiome tyyli)-3-kefem-4-karboksyl aatin kiteistä roetanolisolvaattia, jolle on tunnusomaista, että sen metanolipitoisuus on noin 6 paino-% ja että metanolisolvaattijauheen röntgendiffrak-25 tiospektri käyttäen nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus 0-= 1,5405 10 ' m, on seuraava:The invention relates to sodium 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazole-5-ylthiomethyl) for use in the preparation of crystalline cefamandole anhydrate. crystalline roethanol solvate of -3-cephem-4-carboxylate, characterized in that it has a methanol content of about 6% by weight and that the X-ray diffraction spectrum of the methanol solvate powder using nickel-filtered copper with a wavelength of 0- = 1.5405 , is next:

Etäisyys d Suhteellinen intensiteetti I/I^ 15,22 0,06 14,24 1,00 30 12,99 0,25 8,75 0,18 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 35 6,93 0,25 6,62 0,18 3 67554Distance d Relative intensity I / I ^ 15.22 0.06 14.24 1.00 30 12.99 0.25 8.75 0.18 7.92 0.19 7.65 0.45 7.16 0, 46 35 6.93 0.25 6.62 0.18 3 67554

Etäisyys d_Suhteellinen intensiteetti I/I^ 5.48 0,15 5,30 0,07 5.11 0,,26 4,98 0,47 4.79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 10 3.76 0,11 3,39 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 1 5 3,35 0,13 3.12 0,09 2,93 0,06 2,89 0,17 2.79 0,10 20 2.76 0,08 2,66 0,09 2,56 0,07Distance d_Relative intensity I / I ^ 5.48 0.15 5.30 0.07 5.11 0, .26 4.98 0.47 4.79 0.40 4.64 0.19 4.22 0.08 4.15 0.07 10 3.76 0.11 3.39 0.28 3.70 0.18 3.58 0.19 3.49 0.22 1 5 3.35 0.13 3.12 0.09 2.93 0.06 2.89 0, 17 2.79 0.10 20 2.76 0.08 2.66 0.09 2.56 0.07

Keksintö koskee myös menetelmää mainitun metanoli-25 solvaatin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H- tetrasol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo, metanoli ja heikon hapon natriumsuola saatetaan reagoimaan keskenään.The invention also relates to a process for the preparation of said methanol-25 solvate. The process is characterized in that 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, methanol and the sodium salt of a weak acid are reacted among themselves.

3 03 0

Keksinnön mukainen välituote sisältää noin 6,0 pai-no-% metanolia, joka vastaa metanolin ja natriumkefaman-dolin välistä moolisuhdetta 1:1. Kiteinen metanolisolvaat-ti valmistetaan keksinnön mukaan 4 67554 kefamandolihaposta muuttamalla happo metyylialkoholissa natriumkefamandoliksi heikon hapon natriumsuolan avulla. Natriumkefamandoli saostuu liuoksesta kiteisenä metanolaattina. Käyttökelpoisia heikkojen happojen suo-5 loja ovat esimerkiksi natriumasetaatti, natriumpropio-naatti, natriurn-2-etyyliheksanoaatti ja vastaavat heikkojen karboksyylihappojen natriumsuolat, jotka liukenevat metanoliin.The intermediate of the invention contains about 6.0% by weight of methanol, which corresponds to a molar ratio of methanol to cefamandol sodium of 1: 1. The crystalline methanol solvate is prepared according to the invention from 4,67554 cefamandolic acid by converting the acid in methyl alcohol to sodium cefamandole using the sodium salt of a weak acid. Cefamandole sodium precipitates from solution as a crystalline methanolate. Useful salts of weak acids include, for example, sodium acetate, sodium propionate, sodium 2-ethylhexanoate, and the corresponding sodium salts of weak carboxylic acids that are soluble in methanol.

Kiteinen metanolisolvaattimuoto valmistetaan edul-10 lisesti puhtaasta vapaassa happomuodossa olevasta kefa-mandolista seuraavalla tavalla: Kefamandolihappo liuotetaan metyylialkoholiin ja liuos, joka sisältää ylimäärin natriumasetaattia metyylialkoholissa, lisätään liuokseen. Natriumasetaattiliuos lisätään hitaasti geelin muo-15 dostuksen välttämiseksi ja lisääminen keskeytetään, kun saavutetaan pH noin 6. Näin saadun liuoksen (kiteytys-liuos) annetaan seistä, kunnes kiteytyminen on täydellinen. Metanolisolvaattikiteet suodatetaan ja pestään sopivalla kuivalla orgaanisella liuottimena, esimerkiksi 20 etanolilla tai dietyylieetterillä, minkä jälkeen niiden annetaan kuivua.The crystalline methanol solvate form is preferably prepared from pure cefa-mandol in the free acid form as follows: Cefamandolic acid is dissolved in methyl alcohol and a solution containing an excess of sodium acetate in methyl alcohol is added to the solution. The sodium acetate solution is added slowly to avoid gel formation, and the addition is stopped when a pH of about 6 is reached. The solution thus obtained (crystallization solution) is allowed to stand until crystallization is complete. The methanol solvate crystals are filtered and washed with a suitable dry organic solvent, for example ethanol or diethyl ether, after which they are allowed to dry.

Metanolisolvaatin kiteytys suoritetaan edullisesti lämpötilassa 15 - 40°C. Edullisella lämpötila-alueella kiteisen metanolaattimuodon saannot 25 ovat tavallisesti 90-95 %. Lämpötiloissa, jotka ovat oleellisesti yli 40°C, saannot ovat yleensä pienenpiä. Esimerkiksi kiteytyslämpötilassa noin 50°C metanolaatti-saannot ovat noin 60 %.The crystallization of the methanol solvate is preferably carried out at a temperature of 15 to 40 ° C. In the preferred temperature range, the yields of the crystalline methanolate form are usually 90-95%. At temperatures substantially above 40 ° C, yields are generally lower. For example, at a crystallization temperature of about 50 ° C, the methanolate yields are about 60%.

Metanolisolvaatin kiteyttäminen suoritetaan edul-30 lisesti täysin vedettömissä olosuhteissa. Vaikka pienet vesimäärät kiteytysliuoksessa eivät vaikuta vahingollisesti metanolikidesaantoihin, suuremmat vesimäärät voivat johtaa kiteisten hydraattimuotojen muodostukseen 67554 metanolisolvaattimuodon ohessa. Näin ollen parhaiden tulosten saavuttamiseksi kiteytys suoritetaan kuivassa metanolissa ja vedettömällä natriumasetaati11 a. Reagens-silaatua oleva metanoli ja vedetön natriumasetaatti ovat 5 myös edullisempia kuin vähemmän puhtaat laadut. Metano-lisol.vaatti saadaan suurimmin saannoin väkevöidystä kiteytys liuoksesta. Siksi vapaan kefamandolihapon väkevää metanoliliuosta ja vedettömän natriumasetaatin väkevää metanolil.iuosta käytetään väkevän natriumkefa-]Q mandolin kiteytysliuoksen muodostamiseksi. Sopiva kefamandol ihapon väkevyys metanolissa on noin yksi gramma 2-3 ml kohti metanolia. Vedettömän natriumasetaatin väkevä liuos metanolissa, joka sisältää noin 1 g vedetöntä natriumasetaattia 12 ml kohti metanolia, voidaan val-15 niistää mukavasti huoneen lämpötilassa seuraavasti: Ylimäärin vedetöntä natriumasetaattia sekoitetaan metanolissa usean minuutin ajan ja liukenematon suola suodatetaan. Suodosta voidaan sitten käyttää kiteytysliuok-sen muodostamiseksi vapaan kefamandolihapon metanoli-20 liuoksen kanssa.The crystallization of the methanol solvate is preferably carried out under completely anhydrous conditions. Although small amounts of water in the crystallization solution do not adversely affect methanol crystal yields, higher amounts of water can lead to the formation of crystalline hydrate forms in addition to the 67554 methanol solvate form. Thus, for best results, crystallization is performed in dry methanol and anhydrous sodium acetate. A reagent-grade methanol and anhydrous sodium acetate are also more preferred than less pure grades. Methanolysate is obtained in the highest yields from a concentrated crystallization solution. Therefore, a concentrated methanolic solution of free cefamandolic acid and a concentrated methanolic solution of anhydrous sodium acetate are used to form a crystallization solution of concentrated sodium cefamandol. A suitable cefamandole acid concentration in methanol is about one gram to 2-3 ml per methanol. A concentrated solution of anhydrous sodium acetate in methanol containing about 1 g of anhydrous sodium acetate per 12 ml of methanol can be conveniently prepared at room temperature as follows: Excess anhydrous sodium acetate is stirred in methanol for several minutes and the insoluble salt is filtered off. The filtrate can then be used to form a crystallization solution with a methanol-20 solution of free cefamandolic acid.

Metyylialkoholi on ainutlaatuinen kyvyltään muodostaa natriumkefamandolista kiteinen solvaatti. Yritykset valmistaa natriumkefamandolista kiteisiä muotoja muiden alkoholien kanssa ovat johtaneet amorfisen suolan 25 muodostukseen. Esimerkiksi, jos yllä kuvatussa metano-laatin valmistuksessa metyylialkoholi korvataan etyylialkoholilla, saadaan lähinnä amorfista natriumkefa-mandolia eikä etanolisolvaattia.Methyl alcohol is unique in its ability to form a crystalline solvate from cefamandole sodium. Attempts to prepare crystalline forms of cefamandole sodium with other alcohols have resulted in the formation of an amorphous salt. For example, if, in the preparation of the methanolate described above, the methyl alcohol is replaced by ethyl alcohol, mainly amorphous sodium cephamandol is obtained and not the ethanol solvate.

Metanolisolvaatti on sekä kiteisten anhydraatti- ja 30 monohydraattimuotojen kiteinen prekursorimuoto. Metano-laattimuodon kiteytykseen käytetty metanoli voidaan poistaa tyhjössä, jolloin saadaan kiteinen anhydraattimuoto tai vaihtoehtoisesti kiteytykseen käytetty metanoli voidaan korvata vedellä kiteisen monohydraattimuodon muodos-35 tamiseksi.The methanol solvate is a crystalline precursor form of both the crystalline anhydrate and monohydrate forms. The methanol used to crystallize the methanoate form can be removed in vacuo to give the crystalline anhydrate form or alternatively, the methanol used for crystallization can be replaced with water to form the crystalline monohydrate form.

6 675546 67554

Kiteinen natriumkefamandolin monohydraatti sisältää noin 4 pa.ino-% vettä, joka vastaa veden ja kefaman-dolin suhdetta 1:1. Kiteisen monohydraatin rakenne poikkeaa sekä anhydraatin että metanolaatin rakenteesta.Crystalline cefamandole sodium monohydrate contains about 4 weight percent water, which corresponds to a 1: 1 ratio of water to cefamandole. The structure of the crystalline monohydrate differs from that of both anhydrate and methanolate.

5 Monohydraattijauheen röntgendiffraktiospektri on esitetty alla. Jälleen käytettiin nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus = 1,5405 10’10m.The X-ray diffraction spectrum of the monohydrate powder is shown below. Again, nickel-filtered copper radiation with a wavelength = 1.5405 10’10m was used.

Etäisyys d__Suhteellinen intensiteetti I/Ij 13,79 0,57 1Q 12,23 0,40 8.23 0,12 7,52 0,09 7,21 0,40 7,02 0,60 15 6,67 0,15 6,19 0,25 5,09 0,10 4.84 0,42 4,70 0.33 20 4,15 0,37 3,99 0,26 3.84 0,08 3,76 0,09 3.65 0,12 25 3,55 0,10 3.40 0,08 3,25 0,10 3,07 0,11 2,92 0,06 30 2,76 0,16 2.65 0,11 2,62 0,05 2,49 0,15 2.41 0,05 35 2,36 0,07 2.23 0,11 7 67554Distance d__Relative intensity I / Ij 13.79 0.57 1Q 12.23 0.40 8.23 0.12 7.52 0.09 7.21 0.40 7.02 0.60 15 6.67 0.15 6, 19 0.25 5.09 0.10 4.84 0.42 4.70 0.33 20 4.15 0.37 3.99 0.26 3.84 0.08 3.76 0.09 3.65 0.12 25 3.55 0 , 10 3.40 0.08 3.25 0.10 3.07 0.11 2.92 0.06 30 2.76 0.16 2.65 0.11 2.62 0.05 2.49 0.15 2.41 0, 05 35 2.36 0.07 2.23 0.11 7 67554

Monohydraatti valmistetaan edellä kuvatun metanol isolvaatin avulla antamalla veden korvata kiteytykseen käytetty metanoli metanolaattikiteissä. Monohydraa-tin valmistus suoritetaan saattamalla metanolaattiki-5 teet kostean ilman vaikutukselle alttiiksi. Metanolin korvautuminen vedellä tapahtuu riittävällä nopeudella suhteellisessa kosteudessa noin 40-60 % lämpötilan ollessa noin 20-30°C. Edullisesti suhteellinen kosteus on 50 % ja lämpötila 25°C. Kiteisen monohydraattimuodon valio mistus suoritetaan sopivasti tällä tavalla kosteuskam-miossa.The monohydrate is prepared by the methanol isolate described above by allowing water to replace the methanol used in the crystallization in the methanolate crystals. The preparation of the monohydrate is carried out by exposing the methanolate tea to moist air. The replacement of methanol with water takes place at a sufficient rate at a relative humidity of about 40-60% at a temperature of about 20-30 ° C. Preferably, the relative humidity is 50% and the temperature is 25 ° C. The selection of the crystalline monohydrate form is suitably carried out in this way in a humid chamber.

Monohydraatti ei ole yhtä stabiili kuin anhydraat-ti. Se värjääntyy ja menettää jonkun verran antibioottista aktiivisuutta samalla kun sen kiteinen rakenne muuttuu 15 stabiliteetti-standardi-kokeessa suoritettuna 60°C:ssa yhden viikon ajan.The monohydrate is not as stable as the anhydrate. It stains and loses some antibiotic activity while changing its crystalline structure in 15 stability standard experiments performed at 60 ° C for one week.

Natriumkefamandolin kiteinen anhydraatti saadaan joko monohydraatista tai edullisesti metanolisolvaatista. Monohydraatin kidevesi tai metanolisolvaatin kidemetanoli 20 poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan kiteinen anhydraattimuoto.The crystalline anhydrate of cefamandole sodium is obtained from either the monohydrate or, preferably, the methanol solvate. The crystalline water of the monohydrate or the methanol 20 of the methanol solvate is removed under reduced pressure to give a crystalline form of anhydrate.

Natriumkefamandolin kiteinen anhydraatti on valkoinen, mikrokiteinen, kiinteä aine, jolla jaunemuodossa on alla esitetty röntgendiffraktiospektri. Diffraktiospektri 25 saatiin käyttämällä nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä (Cu:Ni), jonka aallonpituus fV = 1,5405 10 JOm.Crystalline anhydrate of cefamandole sodium is a white, microcrystalline solid with the X-ray diffraction spectrum shown below in junior form. Diffraction spectrum 25 was obtained using nickel filtered copper radiation (Cu: Ni) with wavelength fV = 1.5405 10 μm.

Etäisyys d Suhteellinen intensiteetti I/IDistance d Relative intensity I / I

14,24 0,61 12,70 0,22 30 8,14 0,15 7,92 0,23 7,25 0,71 6,60 0,15 6,43 0,30 35 5,33 0,13 _______ Γ _ s 6755414.24 0.61 12.70 0.22 30 8.14 0.15 7.92 0.23 7.25 0.71 6.60 0.15 6.43 0.30 35 5.33 0.13 _______ Γ _ s 67554

Etäisyys d____Suhteellinen intensiteetti I/IDistance d____Relative intensity I / I

5»°6 0,12 4/83 0,55 4,29 0,29 5 4,17 0,15 4,02 0,26 3,64 0,12 3,60 0,13 3,58 0,12 10 3,50 0,05 3,42 0,06 3.28 0,07 3,20 0,08 3,14 0,06 15 2,96 0,09 2,87 0,21 2,80 0,06 2,72 0,15 2,67 0,08 2Q 2,57 0,07 2,52 0,04 2,41 0,12 2.29 0,15 25 iMetanolisolvaatin muuttaminen kiteiseksi anhydraat- timuodoksi suoritetaan tyhjössä lämpötilassa noin 40°C.5 »° 6 0.12 4/83 0.55 4.29 0.29 5 4.17 0.15 4.02 0.26 3.64 0.12 3.60 0.13 3.58 0.12 10 3.50 0.05 3.42 0.06 3.28 0.07 3.20 0.08 3.14 0.06 15 2.96 0.09 2.87 0.21 2.80 0.06 2, 72 0.15 2.67 0.08 2Q 2.57 0.07 2.52 0.04 2.41 0.12 2.29 0.15 The conversion of the methanol solvate to the crystalline anhydrate form is performed under vacuum at a temperature of about 40 ° C.

Kiteinen monohydraattimuoto voidaan dehydratoida tyhjössä lämpötilassa noin 45-50°C anhydraatin muodostamiseksi. Edullisesti tyhjöuuniin pannaan kuivausaine edis-30 tämään anhydraatin muodostamista.The crystalline form of the monohydrate can be dehydrated in vacuo at a temperature of about 45-50 ° C to form an anhydrate. Preferably, a desiccant is applied to the vacuum oven to promote anhydrate formation.

Monohydraatista poistuu vettä huoneen lämpötilassa 67554 ΙΟ sekoittaen liuos, jossa oli 0,98 kg vedetöntä natrium-asetaattia 9,0 l:ssa metyylialkoholia. Natriumasetaatti-liuoksen lisäysnopeus oli noin 0,25 1/min. Kun lisäys oli suoritettu, kidelietettä sekoitettiin tunnin ajan. Meta-5 nolisolvaattikiteet otettiin talteen Buchner-suppilolla ja pestiin suodattimena seoksella, joka sisälsi litran metanolia ja litran etanolia.A solution of 0.98 kg of anhydrous sodium acetate in 9.0 l of methyl alcohol is removed from the monohydrate at room temperature with stirring. The addition rate of the sodium acetate solution was about 0.25 l / min. After the addition was complete, the crystal slurry was stirred for one hour. Meta-5 nolisolvate crystals were collected on a Buchner funnel and washed as a filter with a mixture of one liter of methanol and one liter of ethanol.

Esimerkki I - Välituotteen käyttöExample I - Use of an intermediate

Esimerkin 1 tai 2 mukaan saadut pestyt natriumkefa-10 mandolimetanolaatin kiteet siirrettiin kuivausalustoille ja leviteltiin ohueksi kerrokseksi. Kuivausalustat sitjoi-tettiin kuivauskaappiin, jossa kiteet kuivattiin tyhjössä noin 40°C:n lämpötilassa. Kuivatut anhydraattikiteet siirrettiin ruskeisiin lasipurkkeihin, jotka suljettiin säily-15 tystä varten.The washed crystals of sodium cepha-10 mandol methanolate obtained according to Example 1 or 2 were transferred to drying media and applied to a thin layer. The drying media were tied to an oven where the crystals were dried in vacuo at a temperature of about 40 ° C. The dried anhydrate crystals were transferred to brown glass jars which were sealed for storage.

Esimerkki IIExample II

Natriumkefamandolimonohydraatti 10 g esimerkissä 1 tai 2 kuvatulla tavalla valmistettuja natriumkefamandolimetanolaattikiteitä saatettiin 20 huoneen lämpötilassa alttiiksi noin 50+10 prosentin suhteelliselle kosteudelle noin 16 tunnin ajaksi, jolloin saatiin 9,8 g (kvantitatiivinen saanto) natriumkefamandoli-monohydraattikiteitä.Cefamandole Sodium Monohydrate 10 g of cefamandole methanolate crystals prepared as described in Example 1 or 2 were exposed to a relative humidity of about 50 + 10% at room temperature for about 16 hours to give 9.8 g (quantitative yield) of cefamandole sodium monohydrate crystals.

9 67554 ή-: O prosentin suhteellisessa kosteudessa, mutta nopeus on paljon hitaampi kuin suoritettaessa dehydratointi edellä kuvatulla tavalla-9 67554 ή-: 0% relative humidity, but the rate is much slower than when performing dehydration as described above-

Anhydraatti ja monohydraatti voidaan muuttaa ki-5 teiseksi metanolaattimuodoksi kiteyttämällä kuivasta metyylialkoholista.The anhydrate and monohydrate can be converted to the crystalline form of methanol by crystallization from dry methyl alcohol.

Kolmen kiteisen natriumkefamandolin muodon muuttumista toisikseen voidaan kuvata seuraavasti:The conversion of the three crystalline forms of cefamandole sodium can be described as follows:

10 Natriumkefamandoli . CH^OH10 Cefamandole sodium. CH ^ OH

CH3OH j j ~CH30H CH3OH H2° 15 H2° anhydraatti monohydraatti -H2° 20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.CH3OH and CH3OH CH3OH H2 ° 15 H2 ° anhydrate monohydrate -H2 ° The following examples illustrate the invention.

Esimerkki 1Example 1

Natriumkefamandolimetanolaattithe sodium

Liuokseen, jossa oli 100 g kefamandolia noin 200 ml:ssa metyylialkoholia, lisättiin hitaasti liuos, 25 jossa oli 25 g vedetöntä natriumasetaattia 300 ml:ssa metyylialkoholia, kunnes liuoksen pH saavutti arvon 6. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa, kunnes metanolaatin kiteytyminen ol.i täydellinen. Kiteet otettiin talteen suodattamalla Buchner-suppiloi la ja pestiin 30 kuivalla etyylialkoholilla ja dietyylieetteri11ä.To a solution of 100 g of cefamandole in about 200 ml of methyl alcohol was slowly added a solution of 25 g of anhydrous sodium acetate in 300 ml of methyl alcohol until the pH of the solution reached 6. The solution was allowed to stand at room temperature until the methanolate crystallized. perfect. The crystals were collected by filtration on a Buchner funnel and washed with dry ethyl alcohol and diethyl ether.

Esimerkki 2Example 2

NatriumkefamandolimetanoiaattiNatriumkefamandolimetanoiaatti

Kefamandolihapon liuos metanolissa valmistettiin liuottamalla 4,0 kg kefamandolihappoa 8,8 Iraan metyyli-35 alkoholia sekoittaen. Liuokseen lisättiin voimakkaastiA solution of cefamandoleic acid in methanol was prepared by dissolving 4.0 kg of cefamandolic acid in 8.8 liters of methyl 35 alcohol with stirring. The solution was added vigorously

Claims (2)

11 67554 ]. Kiteisen natriumkefamandolianhydraatin valmistuksessa välituotteena käytettävä natrium-7-(D-2-5 hydroksi-2-fenyyl iasetamido) -3- (1 -metyyli-lH-tetratsol- 5-yylitioimetyyli) -3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen metanolisolvaatti, tunnettu siitä, että sen meta-nolipitoisuus on noin 6 paino-% ja että metanolisolvaat-tijauheen röntgendiffraktiospektri käyttäen nikkelillä 10 suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus A = 1,5405 10 ^m, on seuraava: Etäisyys d Suhteellinen intensiteetti I/I^ 15,22 0,06 14,24 1,00 15 12,99 0,25 8,75 0,18 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 2Q 6,93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 5,30 0,07 5,11 0,26 25 4,98 0,47 4,79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15. 0,07 30 3,76 0,11 3,89 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 35 3,35 0,13 67554 Etäisyys d_Suhteellinen intensiteetti I/Ij 3/12 0,09 2,93 0,06 2,89 0,17 5 2,79 0,10 2,76 0,08 2,66 0,09 2,56 0,07 ^ 2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli- lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteisen metanolisolvaatin valmistamiseksi, tunnet- t u siitä, että 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-1 5 (1-metyy1i-1 H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbok-syylihappo, metanoli ja heikon hapon natriumsuola saatetaan reagoimaan keskenään, II 6755411,67554]. Crystalline methanol solvate of sodium 7- (D-2-5 hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate, used as an intermediate in the preparation of crystalline cefamandole anhydrate, known that its methanol content is about 6% by weight and that the X-ray diffraction spectrum of the methanol solvate powder using nickel-filtered copper radiation having a wavelength A = 1.5405 10 μm is as follows: Distance d Relative intensity I / I ^ 15.22 0.06 14.24 1.00 15 12.99 0.25 8.75 0.18 7.92 0.19 7.65 0.45 7.16 0.46 2Q 6.93 0.25 6.62 0.18 5.48 0.15 5.30 0.07 5.11 0.26 25 4.98 0.47 4.79 0.40 4.64 0.19 4.22 0.08 4.15. 0.07 30 3.76 0.11 3.89 0.28 3.70 0.18 3.58 0.19 3.49 0.22 35 3.35 0.13 67554 Distance d_Relative intensity I / Ij 3/12 0 .09 2.93 0.06 2.89 0.17 δ 2.79 0.10 2.76 0.08 2.66 0.09 2.56 0.07 To prepare a crystalline methanol solvate of (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate, characterized in that 7- (D- 2-Hydroxy-2-phenylacetamido) -3-1,5 (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, methanol and the sodium salt of a weak acid are reacted with each other, II 67554 1. Kristallint metanolsolvat av natrium-7-(D-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio-5 metyl)-3-cefem-4-karboxylat för användning som mellan- produkt vid framställning av kristallint natriumcefamandol-anhydrat, kännetecknat därav, att det har en metanolhalt av ca 6 vikt-% och att metanolsolvatpulv-rets röntgendiffraktionsspektrum under användning av en 10 med nickel filtrerad kopparsträlning med väglängden λ = 1.,5405 10 är följande: Avständ d Relativ intensitet I/I^ 15,22 0,06 14,24 1,00 15 12,99 0,25 8/75 0,1.8 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 2Q 6,93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 5,30 0,Q7 5,11 0,26 25 4,98 0,47 4,79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 30 3,76 0,11 3,89 0,28 3,70 0,1.8 3,58 0,19 3.49 0,22 35 3,35 0,13Crystalline methanol solvate from sodium 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio-5-methyl) -3-cephem-4-carboxylate for an assay The product is obtained by crystallization from sodium cefamandole anhydrate, which can be obtained with a methanol content of about 6% by weight and with an X-ray diffraction spectrum of methanol solvate powder under an assay of 10 with a nickel filter content of 10, increase: Relative intensity I / I ^ 15.22 0.06 14.24 1.00 15 12.99 0.25 8/75 0.1.8 7.92 0.19 7.65 0.45 7.16 0.46 2Q 6.93 0.25 6.62 0.18 5.48 0.15 5.30 0, Q7 5.11 0.26 25 4.98 0.47 4.79 0.40 4.64 0, 19 4.22 0.08 4.15 0.07 30 3.76 0.11 3.89 0.28 3.70 0.1.8 3.58 0.19 3.49 0.22 35 3.35 0.13