FI66008C - Foerfarande foer framstaellning av kristallint anhydrat av natrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av kristallint anhydrat av natrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66008C FI66008C FI763682A FI763682A FI66008C FI 66008 C FI66008 C FI 66008C FI 763682 A FI763682 A FI 763682A FI 763682 A FI763682 A FI 763682A FI 66008 C FI66008 C FI 66008C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sodium
- crystalline
- methyl
- anhydrate
- monohydrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RSäFl M adKUULUTUSJULKAISU 08 1 J 1 ' UTLAGGNINGSSKMFT OÖVvw C (45) Patentti r.y5r.n:-l.ty ID CS 1934 jQrCjff Patent meddelat ' V (51) K*.lfc? /tacCI.3 C 07 D 501/36 SUOMI—FINLAND pi) hw«ii^«iiMi-pwiicwatai*i 763682 (22) HtkemiipUva —Anaeknlngri·· 22 -12 - 76 (23) ΑΗηιρβΜ—GlMghättdag 22.12*76 (41) TaHirt JmIUmM — MMt offMllg 23.06.77 ΐ*”** j« 30.06.86 ™***· ocn rafMUntyrMMn AimMcm utifd odi ucUkrlto* pmUcarad (32)(33)(31) ryy4Mty««μΜμμ-·ημ rrtoriut 22.12.75 USA(US) 642922 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana **6206, USA(US) (72) Kuo-Shang Yang, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä natrium-7_(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(l-metyy1 -1 H-tetratsol-5~yy1i t iometyy1i)-3_kefem-**-karboksylaatin ki teisen anhydraatin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av kr i sta Mint anhydrat av natrium-7-(D-2-hydoxi-2-fenylacetamido)" -3"(1-mety1-IH-tetrazol-5-y11 iomety1)-3”cefem-*»-karboxy1at
Keksintö koskee menetelmää natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)- 3-kefem-4-karboksylaatin kiteisen anhydraatin valmistamiseksi.
US-patenttijulkaisussa 3 641 021 kuvattu kefalosporiini-antibiootti 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (kefa-mandoli), jonka kaava on / % il I /% i l—Nv .-CH2.S-. M (I) OH O Nf
T I
COOH CH3 6 60 0 8 on tehokas laajaspektrinen parenteraalinen antibiootti, jolla on erinomainen teho tarttuvia gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan. Vaikka kefamandoli on helposti valmistettavissa, on sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan saaminen riittävän stabiilissa kiteisessä muodossa ja riittävän puhtaana sopiakseen annettavaksi parenteraalisesti ollut vaikeata.
Laajan tutkimustyön tuloksena on saatu kefamandolin nat-riumsuolan O-formyyliesteri gammakidemuodossa (DE-patenttijulkaisu 840 179). Vaikka tätä kefamandolin natriumsuolan kiteistä O-formyy-1ijohdannaista voidaan antaa parenteraalisesti, mutta se sopii kuitenkin parhaiten annettavaksi yhdessä miedon emäksen, kuten natriumkarbonaatin kanssa. Tällaisia valmisteita on kuvattu US-patent-tijulkaisussa 3 928 592.
Natriumkefamandolin stabiili, kiteinen muoto, joka on sopiva massavalmistuksen ja annon kannalta, poistaisi tarpeen valmistaa O-formyylijohdannaista ja se yksinkertaistaisi täten antibiootin tuottamista.
Nyt on havaittu, että natriumkefamandolin kiteisellä anhydraat-tilla, joka on helppo valmistaa, on sellaiset stabiliteettiominai-suudet, jotka ovat toivottavia antibioottivalmisteissa.
Natriumkefamandolin kiteinen anhydraatti on valkoinen,mikro-kiteinen, kiinteä aine, jolla jauhemuodossa on alla esitetty rönt-gendiffraktiospektri. Diffraktiospektri saatiin käyttämällä suodatettua kuparisäteilyä (Cu:Ni), jonka aallonpituus = 1,5405 A.
Etäisyys Suhteellinen intensiteetti
d I/I
14,24 0,61 12,70 0,22 8,14 0,15 7,92 0,23 7,25 0,71 6,60 0,15 6,43 0,30 5,33 0,13 5,06 0,12 4,83 0,55 4,29 0,29 3 6:5008
Etäisyys Suhteellinen intensiteetti
d I/I
4,17 0,15 4,02 0,26 3,64 0,12 3,60 0,13 3,58 0,12 3,50 0,05 3,42 0,06 3.28 0,07 3,20 0,08 3,14 0,06 2,96 0,09 2,87 0,21 2,80 0,06 2,72 0,15 2,67 0,08 2,57 0,07 2,52 0,04 2,41 0,12 2.29 0,15
Kiteisellä anhydraatilla suoritetut stabiliteettitutkimuk-set eivät osoita lainkaan antibioottisen aktiivisuuden eivätkä kiteisyyden häviötä pidettäessä suolaa viikon ajan 60°C:ssa.
Natriumkefamandolin kiteinen anhydraatti valmistetaan poistamalla liuotin natriumkefamandolin kiteisestä metanolaatista tai monohydraatista alennetussa paineessa lämpötilassa 25-50°C.
Menetelmässä käytetään lähtöaineena natriumkefamandolin kiteistä metanolaattia tai monohydraattia. Kiteisellä metanolaatilla eli metanolisolvaatilla on jauhemuodossa esitetty röntgendiffrak-tiospektri. Spektri saatiin käyttämällä nikkelillä suodatettua ku-parisäteilyä (Cu:Ni), jonka aallonpituus = 1,5405 A.
Etäisyys Suhteellinen intensiteetti
d I/I
15,22 0,06 14,24 1,00 12,99 0,25 4 66008
Etäisyys Suhteellinen intensiteetti
d I/I
8.75 0,18 7.92 0,19 7.65 0,45 7,16 0,46 6.93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 5,30 0,07 5.11 0,26 4,98 0,47 4.79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 3.76 0,11 3.89 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 3,35 0,13 3.12 0,09 2.93 0,06 2.89 0,17 2.79 0,10 2.76 0,08 2.66 0,09 2,56 0,07
Metanolaattimuoto sisältää noin 6,0 paino-% metanolia, joka vastaa metanolin ja natriumkefamandolin välistä moolisuhdetta 1:1. Kiteinen metanolisolvaatti voidaan valmistaa kiteyttämällä täysin puhdasta amorfista natriumkefamandolia metyylialkoholista. Vaihtoehtoisesti metanolaatti voidaan valmistaa kefamandolihapon avulla muuttamalla happo metyylialkoholissa natriumkefamandoliksi heikon hapon natriumsuolan avulla. Natriumkefamandoli saostuu liuoksesta 6 60 0 8 kiteisenä metanolaattina. Käyttökelpoisia heikkojen happojen suoloja ovat esimerkiksi natriumasetaatti, natriumpropionaatti, nat-rium-2-etyyliheksanoaatti ja vastaavat heikkojen karboksyylihappo-jen natriumsuolat, jotka liukenevat metanoliin.
Kiteinen metanolisolvaattimuoto valmistetaan edullisesti puhtaasta vapaassa happomuodossa olevasta kefamandolista seuraaval-la tavalla: Kefamandolihappo liuotetaan metyylialkoholiin ja liuos, joka sisältää ylimäärin natriumasetaattia metyylialkoholissa,lisätään liuokseen. Natriumasetaattiliuos lisätään hitaasti geelimuo-dostuksen välttämiseksi ja lisääminen keskeytetään, kun saavutetaan pH noin 6. Näin saadun liuoksen (kiteytysliuos) annetaan seistä, kunnes kiteytyminen on täydellinen. Metanolisolvaattikiteet suodatetaan ja pestään sopivalla kuivalla orgaanisella liuottimel-la, esimerkiksi etanolilla tai dietyylieette^illä ja annetaan sen sitten kuivua.
Metanolisolvaatin kiteytys voidaan suorittaa lämpötilassa noin 0 - 50°C. Kitetyksen edullinen lämpötila-alue on 15 - 40°C. Edullisella lämpötila-alueella kiteisen metanolaattimuodon saannot ovat tavallisesti pienempiä. Esimerkiksi kiteytyslämpötilassa noin 50°C metanolaattisaannot ovat noin 60 %.
Metanolisolvaatin kiteyttäminen suoritetaan edullisesti täysin vedettömissä olosuhteissa. Vaikka pienet vesimäärät kiteytys-liuoksessa eivät vaikuta vahingollisesti metanolikidesaantoihin, suuremmat vesimäärät voivat johtaa kiteisten hydraattimuotojen muodostukseen metanolisolvaattimuodon ohessa. Näin ollen parhaiden tulosten saavuttamiseksi kiteytys suoritetaan kuivassa metanolissa ja vedettömällä natriumasetaatilla. Reagenssilaatuiset metanoli ja vedetön natriumasetaatti ovat myös edullisempia kuin vähemmän puhtaat laadut. Metanolisolvaatti saadaan suurimmin saannoin väke-vöidystä kiteytysliuoksesta. Siksi vapaan kefamandolihapon väkevää metanoliliuosta ja vedettömän natriumasetaatin väkevää metano-liliuosta käytetään väkevän natriumkefamandolin kiteytysliuoksen muodostamiseksi. Sopiva kefamandolihapon väkevyys metanolissa on noin yksi gramma 2-3 ml metanolia kohti. Vedettömän natriumasetaatin väkevä liuos metanolissa, joka sisältää noin 1 g vedetöntä natriumasetaattia 12 ml metanolia kohti, voidaan valmistaa mukavasti huoneen lämpötilassa seuraavasti: Ylimäärin vedetöntä natrium- 6 65008 asetaattia sekoitetaan metanolissa usean minuutin ajan ja liukenematon suola suodatetaan. Suodosta voidaan sitten käyttää kiteytys-liuoksen muodostamiseksi vapaan kefamandolihapon metanoliliuoksen kanssa.
Metyylialkoholi on ainutlaatuinen kyvyltään muodostaa nat-riumkefamandOlista kiteinen solvaatti. Yritykset valmistaa natrium-kefamandolista kiteisiä muotoja muiden alkoholien kanssa ovat johtaneet amorfisen suolan muodostukseen. Esimerkiksi, jos yllä kuvatussa metanolaatin valmistuksessa metyylialkoholi korvataan etyylialkoholilla, saadaan lähinnä amorfista natriumkefamandolia eikä etanolisolvaattia.
Metanolisolvaatti on sekä kuvattujen kiteisten anhydraatti-ja monohydraattimuotojen kiteinen prekursorimuoto. Metonolaatti-muodon kiteytykseen käytetty metanoli voidaan poistaa tyhjössä, jolloin saadaan kiteinen anhydraattimuoto tai vaihtoehtoisesti kiteytykseen käytetty metanoli voidaan korvata vedellä kiteisen mo-nohydraattimuodon muodostamiseksi.
Kiteinen natriumkefamandolin monohydraatti sisältää noin 4 paino-% vettä, joka vastaa veden ja kefamandolin suhdetta 1:1. Kiteisen monohydraatin rakenne poikkeaa sekä anhydraatin että metanolaatin rakenteesta. Monohydraattijauheen röntgendiffraktio-spektri on esitetty alla. Jälleen käytettiin nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus j\ = 1,5405 A.
Etäisyys Suhteellinen intensiteetti d 1/I1 13,79 0,57 12,23 0,40 8,23 0,12 7,52 0,09 7,21 0,40 7,02 0,60 6,67 0,15 6,19 0,25 5,09 0,10 4,84 0,42 4,70 0,33 4,15 0,37 7 66008
Etäisyys Suhteellinen intensiteetti
d I/IjL
3,99 0,26 3,84 0,08 3.76 0,09 3.65 0,12 3,55 0,10 3.40 0,08 3,25 0,10 3,07 0,11 2,92 0,06 2.76 0,16 2.65 0,11 2,62 0,05 2,49 0,15 2.41 0,05 2,36 0,07 2,23 0,11
Monohydraatti valmistetaan edellä kuvatun metanolisolvaatin avulla antamalla veden korvata kiteytykseen käytetty metanoli me-tanolaattikiteissä. Monohydraatin valmistus suoritetaan saattamalla metanolaattikiteet kostean ilman vaikutukselle alttiiksi. Metanolin korvautuminen vedellä tapahtuu sopivalla nopeudella suhteellisessa kosteudessa noin 40 - 60 % lämpötilan ollessa noin 20 - 30°C. Edullisesti suhteellinen kosteus on 50 % ja lämpötila 25°C. Kiteisen monohydraattimuodon valmistus suoritetaan sopivasti tällä tavalla kosteuskammiossa.
Monohydraatti ei ole yhtä stabiili kuin anhydraatti. Se värjääntyy ja menettää jonkun verran antibioottista aktiivisuutta samalla kun sen kiteinen rakenne muuttuu stabiliteetti-standardi-kokeessa suoritettuna 60°C:ssa yhden viikon ajan.
Natriumkefamandolin kiteinen anhydraatti saadaan joko mono-hydraatista tai edullisesti metanolisolvaatista. Monohydraatin kidevesi tai metanolisolvaatin kidemetanoli poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan kiteinen anhydraattimuoto.
Metanolisolvaatin muuttaminen kiteiseksi anhydraattimuodok-si suoritetaan tyhjössä lämpötilassa noin 25 - 45°C ja edullisesti 66008 noin 40°C:ssa.
Kiteinen monohydraattimuoto voidaan dehydratoida tyhjössä lämpötilassa noin 45 - 50°C anhydraatin muodostamiseksi. Edullisesti tyhjöuuniin pannaan kuivausaine lisäämään anhydraatin muodostu snopeutta.
Monohydraatista poistuu vettä huoneen lämpötilassa 0 prosentin suhteellisessa kosteudessa, mutta nopeus on paljon hitaampi kuin suoritettaessa dehydratointi edellä kuvatulla tavalla.
Natriumkefamandolin anhydraattimuoto hydratoituu uudelleen kiteiseksi monohydraattimuodoksi joutuessaan kosketuksiin kostean ilman kanssa. Esimerkiksi noin 55 %:n suhteellisessa kosteudessa noin 25°C:ssa anhydraatti absorboi noin 40 paino-% vettä alle tunnin ajassa. Niin ollen kiteinen anhydraattimuoto säilytetään ennen käyttöä suljetuissa säiliöissä tai kuivassa ilmakehässä vähemmän stabiilin monohydraattimuodon muodostuksen estämiseksi.
Anhydraatti ja monohydraatti voidaan muuttaa kiteiseksi me-tanolaattimuodoksi kiteyttämällä kuivasta metyylialkoholista.
Kolmen kiteisen natriumkefamandolin muodon muuttumista toisikseen voidaan kuvata seuraavasti:
Natriumkefamandoli * CH3OH
/j , v CH-.OH -CH^OH CH OH l\ \ H-0 H \\
H2° \ N
anhydraatti ~ --—^ monohydraatti ^b20
Kiteinen anhydraatti voidaan säilyttää pakkaamattomana suljetuissa säiliöissä odottamassa jatkokäsittelyä.
Vaihtoehtoisesti se voidaan valmistaa annosyksikkömuodossa suljetuissa ampulleissa parenteraalisesti annettavaksi tarttuvien tautien hoidossa. Kiteinen monohydraatti ja kiteinen metanolisol-vaatti ovat hyödyllisiä välituotteita anhydraattimuodon valmistukseen.
9 6 '5 O O 8
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Natriumkefamandolimetanolaatti
Liuokseen, jossa oli 100 g kefamandolia noin 200 ml:ssa metyylialkoholia, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 25 g vedetöntä natriumasetaattia 300 ml:ssa metyylialkoholia, kunnes liuoksen pH saavutti arvon 6. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa, kunnes metanolaatin kiteytyminen oli täydellinen. Kiteet otettiin talteen suodattamalla Buchner-suppilolla ja pestiin kuivalla etyylialkoholilla ja dietyylieetterillä.
Esimerkki 2
Natriumkefamandolianhydraatti
Kefamandolihapon liuos metanolissa valmistettiin liuottamalla 4,0 kg kefamandolihappoa 8,8 l:aan metyylialkoholia sekoittaen. Liuokseen lisättiin voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa oli 0,98 kg vedetöntä natriumasetaattia 9,9 l:ssa metyylialkoholia. Natriumase-taattiliuoksen lisäysnopeus oli noin 0,25 1/min. Kun lisäys oli suoritettu, kidelietettä sekoitettiin tunnin ajan. Metanolisolvaatti-kiteet otettiin talteen Buchner-suppilolla ja pestiin suodattimena seoksella, joka sisälsi litran metanolia ja litran etanolia. Pestyt kiteet siirrettiin kuivausalustoille ja leviteltiin ohueksi kerrokseksi. Kuivausalustat sijoitettiin Stokes'in uuniin ja kiteitä kuivattiin tyhjössä (49 mmHg) noin 40°C:n lämpötilassa. Kuivatut an-hydraattikiteet siirrettiin ruskeisiin lasipurkkeihin, jotka suljettiin säilytystä varten.
Esimerkki 3
Natriumkefamandolimonohydraatti 10 g esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettuja natrium-kefamandolimetanolaattikiteitä saatettiin huoneen lämpötilassa alttiiksi noin 50 - 10 prosentin suhteelliselle kosteudelle noin 16 tunnin ajaksi, jolloin saatiin 9,8 g (kvantitatiivinen muoto) nat-riumkefamandolimonohydraattikiteitä.
Esimerkki 4
Natriumkefamandolianhydraatti 10 g natriumkefamandolimonohydraattia dehydratoitiin paineessa 4-10 mmHg 5-10 tuntia kuivausaineen läsnäollessa, jolloin saatiin natriumkefamandolianhydraattikiteitä (kvantitatiivinen muoto).
Claims (3)
1. Menetelmä natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)- 3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksy- laatin kiteisen anhydraatin valmistamiseksi, jolloin anhydraatti- jauheen röntgendiffraktiospektri käyttäen nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus = 1,5405 A, on seuraava: Etäisyys Suhteellinen Etäisyys Suhteellinen d intensiteetti d intensiteetti 1/3^ I/I-L 14,24 0,61 3,50 0,05 12,70 0,22 3,42 0,06 8,14 0,15 3,28 0,07 7,92 0,23 3,20 0,08 7,25 0,71 3,14 0,06 6.60 0,15 2,96 0,09 6,43 0,30 2,87 0,21 5,33 0,13 2,80 0,06 5,06 0,12 2,72 0,15 4,83 0,55 2,67 0,08 4,29 0,29 2,57 0,07 4,17 0,15 2,52 0,04 4,02 0,26 2,41 0,12 3,64 0,12 2,29 0,15 3.60 0,13 3,58 0,12 tunnettu siitä, että natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliaset-amido)-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-kar-boksylaatin kiteisestä metanolaatista tai monohydraatista poistetaan liuotin alennetussa paineessa lämpötilassa 25-50°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetaraido)-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin metanolaatti saatetaan alennettuun paineeseen lämpötilassa 25-45°C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin monohydraatti saatetaan alennettuun paineeseen lämpötilassa 45-50°C. 11 65008
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI834617A FI67554C (fi) | 1975-12-22 | 1983-12-15 | Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64292275 | 1975-12-22 | ||
| US05/642,922 US4054738A (en) | 1975-12-22 | 1975-12-22 | Sodium cefamandole crystalline forms |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763682A FI763682A (fi) | 1977-06-23 |
| FI66008B FI66008B (fi) | 1984-04-30 |
| FI66008C true FI66008C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=24578600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763682A FI66008C (fi) | 1975-12-22 | 1976-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av kristallint anhydrat av natrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4054738A (fi) |
| JP (2) | JPS5282714A (fi) |
| AR (1) | AR213300A1 (fi) |
| AT (2) | AT349148B (fi) |
| AU (1) | AU505924B2 (fi) |
| BE (1) | BE849415A (fi) |
| CA (1) | CA1080696A (fi) |
| CH (1) | CH628348A5 (fi) |
| CS (1) | CS195746B2 (fi) |
| DD (1) | DD128727A5 (fi) |
| DE (1) | DE2654647C2 (fi) |
| DK (1) | DK153156C (fi) |
| FI (1) | FI66008C (fi) |
| FR (3) | FR2361898A1 (fi) |
| GB (1) | GB1565854A (fi) |
| GR (1) | GR65891B (fi) |
| HU (1) | HU172474B (fi) |
| IL (3) | IL50977A (fi) |
| LU (1) | LU76435A1 (fi) |
| MX (1) | MX3840E (fi) |
| NL (1) | NL187483C (fi) |
| NO (1) | NO148887C (fi) |
| NZ (1) | NZ182694A (fi) |
| OA (1) | OA05518A (fi) |
| PH (1) | PH12191A (fi) |
| PL (1) | PL102739B1 (fi) |
| PT (1) | PT65955B (fi) |
| RO (3) | RO75964A (fi) |
| SE (3) | SE424730B (fi) |
| SU (3) | SU637087A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA766957B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168376A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-18 | Eli Lilly And Company | Process for crystalline sodium cefamandole |
| US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| DE3313816A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| CA1242699A (en) * | 1985-02-01 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Cefbuperazone and derivatives thereof |
| JPH0677411B2 (ja) * | 1985-05-03 | 1994-09-28 | 株式会社フジクラ | 高圧直流送電用電力ケーブル |
| JPS629495U (fi) * | 1985-07-01 | 1987-01-21 | ||
| GB9717629D0 (en) | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3496171A (en) * | 1969-02-17 | 1970-02-17 | Lilly Co Eli | Process for improving the physical and chemical properties of cephaloglycin |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| US3692781A (en) * | 1971-02-26 | 1972-09-19 | Glaxo Lab Ltd | Recovery of pure cephalexin from acidic reaction mixtures |
| US3819620A (en) * | 1972-06-01 | 1974-06-25 | Squibb & Sons Inc | 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate |
| US3862186A (en) * | 1972-12-15 | 1975-01-21 | Bristol Myers Co | Process for the production of cephalexin monohydrate |
| US3928592A (en) * | 1974-02-22 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Antibiotic pharmaceutical compositions |
-
1975
- 1975-12-22 US US05/642,922 patent/US4054738A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-11-18 GR GR52212A patent/GR65891B/el unknown
- 1976-11-19 CA CA266,112A patent/CA1080696A/en not_active Expired
- 1976-11-22 ZA ZA00766957A patent/ZA766957B/xx unknown
- 1976-11-23 NZ NZ182694A patent/NZ182694A/xx unknown
- 1976-11-24 IL IL50977A patent/IL50977A/xx unknown
- 1976-11-25 AU AU20013/76A patent/AU505924B2/en not_active Expired
- 1976-12-02 DE DE2654647A patent/DE2654647C2/de not_active Expired
- 1976-12-06 MX MX765190U patent/MX3840E/es unknown
- 1976-12-08 CH CH1543176A patent/CH628348A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-13 NO NO764222A patent/NO148887C/no unknown
- 1976-12-13 PT PT65955A patent/PT65955B/pt unknown
- 1976-12-14 AR AR265847A patent/AR213300A1/es active
- 1976-12-15 BE BE1007825A patent/BE849415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 JP JP15143776A patent/JPS5282714A/ja active Granted
- 1976-12-15 GB GB52235/76A patent/GB1565854A/en not_active Expired
- 1976-12-15 FR FR7637750A patent/FR2361898A1/fr active Granted
- 1976-12-16 CS CS768302A patent/CS195746B2/cs unknown
- 1976-12-17 PH PH19260A patent/PH12191A/en unknown
- 1976-12-18 RO RO7696125A patent/RO75964A/ro unknown
- 1976-12-18 RO RO7688777A patent/RO69709A/ro unknown
- 1976-12-18 RO RO7696124A patent/RO75963A/ro unknown
- 1976-12-20 LU LU76435A patent/LU76435A1/xx unknown
- 1976-12-21 NL NLAANVRAGE7614233,A patent/NL187483C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-21 SE SE7614401A patent/SE424730B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-21 HU HU76EI00000720A patent/HU172474B/hu unknown
- 1976-12-21 OA OA56020A patent/OA05518A/xx unknown
- 1976-12-21 AT AT217578A patent/AT349148B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-21 AT AT948976A patent/AT348678B/de active
- 1976-12-21 DK DK575576A patent/DK153156C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-22 FI FI763682A patent/FI66008C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-22 PL PL1976194617A patent/PL102739B1/pl unknown
- 1976-12-22 SU SU762433502A patent/SU637087A3/ru active
- 1976-12-22 DD DD7600196537A patent/DD128727A5/xx unknown
-
1977
- 1977-05-20 FR FR7715577A patent/FR2351985A1/fr active Granted
- 1977-05-20 FR FR7715576A patent/FR2351984A1/fr active Granted
- 1977-11-17 SU SU772541708A patent/SU671732A3/ru active
- 1977-12-21 SU SU772556949A patent/SU1018585A3/ru active
-
1979
- 1979-05-23 IL IL57387A patent/IL57387A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 IL IL57386A patent/IL57386A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-03-17 SE SE8201702A patent/SE441096B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-17 SE SE8201701A patent/SE443564B/sv not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-24 JP JP60113022A patent/JPS6183189A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4910301A (en) | Cefepime cephalosporin salts | |
| FI72978C (fi) | Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat. | |
| FI66008C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint anhydrat av natrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| WO2017140072A1 (zh) | 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂 | |
| EP1458728A1 (en) | Crystalline cefdinir potassium dihydrate | |
| KR20180040732A (ko) | 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법 | |
| HU196602B (en) | Process for producing acid-addition salts of 7-square brackets open alpha-(aminothiazol-4-yl)-alpha-/z/-methoxy-imino-acetamido square brackets closed -3-square brackets open (1-methyl-1-pyrrolidino)-methyl square brackets closed -3-cefem-4-carboxilate, as well as dry mixtures thereof formed with bases and suitable for producing injectable solutions | |
| WO2005090360A1 (en) | Novel polymorph of cefdinir | |
| KR0123015B1 (ko) | 세프타지딤 이염산염 포름산 용매화물 | |
| FI62311B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| IL94701A (en) | Saffam crystalline acid adsorption salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CA2082472A1 (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| FI67554C (fi) | Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning | |
| CA1089446A (en) | Sodium cefamandole crystalline forms | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| CA1089447A (en) | Sodium cefamandole crystalline forms | |
| CA1200544A (en) | Crystalline cephalosporin | |
| CA1122974A (en) | Process for crystalline sodium cefamandole | |
| JPS606958B2 (ja) | 抗生物質の精製法 | |
| US3947415A (en) | Cefamandole derivatives | |
| CN110204556B (zh) | (rs)-甲氧基头孢西丁的制备方法 | |
| CS195747B2 (cs) | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné soli cefamandolu | |
| SU1757469A3 (ru) | Способ получени устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов | |
| EP1638520A2 (en) | Solvates of cefprozil | |
| DK158355B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af det krystallinske methanolsolvat af natriumcefamandol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |