FI67483C - PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF ETHCYCLE ADMINISTRATION OF PHARMACOLOGICAL PRODUCT AGAINST GALLSYRAK COMPLEX BILDANDE ADSORBATE PREPARATION - Google Patents
PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF ETHCYCLE ADMINISTRATION OF PHARMACOLOGICAL PRODUCT AGAINST GALLSYRAK COMPLEX BILDANDE ADSORBATE PREPARATION Download PDFInfo
- Publication number
- FI67483C FI67483C FI780296A FI780296A FI67483C FI 67483 C FI67483 C FI 67483C FI 780296 A FI780296 A FI 780296A FI 780296 A FI780296 A FI 780296A FI 67483 C FI67483 C FI 67483C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- adsorbate
- preparation
- trimethylammoniopropyl
- water
- poly
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
Description
- r_i KUULUTUSjULKAISU- r_i ANNOUNCEMENT
JflSTft UTLÄGGNINGSSKRIFT 67483JflSTft UTLÄGGNINGSSKRIFT 67483
Jg8 C (45) Patentti oycnaeUy 10 31 1935 (51)K*Jt/im.CL A 61 K 31/785, 9/18 SUOMI—FINLAND pi) 780296 (22) Hilr.tHHM-30.01.78 ' ' (23) A*^«Ne-cw*w*e 30.01.78 (41) Tdhihmmm-mut <wni 18.08.78 ™t*«ui· ja rakictarlhaHMut NBairttalp·*· J· hMijdkalMi pm.— och N|MarrtyillMi 1 * ΑμΜμ Mt^d o«* «datoMM^aMInrad 31.12.84 (32)(33)(31) *Y7««“rpww» 17.02.77 USA(US) 769491 (71) Merck S Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Arthur Franklin Wagner, Princeton, New Jersey, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä ta rttumat toman, vapaasti juoksevan,farmakologisesti hyväksyttävän sappihappokompleks(muodostaja-adsorbaattivalmisteen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ett icke adhesivt, friflytande, farmakologiskt godtagbart gal 1syrakomplexbildande adsorbatpreparatJg8 C (45) Patent oycnaeUy 10 31 1935 (51) K * Jt / im.CL A 61 K 31/785, 9/18 FINLAND — FINLAND pi) 780296 (22) Hilr.tHHM-30.01.78 '' (23 ) A * ^ «Ne-cw * w * e 30.01.78 (41) Tdhihmmm-mut <wni 18.08.78 ™ t *« ui · ja rakictarlhaHMut NBairttalp · * · J · hMijdkalMi pm.— och N | MarrtyillMi 1 * ΑμΜμ Mt ^ do «*« datoMM ^ aMInrad 31.12.84 (32) (33) (31) * Y7 «« “rpww» 17.02.77 USA (US) 769491 (71) Merck S Co., Inc., 126 E Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA (72) Arthur Franklin Wagner, Princeton, New Jersey, USA (74) Oy Kolster Ab (54) Method for free, free-flowing, pharmacologically acceptable bile acid complex ( for the preparation of a formulation-adsorbate preparation - For the preparation of an adsorbate preparation, the adsorbate preparation of the adsorbate preparation
Keksinnön kohteena on menetelmä tarttumattoman, vapaasti juoksevan, farmakologisesti hyväksyttävän sappihappokompleksinmuo-dostaja-adsorbaattivalmisteen valmistamiseksi yhdistämällä po-ly-/$netyyli-(3-trimetyyliammoniopropyyli)iminoftrimetyleenidiklo-ridi7 ja poltettu piidioksidi ja kuivaamalla saatu tuote.The present invention relates to a process for the preparation of a non-stick, free-flowing, pharmacologically acceptable bile acid complexing agent-adsorbate preparation by combining poly- (N-methyl- (3-trimethylammoniopropyl) iminoftrimethylene dichloride) and burnt silica and drying the product obtained.
Tietyt ioneenipolymeerit, ja erityisesti poly-/7/’metyyli- (3-trimetyyliammoniopropyyli)iminojtrimetyleenidikloridi7, jonka valmistus on kuvattu FI-patenttijulkaisussa 58787 ja jonka kaava on 2 67483 CH, --N ® ch2ch2ch2---[cl®J2 CH2CH?CH2N®(CH3)3 - -In ovat erittäin tehokkaita sappihappokompleksinmuodostajina. Poly-metyyli-(3-trimetyyliammoniopropyyli)imino]trimetyleenidiklori-di_7 on kuitenkin erittäin hygroskooppista ja ollessaan alttiina ilmalle jopa suhteellisen alhaisessa kosteudessa se tärveltyy ja muodostaa ensin tahmean käsittelykelvottoman tuotteen ja lopuksi polymeerin liuoksen. Tämä hygroskooppinen ominaisuus on muodosta'-nut probleeman poly-Zifmetyyli- (3-trimetyyliammoniopropyyli) iminoj -trimetyleenidikloridir\7 formuloinnissa ja vieläpä, kun tällainen formulointi on suoritettu esim. sulkemalla kapseliin tai valmistamalla tabletti vedettömissä olosuhteissa, absorboivat saadut tabletit ja kapselit nopeasti vettä normaaliolosuhteissa (tällaisten kapseleitten pinnoitteiden ollessa vettäläpäiseviä) tuottaen epätyydyttäviä, tahmeita, paakkuuntuvia tuotteita.Certain ionene polymers, and in particular poly- [7 '' methyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino] trimethylene dichloride7, the preparation of which is described in FI patent publication 58787 and having the formula 2,6483 CH, --N ® ch2ch2ch2 --- [cl®J2 CH2CH? CH2N® (CH3) 3 - -In are highly effective as bile acid complexing agents. However, poly-methyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino] trimethylene dichloro-di-7 is highly hygroscopic and, when exposed to air even at relatively low humidity, it evaporates and first forms a sticky unworkable product and finally a polymer solution. This hygroscopic property has posed a problem in the formulation of poly-Zifmethyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino] trimethylene dichloride and even when such formulation is carried out e.g. by encapsulating or preparing a tablet under anhydrous conditions, the water rapidly absorbs the tablets and capsules obtained. (when the coatings of such capsules are water permeable) producing unsatisfactory, sticky, agglomerating products.
Valmisteet, jotka sisältävät oleellisesti homogeenisena seoksena poly-/"/metyyli- (3-trimetyvliammoniopropyyli) imino]tri-metyleenidikloridiaj7 ja kiinteätä kantaja-ainetta, kuten jauhemaista piihappoa, tärkkelystä, talkkia, selluloosaa tai kaoliinia, ovat luonteeltaan tahmeita, ja niistä tulee tarttuvia ja paakkuuntuvia suhteellisen lyhyessä ajassa 25 %:n suhteellisessa kosteudessa.Preparations containing, as a substantially homogeneous mixture, poly - [/] methyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino] trimethylene dichloride and a solid carrier such as powdered silicic acid, starch, talc, cellulose or kaolin are tacky in nature, and become sticky in nature, and and agglomerates in a relatively short time at 25% relative humidity.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että poltetusta piidioksidista muodostetaan oleellisesti homogeeninen suspensio noin 10-50 kertaiseen painomäärään vettä, tähän suspensioon lisätään hitaasti, samalla voimakkaasti sekoittaen, laimea poly-£<fmetyyli- (3-trimetyyliammoniopropyyli) iminoj trimetyleeni-dikloridin7 vesiliuos, ja vesi haihdutetaan saadusta suspensiosta alennetussa paineessa sekoittaen lämpötilassa 25-40°C.The process according to the invention is characterized in that the burnt silica is formed into a substantially homogeneous suspension in about 10 to 50 times the weight of water, to which a dilute poly (N-methyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino) trimethylene dichloride solution is slowly added, with vigorous stirring. is evaporated from the resulting suspension under reduced pressure with stirring at a temperature of 25-40 ° C.
Piidioksideja valmistetaan kaasufaasissa polttamalla pii-tetrakloridia vety- ja happiliekissä aluksi pallomaisten hiukkasten muodostamiseksi, jotka vielä puoliksi sulina sulautuvat tällaisten hiukkasten ryhmittymiksi, joita kutsutaan aggregaateiksi; 3 67483 nämä aggregaatit edelleen jäähdytettäessä ja koottaessa muodostavat agglomeraatteja. Jälkimmäiset dispergoitaessa vesiliuokseen voivat irtautua muodostaen jälleen aggregaatteja. Näin valmistettu poltettu piidioksidi on kevyen hahtuvaista, puhtaan valkoista, myrkytöntä, farmakologisesti hyväksyttävää jauhetta, joka on FDA:n hyväksymä käytettäväksi sellaisenaan ravinnon lisäaineena or) kauppanimellä Cab-O-Sil , valmistaja Cabot Corporation, 125 High Street, Boston, Massachusetts. Samanlaista myrkytöntä, FDA:n hyväksymää, mikrokokoista synteettistä piidioksidia tuottaa kauppanimellä SYLOID^-aerogeeli ja -kserogeeli Baltimore Streets, Baltimore, Maryland. Näitä aerogeelejä ja kserogeelejä valmistetaan rikkihapon ja natriumsilikaatin välisessä reaktiossa. Aerogeelit ovat erittäin huokoisia, ja ne on valmistettu korvaamalla geelin sisältämä neste kaasulla siten, että kutistumista tapahtuu vain vähäisen. Kserogeelit ovat huokoisia kiinteitä tuotteita, jotka on valmistettu geelistä kuivaamalla estämättä kutistumista. Tavallisesti on edullista käyttää suunnilleen samoja painomääriä, kuiva-aineena laskettuna, poltettua piidioksidia ja poly-/Ymetyyli-(3-trimetyyliammoniopropyyli)imino]trimetyleenidikloridia7/ vaikka oleellisesti tarttumattomia adsorbaattiseoksia valmistetaan käyttäen painosuhdetta noin 40 osaa poltettua piidioksidia 60 polymeeriosaa kohti; piihappo-polymeeri-adsorbaatit, jotka sisältävät korkeintaan 75 % poltettua piihappoa, ovat samoin tarttumattomia ja tehokkaita sappihappokompleksinmuodostajina; niitä ei kuitenkaan tavallisesti käytetä korkean piihappo-osuutensa vuoksi.Silicas are produced in the gas phase by burning silicon tetrachloride in a hydrogen and oxygen flame to form initially spherical particles which, when still half-molten, merge into clusters of such particles called aggregates; 3 67483 these aggregates form agglomerates on further cooling and assembly. The latter, when dispersed in an aqueous solution, may detach, again forming aggregates. The burnt silica thus prepared is a light fluffy, pure white, non-toxic, pharmacologically acceptable powder approved by the FDA for use as such as a food additive or) under the tradename Cab-O-Sil, manufactured by Cabot Corporation, 125 High Street, Boston, Massachusetts. A similar, non-toxic, FDA-approved, micro-sized synthetic silica is produced under the tradename SYLOID® aerogel and xerogel by Baltimore Streets, Baltimore, Maryland. These aerogels and xerogels are prepared by the reaction between sulfuric acid and sodium silicate. Aerogels are highly porous and are made by replacing the liquid in the gel with a gas so that only minimal shrinkage occurs. Xerogels are porous solid products made from a gel by drying without preventing shrinkage. It is usually preferred to use approximately the same weight, calculated as dry matter, of burnt silica and poly (Ymethyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino] trimethylene dichloride7 / although substantially non-stick adsorbate mixtures are prepared using a weight ratio of about 40 parts of burnt silica to 60 parts of polymer; silicic acid polymer adsorbates containing up to 75% burnt silicic acid are likewise non-sticky and effective as bile acid complexing agents; however, they are not usually used due to their high proportion of silicic acid.
Keksinnön mukaisesti adsorbaattiseoksia valmistetaan muodostamalla ensin oleellisesti homogeeninen poltetun piihapon suspensio noin 10-50 kertaisen painomäärään vettä, ja hitaasti lisäämällä tähän suspensioon nopeasti sekoittaen laimeaa (edullisesti noin 5 %) poly-/ifme tyyli- (3-trimetyyliammoniopropyyli) iminojtri-metyleenidikloridin7 vesiliuosta. Lisäysnopeus säädetään tavallisesti niin, että lisäys päättyy 5-15 minuutissa, ja saatu maitomaista suspensiota sekoitetaan lisäyksen päätyttyä voimakkaasti jonkin aikaa, esim. noin 5-15 minuuttia. Sitten suspensio haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa sekoittaen ja pitäen lämpötilan alueella noin 25-40°C; lämpötila ei saisi ylittää 50°C haih- 4 67483 dutusvaiheessa, koska polymeeri voi yli 50°C:ssa värjääntyä. Jäljelle jäänty jauhemainen piihappopolymeeriadsorbaattiseos kuivataan sitten tyhjössä lämpötilassa noin 25-40°C.According to the invention, adsorbate mixtures are prepared by first forming a substantially homogeneous suspension of burnt silica in about 10-50 times the weight of water, and slowly adding dilute (preferably about 5%) poly (methyl) (3-trimethylammoniopropyl) iminoylmethylene dichloride7 to this suspension with rapid stirring. The rate of addition is usually adjusted so that the addition ends in 5-15 minutes, and the resulting milky suspension is stirred vigorously for some time after the addition is complete, e.g., about 5-15 minutes. The suspension is then evaporated to dryness under reduced pressure with stirring and maintaining the temperature in the range of about 25-40 ° C; the temperature should not exceed 50 ° C in the evaporation step, as the polymer may discolour above 50 ° C. The remaining powdered silica polymer adsorbate mixture is then dried under vacuum at a temperature of about 25-40 ° C.
Esillä olevan keksinnön edullinen piirre on se, ettei ole tarpeellista käyttää eristettyä kiinteää polymeeriä laimean poly-metyyli- (3-trimetyyliammoniopropyyli) imino^trimtyleenidiklori-din7 vesiliuoksen valmistamiseen käytettäväksi yllä mainitussa menettelyssä, poltetun piihappopolymeeriadsorbaattiseoksen valmistamiseksi. Sen sijaan polymerointirekation vesiliuosta voidaan sellaisenaan käyttää tässä menetelmässä, jolloin vältetään erittäin hygroskooppisen poly-/:imetyyli- (3-trimetyyliammoniopropyyli) -iminojtrimetyleenidikloridio/eristäminen, kuivaaminen ja varastointi. Menetelmällä voidaan siten suoraan tuottaa haluttua farmaseuttiseen käyttöön soveltuvaa tarttumatonta poly-/.* f metyyli-(3-trimetyyliammoniopropyyli)imino(trimetyleenidikloridi7-poltet-tu-piihappoadsorbaattivalmistetta polymerointireaktion vesiliuoksesta.A preferred feature of the present invention is that it is not necessary to use an isolated solid polymer to prepare a dilute aqueous solution of polymethyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino-trimethylene dichloride7 for use in the above process to prepare a calcined silica polymer adsorbate mixture. Instead, an aqueous solution of the polymerization reaction can be used as such in this process, thus avoiding the isolation, drying and storage of highly hygroscopic poly (N-dimethyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminojtrimethylene dichloride). The process can thus directly produce the desired pharmaceutically acceptable non-stick poly (N) methyl (3-trimethylammoniopropyl) imino (trimethylene dichloride-7-tert-silicic acid adsorbate preparation from an aqueous solution of the polymerization reaction.
Keksinnön mukaisella märkäsekoitusmenetelmällä ja aikaisemmin käytetyllä kuivasekoitusmenetelmällä valmistettujen tuotteiden vertaamiseksi valmistettiin kaksi tuotetta, nimittäin 1) yhtä suuret painomäärät Cob-0-Sil®-poltettua piidioksidia ja polymeeriä sisältävä tuote märkäsekoitusmenetelmällä (näyte A) ja 2) vastaava tuote kuivasekoitusmenetelmällä (näyte B).To compare the products prepared by the wet blending process of the invention and the dry blending process previously used, two products were prepared, namely 1) a product containing equal amounts of Cob-O-Sil® burnt silica and polymer by the wet blending process (sample A) and 2) the corresponding product by the dry blending process (sample B).
Näytteitä pidettiin huoneen lämpötilassa erilaisissa kosteusolosuhteissa, ja niiden painonlisäys ja valumisominaisuudet määritettiin eri ajankohtina. Tulokset olivat seuraavat:The samples were kept at room temperature under different humidity conditions, and their weight gain and runoff properties were determined at different time points. The results were as follows:
Painonlisäys 3 tunnin kuluttua Näyte 33 % 47 % 76 % suhteellinen kosteus B 2,0 2,8 A 10,4 12,3 17Weight gain after 3 hours Sample 33% 47% 76% relative humidity B 2.0 2.8 A 10.4 12.3 17
Painonlisäys 24 tunnin kuluttua Näyte B 1,85 4,4 10,5 A 10,1 12,5 19,8Weight gain after 24 hours Sample B 1.85 4.4 10.5 A 10.1 12.5 19.8
Painonlisäys 48 tunnin kuluttua Näyte B 3,9 3,9 10,5 A 10,4 12,3 20 5 67483 Näyte B paakkuuntui kaikissa edellä esitetyissä kokeissa jo 3 tunnin käsittelyssä. Näyte A paakkuuntui jonkin verran 76 %:n suhteellisessa kosteudessa 24 ja 48 tunnin kokeissa, mutta pysyi hyvin jouksevana kaikissa muissa kokeissa. Näistä tuloksista ilmenee, että vaikka näyte A on hygroskooppisempi kuin näyte B, niin näytteen A paakkuuntumis- ja juoksevuusominaisuudet ovat silti paremmat.Weight gain after 48 hours Sample B 3.9 3.9 10.5 A 10.4 12.3 20 5 67483 Sample B clumped in all the above experiments already after 3 hours of treatment. Sample A clumped somewhat at 76% relative humidity in the 24 and 48 hour experiments, but remained very flexible in all other experiments. These results show that although Sample A is more hygroscopic than Sample B, Sample A still has better caking and flow properties.
Tehokas veren kolesterolimäärän aleneminen huomataan ja sangen pienillä suun kautta annetuilla annoksilla keksinnön mukaisia poly-Zjfroetyyli- (3-trimetyyliammoniopropyyli) imino^trimetyleenidi-kloridi7-poltettu-piihappo-adsorbaattiseoksia. Lääkevalmisteiden formulointi on siten tullut huomattavasti juostavammaksi. Poly-/jfmetyyli- (3-trimetyyliammoniopropyyli) imino]trimetyleenidiklori-di7-poltettu-piihapposeokset ovat kevyitä, hienoja jauheita, jotka sopivat käytettäviksi sellaisenaan tai seoksina sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa.An effective reduction in blood cholesterol is observed and at relatively low oral doses of the poly-Z-fluoroethyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino-trimethylene-chloride-7-burnt-silicic acid-adsorbate mixtures according to the invention. The formulation of pharmaceuticals has thus become considerably more flowable. Mixtures of poly (n-methyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino] trimethylene dichloro-di7-burnt silica are light, fine powders suitable for use as such or in mixtures with suitable pharmaceutical carriers.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevan keksinnön menetelmiä .The following examples illustrate the methods of the present invention.
Esimerkki 1Example 1
Seosta, joka sisältää noin 40 g poltettua piidioksidia ja 1 100 ml vettä, sekoitetaan voimakkaasti, kunnes saadaan ohut kok-kareeton, oleellisesti homogeeninen suspensio. Tätä suspensiota sekoitetaan samalla, kun siihen hitaasti lisätään liuos, joka sisältää 40 g vedetöntä poly-/Ymetyyli-(3-trimetyyliammoniopropyyli) iminojtrimetyleenidikloridia7 300 ml:ssa vettä. Saatu suspensio haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt ad-sorbaatti kuivataan tyhjössä noin 15 tunnin ajan ja jauhetaan, jolloin saadaan noin 85 g valkeaa, haihtuvaista, vapaasti juoksevaa, paakkkuuntumatonta jauhetta, joka sisältää noin 5 % adsorboitunutta kosteutta. Tämä adsorbaatti pysyy vapaasti juoksevana ja paakkuuntumattomana pidettäessä sitä alttiina kostealle ilmalle 76 % suhteellisessa kostuedessa kolmen päivän ajan.The mixture, containing about 40 g of fumed silica and 1,100 ml of water, is stirred vigorously until a thin, lump-free, substantially homogeneous suspension is obtained. This suspension is stirred while slowly adding a solution of 40 g of anhydrous poly- / Ymethyl- (3-trimethylammoniopropyl) iminojimethylene dichloride7 in 300 ml of water. The resulting suspension is evaporated to dryness under reduced pressure and the remaining adsorbate is dried under vacuum for about 15 hours and ground to give about 85 g of a white, volatile, free-flowing, non-caking powder containing about 5% adsorbed moisture. This adsorbate remains free-flowing and non-caking when kept exposed to moist air at 76% relative humidity for three days.
Esimerkki 2 122,61 mg poltettua piidioksidia sisältävä seos suspendoi-daan 5 ml:aan vettä käyttäen suurinopeuksista sekoitinta. Liuos, joka sisältää 121,1 mg (vedetön paino) poly-Z^me tyyli-(3-trimetyyliammoniopropyyli) imino}trimetyleenidikloridia7 3 mlrssa vettä, 67483 lisätään hitaasti jatkaen sekoittamista. Saatu maitomainen suspensio haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäljelle jäänyt adsor-baatti kuivataan edelleen tyhjössä, jolloin saadaan poltettu-pii-happopoly- Ci metyy1i-(3-1rimetyy1iammon iopropyy1i)imino] tr ime t-yleenidikloridi? seos haihtuvaisen, valkean, vapaasti juoksevan, paakkuuntumattoman jauhemaisen adsorbaatin muodossa, joka ollessaan alttiina laboratorioatmosfäärille (suhteellinen kosteus noin 35 %) 15 tunnin ajan täysin pysyy vapaasti juoksevana ja paakkuun-tumattomana.Example 2 A mixture containing 122.61 mg of burnt silica is suspended in 5 ml of water using a high speed stirrer. A solution of 121.1 mg (anhydrous weight) of poly-2-methyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino} trimethylene dichloride7 in 3 ml of water, 67483, is added slowly with continued stirring. The resulting milky suspension is evaporated to dryness in vacuo and the remaining adsorbate is further dried in vacuo to give the burnt-silicic acid poly (C 1-3 methyl- (3-trimethylammonopropyl) imino] trimethylene dichloride? a mixture in the form of a volatile, white, free-flowing, non-agglomerating powdered adsorbate which, when exposed to a laboratory atmosphere (relative humidity about 35%), remains completely free-flowing and non-agglomerating for 15 hours.
Esimerkki 3Example 3
Seos, joka sisältää 1,34 g poltettua piidioksidia, suspen-doidaan 50 ml:aan vettä käyttäen suurinopeuksista sekoitinta. Liuos, joka sisältää 1,34 g (vedetön paino) poly-/"jfmetyyli-(3-trimetyyliammoniopropyyli)iminojtrimetyleenidikloridia7 30 ml:ssa vettä, lisätään hitaasti jatkaen sekoittamista. Saatua maitomaista suspensiota sekoitetaan voimakkaasti suunnilleen puolen tunnin ajan, se haihdutetaan tyhjössä kuiviin, ja jäljelle jäänyttä ad-sorbaattia kuivataan edelleen tyhjössä, jolloin saadaan noin 2,5 g poltettu-piihappo-poly-^metyyli-(3-trimetyyliammoniopropyyli)-imino]trimetyleenidikloridi7-seosta haihtuvaisen, valkean, vapaasti juoksevan, paakkuuntumattoman jauhemaisen adsorbaatin muodossa. Tämä materiaali säilyy vapaasti juoksevana ja paakkuuntumattomana pitkähkön ajan 76 %:n suhteellisessa kosteudessa.The mixture containing 1.34 g of fumed silica is suspended in 50 ml of water using a high-speed stirrer. A solution of 1.34 g (anhydrous weight) of poly - / "jfmetyyli- (3-trimetyyliammoniopropyyli) iminojtrimetyleenidikloridia7 30 ml of water is added slowly while stirring the milky suspension was stirred vigorously for about half an hour, evaporated in vacuo to dryness. and the remaining ad-sorbate is further dried in vacuo to give about 2.5 g of a mixture of burnt-silicic acid poly-4-methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -imino] trimethylene dichloride7 in the form of a volatile, white, free-flowing, non-caking powdered adsorbate. the material remains free-flowing and non-caking for a relatively long time at 76% relative humidity.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76949177A | 1977-02-17 | 1977-02-17 | |
| US76949177 | 1977-02-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780296A FI780296A (en) | 1978-08-18 |
| FI67483B FI67483B (en) | 1984-12-31 |
| FI67483C true FI67483C (en) | 1985-04-10 |
Family
ID=25085598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780296A FI67483C (en) | 1977-02-17 | 1978-01-30 | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF ETHCYCLE ADMINISTRATION OF PHARMACOLOGICAL PRODUCT AGAINST GALLSYRAK COMPLEX BILDANDE ADSORBATE PREPARATION |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53102958A (en) |
| AT (1) | AT363173B (en) |
| AU (1) | AU518127B2 (en) |
| BE (1) | BE863930A (en) |
| CA (1) | CA1109395A (en) |
| CH (1) | CH636012A5 (en) |
| DE (1) | DE2806707A1 (en) |
| DK (1) | DK46578A (en) |
| ES (1) | ES466892A1 (en) |
| FI (1) | FI67483C (en) |
| FR (1) | FR2381079A1 (en) |
| GB (1) | GB1567294A (en) |
| GR (1) | GR66100B (en) |
| HU (1) | HU177685B (en) |
| IE (1) | IE46408B1 (en) |
| IL (1) | IL53978A (en) |
| IT (1) | IT7848013A0 (en) |
| LU (1) | LU79071A1 (en) |
| NL (1) | NL7801240A (en) |
| NO (1) | NO148838C (en) |
| NZ (1) | NZ186399A (en) |
| PH (1) | PH15263A (en) |
| PL (1) | PL122299B1 (en) |
| PT (1) | PT67663B (en) |
| SE (1) | SE433170B (en) |
| ZA (1) | ZA78913B (en) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5900475A (en) * | 1994-06-10 | 1999-05-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion |
| US5618530A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US6129910A (en) * | 1993-06-02 | 2000-10-10 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Water-insoluble noncrosslinked bile acid sequestrants |
| US5624963A (en) * | 1993-06-02 | 1997-04-29 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5607669A (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5929184A (en) * | 1993-06-02 | 1999-07-27 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophilic nonamine-containing and amine-containing copolymers and their use as bile acid sequestrants |
| US5703188A (en) * | 1993-06-02 | 1997-12-30 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| TW474813B (en) * | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| US5709880A (en) * | 1995-07-10 | 1998-01-20 | Buckman Laboratories International, Inc. | Method of making tabletized ionene polymers |
| EP0778027A3 (en) | 1995-12-04 | 1998-04-01 | Helmut Univ.-Prof. Dr. Wachter | Use of silica for the preparation of a medicament |
| JP4010585B2 (en) * | 1996-10-15 | 2007-11-21 | 久光製薬株式会社 | Tablets containing anion exchange resin |
| US6203785B1 (en) | 1996-12-30 | 2001-03-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Poly(diallylamine)-based bile acid sequestrants |
| US6423754B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-07-23 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers |
| US6726905B1 (en) | 1997-11-05 | 2004-04-27 | Genzyme Corporation | Poly (diallylamines)-based phosphate binders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4027009A (en) * | 1973-06-11 | 1977-05-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol |
| AR206115A1 (en) * | 1973-06-11 | 1976-06-30 | Merck & Co Inc | PROCEDURE TO PREPARE A NON-BRANCHED AND NON-CROSSLINK LINEAR POLYMER |
-
1978
- 1978-01-30 FI FI780296A patent/FI67483C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-01 DK DK46578A patent/DK46578A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-02-02 NO NO780367A patent/NO148838C/en unknown
- 1978-02-02 SE SE7801242A patent/SE433170B/en unknown
- 1978-02-02 NL NL7801240A patent/NL7801240A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-02-06 GR GR55356A patent/GR66100B/el unknown
- 1978-02-06 PH PH20753A patent/PH15263A/en unknown
- 1978-02-06 IL IL53978A patent/IL53978A/en unknown
- 1978-02-07 NZ NZ186399A patent/NZ186399A/en unknown
- 1978-02-08 AU AU33099/78A patent/AU518127B2/en not_active Expired
- 1978-02-08 CA CA296,622A patent/CA1109395A/en not_active Expired
- 1978-02-08 AT AT0087978A patent/AT363173B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 HU HU78ME2145A patent/HU177685B/en unknown
- 1978-02-10 ES ES466892A patent/ES466892A1/en not_active Expired
- 1978-02-10 IT IT7848013A patent/IT7848013A0/en unknown
- 1978-02-14 CH CH162578A patent/CH636012A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 BE BE185141A patent/BE863930A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 PL PL1978204642A patent/PL122299B1/en unknown
- 1978-02-15 FR FR7804268A patent/FR2381079A1/en active Granted
- 1978-02-15 GB GB6014/78A patent/GB1567294A/en not_active Expired
- 1978-02-15 LU LU79071A patent/LU79071A1/en unknown
- 1978-02-16 PT PT67663A patent/PT67663B/en unknown
- 1978-02-16 DE DE19782806707 patent/DE2806707A1/en not_active Withdrawn
- 1978-02-16 ZA ZA00780913A patent/ZA78913B/en unknown
- 1978-02-16 IE IE332/78A patent/IE46408B1/en unknown
- 1978-02-17 JP JP1666278A patent/JPS53102958A/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67483C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF ETHCYCLE ADMINISTRATION OF PHARMACOLOGICAL PRODUCT AGAINST GALLSYRAK COMPLEX BILDANDE ADSORBATE PREPARATION | |
| AU2010241527B2 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising a Strontium Salt, Vitamin D and a Cyclodextrin | |
| HU199444B (en) | Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom | |
| UA79281C2 (en) | Stabilized composition comprising a natural cannabinoid compound and process for the preparation thereof | |
| CN106619522B (en) | Carry cyclodextrin-metal organic framework compound and vitamin A and its derivative deep working method of vitamin A and its derivative | |
| BR112013005642A2 (en) | cellulose ether, aqueous composition for the manufacture of capsules or coatings, process for the manufacture of capsules, process for coating a dosage form, capsule shell, capsule and dosage form | |
| CZ38393A3 (en) | Mometasonfuroate monohydrate, process for preparing such substance and process for preparing medicaments therefrom | |
| AU2011228758A1 (en) | Fat-binding compositions | |
| Zhou et al. | Co-precipitation of calcium carbonate and curcumin in an ethanol medium as a novel approach for curcumin dissolution enhancement | |
| Reddy et al. | Effects of pullulanase debranching and octenylsuccinic anhydride modification on the structural properties of maize starch-green tea extract complexes | |
| JPH01146825A (en) | Antibiotic solution and freeze drying method | |
| WO2011061748A1 (en) | Rifaximin premix | |
| WO2015001133A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine | |
| US4185088A (en) | Non-adhesive ionene quaternary polymer compositions useful as bile acid sequestrants | |
| IT9021370A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH IMPROVED DISSOLUTION PROPERTIES | |
| US20030206881A1 (en) | Phospholipidic composition as well as the use thereof | |
| WO2012165621A1 (en) | TABLET CONTAINING LIMAPROST AND β-CYCLODEXTRIN | |
| Li et al. | Physicochemical characterization of inclusion complex of catechin and glucosyl-β-cyclodextrin | |
| HU196127B (en) | Process for producing prostaglandin complexes and pharmaceutics comprising the same as active ingredient | |
| Jiang et al. | Enhanced dissolution and stability of Tanshinone IIA base by solid dispersion system with nano-hydroxyapatite | |
| CS85191A3 (en) | Inclusion complex of n-ethoxycarbonyl-3-morfolinosyd-nonimin and its salt with derivative of cyclodextrin | |
| KR100759159B1 (en) | Complex of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives | |
| HRP980155A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing propanamine derivatives and cyclodextrin | |
| JP3281002B2 (en) | Sucralfate aqueous suspension stock solution and process for producing the same | |
| KR960003605B1 (en) | Process for preparing oral omeprazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO INC. |