FI66343B - FRAMEWORK FOR ALPHABETIC TREATMENTS - Google Patents

Description

fel mu KUULUTUSJULICAISU , , -, a ? 1®J (11) UTLAGGNINGSSKRIFT 0 0 0 4 0up mu ADVERTISING PUBLIC,, -, a? 1®J (11) UTLAGGNINGSSKRIFT 0 0 0 4 0

^ ; (51) Kv.lk?/tatci.3 C 07 C 59/6A^; (51) Kv.lk?/tatci.3 C 07 C 59 / 6A

SUOMI—FINLAND (21) 780625 (22) HekemhpUv· —Aiedtartnpdef 2A.02.78 * (23) AlktipUvi—Glltlfh«tsda| 2i< 02.78 (41) Tulkit fulklMksI —· Mhrit offwwNg q- in toFINLAND — FINLAND (21) 780625 (22) HekemhpUv · —Aiedtartnpdef 2A.02.78 * (23) AlktipUvi — Glltlfh «tsda | 2i <02.78 (41) Translators fulklMksI - · Mhrit offwwNg q- in to

Pfctantti- ia rekisteri halittu· .. _ ..... „ .. ._. . .Pfctantti- ia register managed · .. _ ..... „.. ._. . .

-,__ V _, (44) NtticMkilpMoit)» kuuLjuMcalMi pvm. — ,-, __ V _, (44) NtticMkilpMoit) »kuLjuMcalMi pvm. -,

Patent- och rejlsterstyrelsen ' 7 Anattkan utl^d odi «Ukrifun pubtmrad 29. Ob . 04 (32)(33)(31) Pnriectr eweikeu·—prtortMt 01 - 04.77Patent- och rejlsterstyrelsen '7 Anattkan utl ^ d odi «Ukrifun pubtmrad 29. Ob. 04 (32) (33) (31) Pnriectr eweikeu · —prtortMt 01 - 04.77

Puola-Polen(PL) P-197162 Toteennäytetty-Styrkt (71) Pabianickie Zakiady Farmaceutyczne "Pol fa", ul. fymierskiego nr 5, 95_200 Pabianice, Politechnika todzka , ul. Zwirki 36, 90-92A L6df, Puola-Polen(PL) (72) Wiesl aw Buchowiecki, t<5d2, Stanislaw Chachula, Pabianice, Stanislaw Kotlicki, Pabianice, Henryk Zajac, ί.6άί, Jordan Zjawiony, Ιόάζ, Puola-Polen(PL) (7A) Oy Koister Ab (5A) Menetelmä ''X-naftyy 1 i prop ion i happojohdanna i Sten valmistamiseksi -Förfarande för f rams tä 1 1 n i ng av °<-naf ty 1 propionsyrader i vatPoland-Poland (PL) P-197162 Proven-Styrkt (71) Pabianickie Zakiady Farmaceutyczne "Pol fa", ul. fymierskiego nr 5, 95_200 Pabianice, Politechnika todzka, ul. Zwirki 36, 90-92A L6df, Poland-Poland (PL) (72) Wiesl aw Buchowiecki, t <5d2, Stanislaw Chachula, Pabianice, Stanislaw Kotlicki, Pabianice, Henryk Zajac, ί.6άί, Jordan Zjawiony, Ιόάζ, Poland-Poland (PL) (7A) Oy Koister Ab (5A) Method for the preparation of '' X-naphthyl 1 i propion i acid derivative i Sten -Förfarande för f rams tä 1 1 ni ng av ° <-naf ty 1 propionic radiators

Keksintö koskee menetelmää -naftyylipropionihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) CH-.The invention relates to a process for the preparation of -naphthylpropionic acid derivatives of general formula (I) CH-.

-v I ^-v I ^

P/"' ^.,/CHCOOHP / ". ^., / CHCOOH

. J (I). J (I)

XX

jossa R on alkoksi, edullisesti metoksi, ja X on vety tai kloori, valmistamalla 2-asetyylinaftaleenijohdannaisista , joilla on yleinen kaava (II) ^ C-CH, (II) R'wherein R is alkoxy, preferably methoxy, and X is hydrogen or chlorine, prepared from 2-acetylnaphthalene derivatives of general formula (II) -C-CH, (II) R '

XX

jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, x -naftyylipropioni- aldehydijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (III) 2 66343 CH3 .°wherein R and X are as defined above, x -naphthylpropionaldehyde derivatives of general formula (III) 2 66343 CH3.

' \^ CHC'\ ^ CHC

j X"H (HI)j X "H (HI)

RR

XX

jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen hapettamalla kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että -naf tyy lipropionialdehydi johdannainen , jolla on yleinen kaava (III), jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan natriumkloriitilla edullisesti huoneen lämpötilassa kaksifaasisessa systeemissä, joka käsittää vesifaasin ja veteen se-koitturnattomasta orgaanisesta liuottimesta muodostuvan orgaanisen faasin, edullisesti bentseenin, kun läsnä on protonihappoa, kuten amidorikkihappoa; tai kaksifaasisessa systeemisssä, joka käsittää vesifaasin ja veden kanssa sekoittuvasta orgaanisesta liuottimesta muodostuvan orgaanisen faasin, edullisesti etanolin, kun läsnä on amidorikkihapon suolaa, kuten ammoniumsuolaa; tai etikkahapossa tai etikkahapon ja veden seoksessa.wherein R and X are as defined above, and thereafter by oxidation to compounds of formula (I). This process is characterized in that the -naphthylpropionaldehyde derivative of general formula (III) in which R and X are as defined above is oxidized with sodium chlorite, preferably at room temperature, in a two-phase system comprising an aqueous phase and an organic phase of a water-immiscible organic solvent. , preferably benzene in the presence of a protic acid such as amidosulfuric acid; or in a two-phase system comprising an aqueous phase and an organic phase consisting of a water-miscible organic solvent, preferably ethanol, in the presence of a salt of an amido sulfuric acid such as an ammonium salt; or in acetic acid or in a mixture of acetic acid and water.

Menetelmä soveltuu myös muilla tavoilla valmistettujen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden hapetukseen.The process is also suitable for the oxidation of compounds of formula (III) prepared in other ways.

d-naftyylipropionihappojohdannaisia käytetään reumalääkkei-nä, tulehduksenvastaisina lääkkeinä ja hermosärkylääkkeinä.d-Naphthylpropionic acid derivatives are used as antirheumatic drugs, anti-inflammatory drugs and neuropathic drugs.

GB-patenttijulkaisussa 1 160 725 käsitellään samantapaisia synteesejä kuin esillä olevassa hakemuksessa. Tunnetuissa menetelmissä käytetään kuitenkin toisenlaisia hapottimia, kuten kaliumpermanganaattia, kromihappoa, vetyperoksidia tai hopeaksidia.GB Patent 1,160,725 discusses syntheses similar to the present application. However, known acidifiers such as potassium permanganate, chromic acid, hydrogen peroxide or silver oxide are used in known processes.

Samoin tunnetaan menetelmä x-naftyy1ipropionihappojohdannaisten valmistamiseksi, jolloin 2-asetyylinaftaleenijohdannaisesta, jolla on yleinen kaava (II) , valmistetaan sopiva -naftyylipropio-nialdehydijohdannainen, jolla on yleinen kaava (III), kun R ja X merkitsevät ko. kaavoissa samaa kuin edellä, ja saatu aldehydijoh-nainen hapetetaan yleisen kaavan (I) mukaiseksi hapoksi (ks. US-pa-tenttijulkaisut 3 821 253 ja 3 960 936 sekä DE-patenttijulkaisu 1 934 460 ja GB-patenttijulkaisu 1 274 272.Also known is a process for the preparation of x-naphthylpropionic acid derivatives, wherein a 2-acetylnaphthalene derivative of the general formula (II) is prepared into a suitable -naphthylpropionial aldehyde derivative of the general formula (III) when R and X denote said. in the same formulas as above, and the resulting aldehyde derivative is oxidized to the acid of general formula (I) (see U.S. Patent Nos. 3,821,253 and 3,960,936 and DE Patent 1,934,460 and GB 1,274,272.

Tähän tunnettuun ^-naftyylipropionihappojohdannaisten valmistukseen liittyy useita haittoja sekä vaiheeseen, jossa 2-asetyyli-naftaleeni johdannaisesta valmistetaan ><> -naftyylipropionialdehydi- 3 66343 johdannainen, että vaiheeseen, jossa aldehydijohdannainen hapetetaan hapoksi.This known preparation of N-naphthylpropionic acid derivatives has several disadvantages both in the step of preparing a 2-acetyl-naphthalene derivative into a> <> -naphthylpropionaldehyde derivative and in the step of oxidizing the aldehyde derivative to an acid.

US-patenttijulkaisuissa 3 821 253 ja 3 960 936 esitetään 2-asetyylinaftaleenijohdannaisten muuttaminen Wilgerodt'in reaktiolla sopiviksi 2-naftyylietikkahapoiksi, joista diatsometaanilla es-teröimällä ja metyylihalogenidilla metyloimalla saadaan sopivia 2-/]?-metoksi-2-naf tyyli/-propionihapon metyyliestereitä, jotka hydrolysoinnin jälkeen voidaan pelkistää litiumaluminiumhydridillä sopiviksi *, -naf tyylipropionialdehydeiksi, jotka sen jälkeen hapetetaan. Tässä monivaiheisessa menetelmässä kokonaissaanto ei nouse 40 % suuremmaksi, mikä johtuu pääasiallisesti heikoista saannoista Wilgerodt-reaktiossa ja naftyylietikkahappoesterien metyyli-halogenidin avulla tapahtuvassa metylointireaktiossa.U.S. Patent Nos. 3,821,253 and 3,960,936 disclose the conversion of 2-acetylnaphthalene derivatives by the Wilgerodt reaction to the appropriate 2-naphthylacetic acids, which are esterified with diazomethane and methylated with methyl halide to give the appropriate 2 - [? - methoxy-2-propyl] naphthyloxy which, after hydrolysis, can be reduced with lithium aluminum hydride to the appropriate *, -naphthylpropionaldehydes, which are then oxidized. In this multi-step process, the overall yield does not increase by 40%, mainly due to the poor yields in the Wilgerodt reaction and the methyl halide methylation reaction of naphthyl acetic acid esters.

Toisessa vaiheessa suoritettava oC-naftyylipropionialdehydijohdannaisten hapetus suoritetaan kromihapolla DE-patenttijulkaisusta 1 934 460 ja GB-patenttijulkaisusta 1 274 272 tunnetuilla tavoilla.The oxidation of oC-naphthylpropionaldehyde derivatives in the second step is carried out with chromic acid in a manner known from DE 1 934 460 and GB 1 274 272.

Tähän tunnettuun kromihapon avulla tapahtuvaan c\, -naftyyli-propionialdehydijohdannaisten hapetusmenetelmään liittyy monia hankaluuksia, jotka tekevät sen soveltamisen teollisessa mittakaavassa vaikeaksi, jolloin erityisenä hankaluutena on hapettumissivutuot-teina syntyvien naftoehappojohdannaisten muodostuminen.This known process for the oxidation of α, β-naphthyl-propionaldehyde derivatives by means of chromic acid has many difficulties which make its application on an industrial scale difficult, with the formation of naphthoic acid derivatives being formed as oxidation by-products being a particular difficulty.

Hakemuksen mukaisessa keksinnössä uutuus ja yllätyksellisyys liittyy uuden selektiivisen hapettimen käyttöön, ensisijaisesti nat-riumkloriitin käyttöön. Hapetus suoritetaan etikkahapossa tai etikka-hapon ja veden, alempien alkoholien ja asetonin seoksessa käyttämällä vähäistä hapettimen ylimäärää. Hapetus voidaan suorittaa myös kaksifaasisessa systeemissä, jossa on vesifaasi ja veteen sekoittu-mattomastg orgaanisesta liuottimesta muodostuva orgaaninen faasi, kun läsnä on protonihappoa, kuten rikkihappoa tai amidorikkihappoa.In the invention according to the invention, the novelty and surprise are related to the use of a new selective oxidant, primarily the use of sodium chlorite. The oxidation is performed in acetic acid or a mixture of acetic acid and water, lower alcohols and acetone using a slight excess of oxidant. The oxidation can also be carried out in a two-phase system with an aqueous phase and an organic phase consisting of a water-immiscible organic solvent in the presence of a protic acid such as sulfuric acid or amidosulfuric acid.

Hapetus voidaan suorittaa myös veden ja veden kanssa sekoittuvan orgaanisen liuottimen muodostamissa seoksissa, jolloin orgaaninen liuotin voi olla esim. alempi alkoholi, amidorikkihapposuolan, esim. ammoniumsuolan läsnäollessa.The oxidation can also be carried out in mixtures of water and a water-miscible organic solvent, the organic solvent being, for example, a lower alcohol, in the presence of an amidosulphuric acid salt, e.g. an ammonium salt.

Tällaisessa keksinnön mukaisella menetelmällä saavutetaan seuraavat edut: 1) Suuri saanto, joka on 80-90 % teoreettisesta saannosta.In such a process according to the invention, the following advantages are achieved: 1) A high yield of 80-90% of the theoretical yield.

2) Hapetusprosessin lyhyt kesto.2) Short duration of the oxidation process.

4 66343 3) Mahdollisuus käyttää mukavia lämpötiloja ja tarkoituksenmukaista reaktioväliainetta.4 66343 3) Possibility to use comfortable temperatures and appropriate reaction medium.

4) Mahdollisuus käyttää helposti saatavissa olevaa hapetinta.4) Possibility to use an easily available oxidant.

Käyttämällä natriumkloriittia hapettimena saadaan erittäin puhdasta tuotetta, eikä synny mitään sivutuotteita, mikä osaltaan alentaa kustannuksia.By using sodium chlorite as an oxidant, a very pure product is obtained and no by-products are generated, which contributes to lower costs.

Lisäksi käyttämällä Darzens1 in reaktiossa katalysaattorina orgaanista emästä, kuten trietanoliamiinia tai dimetyyliformamidia, saadaan kondensoituminen tapahtumaan helpommin, mikä puolestaan johtaa suurempaan saantoon.In addition, the use of an organic base such as triethanolamine or dimethylformamide as a catalyst in the Darzens1 reaction causes condensation to occur more easily, which in turn results in a higher yield.

Hakija saavutti edellä mainitut edut vain tämän hakemuksen mukaisella menetelmällä; esim. GB-patenttijulkaisun 1 160 725 mukaisella menetelmällä ko. etuja ei saavutettu.The applicant achieved the above advantages only by the method of this application; e.g. by the method according to GB patent publication 1,160,725. benefits were not achieved.

Kaikkien tunnettujen menetelmien hapetusvaiheessa syntyy sivutuotteina naftoehappojohdannaisia, mikä on näiden menetelmien huono puoli.In the oxidation step of all known methods, naphthoic acid derivatives are formed as by-products, which is a disadvantage of these methods.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei synny mitään sivutuotteita, mikä johtuu natriumkloriitin käytöstä hapettimena, mikä on erittäin tärkeää lääketeollisuudessa.The process according to the invention does not produce any by-products due to the use of sodium chlorite as an oxidant, which is very important in the pharmaceutical industry.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä, yleisen kaavan (II) mukainen 2-asetyylinaftaleeni kondensoidaan halogeenietikkahappoesterien, edullisimmin etyyliklooriasetaatin kanssa orgaanisen emäksen, erityisesti trietyyliamiinin, dietyyliamiinin tai dimetyyliformamidin läsnäollessa, jonka määrä on 0,1-0,2 moolia yhtä moolia kohden 2-asetyylinaftaleenia, orgaanisessa liuottimessa, erityisesti bentsee-" nissä natriumetylaatin läsnäollessa 0-10°C:n lämpötilassa.In the process according to the invention, the 2-acetylnaphthalene of the general formula (II) is condensed with haloacetic acid esters, most preferably ethyl chloroacetate, in the presence of an organic base, in particular triethylamine, diethylamine or dimethylformamide, in an amount of 0.1 to 0.2 moles per mole of solvent in 2-acetyl , especially in benzene in the presence of sodium ethylate at a temperature of 0-10 ° C.

Kondensointireaktion tuloksena saatu glysidiesteri voidaan hydrolysoida sellaisenaan, reakt.ioseoksesta eristämättä vahvan orgaanisen emäksen läsnäollessa, edullisesti natriumhydroksidin länsä-ollessa, ja saadaan glysidihapon kiteistä suolaa. ^The glycide ester obtained as a result of the condensation reaction can be hydrolyzed as such, without isolation from the reaction mixture in the presence of a strong organic base, preferably in the presence of sodium hydroxide, to give a crystalline salt of glycidic acid. ^

Hydrolysointikäsittely on edullista suorittaa lievissä olosuh- / / teissä huoneen lämpötilassa, minkä ansiosta 2-naftyyliglysidihappo·/ suola voidaan saada erittäin puhtaana tuotteena. Saatu 2-naftyyl'i-glysidihapposuola dekarboksyloidaan sen jälkeen kaksif aasises-äa systeemissä, jossa on vesifaasi ja veden kanssa sekoittamattomasta orgaanisesta liuottimesta muodostuva orgaaninen faasi, edullisesti ve-si-bentseeni-seoksessa lämpötilassa, joka ei kohoa korkeammaksi kuin 100°C.The hydrolysis treatment is preferably carried out under mild conditions at room temperature, so that 2-naphthylglycidic acid can be obtained as a very pure product. The resulting 2-naphthyl'-glycidic acid salt is then decarboxylated in a two-phase system with an aqueous phase and an organic phase consisting of a water-immiscible organic solvent, preferably in a water-benzene mixture at a temperature not exceeding 100 ° C.

5 663435 66343

Dekarboksyloinnin tuloksena saadaan suurin saannoin yleisen kaavan (III) mukaista <*—naftyylipropionialdehydiä, jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä.Decarboxylation results in the highest yields of <* - naphthylpropionaldehyde of general formula (III) in which R and X are as defined above.

Saatu yleisen kaavan (III) mukainen tai jollakin muulla tavalla valmistettu o—naftyylipropionaldehydi hapetetaan natriumkloriitil-la esim. etikkahapossa tai etikkahapon ja veden seoksessa, jolloin hapetinta on läsnä hiukan ylimäärin. Hapetus suoritetaan edullisimmin huoneen lämpötilassa 5-20 minuutin kuluessa.The resulting o-naphthylpropionaldehyde of general formula (III) or otherwise prepared is oxidized with sodium chlorite, e.g. in acetic acid or in a mixture of acetic acid and water, in the presence of a slight excess of oxidant. The oxidation is most preferably performed at room temperature within 5-20 minutes.

Yleisen kaavan (III) mukaisen <x-naftyylipropionialdehydin hapetus natriumkloriitilla voidaan suorittaa myös kaksifaasisessa systeemissä, jossa on vesifaasi ja veden kanssa sekoittumattomasta orgaanista liuottimesta, kuten esim. bentseenistä, muodostuva orgaaninen faasi protonihappojen, kuten amidorikkihapon läsnäollessa, jolloin hapetinta on läsnä hieman ylimäärin. Reaktio suoritetaan edullisimmin huoneen lämpötilassa 1-2 tunnin kuluessa.Oxidation of the? -Naphthylpropionaldehyde of general formula (III) with sodium chlorite can also be carried out in a two-phase system with an aqueous phase and an organic phase consisting of a water-immiscible organic solvent such as benzene in the presence of protic acids such as amidosulfuric acid. The reaction is most preferably carried out at room temperature for 1-2 hours.

Lisäksi yleisen kaavan (III) mukaisen ex-naftyylipropionialde-hydin hapetus voidaan suorittaa natriumkloriitilla kaksifaasisessa systeemissä, jossa on vesifaasi ja veden kanssa sekoittuvasta orgaanisesta liuottimesta, kuten esimerkiksi alemmasta alkoholista, muodostuva orgaaninen faasi, amidorikkihapposuolan, kuten ammoniumsuo-lan läsnäollessa. Hapetus suoritetaan edullisimmin huoneen lämpötilassa 10-30 minuutin kuluessa.In addition, the oxidation of the ex-naphthylpropionaldehyde of general formula (III) can be carried out with sodium chlorite in a two-phase system with an aqueous phase and a water-miscible organic solvent such as a lower alcohol in the presence of an amidosulfuric acid salt such as ammonium salt. The oxidation is most preferably performed at room temperature within 10-30 minutes.

Keksinnön mukainen menetelmä mahdollistaa kaavan (I) mukaisen 04-naftyylipropionihappojohdannaisen suuren saannon, joka on 80-90 % teoreettisesta saannosta, ja menetelmälle on luonteenomaista lyhyt hapetusprosessi ja mahdollisuus käyttää mukavia lämpötiloja ja tarkoituksenmukaista reaktioväliainetta, samoin kuin halpaa ja helposti saatavissa olevaa hapetinta. Keksinnön mukaista menetelmää käyttäen suoritetun hapetuksen tuloksena saadulle reaktiotuotteille on luo-neenomaista suuri puhtaus. Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavissa suoritusesimerkeissä.The process according to the invention allows a high yield of the O-naphthylpropionic acid derivative of the formula (I), which is 80-90% of theory, and is characterized by a short oxidation process and the possibility of using comfortable temperatures and a suitable reaction medium as well as a cheap and readily available oxidant. The reaction products obtained as a result of the oxidation carried out using the process according to the invention are characterized by a high purity. The method according to the invention is described in the following embodiments.

Esimerkki IExample I

100 ml:aan bentseeniä liuotettiin 20 g natriumetylaattia, lisättiin 7 ml dimetyyliformamidia, seos jäähdytettiin lämpötilaaan 0-5°C, ja sen jälkeeen lisättiin hitaasti tiputtamalla liuos, jossa oli 100 ml bentseeniä, 34 g etyyliklooriasetaattia ja 30 g 2-asetyy- li-6-metoksinaftaleenia. Seosta sekoitettiin noin 5°C:ssa 4 tuntia 6 66343 ja sen jälkeen 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 150 ml vettä, sekoitettiin, erotettiin faasit ja bentseeni-faasiin lisättiin 120 ml 10-prosenttista natriumhydroksidin etano-liliuosta. Seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen kiteytynyt 3-metyyli-3-/6-metoksi-2-naftyyli/glysidihapon natriumsuola suodatettiin erilleen. Saatu suola liuotettiin 200 ml:aan vettä, lisättiin 70 ml bentseeniä ja seosta lämmitettiin 3 tuntia kiehumislämpötilassa. Erottunut bentseeni tislattiin pois ja saatiin 22,5 g 2-/6-metoksi-2-naftyyli7propionialdehydiä, jonka sulamispiste oli 64-65°C. Saanto oli 71 % 2-asetyyli-6-metoksinafta-leenin perusteella lasketusta teoreettisesta saannosta. Näin saatu ! aldehydi liuotettiin 300 ml:aan jääkylmää etikkahappoa ja tiputtamalla lisättiin liuos, jossa oli 14 g natriumkloriittia liuotettuna 40 mlraan vettä. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, kaadettiin 1 Iraan vettä, minkä jälkeen saostunut raakatuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin eksikaattorissa. Saatiin 26,2 g 2-/.B-kloori-6-metoksi-2-naftyyli7propionihappoa, saanto 94,5 % laskettuna 2-/f>-metoksi-2-naftyyl i7propinoialdehydistä. Suoritettiin uudelleenkiteytys ligroiini-asetoni-seoksesta, jolloin saatiin 23,5 g otsikon tuotetta jonka sulamispiste oli 152-152°C.To 100 ml of benzene was dissolved 20 g of sodium ethylate, 7 ml of dimethylformamide was added, the mixture was cooled to 0-5 ° C, and then a solution of 100 ml of benzene, 34 g of ethyl chloroacetate and 30 g of 2-acetyl acetate was slowly added dropwise. 6-methoxynaphthalene. The mixture was stirred at about 5 ° C for 4 hours 6 66343 and then for 6 hours at room temperature. To the reaction mixture was added 150 ml of water, stirred, the phases were separated, and 120 ml of 10% ethanolic sodium hydroxide solution was added to the benzene phase. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, after which the crystallized sodium salt of 3-methyl-3- / 6-methoxy-2-naphthyl / glycidic acid was filtered off. The obtained salt was dissolved in 200 ml of water, 70 ml of benzene was added, and the mixture was heated at reflux for 3 hours. The separated benzene was distilled off to give 22.5 g of 2- [6-methoxy-2-naphthyl] propionaldehyde, m.p. 64-65 ° C. The yield was 71% of the theoretical yield calculated on the basis of 2-acetyl-6-methoxynaphthalene. Thus obtained! the aldehyde was dissolved in 300 ml of ice-cold acetic acid, and a solution of 14 g of sodium chlorite dissolved in 40 ml of water was added dropwise. The mixture was stirred for 5 minutes at room temperature, poured into 1 liter of water, after which the precipitated crude product was filtered off and dried in a desiccator. 26.2 g of 2-β-chloro-6-methoxy-2-naphthyl-7-propionic acid were obtained, yield 94.5% based on 2- (t-methoxy-2-naphthyl) -propionaldehyde. Recrystallization from ligro-acetone was performed to give 23.5 g of the title product, m.p. 152-152 ° C.

Esimerkki IIExample II

20 g esimerkin 1 mukaisesti saatua 2-/f6-metoksi-2-naftyylij7-propionialdehydiä liuotettiin 50 mlraan bentseeniä ja saatuun liuokseen lisättiin tiputtamalla, tehokkaasti sekoittaen, liuos, jossa oli 12,0 g natriumkloriittia ja 20 g amidorikkihappoa 250 mlrssa vettä. 15 minuuttin kuluttua saostunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin perusteellisesti vedellä, ja sen jälkeen kiteytettiin vesi-etanoli-seoksesta. Saatiin 18 g 2-/lj-metoksi-2-naftyyli7propionihap-poa, saanto 84 %, sulamispiste 152-153°C.20 g of 2- [6-methoxy-2-naphthyl] -7-propionaldehyde obtained according to Example 1 were dissolved in 50 ml of benzene, and a solution of 12.0 g of sodium chlorite and 20 g of amidosulfuric acid in 250 ml of water was added dropwise to the resulting solution with vigorous stirring. After 15 minutes, the precipitated precipitate was filtered off, washed thoroughly with water, and then crystallized from a water-ethanol mixture. 18 g of 2- [1H-methoxy-2-naphthyl] propionic acid were obtained, yield 84%, melting point 152-153 ° C.

Analyysi: laskettu: C 73,02 H 6,12 % havaittu: C 73,00 H 6,05 %Analysis: Calculated: C 73.02 H 6.12% Found: C 73.00 H 6.05%

Esimerkki IIIExample III

Liuokseen, jossa on 21,4 g esimerkissä I saatua 2-£6-metoksi- 2-naftyyli7propionialdehydiä 300 ml:ssa etanolia, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 11,4 g ammoniumamidosulfonaattia ja 12,5 g natriumkloriittia 200 mlrssa vettä. Koko seosta sekoitettiin 10 mi- 7 66343 nuuttia huoneen lämpötilassa. Saostunut sakka suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä, ja liuotettiin sitten 400 mlraan 1-prosenttista natriumhydroksidiliuosta, lisättiin aktiivihiiltä ja sekoitettiin 15 minuuttia. Hiili suodatettiin pois, lisättiin 50 ml etanolia ja tehtiin happameksi laimealla suolahapolla. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin eksikaattorissa. Saatiin 19 g (82,5 %) 2-/£-metoksi-2-naftyyli7propionihappoa, jonka sulamispiste oli 151-153°C. Suoritettiin uudelleenkiteytys vesi-ase-toniseoksesta, jolloin saatiin 17 g otsikon tuotetta, sp. 152-153°C.To a solution of 21.4 g of 2- [6-methoxy-2-naphthyl] propionaldehyde obtained in Example I in 300 ml of ethanol was added dropwise a solution of 11.4 g of ammonium amidosulfonate and 12.5 g of sodium chlorite in 200 ml of water. The whole mixture was stirred for 10 minutes to room temperature. The precipitated precipitate was filtered off and washed with water, and then dissolved in 400 ml of 1% sodium hydroxide solution, activated carbon was added and stirred for 15 minutes. The carbon was filtered off, 50 ml of ethanol was added and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated product was filtered off, washed with water and dried in a desiccator. 19 g (82.5%) of 2- [E-methoxy-2-naphthyl] propionic acid with a melting point of 151-153 ° C were obtained. Recrystallization from water-acetone was performed to give 17 g of the title product, m.p. 152-153 ° C.

Analyysi: laskettu: C 73,00 H 6,12 % havaittu: C 72,93 H 6,15 %.Analysis: Calculated: C 73.00 H 6.12% Found: C 72.93 H 6.15%.

Esimerkki IVExample IV

Liuokseen, jossa oli 100 ml bentseeniä ja 13,6 g natriumety-laattia lisättiin 5 ml trietyyliamiinia, jäähdytettiin 5°C:n lämpötilaan ja sitten lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 25 g metyy-liklooriasetaattia ja 23,5 g 2-asetyyli-5-kloori-6-metoksinaftalee-nia 100 ml:ssa bentseeniä. Seosta pidettiin noin 5°C:ssa 4 tuntia ja sitten 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 150 ml vettä, minkä jälkeen vesifaasi erotettiin, ja orgaaniseen faasiin lisättiin 40 ml 10-prosenttista natriumhydroksidin etanoliliuosta ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Sen jälkeen 3-metyy- li-3T^5-kloori-6-metoksi-2-naftyyli7glysidisuola suodatettiin erilleen ja liuotettiin 150 ml:aan vettä lisäämällä 70 ml bentseeniä. Suolan dekarboksylointi suoritettiin lämmittämällä kiehumislämpöti-lassa 3 tuntia. Vesikerroksen erottamisen jälkeen bentseeni tislattiin pois ja saatiin 21,5 g 2-/B-kloori-6-metoksi-2-naftyyli7propio-nialdehydiä, jonka sulamispiste oli 80-81°C, mikä vastaa 85 %:n teoreettista saantoa 2-asetyyli-6-metoksinaftaleenin suhteen. Näin saadun 2-,/B-kloori-6-metoksi-2-naftyyli7propionialdehydin joukkoon, joka oli liuotettu 225 ml:aan jääkylmää etikkahappoa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 11 g natriumkloriittia 50 ml:ssa vettä. Koko seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen se kaadettiin litraan vettä. Saostunut 2-/T>-kloori-6-metoksi-2-naftyyli7propionihappo suodatettiin erilleen, kuivattiin eksikaattorissa, jolloin saatiin 24,2 g tuotetta; saanto 91,6 % laskettuna 8 66343 puhtaasta aldehydistä. Suoritettiin uudelleenkiteytys ligroiini-asetoni-seoksesta. Saatiin 22 g tuotetta, jonka sulamispiste oli 150-152°C.To a solution of 100 ml of benzene and 13.6 g of sodium ethylate were added 5 ml of triethylamine, cooled to 5 ° C, and then a solution of 25 g of methyl chloroacetate and 23.5 g of 2-acetyl-5-ethyl acetate was added dropwise. -chloro-6-methoxynaphthalene in 100 ml of benzene. The mixture was kept at about 5 ° C for 4 hours and then for 6 hours at room temperature. To the mixture was added 150 ml of water, after which the aqueous phase was separated, and 40 ml of 10% ethanolic sodium hydroxide solution was added to the organic phase and stirred at room temperature for 4 hours. The 3-methyl-3H-5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl / glycide salt was then filtered off and dissolved in 150 ml of water by adding 70 ml of benzene. Decarboxylation of the salt was performed by heating at reflux for 3 hours. After separation of the aqueous layer, benzene was distilled off to give 21.5 g of 2- [β-chloro-6-methoxy-2-naphthyl] propionaldehyde, m.p. 80-81 ° C, corresponding to a theoretical yield of 85% of 2-acetyl- For 6-methoxynaphthalene. To the thus obtained 2- [N-chloro-6-methoxy-2-naphthyl] propionaldehyde dissolved in 225 ml of ice-cold acetic acid was added dropwise a solution of 11 g of sodium chlorite in 50 ml of water. The whole mixture was stirred for 10 minutes at room temperature and then poured into 1 liter of water. The precipitated 2- (N-chloro-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was filtered off, dried in a desiccator to give 24.2 g of product; yield 91.6% based on 8 66343 pure aldehyde. Recrystallization from a naphtha-acetone mixture was performed. 22 g of product with a melting point of 150-152 ° C were obtained.

Analyysi: havaittu: C 63,68 H 4,86 Cl 13,25 %.Analysis: Found: C 63.68 H 4.86 Cl 13.25%.

Esimerkki VExample V

Liuokseen, jossa oli 15 g esimerkissä IV saatua 2-/5-kloori- 6-metoksi-2-naftyyli_/propionialdehydiä 25 mlrssa bentseeniä, lisättiin tiputtamalla tehokkaasti sekoittaen 7,5 g natriumkloriittia ja 12,5 g amidorikkihappoa 120 ml:ssa vettä. Koko seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sen jälkeen tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin eksikaattorissa. Saatiin 14 g 2-/"5-kloori-6-metoksi-2-metyyli7propionihappoa, jonka sulamispiste oli ligroiini-asetoni-seoksesta kiteyttämisen jälkeen 151-152°C.To a solution of 15 g of 2- [5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl] propionaldehyde obtained in Example IV in 25 ml of benzene was added dropwise, with vigorous stirring, 7.5 g of sodium chlorite and 12.5 g of amidosulfuric acid in 120 ml of water. The whole mixture was stirred for 30 minutes and then the product was filtered off, washed with water and dried in a desiccator. 14 g of 2- [5-chloro-6-methoxy-2-methyl] propionic acid having a melting point of 151-152 ° C after crystallization from a naphtha-acetone mixture were obtained.

Analyysi: havaittu: C 63,38 H 5,00 Cl 13,22 %.Analysis: Found: C 63.38 H 5.00 Cl 13.22%.

Claims (1)

9 66343 Patenttivaatimus Menetelmä ä-naftyylipropionihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) CH0 ^ I 3 ^HCOOH I (I) r x ^ x jossa R on alkoksi, edullisesti metoksi, ja X on vety tai kloori, valmistamalla 2-asetyylinaftaleenijohdannaisista, joilla on yleinen kaava (II) \ . C-CH-. T '"'Λ II 3 o /A .k ^11) R γ - X jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, c\-naf tyylipropionial-dehydijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (III) ?H3 J 0 "V/ CHC^ II " XH (III) /^.A / R Γ ^ X jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen hapettamalla kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, tunnettu siitä, että o(-naftyylipropionialdehydijohdannainen, jolla on yleinen kaava (III), jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan natriumkloriitilla edullisesti huoneen lämpötilassa 10 66343 kaksifaasisessa systeemissä, joka käsittää vesifaasin ja veteen sekoittamattomasta orgaanisesta liuottimesta muodostuvan orgaanisen faasin, edullisesti bentseeni, kun läsnä on protonihappoa, kuten amidorikkihappoa; tai kaksifaasisessa systeemissä, joka käsittää vesifaasin ja veden kanssa sekoittuvasta orgaanisesta liuottimesta muodostuvan orgaanisen faasin, edullisesti etanoli, kun läsnä on ami-dorikkihapon suolaa, kuten ammoniumsuolaa; tai etikkahapossa tai etikkahapon ja veden seoksessa. 11 66343 Förfarande för framställning av Λ-naftylpropionsyraderivat med den allmänna formeln (I) cn3 . . CHCOOH li I (i) M i i l' ' X väri R är alkoxi, företrädesvis metoxi, och X är väte eller klor, genom framställande av o\-naftylpropionaldehydderivat med den allmänna formeln (III) CH3 0 ! - · CHC I i' "'i \ (III) I ! i H :.;v . ^ 1 r ' r " i X väri R och X betecknar detsamma soin ovan, frän 2-acetylnaftalen-derivat med den allmänna formeln (II) } "a X väri R och X betecknar detsamma sora ovan, och därefter oxiderande, tili föreningar med formeln (I), kännetecknat därav, att ett -naftylpropionaldehydderivat med den allmänna formeln (III), väri R och X betecknar detsamma som ovan, oxideras med nat-riumklorit företrädesvis vid rumstemperaturA process for the preparation of .alpha.-naphthylpropionic acid derivatives of the general formula (I): wherein R is alkoxy, preferably methoxy, and X is hydrogen or chlorine, prepared from 2-acetylnaphthalene derivatives having: is the general formula (II) \. C-CH. T '"' Λ II 3 o / A .k ^ 11) R γ - X where R and X have the same meaning as above, c \ -naphthylpropionial dehyde derivatives of general formula (III)? H3 J 0" V / CHCl 3, XH (III) / ^.A / R Γ ^ X wherein R and X are as defined above, and subsequently by oxidation to compounds of formula (I), characterized in that the o (-naphthylpropionaldehyde derivative of the general formula (III) wherein R and X are as defined above, is oxidized with sodium chlorite preferably at room temperature in a biphasic system comprising an aqueous phase and an organic phase consisting of a water-immiscible organic solvent, preferably benzene, in the presence of a protic acid such as amide sulfuric acid; comprising an aqueous phase and an organic phase consisting of a water-miscible organic solvent, preferably ethanol, in the presence of a salt of amidoric acid, such as an ammonium salt, or in acetic acid or acetic acid is and in a mixture of water. 11 66343 For the preparation of Λ-naphthylpropionyl derivatives with all the compounds of formula (I) cn3. . CHCOOH li I (i) M i i l '' X color R är alkoxy, företrädesvis methoxy, och X är väte eller chloro, genom framställande av o \ -naphthylpropionaldehyde derivat med den allmänna formuleln (III) CH3 0! - · CHC I i "" 'i \ (III) I! I H:.; V. ^ 1 r' r "i X color R och X betecknar decamma soin ovan, frän 2-acetylnaftalen-derivat med den allmänna formuleln ( II)} "a X color R and X betecnar decamma sora ovan, och därefter oxiderande, account for compounds of formula (I), kännetecknat därav, att ett -naphthylpropionaldehydderivat den denmänna formuleln (III), color R och X betecknar decamma som ovan , oxide with medium sodium chloride at room temperature