JP3281002B2 - Sucralfate aqueous suspension stock solution and process for producing the same - Google Patents
Sucralfate aqueous suspension stock solution and process for producing the sameInfo
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Description
【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、ショ糖ポリ硫酸エステ
ルアルミニウム塩(スクラルフェート)製剤を製造する
ための水性懸濁原液の製法に関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for producing an aqueous suspension concentrate for producing a sucrose polysulfate aluminum salt (sucralfate) preparation.
【0002】[0002]
【従来の技術】スクラルフェートは胃炎、胃及び十二指
腸潰瘍治療剤として使用されている医療用原体である。[0002] Sucralfate is a drug substance used as a therapeutic agent for gastritis, stomach and duodenal ulcer.
【0003】スクラルフェートの治療効果の発現には、
潰瘍・炎症部位へ選択的にスクラルフェートを吸着させ
ることが必要である。スクラルフェートの生理活性の特
徴はスクラルフェートの粒子が組織タンパク質へ非特異
的に吸着し、胃液中の酸により粘度が増加して疾患部へ
のスクラルフェートが粘着し、更に胃内で分泌されるヘ
プシンを吸着不活性化する総合効果の発現により、組織
修復能が向上し、潰瘍・炎症の治癒に至る生体防御効果
を促進することにある。The therapeutic effect of sucralfate is
It is necessary to selectively adsorb sucralfate to the site of ulcer / inflammation. The characteristic of the biological activity of sucralfate is that sucralfate particles are non-specifically adsorbed to tissue proteins, the acid in gastric juice increases the viscosity, sticks sucralfate to diseased parts, and is further secreted in the stomach The expression of the total effect of adsorbing and inactivating hepsin improves tissue repair ability and promotes a biological defense effect that leads to healing of ulcers and inflammation.
【0004】スクラルフェートは特公昭44−1167
3号、特公昭44−16037号公報に記載されている
様に、ショ糖ポリ硫酸エステル塩にアルミニウムイオン
を反応させ、沈降してくる湿性末を分散させ、次いで加
熱乾燥(スプレードライ)を行い、得られた乾燥品を原
体として用いていた。この理由は乾燥品を用いると固形
製剤を製造する場合に有利であるためである。[0004] Sucralfate is disclosed in JP-B-44-1167.
No. 3, as described in JP-B-44-16037, aluminum ions are reacted with sucrose polysulfate to disperse the wet powder that precipitates, and then heat-dried (spray-dried). The obtained dried product was used as a bulk material. The reason for this is that the use of a dried product is advantageous in producing a solid preparation.
【0005】スクラルフェートは水に不溶性であり、ま
たその粒子はタンパク質への吸着能を考慮すると、生体
に適用するときは可能な限り微細化し表面積の増大をは
かることが重要である。[0005] Sucralfate is insoluble in water, and considering its ability to adsorb proteins, it is important to minimize the particle size and increase the surface area when applied to living organisms.
【0006】スクラルフェートの水性懸濁液は内用剤や
外用剤として炎症又は潰瘍部位への適用が考えられてい
る。従来のスクラルフェート水性懸濁剤の調製は、上記
の加熱乾燥品を微粒子化し、次いで再度水を加え、混合
することにより行っていた。[0006] An aqueous suspension of sucralfate is considered to be applied to an inflammation or ulcer site as an internal or external preparation. A conventional aqueous suspension of sucralfate has been prepared by micronizing the above heat-dried product, adding water again, and mixing.
【0007】[0007]
【解決しようとする課題】従来のスクラルフェート水性
懸濁液は、スクラルフェート湿性末を加熱乾燥した乾燥
末を機械的に粉砕し、微粉化したものを再度水に加え混
合して調製していた。この製法においては、(1)湿性
末を乾燥、粉砕、水懸濁する工程から成る製造方法は操
作性が悪くコストが高い、(2)乾燥末の粉砕による微
粒子化は粒径のバラツキが大きい、(3)乾燥末の粉砕
時に生じる微粉末による製造環境汚染の問題がある、
(4)微粉末化したスクラルフェートは容器への封入、
開封時、また製剤製造の操作時に散逸し易く汚染を招じ
ることがある、等の欠点を有しており、工業的に優れた
製法とは言えなかった。A conventional aqueous suspension of sucralfate is prepared by mechanically pulverizing a dry powder obtained by heating and drying a wet powder of sucralfate, adding the finely powdered powder to water again, and mixing. . In this production method, the production method comprising the steps of (1) drying, pulverizing, and suspending the wet powder in water is inferior in operability and high in cost, and (2) pulverization of the dried powder has a large variation in particle diameter. (3) there is a problem of production environment contamination due to fine powder generated when the dry powder is pulverized;
(4) The finely powdered sucralfate is sealed in a container,
It has drawbacks such as easy dissipation at the time of opening and during the operation of the preparation of the preparation, which may lead to contamination, and cannot be said to be an industrially superior production method.
【0008】本発明者等はこれらの欠点を解消すべく、
鋭意研究を重ねた結果、湿性末を湿式粉砕することによ
り、従来法より短い工程で、しかも低コストであり、微
粒子の粒径のバラツキも小さく、更にまた粉砕時の微粉
末による製造環境の汚染や包装、輸送、使用時における
微粉末の散逸による環境汚染もない工業的に極めて優れ
た製法を見いだし、本発明を完成した。The present inventors have tried to solve these drawbacks.
As a result of intensive studies, wet grinding of wet powder has a shorter process and lower cost than conventional methods, has less variation in particle size, and furthermore, contamination of the production environment due to fine powder during grinding. The present inventors have found an industrially excellent manufacturing method which is free from environmental pollution due to the dispersal of fine powder during packaging, transportation, and use, and completed the present invention.
【0009】[0009]
【課題を解決するための手段】本発明によるスクラルフ
ェート製剤製造用水性懸濁原液は、スクラルフェート湿
性末を水又は添加物を含有する水に加えて分散させ、次
いで微粒子化することにより得られる。ここで用いられ
るスクラルフェート湿性末は、例えば特公昭44−11
673号公報及び特公昭44−16037号公報に記載
された方法により製造できる。すなわちショ糖ポリ硫酸
エステルの塩にアルミニウムイオン(アルミニウムヒド
ロキシクロライドやポリ塩化アルミニウム等)を反応さ
せ、析出したスクラルフェートに水洗操作を行い、分離
して得ることができる。スクラルフェート製造時のアル
ミニウム塩化反応液中には未反応の原料等が残存し、し
かも反応の結果生じる塩素イオンが多量に含まれている
ため、これらの除去のために水洗操作を行うことが必要
である。例えば、反応液を静置沈降−上澄液交換−撹拌
−静置沈降の繰返し操作により除去できる。更に、例え
ば遠心分離、デカンテーション等によりスクラルフェー
ト湿性末を得ることができる。The aqueous suspension stock solution for producing sucralfate preparation according to the present invention is obtained by dispersing sucralfate wet powder in water or water containing additives, and then dispersing the resulting powder. . The sucralfate wet powder used here is, for example, Japanese Patent Publication No. 44-11 / 1972.
No. 673 and JP-B-44-16037. That is, it can be obtained by reacting aluminum ion (aluminum hydroxychloride, polyaluminum chloride, etc.) with the salt of sucrose polysulfate, performing a water washing operation on the precipitated sucralfate, and separating it. Unreacted raw materials and the like remain in the aluminum chloride reaction solution during the production of sucralfate, and a large amount of chloride ions resulting from the reaction is contained. Therefore, it is necessary to perform a water washing operation to remove these. It is. For example, the reaction solution can be removed by repeated operations of standing sedimentation, supernatant exchange, stirring, and standing sedimentation. Furthermore, a sucralfate wet powder can be obtained by, for example, centrifugation, decantation, or the like.
【0010】このようにして得られるスクラルフェート
湿性末を、乾燥することなく水又は水性媒体中に分散し
た後、粉砕することによりスクラルフェート製剤製造用
の水性懸濁原液を製造できる。また水に含有させる添加
物としては、微生物やカビ等の繁殖を抑制する適当な保
存剤、例えば安息香酸、p−オキシ安息香酸エステル
類、クロロブタノール等が挙げられる。このような保存
剤の存在により、スクラルフェート本来の特性を損なう
ことなく、製剤製造場所へ移送したり、原液として長期
間容器中に保存することができる。また保存剤添加に代
えて、又は保存剤添加に加えて、スクラルフェート懸濁
液に加熱殺菌の操作を加えてもよい。加熱の操作は通
常、原液を製造後、長期保存時や製剤製造場所等への移
動前に、例えば50〜100℃、10〜60分程度の条
件で殺菌操作を行うことができる。The thus obtained sucralfate wet powder is dispersed in water or an aqueous medium without drying, and then pulverized to produce an aqueous suspension stock solution for producing sucralfate preparations. Additives to be added to water include suitable preservatives for suppressing the growth of microorganisms and molds, such as benzoic acid, p-oxybenzoic acid esters, and chlorobutanol. Due to the presence of such a preservative, it can be transferred to a preparation manufacturing site or stored in a container as a stock solution for a long period of time without impairing the inherent properties of sucralfate. Further, instead of or in addition to the addition of a preservative, an operation of heat sterilization may be added to the sucralfate suspension. The heating operation can usually be performed, for example, at a temperature of 50 to 100 ° C. for about 10 to 60 minutes after the stock solution is manufactured, before long-term storage, or before moving to a preparation manufacturing place.
【0011】使用する湿性末を分散させる水の量は、所
望のスクラルフェート原液濃度として設定可能な濃度と
なるように加えればよい。スクラルフェートの濃度とし
て1〜2g/mlの範囲内で加えられるのが好ましく、
さらに好ましくは1.1〜1.5g/ml、最も好まし
くは約1.2g/mlである。また微粒子化の工程にお
いて、微粒子の平均粒径は50μm以下にするのが好ま
しい。特に、この平均粒径のスクラルフェート濃度を
1.1〜1.5g/mlに設定すれば水層とスラリー層
との二層に分離しにくいスクラルフェートの均一で安定
な懸濁液を得ることができる。The amount of water used for dispersing the wet powder may be added so as to have a concentration which can be set as a desired concentration of the sucralfate stock solution. It is preferably added within a range of 1-2 g / ml as the concentration of sucralfate,
More preferably, it is 1.1 to 1.5 g / ml, most preferably about 1.2 g / ml. In the step of forming fine particles, the average particle diameter of the fine particles is preferably set to 50 μm or less. In particular, if the concentration of the sucralfate having the average particle diameter is set to 1.1 to 1.5 g / ml, a uniform and stable suspension of sucralfate which is difficult to be separated into two layers of an aqueous layer and a slurry layer can be obtained. Can be.
【0012】スクラルフェートの微粒子化に用いる粉砕
装置は50μm以下の粒径が得られる機種であれば特に
制限はない。微粒子化に要する時間は使用する機種の能
力に依存するが、室温または水冷下(10〜25℃)に
おいて、3〜30分、好ましくは、5〜20分で行わ
れ、通常所望の粒径が得られるまで繰り返し微粒子化操
作を行う。There is no particular limitation on the pulverizing device used for making sucralfate fine particles as long as it can obtain a particle size of 50 μm or less. The time required for micronization depends on the capacity of the model used, but it is carried out at room temperature or under water cooling (10 to 25 ° C.) for 3 to 30 minutes, preferably 5 to 20 minutes. The micronization operation is repeated until it is obtained.
【0013】本発明によって得られた水性懸濁原液はそ
の濃度により、そのままか又は希釈して、スクラルフェ
ート懸濁製剤製造用として、また水性軟膏剤、パップ剤
製造用原液として用いることができる。The aqueous suspension stock solution obtained according to the present invention can be used as it is or diluted, depending on its concentration, for the manufacture of a sucralfate suspension preparation and as the stock solution for the manufacture of aqueous ointments and cataplasms.
【0014】以下に参考例、実施例により、本発明を更
に詳しく説明する。本発明はこれらに限定されるわけで
はない。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples. The present invention is not limited to these.
【0015】参考例1:スクラルフェート湿性末の製法 ショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩(硫黄含量11.
74%)10gを水200mlに溶解し、これにアルミ
ニウムジヒドロキシクロライド6gを水100mlに溶
解した溶液を撹拌下徐々に加えると、漸次白色沈澱が析
出してきた。次に1規定の苛性ソーダを加えて、pH
4.5〜5.0に調整し、約30分間室温で撹拌した後
白色沈澱を濾取した。これを水で数回洗浄して未反応の
ショ糖ポリ硫酸エステルを除去し、湿性末17.2gを
得た。アルミニウム含量14.2%、硫黄含量8.61
%であった。 Reference Example 1: Production of Sucralfate Wet Powder Sucrose polysulfate sodium salt (sulfur content 11.1)
(74%) was dissolved in 200 ml of water, and a solution prepared by dissolving 6 g of aluminum dihydroxychloride in 100 ml of water was gradually added thereto with stirring. As a result, a white precipitate gradually formed. Next, 1N caustic soda was added, and the pH was adjusted.
The mixture was adjusted to 4.5 to 5.0 and stirred at room temperature for about 30 minutes, after which a white precipitate was collected by filtration. This was washed several times with water to remove unreacted sucrose polysulfate, thereby obtaining 17.2 g of a wet powder. Aluminum content 14.2%, sulfur content 8.61
%Met.
【0016】参考例2:スクラルフェート乾燥末を用い
て水性懸濁液の調製(従来法) 参考例1により得られたスクラルフェート湿性末380
gに水800ml加え、高速撹拌(3000−4000
rpm)し、スクラルフェートのスラリーにした。この
スラリーを噴霧乾燥装置の上部より、加圧下に噴霧し、
装置の上部より155−220℃の熱風を吹き込み水分
を留去した。装置下部よりスクラルフェート乾燥末を取
り出し、これをロータリータイプのアトマイザーを使用
する衝撃式超微粉砕機を用いて微粒子化した。得られた
粉砕微粒子化スクラルフェート乾燥末1gを4mlの水
に懸濁してスクラルフェート水性懸濁液約5mlを得
た。 Reference Example 2: Using dried sucralfate powder
Preparation of aqueous suspension (conventional method ) Sucralfate wet powder 380 obtained in Reference Example 1
800 ml of water, and high-speed stirring (3000-4000).
rpm) to give a slurry of sucralfate. This slurry is sprayed under pressure from the top of the spray dryer,
Hot air at 155 to 220 ° C was blown from the upper part of the apparatus to distill off water. The dried sucralfate powder was taken out from the lower part of the apparatus, and this was made into fine particles using an impact-type ultrafine pulverizer using a rotary type atomizer. 1 g of the dried powder of sucralfate obtained by pulverization and micronization was suspended in 4 ml of water to obtain about 5 ml of an aqueous suspension of sucralfate.
【0017】[0017]
【実施例】実施例1 スクラルフェート湿性末383gに水797mlを加え
て分散した後、卓上コロイドミル(ミルミックス:日本
精機製作所製)で湿式粉砕し、スクラルフェート製剤製
造用水性懸濁原液約1リットルを得た。粉砕後5分間隔
でサンプリングし、レーザー回折式粒度分布測定装置
(日機装製)により平均粒径、累積50%粒径及び粒径
50μm以下の粒子の割合を調べた。その結果を第1表
に示す。 Example 1 To 383 g of sucralfate wet powder, 797 ml of water was added and dispersed, and then wet-pulverized with a tabletop colloid mill (Millmix: manufactured by Nippon Seiki Seisaku-sho) to obtain about 1 part of an aqueous suspension stock solution for producing sucralfate preparation. Liters were obtained. Samples were taken at 5 minute intervals after the pulverization, and the average particle diameter, the cumulative 50% particle diameter, and the ratio of particles having a particle diameter of 50 μm or less were examined using a laser diffraction particle size distribution analyzer (manufactured by Nikkiso Co., Ltd.). Table 1 shows the results.
【0018】 第 1 表 粉砕時間 平均粒径 累積50%粒径 50μ以下粒 (分) (μm) (μm) 径割合(%) 0 30.1 22.3 81.2 5 14.9 10.1 96.5 10 12.9 8.7 98.5 15 12.1 8.0 99.0 ───────────────────────────── 第1表から、約5分後には、50μm以下粒径の分布は
95%以上となり、約10分後には平均粒径および累積
50%粒径ともに、ほぼ一定の値を示した。 Table 1 Grinding time Average particle size 50% particle size cumulative 50% or less particle size (min) (μm) (μm) Size ratio (%) 0 30.1 22.3 81.25 14.9 10.1 96.5 10 12.9 8.7 98.5 15 12.1 8.0 99.0か ら From Table 1, the distribution of particle diameters of 50 μm or less became 95% or more after about 5 minutes, and both the average particle diameter and the cumulative 50% particle diameter showed almost constant values after about 10 minutes.
【0019】実施例2 参考例2により得られたスクラルフェート乾燥末の水性
懸濁液(従来品、以下ULD−Mという)及び実施例1
により得られたスクラルフェート湿性末の水性懸濁液
(本発明品、以下ULW−Mという)について沈降性を
調べた。 Example 2 An aqueous suspension of sucralfate dried powder obtained in Reference Example 2 (conventional product, hereinafter referred to as ULD-M) and Example 1
The sedimentability of the aqueous suspension of sucralfate wet powder (product of the present invention, hereinafter referred to as ULW-M) obtained by the above was examined.
【0020】2種の水性懸濁原液を各々100mlのメ
スシリンダーに約100ml注入し、室温又は50℃に
静置した。スクラルフェートが沈降し、上部に水層、下
部にスクラルフェートのスラリー層が遊離してきた。ス
ラリー層の全体積に占める割合いは、水性懸濁液の種類
や静置温度によって異なるが、約1週間でほぼ一定にな
った。1週間及び2週間後の全体積に占めるスラリー層
の体積比、さらに2週間後の沈降スラリー部の密度(平
均密度)を測定した。結果を第2表に示す。Approximately 100 ml of each of the two aqueous suspension stock solutions was poured into a 100 ml graduated cylinder and allowed to stand at room temperature or 50 ° C. Sucralfate settled, and a water layer was separated at the top and a slurry layer of sucralfate was separated at the bottom. The ratio of the slurry layer to the total volume varies depending on the type of the aqueous suspension and the standing temperature, but became substantially constant in about one week. The volume ratio of the slurry layer to the total volume after one week and two weeks, and the density (average density) of the settled slurry part after two weeks were measured. The results are shown in Table 2.
【0021】 第 2 表 沈降スラリー層の体積 沈降スラリー部の密度 1週間後 2週間後 ULW−M 64% 63% 1.18g/ml (59%) (59%)(1.19g/ml) ULD−M 62% 62% 1.16g/ml (55%) (55%)(1.20g/ml) ────────────────────────────── 注:( )内は50℃静置における値 2種の水性懸濁液のスラリー部の密度は共に約1.2g
/mlと同様な値であり、水層が分離しない限界スラリ
ー濃度が存在することが示唆された。限界スラリー濃度
はスクラルフェートの粒度に依存し、粒径が小さくなれ
ば低い濃度でも水層は分離しないといえる。第2表の結
果より、本発明により得られた水性懸濁液は粒子径を5
0μm以下に設定し、スクラルフェート濃度を1.2g
/ml以上に設定すれば、水層とスラリー層との二層に
分離しにくいスクラルフェートの均一な懸濁液を製造す
ることができる。 Table 2 Volume of Settled Slurry Layer Density of Settled Slurry One Week After Two Weeks ULW-M 64% 63% 1.18 g / ml (59%) (59%) (1.19 g / ml) ULD -M 62% 62% 1.16 g / ml (55%) (55%) (1.20 g / ml) ────── Note: The values in parentheses are the values at 50 ° C standing. The density of the slurry of the two aqueous suspensions is about 1.2g.
/ Ml, suggesting that there is a critical slurry concentration at which the aqueous layer does not separate. The critical slurry concentration depends on the particle size of sucralfate, and it can be said that the water layer does not separate even at a low concentration as the particle size decreases. From the results shown in Table 2, the aqueous suspension obtained according to the present invention has a particle size of 5
0 μm or less and sucralfate concentration of 1.2 g
/ Ml or more, it is possible to produce a uniform suspension of sucralfate that is difficult to separate into two layers, an aqueous layer and a slurry layer.
【0022】実施例3 実施例2と同じ2種の水性懸濁液を用いてそれぞれの安
定性を調べた。 Example 3 The same two aqueous suspensions as in Example 2 were used to examine their stability.
【0023】各水性懸濁液(室温及び50℃)を経時的
にサンプリングし、濾過して得た湿性末約1g相当量を
硫酸・水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、これに
0.1N水酸化ナトリウム液15mlを加えて均一溶液
とした後、液50μlを高速液体クロマトグラフィー
(HPLC)法によりショ糖硫酸エステルを分析した。
結果を第3表に示す。Each aqueous suspension (room temperature and 50 ° C.) was sampled with time, and about 1 g of the wet powder obtained by filtration was dissolved in 10 ml of a sulfuric acid / sodium hydroxide solution. After adding 15 ml of a sodium oxide solution to make a homogeneous solution, 50 μl of the solution was analyzed for sucrose sulfate by high performance liquid chromatography (HPLC).
The results are shown in Table 3.
【0024】 第 3 表 オクタ硫酸エステルのHPLC面積比% 5日後 6日後 13日後 ULW−M 98.1 98.3 98.4 (1.9) (1.7) (1.6) 97.7 97.0 98.3 (2.3) (3.0) (1.7) ULD−M 97.0 95.8 97.0 (3.0) (4.2) (3.0) 97.5 96.3 96.6 (2.5) (3.7) (3.4) ──────────────────────────────── *各原液の上段は室温保存時の値、下段は50℃保存時
の値を示す。 Table 3 % HPLC area ratio of octasulfate 5 days after 6 days after 13 days ULW-M 98.1 98.3 98.4 (1.9) (1.7) (1.6) 97.7 97.0 98.3 (2.3) (3.0) (1.7) ULD-M 97.0 95.8 97.0 (3.0) (4.2) (3.0) 97. 5 96.3 96.6 (2.5) (3.7) (3.4) ──────────────────────────── ──── * The upper row of each stock solution shows the value when stored at room temperature, and the lower row shows the value when stored at 50 ° C.
【0025】( )内はヘプタ硫酸エステルのHPLC
面積比(%) いずれの水性懸濁液もオクタ体とヘプタ体との比率の経
時的変化は認められなかった。(): HPLC of heptasulfate
Area ratio (%) In any of the aqueous suspensions, the ratio of the octa-form to the hepta-form was not changed over time.
【0026】またULD−Mはスクラルフェート湿性末
の乾燥工程においてヘプタ硫酸エステルへの分解がわず
かに生じているため、ULW−Mの方が安定性に優れて
いる。Since ULD-M is slightly decomposed into heptasulfate in the drying process of the sucralfate wet powder, ULW-M is superior in stability.
【0027】実施例4 実施例2及び3と同じ2種の水性懸濁液を用いて、それ
ぞれの酸中和挙動を調べた。 Example 4 Using the same two aqueous suspensions as in Examples 2 and 3, the acid neutralization behavior of each was investigated.
【0028】室温下、各水性懸濁液150mlを蒸留水
80mlに分散し、撹拌した、0.1N塩酸を非常にゆ
っくりと滴下し、目視により懸濁状態の変化及びpH変
化を調べた。結果を第4表に示す。At room temperature, 150 ml of each aqueous suspension was dispersed in 80 ml of distilled water, stirred, and 0.1N hydrochloric acid was dripped very slowly, and the change in the suspension state and the change in pH were visually examined. The results are shown in Table 4.
【0029】 第 4 表 懸濁状態の変化(アメ状態) スクラルフェート 時の塩酸量及びpH 1mlあたりの塩酸量 ULW−M 4.5ml 0.029ml pH2.7 ULD−M 6.2ml 0.044ml pH3.2 ───────────────────────────────── 第4表より、本発明により得られたサスペンジョンは、
従来のものより、少ない塩酸量で粘性物(アメ状態)に
変化した。 Table 4 Changes in Suspended State (Ame state) Hydrochloric acid amount during sucralfate and hydrochloric acid amount per 1 ml of pH ULW-M 4.5 ml 0.029 ml pH 2.7 ULD-M 6.2 ml 0.044 ml pH 3 .2 よ り From Table 4, the suspension obtained by the present invention is:
It changed to a viscous substance (candy state) with a smaller amount of hydrochloric acid than the conventional one.
【0030】実施例5 参考例1で製造したスクラルフェート湿性末513gに
水632mlを加えて分散した後、卓上コロイドミル
(ミルミックス:日本精機製作所製)を使用し、開度;
30°、500rpmの条件で20分間湿式粉砕し、ス
クラルフェート製剤製造用水性懸濁原液(ULW−M)
約1リットルを得た。粉砕後5分間隔でサンプリング
し、レーザー回折式粒度分布測定装置(日機装製)によ
り粒度分布及び沈降率経時変化を調べた。 Example 5 To 513 g of the sucralfate wet powder produced in Reference Example 1, 632 ml of water was added and dispersed, and then the opening degree was measured using a tabletop colloid mill (Millmix: manufactured by Nippon Seiki Seisakusho).
An aqueous suspension stock solution for production of sucralfate preparation (ULW-M) is wet-pulverized at 30 ° and 500 rpm for 20 minutes.
About 1 liter was obtained. Samples were taken at 5 minute intervals after pulverization, and the particle size distribution and the sedimentation rate over time were examined using a laser diffraction type particle size distribution analyzer (manufactured by Nikkiso Co., Ltd.).
【0031】比較のために、本実施例と同一原料につい
て湿式粉砕を行うことなく、単に撹拌した未粉砕水性懸
濁液(ULW)を調製した。For comparison, an unmilled aqueous suspension (ULW) was prepared by simply stirring the same raw materials as in this example without performing wet milling.
【0032】更に従来品との比較するため、噴霧乾燥し
たスクラルフェート粉末328gに水823mlを加え
た撹拌、混合し、約1リットルの懸濁液(ULD)を得
た。また、噴霧乾燥したスクラルフェート粉末を更に衝
撃式超微粉砕機を用いて微粒子化したスクラルフェート
粉砕品337gに水817mlを加えて撹拌、混合し、
約1リットルの懸濁液(ULD−M)を調製した。For comparison with a conventional product, 823 ml of water was added to 328 g of spray-dried sucralfate powder, and the mixture was stirred and mixed to obtain about 1 liter of a suspension (ULD). Further, 817 ml of water was added to 337 g of the pulverized sucralfate product obtained by further atomizing the spray-dried sucralfate powder using an impact-type ultrafine pulverizer, followed by stirring and mixing.
About 1 liter of suspension (ULD-M) was prepared.
【0033】これら各サンプルについても同様に粒度分
布及び沈降率の経時変化を測定した。The time-dependent changes in the particle size distribution and the sedimentation rate were similarly measured for each of these samples.
【0034】粒度分布の測定結果を第5表に、沈降率の
経時変化を第6表に示す。Table 5 shows the measurement results of the particle size distribution, and Table 6 shows changes with time of the sedimentation rate.
【0035】 第 5 表 粒 度 分 布 サンプル 50μ以下(%) 平均値(μ) ULW 74.6 43.7 ULW−M 97.7 13.7 ULD 82.2 27.5 ULD−M 100.0 8.0 ───────────────────────── 第6表:沈降体積率 沈降体積率(%) 経 過 日 数 サンプル 0 1 2 4 6 10 ULW 100 64 62 62 62 62 ULW−M 100 83 71 70 70 70 ULD 100 98 83 85 84.5 84.5 ULD−M 100 98 86 82 81 80.5 第6表:沈降体積率(つづき) 沈降体積率(%) 経 過 日 数 サンプル 19 31 48 ULW 61 61 61 ULW−M 68 68 68 ULD 84 83 82.5 ULD−M 79 79 78 ───────────────────────実施例6 実施例5で調製した本発明のスクラルフェート水性懸濁
原液(ULW−M)及び比較サンプル(ULW,ULD
及びULD−M)のスクラルフェート粒子の粒度分布変
化を測定した。 Fifth particle size distribution sample 50 μ or less (%) Average value (μ) ULW 74.6 43.7 ULW-M 97.7 13.7 ULD 82.2 27.5 ULD-M 100.0 8.0 ───────────────────────── Table 6: Volume of sedimentation volume ratio of sedimentation (%) Elapsed days Samples 0 1 2 4 6 10 ULW 100 64 62 62 62 62 62 ULW-M 100 83 71 70 70 70 ULD 100 98 83 85 84.5 84.5 84.5 ULD-M 100 98 86 82 81 80.5 Table 6: Sedimentation volume ratio (continued) Sedimentation volume rate (%) Aging sample 19 31 48 ULW 61 61 61 ULW-M 68 68 68 ULD 84 83 82.5 ULD-M 79 79 78 ────────────── ──── ──── sucralfate aqueous suspension stock of this invention prepared in Example 6 Example 5 (ULW-M) and comparative samples (ULW, ULD
And ULD-M) were measured for changes in the particle size distribution of the sucralfate particles.
【0036】各サンプルは室温で58日間又は50℃の
加速条件で43日間保存した後、レーザー回折式粒度分
布測定装置(日機装製)で平均粒径及び50μm以下の
粒径をもつ粒子の積算率(%)を測定した。Each sample was stored at room temperature for 58 days or under accelerated conditions of 50 ° C. for 43 days, and then measured by a laser diffraction type particle size distribution analyzer (manufactured by Nikkiso Co., Ltd.) for the average particle size and the integration rate of particles having a particle size of 50 μm or less. (%) Was measured.
【0037】結果は第7表に示す。The results are shown in Table 7.
【0038】 表7:粒度変化 調 製 時 室温保存58時間 サンプル 平均粒径(μm) 同 左 50μm以下積算% 同 左 ULW 43.7 41.8 74.6 78.9 ULD 27.5 25.4 82.2 84.5 ULW−M 13.7 13.7 97.7 97.7 ULD−M 8.0 7.8 100.0 100.0 実施例7 本発明のスクラルフェート水性懸濁液を室温で58日間
保存した後、塩酸酸性下での凝集性を検討した。 Table 7: Samples stored at room temperature for 58 hours at the time of particle size change preparation Average particle size (μm) Same as left 50 μm or less Integration% Same as left ULW 43.7 41.8 74.6 78.9 ULD 27.5 25.4 82.2 84.5 ULW-M 13.7 13.7 97.7 97.7 ULD-M 8.0 7.8 100.0 100.0 Example 7 The aqueous suspension of sucralfate of the present invention at room temperature After storage for 58 days at room temperature, the cohesion under hydrochloric acid acidity was examined.
【0039】実施例5で調製した本発明のスクラルフェ
ート水性懸濁原液(ULW−M)及び従来品(ULD−
M)を室温で58日間保存した後、サンプル1g(スク
ラルフェート200mg相当量)に0.1N塩酸6ml
を添加し、撹拌しながらスクラルフェートが塊状になる
のを目視で観察し、その時間を測定した。凝集の判定は
30分とした。The sucralfate aqueous suspension stock solution (ULW-M) of the present invention prepared in Example 5 and a conventional product (ULD-M)
M) was stored at room temperature for 58 days, and 6 ml of 0.1N hydrochloric acid was added to 1 g of the sample (equivalent to 200 mg of sucralfate).
Was added, and the mass of sucralfate was visually observed with stirring, and the time was measured. Aggregation was determined for 30 minutes.
【0040】結果を第8表に示す。但し、結果は3回の
測定平均である。The results are shown in Table 8. However, the result is an average of three measurements.
【0041】 第8表 サンプル 凝集時間 30分後の凝集状態 (室温保存58日間) (秒) ULW−M 264 凝集した ULD−M − 凝集せず ────────────────────────────────実施例8 (BSA)約6gを正確に秤り取り、クラークラークス
緩衝液(CLB)に溶解して正確に1000mlに調節
して標準原液とした。本発明のスクラルフェートの水性
懸濁原液(ULW−M)及び従来の乾燥微粉末から製造
したスクラルフェートの水性懸濁原液(ULD−M)を
0.15〜3.0gの異なる量で採取し、BSA標準原
液50mlを添加した。 Table 8 Sample Aggregation state after 30 minutes of aggregation time (58 days storage at room temperature) (seconds) ULW-M 264 Aggregated ULD-M-No aggregation ───────────── 8Example 8 About 6 g of (BSA) is accurately weighed, dissolved in Clark-Clark's buffer (CLB), and adjusted to exactly 1000 ml. And used as a standard stock solution. The aqueous suspension stock solution of sucralfate (ULW-M) of the present invention and the aqueous suspension stock solution of sucralfate (ULD-M) produced from the conventional dry fine powder were collected in different amounts of 0.15 to 3.0 g. And 50 ml of BSA standard stock solution.
【0042】混合液を37℃で30分間インキュベート
し、反応終了後、直ちにCLBで正確に200mlと
し、濾過して試料溶液とした。The mixture was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. Immediately after the reaction was completed, the mixture was made exactly 200 ml with CLB and filtered to obtain a sample solution.
【0043】別に、BSA標準液を希釈して0.1,
0.2,0.4,0.6,0.8,1.0mg/mlに
調製し標準溶液とした。Separately, the BSA standard solution was diluted to 0.1,
Standard solutions were prepared at 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, and 1.0 mg / ml.
【0044】標準溶液及び試料溶液0.1mlを採取
し、蛋白検定試薬5mlを添加した。波長595nmの
吸光度を測定し、標準溶液の検量線から試料中の未反応
BSA量を定量し、横軸にショ糖オクタ硫酸エステル
(SOS)とBSAとの重量比、縦軸に比吸着蛋白量
(%)を設定した吸着曲線を作成した。[0044] 0.1 ml of the standard solution and the sample solution were collected, and 5 ml of a protein assay reagent was added. The absorbance at a wavelength of 595 nm was measured, and the amount of unreacted BSA in the sample was quantified from the calibration curve of the standard solution. The weight ratio of sucrose octasulfate (SOS) to BSA was plotted on the horizontal axis, and the specific adsorption protein content was plotted on the vertical axis. An adsorption curve in which (%) was set was created.
【0045】結果を図1に示した。The results are shown in FIG.
【0046】図1のグラフから明らかなように、本発明
の製品(ULW−M)と従来品(ULW−D)との間に
蛋白吸着能の実質的差異は認められなかった。As is evident from the graph of FIG. 1, no substantial difference in protein adsorption ability was observed between the product of the present invention (ULW-M) and the conventional product (ULW-D).
【0047】実験例1 本発明の湿性末から作られたスクラルフェート水性懸濁
原液(ULW−M)と従来の乾燥膜から作られた懸濁原
液(ULW−D)について、それらのin vivo薬
理活性を検討比較した。 EXPERIMENTAL EXAMPLE 1 The in vivo pharmacology of the aqueous suspension of sucralfate (ULW-M) made from the moist powder of the present invention and the suspension (ULW-D) made from the conventional dry membrane was investigated. The activities were examined and compared.
【0048】7週令のSD系ラットを1群10匹の群に
分け、シエイ(Shay)潰瘍モデルとエタノール急性
胃粘膜病変モデルを作り、スクラルフェート製剤の薬効
を検討した。Seven-week-old SD rats were divided into groups of 10 rats each, and a Shay ulcer model and an acute gastric mucosal lesion model of ethanol were prepared to examine the efficacy of the sucralfate preparation.
【0049】(Shay潰瘍モデル)ラット48時間絶
食後、エーテル麻酔下に開腹し、幽門結紮し、スクラル
フェート懸濁調製液を投与量1ml/kgで経口投与し
た。結紮処置の18時間の間絶水し、その後に、ラット
を屠殺し、胃を摘出して抗潰瘍効果を評価した。評価
は、Adami等の方法に準じて0−5のスコアで行っ
た。(Shay ulcer model) Rats were fasted for 48 hours, laparotomized under ether anesthesia, ligated with the pylorus, and orally administered with a suspension of sucralfate at a dose of 1 ml / kg. The rats were sacrificed for 18 hours after the ligation procedure, after which the rats were sacrificed and the stomach was removed to evaluate the anti-ulcer effect. The evaluation was performed with a score of 0-5 according to the method of Adami et al.
【0050】(エタノール急性胃粘膜病変モデル)スク
ラルフェート投与前24時間絶食し、更に18時間前か
らは絶水もさせたラットにスクラルフェート懸濁調製液
を1ml/kgで経口投与した。投与1時間後にエタノ
ールを投与し、更にその2時間後にラットを屠殺して胃
を摘出した。評価は胃粘膜損傷領域の長径の和(mm)
で表わした。(Ethanol acute gastric mucosal lesion model) A sucralfate suspension preparation was orally administered at 1 ml / kg to rats which had been fasted for 24 hours before administration of sucralfate and further deprived of water for 18 hours before administration. One hour after the administration, ethanol was administered, and two hours later, the rats were sacrificed and the stomach was removed. Evaluation is the sum of the major axis of the gastric mucosal injury area (mm)
Indicated by
【0051】結果 (1)Shay潰瘍に対する発生の抑制効果を図2に示
した。本発明のサンプルであるULW−MとULD−M
とは共に100mg/kg以上の投与において対照であ
る担体(Vehicle)に比較して有意な抑制作用を
示した。一方、両者の間に全く差がなかった。 Results (1) FIG. 2 shows the effect of suppressing the occurrence of Shay ulcer. ULW-M and ULD-M Samples of the Present Invention
Both showed significant inhibitory effects when administered at a dose of 100 mg / kg or more as compared to the control vehicle (Vehicle). On the other hand, there was no difference between them.
【0052】(2)エタノール急性胃粘膜病変。結果を
図3に示した。(2) Acute ethanol gastric mucosal lesion. The results are shown in FIG.
【0053】この結果、2検体に有意差は認められなか
った。As a result, no significant difference was observed between the two samples.
【0054】実験例2:抗ペプシン活性 ペプシンをクラークラックス緩衝液(CLB)に溶解し
た液2.5ml(100μg/ml)とスクラルフェー
ト懸濁液0.5m(最終濃度:0,10,50mg/k
g)とを混合し、37℃で20分間インキュベートし
た。 Experimental Example 2: Anti-pepsin activity 2.5 ml (100 μg / ml) of pepsin dissolved in Clarklux buffer (CLB) and 0.5 m of sucralfate suspension (final concentration: 0, 10, 50 mg / ml) k
g) and incubated at 37 ° C. for 20 minutes.
【0055】次いで混合液を遠心分離器にかけ(300
0rpm、5分)、上清を回収した。Next, the mixture was centrifuged (300
(0 rpm, 5 minutes), and the supernatant was collected.
【0056】上清0.5mlづつ2サンプルとり、一方
のサンプルについて蛋白質の吸着量及びペプシン活性抑
制率を調べた。Two samples of 0.5 ml each of the supernatant were taken, and one of the samples was examined for the amount of adsorbed protein and the inhibition rate of pepsin activity.
【0057】結果を図4に示した。本発明のスクラルフ
ェート懸濁液(ULW−M)と従来品(ULD−M)と
の間にはほとんど差がなかった。FIG. 4 shows the results. There was almost no difference between the sucralfate suspension of the present invention (ULW-M) and the conventional product (ULD-M).
【0058】製造例1 成 分 配合量 スクラルフェート水性懸濁原液 100.0g相当量 85%グリセリン 100.0g キサンタンガム 2.5g リン酸1ナトリウム 2.5g精製水 適量 全 量 500ml 上記の各成分を混合してスクラルフェート水性懸濁液製
剤を調製した。pHは4.91、比重は1.16であ
り、291.7cpsの粘度を示し、良好な分散性、粘
着性を示した。[0058] mixing the preparation Example 1 Ingredient amount sucralfate aqueous suspension stock 100.0g equivalent amount of 85% glycerol 100.0g xanthan gum 2.5g phosphoric acid monosodium 2.5g Purified water qs total amount 500ml The above components Thus, an aqueous suspension formulation of sucralfate was prepared. It had a pH of 4.91 and a specific gravity of 1.16, had a viscosity of 291.7 cps, and had good dispersibility and tackiness.
【0059】製造例2 成 分 配合量 スクラルフェート水性懸濁原液 50.0g相当量 HPS* 15.0g精製水 適量 全 量 500ml *HPS:ヒドロキシプロピル澱粉 上記各成分を混合してスクラルフェート水性懸濁液製剤
を得た。pH:4.21、比重1.06、粘度53.4
cpsであり、良好な分散性、粘着性を示した。 Production Example 2 Composition Amount of Sucralfate Aqueous Suspension Undiluted Solution 50.0 g Equivalent HPS * 15.0 g Purified Water qs 500 ml * HPS: Hydroxypropyl Starch A liquid formulation was obtained. pH: 4.21, specific gravity 1.06, viscosity 53.4
cps and showed good dispersibility and tackiness.
【0060】製造例3 成 分 配合量 スクラルフェート水性懸濁原液 50.0g相当量 85%グリセリン 100.0g HPS 15.0g リン酸1ナトリウム 2.5g精製水 適量 全 量 500ml 上記各成分を混合してスクラルフェート水性懸濁液製剤
を得た。pH:4.90、比重1.09、粘度44.2
cpsであり、良好な分散性及び粘着性を示した。[0060] mixing the Production Example 3 Ingredient amount sucralfate aqueous suspension stock 50.0g equivalent amount of 85% glycerin 100.0 g HPS 15.0 g phosphate monosodium 2.5g Purified water qs total amount 500ml above components Thus, an aqueous suspension formulation of sucralfate was obtained. pH: 4.90, specific gravity 1.09, viscosity 44.2
cps and showed good dispersibility and tackiness.
【0061】製造例4 成 分 配合量 スクラルフェート水性懸濁原液 50.0g相当量 85%グリセリン 100.0g HPS 12.5g リン酸1ナトリウム 2.5g精製水 適量 全 量 500ml 上記各成分を混合してスクラルフェート水性懸濁液製剤
を得た。pH:4.93、比重1.10、粘度40.6
cpsであり、良好な分散性及び粘着性を示した。[0061] mixing the Production Example 4 Ingredient amount sucralfate aqueous suspension stock 50.0g equivalent amount of 85% glycerin 100.0 g HPS 12.5 g 1 Sodium 2.5g Purified water qs phosphate total amount 500ml above components Thus, an aqueous suspension formulation of sucralfate was obtained. pH: 4.93, specific gravity 1.10, viscosity 40.6
cps and showed good dispersibility and tackiness.
【0062】[0062]
【発明の効果】以上の結果から本発明により湿性末から
直接得られたスクラルフェート水性懸濁原液は従来の乾
燥末からのものに比べ、物性及び薬理活性の両面で同等
の値を示した。従って、従来製法による問題点を解決し
た上に物性及び薬理活性の両面で同等のスクラルフェー
ト水性懸濁原液を得ることができる。すなわち、本発明
は製造工程において、加熱乾燥−粉砕−水懸濁という操
作性の悪い工程を使うことなく、短い工程でかつ安価に
原液を得ることができる。更に、湿性末の粉砕では乾燥
末の粉砕により生じる微粉がなく、製造環境(製造者の
健康面等)の汚染がなく、さらに湿式粉砕は乾式粉砕よ
りも粒度の調整や製造工程の連続化が容易であり、工業
的に優れた製法である。また輸送時又は使用時にも微粉
末の散逸もなく、これに伴う製剤化工程による環境汚染
も抑えることができる等の優れた効果がある。From the above results, the aqueous suspension of sucralfate obtained directly from the wet powder according to the present invention showed comparable values in both physical properties and pharmacological activity as compared with those from the conventional dry powder. Therefore, it is possible to obtain an aqueous suspension of sucralfate which is equivalent in both physical properties and pharmacological activity, while solving the problems caused by the conventional production method. That is, in the present invention, an undiluted solution can be obtained in a short process and at low cost without using a process having poor operability such as heating, drying, pulverization, and water suspension in the production process. In addition, wet pulverization has no fine powder generated by pulverization of dry powder, there is no contamination of the production environment (producers' health, etc.), and furthermore, wet pulverization requires more adjustment of particle size and continuity of the production process than dry pulverization. It is easy and industrially superior. In addition, there is an excellent effect that the fine powder is not dissipated at the time of transportation or use, and the environmental pollution due to the formulation step can be suppressed.
【図1】本発明の湿式法により製造されたスクラルフェ
ート水性懸濁原液(ULW−M)と従来の乾式法で製造
された原液(ULD−M)との蛋白吸着能を比較したグ
ラフである。FIG. 1 is a graph comparing the protein adsorbing ability of an aqueous suspension of sucralfate (ULW-M) manufactured by a wet method of the present invention with an undiluted solution (ULD-M) manufactured by a conventional dry method. .
【図2】ラットのShay潰瘍に対するULW−MとU
LD−Mとのin vivo抑制効果を示すグラフであ
る。FIG. 2: ULW-M and U for Shay ulcer in rats
It is a graph which shows the in vivo suppression effect with LD-M.
【図3】エタノール急性胃粘膜損傷に対するin vi
vo抑制効果を示すグラフである。FIG. 3. In vivo for acute gastric mucosal injury to ethanol
It is a graph which shows a vo suppression effect.
【図4】ULW−MとULD−Mとの蛋白吸着能及びペ
プシン活性抑制の比較を示すグラフである。FIG. 4 is a graph showing a comparison between ULW-M and ULD-M in protein adsorption ability and pepsin activity suppression.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高久 栄 東京都北区浮間5丁目5番1号 中外製 薬株式会社内 (56)参考文献 特開 平1−250323(JP,A) 特開 昭64−45312(JP,A) 特公 昭44−16037(JP,B1) 特公 昭44−11673(JP,B1) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/70 - 31/80 A61K 9/00 - 9/66 CA(STN) WPI(DIALOG)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (72) Inventor Sakae Takaku 5-5-1 Ukima, Kita-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. (56) References JP-A-1-250323 (JP, A) JP-A Sho 64-45312 (JP, A) JP-B-44-16037 (JP, B1) JP-B-44-11673 (JP, B1) (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) A61K 31/70 -31/80 A61K 9/00-9/66 CA (STN) WPI (DIALOG)
Claims (3)
燥することなく水または水性媒体中に分散させ、分散状
態のスクラルフェート湿性末を、湿式粉砕により、平均
粒径50μm以下に粉砕することを特徴とする、スクラ
ルフェート水性懸濁原液の製造方法。1. A method wherein the synthesized sucralfate wet powder is dispersed in water or an aqueous medium without drying, and the dispersed sucralfate wet powder is pulverized to an average particle size of 50 μm or less by wet pulverization. A method for producing an aqueous suspension of sucralfate.
ェートの濃度として1〜2g/mlの濃度で水または水
性媒体中に分散させることを特徴とする請求項1記載の
方法。2. The method according to claim 1, wherein the sucralfate wet powder is dispersed in water or an aqueous medium at a sucralfate concentration of 1 to 2 g / ml.
ェートの濃度として1.1〜1.5g/mlの濃度で水
または水性媒体中に分散させることを特徴とする請求項
1記載の方法。3. The method according to claim 1, wherein the sucralfate wet powder is dispersed in water or an aqueous medium at a sucralfate concentration of 1.1 to 1.5 g / ml.
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JP23616190 | 1990-09-06 | ||
JP2-236161 | 1990-09-06 | ||
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1991
- 1991-08-30 JP JP22047091A patent/JP3281002B2/en not_active Expired - Lifetime
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