FI67385B - PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV (6R, 7R) -7- (2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (Z-METHOXYIMINO) ACETAMIDO) -3-CEFEM-4-CARBOXYL SYRATER DERIVATIVES - Google Patents
PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV (6R, 7R) -7- (2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (Z-METHOXYIMINO) ACETAMIDO) -3-CEFEM-4-CARBOXYL SYRATER DERIVATIVES Download PDFInfo
- Publication number
- FI67385B FI67385B FI793768A FI793768A FI67385B FI 67385 B FI67385 B FI 67385B FI 793768 A FI793768 A FI 793768A FI 793768 A FI793768 A FI 793768A FI 67385 B FI67385 B FI 67385B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salts
- salt
- methoxyimino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Table Devices Or Equipment (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
ΚΞ5^*1 Γ*1 μ«\ KUULUTUSjULKAISUΚΞ5 ^ * 1 Γ * 1 μ «\ ANNOUNCEMENT
VBj W ^utläccnincssicrift 673 8 5 ^ (51) K*jii/tata.3 C 07 D 501/36 SUOMI—FINLAND pi) ν»·»*«-ν«-ιιλ, 793768 (Π) HakimhpSht—AiwBkMnfdu 30.11.79 ' ' (23) ANcuptM—GHdglMCtdaf 30.11.79 (41) TttMut (alklMksI —Blhrlt offmtNg 22.05.81VBj W ^ utläccnincssicrift 673 8 5 ^ (51) K * jii / tata.3 C 07 D 501/36 FINLAND — FINLAND pi) ν »·» * «- ν« -ιιλ, 793768 (Π) HakimhpSht — AiwBkMnfdu 30.11. 79 '' (23) ANcuptM — GHdglMCtdaf 30.11.79 (41) TttMut (alklMksI —Blhrlt offmtNg 22.05.81
Patentti- ia rekisterihallitus *** o* «serxrisasrjEs ^11811 (32)(33)(31) Pjr»4***jr Miwikwi—B^«rd prior*·* 21.11.79National Board of Patents and Registration *** o * «serxrisasrjEs ^ 11811 (32) (33) (31) Pjr» 4 *** jr Miwikwi — B ^ «rd prior * · * 21.11.79
Sveitsi-Schweiz(CH) 10384/79 Toteennäytetty-Styrkt (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 12^-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Marc Montavon, Basel, Roland Reiner, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä (6R,7R) -7~/2-(2-amino^-t iatsolyy 1 i) -2-(Z-metoks i - imi no) -asetamido7"3-kefem^-karboksyy 1 ihappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för f rams täi lning av(6R,7R) -7-/2-(2-amino^-t iazolyl) -2-- (Z-metox i imi no) acetami do_7-3_cefem^-karboxy 1 syrader i vatSwitzerland-Schweiz (CH) 10384/79 Proven-Styrkt (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 12 ^ -184, Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Marc Montavon, Basel, Roland Reiner, Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Method (6R, 7R) -7- [2- (2-Amino-thiazolyl) -2- (2-methoxyimino) -acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid derivatives for the preparation of 6R, 7R) -7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (Z-methoxyimino) acetamido] -7-cephem-4-carboxy] syrader
Keksinnön kohteena on menetelmä (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(z-metoksi-imino)asetamido7-3-kefem-4-karboksyyli-happojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on IThe invention relates to a process for the preparation of (6R, 7R) -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (z-methoxyimino) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid derivatives of the formula I
H0NH0N
\ H H\ H H
(f 7 7 s M __.C-CONH_Ϊ_\(f 7 7 s M __. C-CONH_Ϊ_ \
il Iil I
N A-N J CH--S-XN A-N J CH - S-X
\ rr 1 och3\ rr 1 och3
COORCOOR
jossa X on ryhmä (a) tai (b) 67385wherein X is a group (a) or (b) 67385
HB
H-C ^-N OH-C 2 -NO
J H C N ORJ H C N OR
| 3 '"ν'" S/| 3 '"ν'" S /
^N-^%0 __ I^ N - ^% 0 __ I
(a) (b) R on vetyatomi tai helposti hydrolysoituva esteri tai eetteri-ryhmä ja ryhmä =N-0CH3 on syn-muodossa, sekä näiden yhdisteiden suolojen ja näiden yhdisteiden hydraattien tai suolojen hydraattien valmistamiseksi.(a) (b) R is a hydrogen atom or a readily hydrolyzable ester or ether group and the group = N-OCH 3 is in syn form, and for the preparation of salts of these compounds and hydrates of these compounds or hydrates of the salts.
Kun R on ryhmässä (b) vety, tämä ryhmä on tautomeeri-sessa tasapainossa ryhmän (a) kanssa.When R in group (b) is hydrogen, this group is in tautomeric equilibrium with group (a).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoituvilla esteriryhmillä R tarkoitetaan karboksyyli-funktiossa olevia R-ryh-miä, jotka ovat helposti hydrolysoituvan esteriryhmän muodossa. Esimerkkejä tavallisista esteriryhmistä ovat alempi-alkanoyyli-oksialkyyli, esim. asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, 1-aset-oksietyyli ja 1-pivaloyylioksietyyli, alempi-alkoksikarbonyyli-oksialkyyli, esim. metoksikarbonyylioksimetyyli, 1-etoksikarbonyyli-oksietyyli ja 1-isopropoksikarbonyylioksietyyli, laktonyylitäh-teet, esim. ftalidyyli ja tioftalidyyli, alempi-alkoksimetyyli, esim. metoksimetyyli, ja elmpi-alkanoyyliaminometyyli, esim. asetamidometyyli.The readily hydrolyzable ester groups R of the compounds of the formula I mean the carboxyl-functional R groups in the form of a readily hydrolysable ester group. Examples of common ester groups are lower alkanoyloxyalkyl, e.g. acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl and 1-pivaloyloxyethyl, lower alkoxycarbonyloxyalkyl, e.g. methoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl and 1-ethoxycarbonyloxyethyl and e.g. phthalidyl and thiophthalidyl, lower alkoxymethyl, e.g. methoxymethyl, and lower alkanoylaminomethyl, e.g. acetamidomethyl.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoituvilla eetteriryhmillä R tarkoitetaan 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli- 5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmän (b) enoli-funktiossa olevia R-ryhmiä, jotka ovat helposti hydrolysoituvan eetteriryhmän muodossa. Eetteriryhminä tulevat kysymykseen samat ryhmät, joita on jo edellä mainittu helposti hydrolysoituvien esteriryhmien yhteydessä. Sellaisten eetterien edustajia ovat siis esimerkiksi alempi-alkanoyylioksialkyylieetterit, esim. asetoksimetyyli-, pivaloyyli-oksimetyyli-, 1-asetoksietyyli- ja 1-pivaloyylioksieetteri, alempi-alkoksikarbonyylioksialkyylieetterit, esim. metoksikarbonyylioksi-metyyli-, l-etoksikarbonyylioksietyyli- ja l-isopropoksikarbonyyli-oksietyylieetteri, laktonyylieetterit, esim. ftalidyyli- ja tio-ftalidyylieetteri, alempi-alkoksimetyylieetterit, esim. metoksi-metyylieetteri, ja alempi-alkanoyyliaminometyylieetterit, esim. asetamidometyylieetteri.The readily hydrolysable ether groups R of the compounds of the formula I mean the R groups in the enol function of the (b) 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-a-triazin-3-yl group, which are the easily hydrolysable ether groups. in terms of. Suitable ether groups are those already mentioned above in connection with easily hydrolyzable ester groups. Representative such ethers are, for example, lower alkanoyloxyalkyl ethers, e.g. acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl and 1-pivaloyloxyether, lower alkoxycarbonyloxyalkyloxyethyloxyethyloxyethyloxyethyloxyethyl, 1-ethoxy. , lactonyl ethers, e.g. phthalidyl and thio-phthalidyl ether, lower alkoxymethyl ethers, e.g. methoxymethyl ether, and lower alkanoylaminomethyl ethers, e.g. acetamidomethyl ether.
3 673853 67385
Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolaj ammoniumsuolaj maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumsuola* suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten suolat amiinien kanssa, esim. suolat N-etyylipi--peridiinin, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyyli-etyleenidiamiinin, alkyyliamiinien tai dialkyyliamiinien kanssa, samoin kuin suolat aminohappojen kanssa, kuten esim. suolat arginii-nin tai lysiinin kanssa. Suolat voivat olla mono-suoloja tai myös di-suoloja. Yhdisteiden toinen suola voi muodostua 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmän hydroksitähteen kanssa.Examples of salts of the compounds of formula I include alkali metal salts such as sodium and potassium salts and alkaline earth metal salts such as calcium salt * salts with organic bases such as salts with amines, e.g. salts of N-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamine, N, N ' -dibenzylethyl-ethylenediamine, alkylamines or dialkylamines, as well as salts with amino acids, such as salts with arginine or lysine. The salts can be mono-salts or also di-salts. A second salt of the compounds may be formed with the hydroxy residue of the 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl group.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat myös additiosuoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat hydrohalogenidit, esimerkiksi hydrokloridit., hydrobromidit, hydrojodidit, samoin kuin muut epäorgaanisten happojen suolat, kuten sulfaatit, nitraatit, fosfaatit ja näiden kaltaiset suolat, alkyyli- ja mono-aryylisulfonaatit, kuten etaanisulfonaa-tit, tolueenisulfonaatit, bentseenisulfonaatit ja näiden kaltaiset suolat, ja muutkin orgaaniset happosuolat, kuten asetaatit, tartraa-tit, maleaatit, sitraatit, bentsoaatit, salisylaatit, askorbaatit ja näiden kaltaiset suolat.The compounds of formula I also form addition salts with organic or inorganic acids. Examples of such salts are hydrohalides, for example hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, as well as other salts of inorganic acids such as sulphates, nitrates, phosphates and the like, alkyl and monoaryl sulphonates such as ethanesulphonates and sulphonates, toluenesulphonates, toluenes salts, and other organic acid salts such as acetates, tartrates, maleates, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates and the like.
Kaavan I mukaiset yhdisteet (niiden suolat, helposti hydrolysoituvat esterit ja eetterit mukaan luettuina) voidaan hydratoi-da. Hydratoituminen voi tapahtua valmistusmenetelmän aikana tai sitä voi esiintyä vähitellen seurauksena aluksi vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuksista.The compounds of formula I (including their salts, readily hydrolysable esters and ethers) can be hydrated. Hydration may occur during the manufacturing process or may occur gradually as a result of the initially hygroscopic properties of the anhydrous product.
Keksinnön mukaisesti valmistetut tuotteet ovat syn-isomeerin muodossa (Z-muoto) N-r-C-CCNH-\ K ' OCH3 67385The products according to the invention are in the form of the syn-isomer (Z-form) N-r-C-CCNH- \ K 'OCH3 67385
Ensisijaisia tuotteita ovat (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2- (Z-metoksi-imino) -asetamido/-3- 5-dihydro- 6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tio/-metyyli' - 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/4,2,07okt-2-eeni-2-karboksyyli-happo ja sen suolat sekä vastaavat hydraatit.Preferred products are (6R, 7R) -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (Z-methoxyimino) acetamido] -3-5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl -5-Oxo-as-triazin-3-yl) thio-methyl '-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.07] oct-2-ene-2-carboxylic acid and its salts and corresponding hydrates.
Keksinnölle on tunnusomaista, että halogenidi, jonka kaava on IIThe invention is characterized in that the halide of formula II
H HH H
Ξ ISΞ IS
YCH--CO-OCONH---Y' \YCH - CO-OCONH --- Y '\
2 II I 1 II2 II I 1 II
N J-N A— CH -S-XN J-N A— CH -S-X
\ 0 2 OCH- |\ 0 2 OCH- |
COORCOOR
jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, Y on halogeeni-atomi ja ryhmä sN-OCH^ on syn-muodossa, tai yhdisteen II suola saatetaan reagoimaan tiourean kanssa, ja että saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan tämän yhdisteen suolaksi tai tämän yhdisteen hydraatiksi tai yhdisteen suolan hydraatiksi.wherein X and R are as defined above, Y is a halogen atom and the group sN-OCH 2 is in syn form, or a salt of compound II is reacted with a thiourea, and that the compound of formula I obtained is optionally converted into a salt of this compound or a hydrate of this compound or a hydrate of the salt of the compound.
Keksinnön mukaisesti käytettävää kaavan II mukaista halogenidia voidaan valmistaa esim. siten, että primäärisen amiinin, jonka yleiskaava on 5 67385 H H f :The halide of the formula II used according to the invention can be prepared, for example, by reacting a primary amine of the general formula
H2N IIIH2N III
-Nxx^i—-CH2--S--X-Nxx ^ i - CH 2 - S - X
COC RCOC R
jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida halogenoidun karboksvylihapon, jonka yleiskaava onwherein X and R are as defined above, reacting a halogenated carboxylic acid having the general formula
CHoON=C—COOHChoo = C-COOH
ii
COC/O
I IVI IV
CH2VCH2V
jossa Y on halogeeniatomi, tai tämän yhdisteen reaktiokykyi- sen johdannaisen kanssa. Kaavan IV mukaista halogenoitua karboksyyli- happoa käytetään joko vapaassa muodossa kondensointiaineen, esim.wherein Y is a halogen atom, or with a reactive derivative of this compound. The halogenated carboxylic acid of formula IV is used either in free form with a condensing agent, e.g.
N,N'-disubstituoidun karbodi-imidin, kuten N,N'-disykloheksyylikar-bodi-imidin, tai atsolidi-yhdisteen, kuten Ν,Ν'-karbonyylidi-imid-atsolin tai N,N'-tionyylidi-imidatsolin läsnäollessa tai myös happo-halogenidin, kuten happokloridin tai -bromidin muodossa, happoan-hydridin muodossa, kuten happoanhydridin muodossa, joka on muodostettu hiilihappomoniesterin, esim. monometyyli- tai monoisopropyy-likarbonaatin kanssa, tai aktivoidun esterin, kuten p-nitrofenyyli-esterin, 2,4-dinitrofenyyliesterin, N-hydroksisukkiini-imidiesterin tai N-hydroksiftaali-imidiesterin muodossa. Reaktio tapahtuu yleensä neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa, dikloorimetaanissa, tetrakloori-metaanissa, eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, diraetyyliasetamidissa, vedessä tai niiden seoksissa. Reaktiolämpötila on edullisesti välillä noin -50 ja +40°C, edullisimmin noin -10 ja +10°C.In the presence of an N, N'-disubstituted carbodiimide such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or an azolide compound such as Ν, Ν'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or also in the form of an acid halide, such as acid chloride or bromide, in the form of an acid anhydride, such as in the form of an acid anhydride, formed with a carbonic acid monoester, e.g. monomethyl or monoisopropyl carbonate, or an activated ester, such as p-nitrophenyl ester, 2,4- in the form of dinitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester or N-hydroxyphthalimide ester. The reaction generally takes place in a neutral organic solvent, e.g. a halogenated hydrocarbon such as chloroform, dichloromethane, tetrachloromethane, ether, e.g. tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, diraethylacetamide, water or mixtures thereof. The reaction temperature is preferably between about -50 and + 40 ° C, most preferably between -10 and + 10 ° C.
6738567385
Keksinnön mukaisesti käytettävää kaavan II mukaista haloge-nidia voidaan valmistaa myös siten, että halogenoidaan yhdiste, jonka yleiskaava onThe halide of formula II used according to the invention can also be prepared by halogenating a compound of general formula
H HH H
CH3ON=C—CONH-- coCH3ON = C — CONH-- co
I ö TI ö T
ch3 I vch3 I v
COORCOOR
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. Tällöin käytettävää kaavan V mukaista lähtöainetta voidaan puolestaan valmistaa siten, että edellä määritellyn kaavan III mukaisen primäärisen amiinin annetaan reagoida 3-okso-2-metoksi-iminövoiha-pon tai tämän yhdisteen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Tämä reaktio tapahtuu pääasiallisesti samalla tavalla kuin edellä selostettu primäärisen amiinin asylointi kaavan IV mukaisen halogenoidun karboksyylinapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Saadun kaavan V mukaisen asylointituotteen halogenointi johtaa edellä määriteltyjen kaavan II mukaisten halogenidien muodostumiseen ja tapahtuu edullisesti käsittelemällä vastaavan halogeenin tai tionyylihalo-genidin, esim. kloorin, bromin tai sulfuryylikloridin kanssa, edullisesti neutraalissa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, kloroformissa, dikloo-rietyleenissä, tetrakloorimetaanissa, tai pienimolekyylisessä al- kaanikarboksyylihapossa, kuten etikkahapossa, aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa. Reaktiolämpötila on yleensä noin 0-60°C.where R is as defined above. The starting material of formula V used in this case can in turn be prepared by reacting a primary amine of formula III as defined above with 3-oxo-2-methoxyiminobutyric acid or a reactive derivative of this compound. This reaction proceeds in substantially the same manner as the acylation of the primary amine described above with the halogenated carboxyl pole of formula IV or a reactive derivative thereof. Halogenation of the resulting acylation product of formula V results in the formation of halides of formula II as defined above and is preferably by treatment with the corresponding halogen or thionyl halide, e.g. chlorine, bromine or sulfuryl chloride, preferably in a neutral solvent such as halogenated hydrocarbon, e.g. in dichloroethylene, tetrachloromethane, or in a small molecule alkanecarboxylic acid such as acetic acid, in an aromatic solvent such as benzene or toluene. The reaction temperature is generally about 0 to 60 ° C.
7 673857 67385
Kaavan II mukaisen halogenidin tai sen suolan keksinnön mukainen reaktio tiourean kanssa, tapahtuu edullisesti neutraalissa liuottimessa, kuten esim. pienimolekyylisessä alkanolissa, esim. etanolissa, pienimolekyylisessä ketonissa, kuten asetonissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformami-dissa, dimetyyliasetamidissa, vedessä tai niiden seoksissa. Reak-tiolämpötila on yleensä noin 0-60°C, edullisesti huoneen lämpötila-.. Kaavan II mukaisena halogenidina voidaan käyttää kloridia, bromidia, fluoridia tai jodidia, lähinnä käytetään kloridia tai bromidia. Voidaan käyttää kaavan II mukaista vapaata happoa, vaihtoehtoisesti kuitenkin myös sen suolaa, jolloin kysymykseen tulevat samat suolat kuin edellä selostetut kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat.The reaction of a halide of formula II or a salt thereof according to the invention with a thiourea preferably takes place in a neutral solvent such as a lower alkanol, e.g. ethanol, a low ketone such as acetone, an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, in mixtures. The reaction temperature is generally about 0 to 60 ° C, preferably room temperature. As the halide of the formula II, chloride, bromide, fluoride or iodide can be used, mainly chloride or bromide. The free acid of the formula II can be used, but alternatively its salt, in which case the same salts as the salts of the compounds of the formula I described above can be used.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen ja hydraattien tai näiden suolojen hydraattien valmistus voi tapahtua tunnetulla tavalla, esim. antamalla kaavan I mukaisen karbcksyylihapon reagoida ekvivalenttimäärän kanssa haluttua emästä, edullisesti liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, asetonissa ja muissa liuottimissa. Käytettäessä emästä toisen ekvivalentin verran suolan muodostumista tapahtuu mahdollisesti läsnäolevan tautomeerisen enolimuodon (2,5-di-hydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmä X) kanssa, jolloin syntyy di-suolaa. Suolaa muodostettaessa lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä. Se on yleensä huoneen lämpötila mutta voi kuitenkin olla myös hieman sitä korkeampi tai matalampi, noin . 0-50°C.Salts and hydrates of the compounds of formula I or hydrates of these salts can be prepared in a known manner, e.g. by reacting a carboxylic acid of formula I with an equivalent amount of the desired base, preferably in a solvent such as water or an organic solvent such as ethanol, methanol, acetone and other solvents. When a second equivalent of base is used, salt formation occurs with the tautomeric enol form (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl group X) that may be present to give the di-salt. When forming a salt, temperature is not critical. It is usually room temperature but can still be slightly higher or lower, approx. 0-50 ° C.
Hydraattien valmistaminen tapahtuu useimmiten automaattisesti valmistusmenetelmän aikana tai seurauksena aluksi vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuksista. Hydraatin valmistamiseksi tarkoituksellisesti täysin tai osittain vedetöntä tuotetta (kaavan I mukaista karboksyylihappoa tai sen esteriä, eetteriä tai suolaa) voidaan pitää kosteassa atmosfäärissä, lämpötilan ollessa esim. noin 10-40°C.Hydrates are usually prepared automatically during the manufacturing process or initially as a result of the hygroscopic properties of the anhydrous product. To prepare the hydrate, the intentionally completely or partially anhydrous product (carboxylic acid of formula I or an ester, ether or salt thereof) may be maintained in a humid atmosphere at a temperature of, for example, about 10-40 ° C.
6738567385
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä samoin kuin näiden tuotteiden vastaavilla suoloilla tai hydraateilla on antibioottinen, bak-teerinvastainen vaikutus. Niillä on laaja gram-negatiivisten mikro-organismien vastainen vaikutusspektri, mukaan luettuina β-laktamaa-sia muodostavat stafylokokit ja erilaiset /3-laktamaasia muodostavat gram-negatiiviset bakteerit, kuten esim. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus- ja Klebsiella-lajit.The compounds of the formula I, as well as the corresponding salts or hydrates of these products, have an antibiotic, antibacterial effect. They have a broad spectrum of activity against gram-negative microorganisms, including β-lactamase-forming staphylococci and various β-lactamase-forming gram-negative bacteria such as, for example, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, and Klebsiella species.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä samoin kuin vastaavia näiden tuotteiden helposti hydrolysoituvia estereitä, eettereitä ja suoloja tai hydraatteja voidaan käyttää infektiosairauksien hoitoon ja ennalta ehkäisyyn. Täysikasvuisten osalta kysymykseen tuleva päivä-annos on noin 0,1 - noin 2 g. Erityisen suositeltavaa on keksinnön mukaisten yhdisteiden anto parenteraalisesti.The compounds of the formula I as well as the corresponding easily hydrolysable esters, ethers and salts or hydrates of these products can be used for the treatment and prevention of infectious diseases. For adults, a suitable daily dose is from about 0.1 to about 2 g. Parenteral administration of the compounds of the invention is particularly preferred.
Mainittujen tuotteiden mikrobinvastaisen vaikutuksen osoittamiseksi in vitro-aktiivisuus (vähimmäisestokonsentraatio yksikköinä ^,ug/ml) määritettiin yhdisteen (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatso-lyyli) -2-(Z-metoksi-imino)asetamido/-3-//(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tio/-metyyli}-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/4,2,0/okt-2-eeni-2-karboksyylihapon (josta käytetty seuraa-vassa merkintää A), keksinnön mukaisesti saatavien menetelmätuotteiden erään tyypillisen edustajan osalta. Tulokset on koottu seuraa-vaan taulukkoon: 67385To demonstrate the antimicrobial activity of said products, the in vitro activity (minimum inhibitory concentration in μg / ml) was determined for the compound (6R, 7R) -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (Z-methoxy- ) acetamido / -3 - // (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio / methyl} -8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as A), as a representative of the process products obtained according to the invention. The results are summarized in the following table: 67385
Koeorganismit ATest organisms A
Haemophilus influenzae Kanta 1 0,08Haemophilus influenzae Strain 1 0.08
Kanta 2 0,005Stock 2 0.005
Kanta 3 0,005Stock 3 0.005
Kanta 4 0,005Stock 4 0.005
Kanta 5 0,0025Stock 5 0.0025
Kanta 6 0,0025Stock 6 0.0025
Kanta 7 0,0025Stock 7 0.0025
Klebsiella pneumoniae 1,2Klebsiella pneumoniae 1,2
Escherichia coli Kanta 1 0,02Escherichia coli Strain 1 0.02
Kanta 2 0,6Stock 2 0.6
Proteus mirabilis Kanta 1 <0,01Proteus mirabilis Strain 1 <0.01
Kanta 2 ¢0,01Stock 2 ¢ 0.01
Proteus vulgaris <0,01Proteus vulgaris <0.01
Proteus rettgeri <0,01Proteus rettgeri <0.01
Staphylococcus aureus Kanta ATCC 6538 2,5Staphylococcus aureus Strain ATCC 6538 2.5
Penisilliiniresistantti- kanta 2,5Penicillin resistance strain 2.5
Pseudomonas aeruginosa Kanta 1 0,3Pseudomonas aeruginosa Strain 1 0.3
Kanta 2 10Stock 2 10
Kanta 3 2,5Stock 3 2.5
Kanta 4 5Stock 4 5
Kanta 5 5Stock 5 5
Kanta 6 10Position 6 10
Kanta 7 5Stock 7 5
Serratia marcescens 0,08Serratia marcescens 0.08
Bakteerinvastainen vaikutus in vivo määritettiin seuraavasti: Viiden hiiren ryhmiä infektoidaan vatsaontelon sisäisesti ihonalaisesti fysiologisena keittosuolaliuoksena kolme kertaa, so. yksi tunti, 2 1/2 tuntia, ja neljä tuntia infektoinnin jälkeen. Neljäntenä päivänä määritetään eloon jääneiden eläinten lukumäärä. Aplikointiin käytetään erilaisia annostuksia, ja interpoloimalla määritetään annos, jota käytettäessä 50 % koe-eläimistä on elossa (CD^, mg/kg).The antibacterial effect in vivo was determined as follows: Groups of five mice are infected intraperitoneally subcutaneously as physiological saline three times, i. one hour, 2 1/2 hours, and four hours after infection. On the fourth day, the number of surviving animals is determined. Different dosages are used for application, and interpolation determines the dose at which 50% of the experimental animals are alive (CD1, mg / kg).
10 6738510 67385
Kokeiltu aine ATested substance
CD50, mg/kg 0,005CD50, mg / kg 0.005
MyrkyllisyysToxicity
Kokeiltu aine ATested substance
LD^q, mg/kg i.v. 250-500 s.c. 4 000 p.o. 5 000LD50 q, mg / kg i.v. 250-500 s.c. 4,000 p.o. 5,000
Keksinnön mukaisesti saatavilla preparaateilla voi olla käyttöä lääkeaineina esim. farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät niitä tai niiden suoloja seoksena enteraali-seen tai parenteraaliseen lääkeantoon soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten neutraalien kantajien, esim. veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeni-glykolien, vaseliinien jne. kanssa. Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, drageina, peräpuikkoina, kapseleina; tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Kyseisessä tapauksessa ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita, kuten säilytys-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointlai-neita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, kipulääke-aineita tai puskureita. Ne voivat lisäksi sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen tai hydraattien osalta kysymykseen tulee lähinnä parenteraalinen lääkeanto ja tätä tarkoitusta varten niistä valmistetaan lähinnä lyofilisaatteja laimennettaviksi tavallisilla aineilla, kuten vedellä tai isotonisella keittosuolaliuoksella. Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoituvat esterit tai eetterit ja niiden suolat tai hydraatit tulevat kysymykseen myös enteraalisesti annettavina aineina.The formulations according to the invention may have use as medicaments, e.g. as pharmaceutical preparations containing them or their salts in admixture with pharmaceutical, organic or inorganic neutral carriers suitable for enteral or parenteral administration, e.g. water, gelatin, acacia, lactose, starch, magnesium stearate , with vegetable oils, polyalkylene glycols, petrolatum, etc. The pharmaceutical preparations may be in solid form, e.g. tablets, dragees, suppositories, capsules; or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. In this case, they are sterilized and / or contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifiers, salts for varying the osmotic pressure, analgesics or buffers. In addition, they may contain other therapeutically valuable substances. The compounds of the formula I and their salts or hydrates are mainly for parenteral administration and, for this purpose, they are mainly used to prepare lyophilisates for dilution with customary substances, such as water or isotonic saline. The readily hydrolysable esters or ethers of the compounds of the formula I and their salts or hydrates are also suitable as enterally administrable substances.
11 6738511 67385
Farmakologiset vertailukokeetPharmacological comparative tests
Yhdiste A = keksinnön mukaisesti valmistettu lopputuote esimerkistä 1.Compound A = the final product of Example 1 prepared according to the invention.
Yhdiste Z = FI-hakemuksesta 783846 ja FI-hakemuksen 780966 esimerkistä 151 tunnettu karboksyylihappomononatrium-suola.Compound Z = carboxylic acid monosodium salt known from FI application 783846 and Example 151 of FI application 780966.
Yhdisteen A in vitro mikrobinvastaista aktiviteettia mikro-organismi Pseudomonas aeruginosa vastaan verrattiin yhdisteen Z vastaavaan aktiviteettiin. Tutkittiin tämän ihmiselle patogeenisen lajin 17 eri kantaa. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa minimiestoväkevyytenä (MIC) jig/ml.The in vitro antimicrobial activity of Compound A against the microorganism Pseudomonas aeruginosa was compared with that of Compound Z. 17 different strains of this human pathogenic species were studied. The results are shown in the following table as minimum inhibitory concentration (MIC) in μg / ml.
Pseudomonas Yhdiste A Yhdiste ZPseudomonas Compound A Compound Z
aeruginosa (uusi) (tunnettu) kanta n:o 1 80 >80 2 10 80 3 5 40 4 10 80 5 5 40 6 2,5 20 7 1,2 10 8 5 20 9 20 80 10 1,2 20 11 1,2 5 12 10 80 13 10 80 14 10 80 15 2,5 5 16 20 >80 17 20 80 12 67385aeruginosa (new) (known) strain No 1 80> 80 2 10 80 3 5 40 4 10 80 5 5 40 6 2,5 20 7 1,2 10 8 5 20 9 20 80 10 1,2 20 11 1 , 2 5 12 10 80 13 10 80 14 10 80 15 2,5 5 16 20> 80 17 20 80 12 67385
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste A on yleensä aktiivisempi Pseudomonas aeruginosaa vastaan kuin rakenteeltaan läheinen tunnettu yhdiste Z, jolloin paremmuus on useimmissa tapauksissa 8 kertainen tai enemmän.The results show that compound A prepared according to the invention is generally more active against Pseudomonas aeruginosa than the known compound Z, which is closely related in structure, with an advantage of 8 times or more in most cases.
Tästä voidaan tehdä johtopäätös, että yhdiste A on huomattavasti tehokkaampi kuin yhdiste Z hoidettaessa Pseudomonas aerugi-nosan aiheuttamia infektioita.From this it can be concluded that Compound A is significantly more effective than Compound Z in treating infections caused by Pseudomonas aerugi-nosa.
Verrattiin toisiinsa yhdisteiden A ja Z vaikutuksia plasmasta eliminoitumisen puoliintumisaikaan, josta saadaan tietoa suhteellisesta ajasta, jonka antibiootti pysyy verenkierrossa. Koe-eläiminä käytettiin rottia (suonensisäinen lääkeanto) ja kaniineja (lihaksensisäinen lääkeanto).The effects of compounds A and Z on plasma elimination half-life were compared to provide information on the relative time that the antibiotic remains in the circulation. Rats (intravenous administration) and rabbits (intramuscular administration) were used as experimental animals.
a) Rotata) Rotat
Koiraspuolisille 200 g painaville rotille annettiin tutkittavaa ainetta fysiologisessa suolaliuoksessa hännän verisuoneen. Annos oli 200 mg/kg vapaana happona laskettuna. Määrätyn ajan kuluttua lopetettiin kutakin antibioottia kohden 2 rottaa ja veri otettiin sydämestä punkteeraamalla. Kahden rotan veri yhdistettiin ja pantiin kaliumoksalaattia sisältävään putkeen, plasmajae erotettiin ja pidettiin syväjäähdytettynä mikrobiologisen analyysin suorittamiseen saakka.Male rats weighing 200 g were administered test substance in physiological saline into the tail blood vessel. The dose was 200 mg / kg calculated as free acid. After a specified time, 2 rats for each antibiotic were sacrificed and blood was drawn from the heart by puncturing. The blood of the two rats was pooled and placed in a tube containing potassium oxalate, the plasma fraction was separated and kept deep-frozen until microbiological analysis was performed.
b) Kaniinitb) Rabbits
Tutkittavaa ainetta annettiin koiraspuolisille kaniineille lihaksensisäisenä ruiskeena takajalkaan. Verinäytteet otettiin korvan reunasuonesta, ensimmäisen kerran välittömästi ennen ruiskeen antamista ja sitten määrättyjen väliaikojen päästä ruiskeen antamisen jälkeen. Plasma preparoitiin ja varastoitiin kuten rottakokeiden yhteydessä on esitetty.The test substance was administered to male rabbits by intramuscular injection into the hind leg. Blood samples were taken from the peripheral vein of the ear, first immediately before injection and then at specified intervals after injection. Plasma was prepared and stored as described for rat experiments.
c) Biologinen tutkimus(c) Biological research
Plasmanäytteiden antibioottiväkevyydet määritettiin agar-kokeella käyttäen koe-organismina Bacillus subtilis ATCC-6622-kantaa. Tutkittavien yhdisteiden standardit preparoitiin rotan ja kaniinin puhtaasta plasmasta ja tuntemattomat pitoisuudet luettiin vastaavasta standardikäyrästä. Likimääräiset plasmasta eliminoitumisen puoliintumisajät määritettiin graafisesti käyrästä, johon oli piirretty aika väkevyyden logaritmin funktiona ja tarkoittavat aikaa, joka tarvitaan alentamaan 67385 13 plasmassa olevan tutkittavan yhdisteen väkevyys puoleen sen jälkeen kun puolilogaritminen aika/väkevyyskäyrä on saavuttanut lineaarisuuden. Lineaarisuus saavutetaan heti suonensisäisen lääkeannon jälkeen (rotat), jolloin koko käyrää voidaan käyttää puoliintumisajan määrityksiin. Lihaksensisäisen lääke-annon jälkeen (kaniinit) plasmapeili tarvitsee 1 1/2 tuntia saavuttaakseen tasapainon, jolloin ainoastaan sitä osaa käyrästä, joka on 1 1/2 tunnista eteenpäin, voidaan käyttää puoliintumisajan määrityksiin.Antibiotic concentrations in plasma samples were determined by agar assay using Bacillus subtilis strain ATCC-6622 as the test organism. Standards for test compounds were prepared from pure plasma of rat and rabbit and unknown concentrations were read from the corresponding standard curve. The approximate plasma elimination half-lives were determined graphically from a plot of time as a function of the logarithm of the concentration and represent the time required to halve the concentration of 67385 13 plasma test compound after the semi-logarithmic time / concentration curve has reached linearity. Linearity is reached immediately after intravenous drug administration (rats), allowing the entire curve to be used for half-life determinations. Following intramuscular administration (rabbits), the plasma mirror requires 1 1/2 hours to reach equilibrium, so that only the portion of the curve that is 1 1/2 hours ahead can be used for half-life determinations.
Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa.The results are shown in the following tables.
a) rotat, 20 mg/kg i.v.a) rat, 20 mg / kg i.v.
Väkevyys plasmassa,Plasma concentration,
Aika kg/mlTime kg / ml
Yhdiste A Yhdiste ZCompound A Compound Z
T 10 min 80 25 ΎKaikki nämä 20 64 9,8 .T 10 min 80 25 ΎAll these 20 64 9.8.
kayttokelpoi- 30 54 2,65 siä plasmas- 45 41 1,2 !;a flircinol- tumisen puo- 1 h 28 1,0 liintumisajän li 16 <1,0 määrittämi seksi 2\ 5,3 0,0 4 <2,0 0,0usable half-life for the determination of the flircinolation half-life 1 h 28 1.0 for the migration time li 16 <1.0 2 \ 5.3 0.0 4 <2, 0 0.0
Likimääräinen plasmasta eli- minoitumisen 35 10 puoliintumisaika, min.Approximate plasma elimination half-life 35 10, min.
14 67385 b) kaniinit, 20 mg/kg i.m.14 67385 b) rabbits, 20 mg / kg i.m.
Väkevyys plasmassa,Plasma concentration,
Aika _mg/ml___Time _mg / ml___
Yhdiste A Yhdiste ZCompound A Compound Z
___ 10 min 10 13,5 20 27 16 30 32 15 45 36 13,5 1 h 32 12 w 1$ 32 8,0 w Plasmasta eli- ^ ... ” minoitumisen * ' puoliintumisaika 4 14,5 1,0 voidaan määrit- _ n j. tää ainoastaan b b' ' näistä arvoista___ 10 min 10 13.5 20 27 16 30 32 15 45 36 13.5 1 h 32 12 w 1 $ 32 8.0 w Plasma elimination half-life * 14.5 1.0 can be define _ n j. only b b '' of these values
Likimääräinen plasmasta eli- minoitumisen 110 50 puoliintumisaika, min.Approximate plasma elimination half-life 110 50, min.
67385 1567385 15
Taulukoista ilmenee, että uusi yhdiste A pysyy huomattavasti kauemmin verenkierrossa kuin sille rakenteeltaan läheinen tunnettu yhdiste Z ja on odotettavissa, että uuden yhdisteen antibioottinen aktiviteetti on suurempi kuin yhdisteen Z. Lisäksi tarvitaan huomattavasti pienempi määrä yhdistettä A yhdisteeseen Z verrattuna vastaavan in vivo infektion kontrolloimiseksi. Käytettäessä yhdistettä A voidaan lääkeantojen välillä sallia pitempiä aikoja kuin yhdistettä Z käytettäessä tehoaineen määrätyn väkevyyden säilyttämiseksi plasmassa.The tables show that the new compound A remains in the circulation for a significantly longer time than the known compound Z in its close structure and is expected to have a higher antibiotic activity than the compound Z. In addition, a significantly lower amount of compound A than compound Z is needed to control the corresponding in vivo infection. When Compound A is used, longer times may be allowed between administrations than when Compound Z is used to maintain a certain concentration of the active ingredient in the plasma.
Esimerkki 1 28,8 g (6R, 7R)-7- {4-bromi-2-/~(Z) -metoksi-iminol/asetoaset-amido) -3- [/"(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-rnetyyli-5-okso-as-triatsin- 3-yyli) tiq7metyyli3 -8-okso-5-t.ia-l-atsabisyklo/4,2 , O/okta-2-eeni- 2- karboksyylihappoa liuotetaan 400 ml:aan absoluuttista etanolia. Liuokseen lisätään 7,6 g tioureaa. 15-20 minuuttia 25°C:ssa sekoittamisen jälkeen oranssinvärisestä liuoksesta alkaa kiteytyä reaktiotuotetta hydrobromidina. 1 1/2 tuntia kestäneen sekoittamisen jälkeen viimeksi mainittu aine suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin 200 ml :11a alkoholia ja 200 ml :11a alhaalla kiehuvaa petrolieetteriä ja kuivataan korkeavakuumissa 35-40°C:ssa yön ajan. Saadaan 22 g käytännöllisesti katsoen väritöntä hydro-bromidia. Tämä liuotetaan yhdessä 15,7 g:n kanssa natriumasetaat-ti-trihydraattia seokseen, jossa on 110 ml vettä ja 110 ml asetonia. Tähän liuokseen lisätään 140 ml asetonia, kunnes liuos on hieman samentunut. Pian tämän jälkeen reaktiotuote alkaa kiteytyä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen seuraa-vien 30 minuutin aikana lisätään tiputtamalla 180 ml asetonia, jolloin kiteytyminen tapahtuu täydellisesti. Reaktiotuote suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin 250 ml:11a 85-%:ista asetonin vesiliuosta, 250 ml-· 11a asetonia ja 250 ml: 11a alhaalla kiehuvaa petrolieetteriä ja lopuksi kuivataan vakuumissa 25°C:ssa. Saadaan 19,6 g (59,3 % teor.) käytännöllisesti katsoen väritöntä (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)-aset-amidq7-3- {£\2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin- 3- yyli) tio7-metyyli} -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/4,2,07okt-2-eeni-2-karboksyylihapon dinatriumsuolaa, joka kiteytetään uudelleen 16 67385 vesi-asetoni-seoksesta. Saadaan 17,3 g (52,3 % teor.) puhdasta ainetta, jonka = -150,8° (c = 1 vedessä). iH-NMR-spektri DMSO-d,:ssa(<5 -arvot ppm:nä, s = singletti, d = dubletti, q =Example 1 28.8 g of (6R, 7R) -7- {4-bromo-2- [S (Z) -methoxyimino] acetoacetamide) -3 - [[(2,5-dihydro-6- hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thiomethyl-3-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octa-2-ene-2-carboxylic acid is dissolved To 400 ml of absolute ethanol, 7.6 g of thiourea are added to the solution, and after stirring for 15-20 minutes at 25 [deg.] C., the reaction product begins to crystallize from the orange solution as hydrobromide. ml of alcohol and 200 ml of low boiling petroleum ether and dried under high vacuum at 35-40 ° C overnight to give 22 g of practically colorless hydrobromide, which is dissolved together with 15.7 g of sodium acetate titrate. to a mixture of 110 ml of water and 110 ml of acetone, 140 ml of acetone are added to this solution until the solution is slightly cloudy, shortly after which the reaction product begins to crystallize. n 30 minutes, after which 180 ml of acetone are added dropwise over the next 30 minutes, whereby crystallization is complete. The reaction product is filtered off, washed successively with 250 ml of 85% aqueous acetone solution, 250 ml of acetone and 250 ml of low-boiling petroleum ether and finally dried in vacuo at 25 ° C. 19.6 g (59.3% of theory) of practically colorless (6R, 7R) -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (Z-methoxyimino) -acetamide] are obtained. -3- {[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl} -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4 , 2.07 oct-2-ene-2-carboxylic acid disodium salt, which is recrystallized from 16,678,385 water-acetone mixture. 17.3 g (52.3% of theory) of pure material are obtained, with = -150.8 ° (c = 1 in water). 1 H-NMR spectrum in DMSO-d 2 (<5 values in ppm, s = singlet, d = doublet, q =
OO
kvartetti, b = leveä; J = kytkentävakiot Hz:na; prosenttiluku suluissa): 3,47 (N-CH3) (s) (3), 3,49 (2-CH2) (AB-q/keskiöinti-arvo; Jgem = 18 Hz) (2), 3,85 C= N'0CH3, (Z)7 (s) (3), 4,37 (3-CH2"-S) (AB-q/keskiöintiarvo; Jgem = 12,5 Hz) (2), 5,04 (H—6) (d, JH_6fH_7 =4,5 Hz) (1), 5,59 (H-7) (q, JH_7>NR = 8 Hz), JH-7 h-6'= 4,5 Hz) (1)' 6,75 (tiatsoiyy11-0) <s) (1), 7,29 (-NH2) (b) (2), 9,52 (-C0-NH-) (d, = 8 Hz) (1).quartet, b = wide; J = switching constants in Hz; percentage in brackets): 3.47 (N-CH3) (s) (3), 3.49 (2-CH2) (AB-q / centering value; Jgem = 18 Hz) (2), 3.85 C = N'OCH 3, (Z) 7 (s) (3), 4.37 (3-CH 2 "-S) (AB-q / centering value; Jgem = 12.5 Hz) (2), 5.04 (H- 6) (d, JH_6fH_7 = 4.5 Hz) (1), 5.59 (H-7) (q, JH_7> NR = 8 Hz), JH-7 h-6 '= 4.5 Hz) (1 ) 6.75 (thiazolyl-11-O) <s) (1), 7.29 (-NH 2) (b) (2), 9.52 (-CO-NH-) (d, = 8 Hz) (1 ).
Lähtöyhdisteenä käytettävää (6R, 7R)-7-f4-bromi-2-/'(Z)-metoksi-imino7asetoasetamido3 -3- f/T(2 ,5-dihydro-6-hydroksi-2-met-yyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli) tiq7metyyli) -8-okso-5-tia-l-atsa~ bisyklo/4,2,07okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavasti: 592,1 g asetikkahappo-tert.-butyyliesteriä liuotetaan 560 ml:aan jääetikkaa. Tähän liuokseen tiputetaan 5-10°C:ssa 2 1/2 tunnin kuluessa liuos, jossa on 290,6 g natriumnitriittiä 655 ml:ssa vettä. Syntynyttä keltaista suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia 20°C:ssa, lisätään 940 ml vettä ja sekoitetaan edelleen kaksi tuntia. Seokseen lisätään 900 ml vettä ja 900 g jäitä ja uutetaan hämmenysastiassa kolme kertaa litralla etyyliasetaattia. yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään kolme kertaa litralla vettä, sitten lisätään 5 1 vettä ja pH säädetään natriumvetykarbonaatilla arvoon 6,8. Vesifaasin erottamisen jälkeen pestään vielä kerran vedellä. Sen jälkeen etyyliasetaatti-liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa 40°C:ssa. Saadaan (Z)-2-hydroksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyliesteriä keltaisena öljynä, jota kuivataan vielä yhdeksän tuntia korkeavakuumissa 40°C:ssa. Saanto on 626,65 g (89,2 % teor.).The starting compound (6R, 7R) -7- [4-bromo-2 - [(Z) -methoxyimino] acetoacetamido] -3- [N- (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5- oxo-as-triazin-3-yl) thiomethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.07] oct-2-ene-2-carboxylic acid can be prepared as follows: 592.1 g of acetic acid The tert-butyl ester is dissolved in 560 ml of glacial acetic acid. A solution of 290.6 g of sodium nitrite in 655 ml of water is added dropwise to this solution at 5-10 ° C over a period of 2 1/2 hours. The resulting yellow suspension is stirred for 30 minutes at 20 ° C, 940 ml of water are added and the mixture is stirred for a further two hours. 900 ml of water and 900 g of ice are added to the mixture and the mixture is extracted three times with one liter of ethyl acetate in a mixing vessel. the combined ethyl acetate extracts are washed three times with one liter of water, then 5 l of water are added and the pH is adjusted to 6.8 with sodium hydrogen carbonate. After separation of the aqueous phase, it is washed once more with water. The ethyl acetate solution is then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo at 40 ° C. (Z) -2-Hydroxyimino-3-oxo-butyric acid tert-butyl ester is obtained in the form of a yellow oil, which is dried for a further nine hours under high vacuum at 40 ° C. Yield 626.65 g (89.2% of theory).
626,65 g (Z)-2-hydroksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyliesteriä liuotetaan 2,86 litraan asetonia. Liuos jäähdytetään 5°C:seen ja siihen lisätään annoksittain 703,5 g kaliumkarbonaattia. Keltaiseen suspensioon lisätään sitten jäähdyttämättä tiputtamalla yhden tunnin kuluessa 322 ml dimetyylisulfaattia, jolloin seoksen lämpötila ei saa kohota korkeammaksi kuin 25°C.626.65 g of (Z) -2-hydroxyimino-3-oxo-butyric acid tert-butyl ester are dissolved in 2.86 liters of acetone. The solution is cooled to 5 ° C and 703.5 g of potassium carbonate are added portionwise. 322 ml of dimethyl sulphate are then added dropwise to the yellow suspension without cooling over a period of one hour, so that the temperature of the mixture does not rise above 25 ° C.
17 6738517 67385
Vaalean beige-väristä suspensiota sekoitetaan noin neljä tuntia 20-25°C:ssa, kunnes ohutkerroskromatografisesti ei ole osoitettavissa lainkaan lähtöainetta. Sen jälkeen seos kaadetaan seitsemään litraan vettä ja uutetaan kolme kertaa litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään kolme kertaa litralla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa 40°C:ssa. Jäljelle jäänyttä keltaista öljyä kuivataan vielä kuusi tuntia korkeavakuumissa 40°C:ssa ja sen jälkeen tislataan. Saadaan 577 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyliesteriä (85,6 % teor.) keltaisena öljynä, jonka kiehumispiste on 57°C 0,02 mmHg:n vakuumissa. ^H-NMR-spektri CDCl^ssa (S -arvot ppmmä, s = singletti, pro-tonilukumäärä suluissa): 1,55 /-C(CH3)37 (s) (9), 2,36 (CHj-CO) (s) (3), 4,01 Z:=N-0CH3, (Z)7 (s) (3).The light beige suspension is stirred for about four hours at 20-25 ° C until no starting material is detectable by thin layer chromatography. The mixture is then poured into seven liters of water and extracted three times with one liter of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed three times with one liter of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo at 40 ° C. The residual yellow oil is dried for a further six hours under high vacuum at 40 ° C and then distilled. 577 g of (Z) -2-methoxyimino-3-oxo-butyric acid tert-butyl ester (85.6% of theory) are obtained in the form of a yellow oil with a boiling point of 57 ° C under a vacuum of 0.02 mmHg. 1 H-NMR spectrum in CDCl 3 (S values in pp, s = singlet, number of protons in parentheses): 1.55 / -C (CH 3) 37 (s) (9), 2.36 (CH 2 -CO) (s) (3), 4.01 Z: = N-OCH 3, (Z) 7 (s) (3).
86 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappo-tert.-butyyli-esteriä liuotetaan 400 ml:aan trifluorietikkahappoa. Liuoksen annetaan olla paikoillaan tunnin ajan 25°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa 35°C:ssa. öljymäinen jäännös kiteytetään eetteri/petrolieetteriseoksesta. Saadaan 50 g (80,6 % teor.) kellertävää, vesiliukoista (z)-2-metoksi-imino-3-okso-voi-happoa, jonka sp. on 80-85°C.^H-NMR-spektri CDCl3:ssa (d -arvot ppm:nä, s = singletti, protonilukumäärä suluissa): 2,43 (CH3~CO) (3), 4,14 /=N'0CH3, (Z17 (s) (3), 10,47 (OH) (s) (1).86 g of (Z) -2-methoxyimino-3-oxo-butyric acid tert-butyl ester are dissolved in 400 ml of trifluoroacetic acid. The solution is allowed to stand for one hour at 25 ° C, then evaporated to dryness in vacuo at 35 ° C. the oily residue is crystallized from an ether / petroleum ether mixture. 50 g (80.6% of theory) of yellowish, water-soluble (z) -2-methoxyimino-3-oxobutyric acid are obtained, m.p. is 80-85 ° C. 1 H-NMR spectrum in CDCl 3 (d values in ppm, s = singlet, number of protons in parentheses): 2.43 (CH 3 -CO) (3), 4.14 / = N OCH3, (Z17 (s) (3), 10.47 (OH) (s) (1).
145 g (Z)-2-metoksi-imino-3-okso-voihappoa liuotetaan 1 000 ml:aan alkoholitonta ja vedetöntä dikloorimetaania. Tähän liuokseen lisätään 10 ml 30-%:ista bromivetyhappo-jääetikka-liuosta. Sitten lisätään noin kahden tunnin kuluessa tiputtamalla liuos, jossa on 37,5 ml bromia 112,5 ml:ssa dikloorimetaania, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidetään lievästi jäähdyttäen 20-25°C:ssa. HBr:n poistamiseksi reaktioseoksesta sen läpi puhalletaan sitten voimakas typpivirtaus. Tämän jälkeen lisätään peräkkäin 250 g jäitä, 250 ml vettä ja 2 1 eetteriä. Vesifaasi erotetaan ja heitetään pois. Orgaaninen faasi pestään 250 ml:11a vettä ja 250 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridiliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jää 170 g ruskeaa öljyä, joka kiteytetään tetrakloorimetaanista. Saadaan 100 g (44,6 % teor.) 6 7 3 8 5 18 käytännöllisesti katsoen väritöntä (Z)-4-bromi-2-metoksi-imino- 3- okso-voihappoa. ^H-NMR-spektri CDCl.,:ssa (£ -arvot ppm:nä,145 g of (Z) -2-methoxyimino-3-oxobutyric acid are dissolved in 1000 ml of non-alcoholic and anhydrous dichloromethane. To this solution is added 10 ml of 30% hydrobromic acid-glacial acetic acid solution. A solution of 37.5 ml of bromine in 112.5 ml of dichloromethane is then added dropwise over a period of about two hours, keeping the temperature of the reaction mixture at 20-25 ° C with slight cooling. To remove HBr from the reaction mixture, a strong stream of nitrogen is then blown through it. Then 250 g of ice, 250 ml of water and 2 l of ether are added successively. The aqueous phase is separated and discarded. The organic phase is washed with 250 ml of water and 250 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. 170 g of a brown oil remain, which is crystallized from tetrachloromethane. 100 g (44.6% of theory) of 6 7 3 8 5 18 are obtained, practically colorless (Z) -4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutyric acid. 1 H-NMR spectrum in CDCl 3 (ε values in ppm,
^ OCH^ OCH
s = singletti, protonilukumäärä suluissa): 4,24 /=N' 3, (Z\J, (s), 4,41 (-CH2-) (s) (2) (2), 11,0 (OH), (s) (1).s = singlet, number of protons in parentheses): 4.24 / = N '3, (Z \ J, (s), 4.41 (-CH2-) (s) (2) (2), 11.0 (OH) , (s) (1).
37,1 g (7R)-7-amino-3-desasetoksi-3-/j2,5-dihydro-6-hydr-oksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tig7-kefalosporaani-happoa suspendoidaan 800 ml:aan etikkaesteriä ja lisätään 100 ml Ν,Ο-bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidia. Seosta sekoitetaan kosteudelta suojaten 30 minuuttia 25°C:ssa, jolloin muodostuu vaaleankeltainen liuos. Tähän -10°C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään tiputtamalla 30 minuutin kuluessa -10 - 0°C:ssa (Z)- 4- bromi-2-metoksi-imino-3-voihappokioridi-liuos, jota oli valmistettu 22,4 g:sta (Z)-4-bromi-2-metoksi-imino-3-okso-voihapos-ta 300 mltssa alkoholitonta ja vedetöntä dikloorimetaania ja 20,8 g:sta fosforipentakloridia 8-10°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 0-5°C:ssa ja tunnin ajan 25°C:ssa. Lisätään sekoittaen 1 1 etikkaesteriä ja 500 ml vettä. Vesifaasi ja hart-simainen välikerros heitetään pois. Orgaaninen faasi pestään kuusi kertaa 500 ml:n vesierillä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa 40°C:ssa 200 ml:n tilavuiseksi. Tämä oranssinvärinen konsentraatti tiputetaan sekoittaen 1,8 litraan eetteriä, jolloin reaktiotuote saostuu amorfisena. Tämä suodatetaan erilleen, pestään peräkkäin litralla eetteriä ja litralla alhaalla kiehuvaa petrolieetteriä ja kuivataan yön ajan vakuumissa 35°C:ssa. Saadaan 37,2 g (64,4 % teor.) (6R, 7R)-7-^4-bro-mi-2-/f(Z) -metoksi-imino) asetoasetamidoj -3- ,5-dihydro-6-hydr~ oksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tig7metyyli-38-okso“5-tia-l-atsabisyklo/4,2,07okt-2-eeni-2-karboksyyiihappoa beige-värisenä, amorfisena tuotteena, jonka /oC_7^5= -223,1° (c = 1 metanolissa) .37.1 g of (7R) -7-amino-3-deacetoxy-3- (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) -thig7-cephalosporan The acid is suspended in 800 ml of ethyl acetate and 100 ml of Ν, Ο-bis- (trimethylsilyl) acetamide are added. The mixture is stirred under protection from moisture for 30 minutes at 25 ° C to give a pale yellow solution. To this solution cooled to -10 ° C is added dropwise over 30 minutes at -10 to 0 ° C a solution of (Z) -4-bromo-2-methoxyimino-3-butyric acid chloride prepared in 22.4 g: from (Z) -4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutyric acid in 300 ml of non-alcoholic and anhydrous dichloromethane and 20.8 g of phosphorus pentachloride at 8-10 ° C. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 0-5 ° C and for one hour at 25 ° C. Add 1 L of ethyl acetate and 500 mL of water with stirring. The aqueous phase and the resinous interlayer are discarded. The organic phase is washed six times with 500 ml portions of water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo at 40 ° C to a volume of 200 ml. This orange concentrate is added dropwise with stirring to 1.8 liters of ether, whereupon the reaction product precipitates amorphous. This is filtered off, washed successively with a liter of ether and a liter of low-boiling petroleum ether and dried overnight in vacuo at 35 ° C. 37.2 g (64.4% of theory) of (6R, 7R) -7- (4-bromo-2- [((Z) -methoxyimino) acetoacetamido) -3-, 5-dihydro-6 -hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) tig-methyl-38-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.07] oct-2-ene-2-carboxylic acid beige as a colored, amorphous product, m.p. = -223.1 ° (c = 1 in methanol).
1 ° H-NMR-spektri DMSO-dgissa (£ -arvot ppm:nä, s = singletti, d - dubletti, q = kvartetti, b - leveä; J ~ kytkentävakiot Hz:na; protonilukumäärä suluissa): 3,60 (N-CH^) (s) (3), 3,63 (2-CH2) (AE-q/keskiöintiarvo; Jgem - 18 Hz) (2), 4,07 /j=N"0CH3, (Z)7 (s) (3), 4,25 (3-CH2~S) (AB-q/keskiöintiarvo; J m = 13 Hz) (2), 4,62 (Br-CH2-) (s) (2), 5,15 (H-6) (d, JR_6 H_? = 5 Hz) (1), 5,78 (H-7) (q = JR_7fNH = 8 Hz, JH_7/H_6 = 5 Hz) (1), 9,47 (NH) (d, JNHfH_7 = 8 Hz)/11,12 (-COOH ja -OH) (b) (2).1 ° H-NMR spectrum in DMSO-d 6 (ε values in ppm, s = singlet, d = doublet, q = quartet, b - broad; J - coupling constants in Hz; number of protons in parentheses): 3.60 (N -CH 2) (s) (3), 3.63 (2-CH 2) (AE-q / centering value; Jgem - 18 Hz) (2), 4.07 / j = N "0CH 3, (Z) 7 ( s) (3), 4.25 (3-CH 2 -S) (AB-q / centering value; J m = 13 Hz) (2), 4.62 (Br-CH 2 -) (s) (2), 5 , 15 (H-6) (d, JR_6 H_? = 5 Hz) (1), 5.78 (H-7) (q = JR_7fNH = 8 Hz, JH_7 / H_6 = 5 Hz) (1), 9, 47 (NH) (d, JNHfH_7 = 8 Hz) / 11.12 (-COOH and -OH) (b) (2).
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI842614A FI71563C (en) | 1979-11-21 | 1984-06-28 | (6R, 7R) 4-Halogen-2 - [(Z) -methoxyimino [acetamido -3- [substituted-as-triazin-3-yl] thio] -methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [alpha] 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acids and their esters. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1038479 | 1979-11-21 | ||
CH1038479 | 1979-11-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI793768A FI793768A (en) | 1981-05-22 |
FI67385B true FI67385B (en) | 1984-11-30 |
FI67385C FI67385C (en) | 1985-03-11 |
Family
ID=4362652
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI793768A FI67385C (en) | 1979-11-21 | 1979-11-30 | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV (6R 7R) -7- (2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (Z-METHOXYIMINO) ACETAMIDO) -3-CEFEM-4-CARBOXYL SYRATER DERIVATIVES |
FI842614A FI71563C (en) | 1979-11-21 | 1984-06-28 | (6R, 7R) 4-Halogen-2 - [(Z) -methoxyimino [acetamido -3- [substituted-as-triazin-3-yl] thio] -methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [alpha] 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acids and their esters. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI842614A FI71563C (en) | 1979-11-21 | 1984-06-28 | (6R, 7R) 4-Halogen-2 - [(Z) -methoxyimino [acetamido -3- [substituted-as-triazin-3-yl] thio] -methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [alpha] 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acids and their esters. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0030294B1 (en) |
JP (2) | JPS5692894A (en) |
KR (1) | KR860000852B1 (en) |
AT (1) | ATE8896T1 (en) |
AU (1) | AU533088B2 (en) |
CA (1) | CA1146165A (en) |
DE (1) | DE3068905D1 (en) |
DK (1) | DK166728B1 (en) |
ES (2) | ES8200694A1 (en) |
FI (2) | FI67385C (en) |
GR (1) | GR71879B (en) |
HU (1) | HU184941B (en) |
IE (1) | IE50516B1 (en) |
IL (1) | IL61486A (en) |
NO (2) | NO166229C (en) |
NZ (1) | NZ195547A (en) |
PH (2) | PH17359A (en) |
PT (1) | PT72084B (en) |
SI (1) | SI8012952A8 (en) |
YU (1) | YU42364B (en) |
ZA (1) | ZA807099B (en) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0830051B2 (en) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | Process for producing 4-halogeno-2-substituted oxyimino-3-oxobutyric acid ester or amide |
JP2595605B2 (en) * | 1988-01-18 | 1997-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | Method for producing 2-substituted oxyimino-3-oxobutyric acid |
AT398764B (en) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | METHOD FOR PRODUCING CEFTRIAXONDINATRIUM SALZHEMIHEPTAHYDRATE |
AT399877B (en) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | NEW METHOD FOR PRODUCING CEFTRIAXONE |
AT411598B (en) * | 1999-04-29 | 2004-03-25 | Biochemie Gmbh | Preparation of beta-lactam derivatives used as antibacterial agents by reacting cephalosporanic acid derivative with imine compound, then thiourea compound |
AT408225B (en) * | 1999-04-29 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Process for the preparation of cephalosporins |
EP1399429A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-03-24 | Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd | 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins |
IN192139B (en) | 2001-11-26 | 2004-02-21 | Lupin Ltd | |
AU2002337437A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
US6919449B2 (en) | 2002-04-19 | 2005-07-19 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
US6800756B2 (en) * | 2002-05-03 | 2004-10-05 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. | Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates |
WO2004083216A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of cephalosporins |
US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
DE602004028111D1 (en) | 2003-04-16 | 2010-08-26 | Sandoz Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEFEPIM |
US7098329B2 (en) * | 2003-06-19 | 2006-08-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
WO2005019227A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
US20050059820A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Debashish Datta | Method for manufacture of ceftriaxone sodium |
WO2005040175A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cephem carboxylic acids |
US20050119244A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Acs Dobfar S.P.A. | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
MC1259A1 (en) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | ACYL DERIVATIVES |
-
1979
- 1979-11-30 FI FI793768A patent/FI67385C/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-07 PH PH24818A patent/PH17359A/en unknown
- 1980-11-14 NZ NZ195547A patent/NZ195547A/en unknown
- 1980-11-14 ZA ZA00807099A patent/ZA807099B/en unknown
- 1980-11-14 CA CA000364648A patent/CA1146165A/en not_active Expired
- 1980-11-14 IL IL61486A patent/IL61486A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-17 AU AU64438/80A patent/AU533088B2/en not_active Expired
- 1980-11-17 HU HU802744A patent/HU184941B/en unknown
- 1980-11-18 DE DE8080107160T patent/DE3068905D1/en not_active Expired
- 1980-11-18 JP JP16148780A patent/JPS5692894A/en active Granted
- 1980-11-18 GR GR63382A patent/GR71879B/el unknown
- 1980-11-18 AT AT80107160T patent/ATE8896T1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 EP EP80107160A patent/EP0030294B1/en not_active Expired
- 1980-11-20 PT PT72084A patent/PT72084B/en unknown
- 1980-11-20 IE IE2408/80A patent/IE50516B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-20 SI SI8012952A patent/SI8012952A8/en unknown
- 1980-11-20 DK DK496380A patent/DK166728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-20 YU YU2952/80A patent/YU42364B/en unknown
- 1980-11-20 ES ES496994A patent/ES8200694A1/en not_active Expired
- 1980-11-20 NO NO803516A patent/NO166229C/en unknown
- 1980-11-20 KR KR1019800004446A patent/KR860000852B1/en active
-
1981
- 1981-06-18 NO NO81812083A patent/NO166228C/en unknown
- 1981-07-01 ES ES503583A patent/ES8204997A1/en not_active Expired
- 1981-12-16 PH PH26633A patent/PH18468A/en unknown
-
1984
- 1984-06-28 FI FI842614A patent/FI71563C/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-20 JP JP60285859A patent/JPS61143392A/en active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI67385B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV (6R, 7R) -7- (2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (Z-METHOXYIMINO) ACETAMIDO) -3-CEFEM-4-CARBOXYL SYRATER DERIVATIVES | |
DeMarinis et al. | A new parenteral cephalosporin. SK&F 59962: 7-Trifluoromethylthioacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid. Chemistry and structure activity relationships | |
JPS633868B2 (en) | ||
FI65434C (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANALYTICAL PRODUCTS 7-2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2-METHOXYIMINOACETAMIDE) | |
US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
NL193284C (en) | Antibacterial preparation and a 7 - [(Z) -2- (etherified oxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid suitable for use in this preparation derivative. | |
US5462935A (en) | Cephalosporin compounds | |
US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
Kamachi et al. | Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use | |
US4357331A (en) | 7αMethoxycephalosporin derivatives | |
US4325951A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof | |
US5464829A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
FI83877C (en) | Process for the Preparation of a New Therapeutically Useful 7- (3-Chloro-isoxazol-5-yl) -acetamido-3- (1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-ceph -3-em-4-carboxylic acid | |
US6063778A (en) | Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
FI73442B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF THERAPY, THERAPEUTIC ANVAENDBARA (6R, 7R) -7- / 2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2-HYDROXYIMINO) ACETAMIDO / -3 - // (SUBSTITUERAD-AS-TRIAZIN-3-Y ) TIO / METHYL / -8-OXO-5-THIA-1-AZABICYCLO / 4.2.0 / OCT-2-EN-2-CARBOXYL SYROR. | |
US4334062A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
GB2102423A (en) | Cephalosporin derivatives | |
EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
US4288590A (en) | 7-[Dα-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-arylacetamido]-3-(N,N-dimethyl-aminomethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylates | |
RU2059641C1 (en) | Derivatives of cephalosporin and their pharmaceutically acceptable salts, antibiotic pharmaceutical composition, derivative of cephalosporin and its additive salt with hydrogen halide acid | |
US4357470A (en) | Cephalosporin compounds | |
EP0589914A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
SI8510745A8 (en) | Process for preparing salt-hydrates of cephalosporine derivates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |