FI65255B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro(4h-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin)-2',4'-dioner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro(4h-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin)-2',4'-dioner Download PDFInfo
- Publication number
- FI65255B FI65255B FI792567A FI792567A FI65255B FI 65255 B FI65255 B FI 65255B FI 792567 A FI792567 A FI 792567A FI 792567 A FI792567 A FI 792567A FI 65255 B FI65255 B FI 65255B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydrobenzopyran
- spiro
- oxazolidine
- dione
- chloro
- Prior art date
Links
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- -1 diethyl carbonate Chemical compound 0.000 claims description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 7
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 5
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical class NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229950005223 levamfetamine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N (R)-amphetamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MTYHIWQZNFDCJT-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical class CCOC1=NCCO1 MTYHIWQZNFDCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical class O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Moulding By Coating Moulds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Photosensitive Polymer And Photoresist Processing (AREA)
Description
RSr^l Γβ] (11)K^ULUTUSjULKAISU ,ς9 ς
l»J 11Ί> UTLÄGGNINGSSKRIFT COZOO
Patent meilelat (51) Kv.Hu/int.c2 C 07 D 498/10 // C 07 D 491/107 SUOM I — FI N LAN D (21) P»**ntt!h«kenHii — Patantm1eknln| 79256? (22) H«k1ml«pUv·—Ameknlnfadai 17.08.7 9 (FI)' (23) AlkupUvt—GIHI(h«ttdtf 17.08.79 (41) Tullut Julkhelul — BllvK offantHg 22.02.80
Patentti· ja rekicteHhallitus (4Λ N«ha»tleip«ton j« kuuLJultohun pmu— _n ΊΟ βο
Patent- och reglsteretyrwlssn Ansakin utisfd och uci^kriftM public«rad 30.12. o3 (32)(33)(31) Pjrydstty «tuofkws —81firtl prtortm 21.08.78 USA(US) 935199 (71) Pfizer Inc., 235 East i12nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Rodney Caughren Schnur, Noank, Connecticut, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro/UH-2,3~di-hydrobentsopyraani(11,5')oksatsolidiini7-2',U'-dionien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt använd-bara spiro/lH-2,3~dihydrobenzopyran(U,5')oxazolidiii7-2''-dioner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsoli-diini7~2',4'-dionien valmistamiseksi, joilla on kaava I
H
'K
2 2 6 5 2 5 5 jossa R^ ja R2 ovat vety tai halogeeni.-
Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa eräitä kroonisia komplikaatioita, jotka aiheutuvat sokeritaudista, kuten sokeritautipohjäisiä kaiheja ja hermosairautta.
Aikaisemmin on tehty erilaisia yrityksiä uusien, tehokkaampien suun kautta annettavien, sokeritautia torjuvien aineiden saamiseksi. Näihin pyrkimyksiin on tavallisesti sisältynyt uusien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti sulfonyyli-urea-yhdisteiden synteesi, ja menetelmä määrittää niiden kyky oleellisesti alentaa verensokerin pitoisuutta suun kautta annettuna. Kovin vähän on kuitenkin tietoa orgaanisten yhdisteiden tehosta ehkäistä tai lievittää sokeritaudin aiheuttamia kroonisia komplikaatioita, kuten sokeritaudin aiheuttamia kaiheja, hermosairautta ja verkkokalvosairautta. US-patenttijulkaisussa 3 821 383 esitetään aldoosi-reduktaasi-inhi-biittorien, kuten 1 , 3-diokso-1H-bents/d,§7isokinoliini-2 (3H) -etikka-hapon ja sen johdannaisten olevan käyttökelpoisia näiden tilojen hoitamiseksi. Tällaiset aldoosi-reduktaasi-inhibiittorit toimivat ehkäisemällä aldoosi-reduktaasi-entsyymin aktiivisuutta, joka ensisijaisesti on vastuussa aldoosien, kuten glukoosin ja galaktoosin säännöstellystä pelkistymisestä vastaaviksi polyoleiksi, kuten sorbitoliksi ja galaktitoliksi ihmisillä ja muilla elollisilla. Tällä tavalla ehkäistään tai vähennetään galaktitolin ei-toivottua kasaantumista maitosokeriveristen potilaiden mykiöön ja sorbitolin keräytymistä erilaisten sokeritautipotilaiden ääreishermorungon mykiöön ja munuaisiin. Tämän mukaisesti tällaisilla yhdisteillä on terapeuttista merkitystä aldoosi-reduktaasi-inhibiittoreina tiettyjen kroonisten sokeritautikomplikaatioiden, luonteeltaan okulaariset mukaan luettuna, kontrolloimiseksi, sillä alalla on tunnettua, että polyolien läsnäolo silmän mykiössä johtaa kaihin muodostumiseen, johon liittyy raykiön kirkkauden väheneminen.
FI-kuulutusjulkaisuista 62 307 ja 62 838 tunnetaan sokeritaudin hoitoon soveltuvia spiro(kromaani- tai -tiokromaani-4,4'-imidatsolidiini)-2',5’-dioneja, jotka rakenteellisesti kuitenkin eroavat keksinnön mukaisista uusista yhdisteistä.
3 65255
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että
a) yhdiste, jolla on kaava II
H
N
II
HOv /V
R, 0R3 I 11 R2 jossa ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja R^ on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kondensoidaan fosgeenin kanssa emäksen läsnäollessa, tai alkyylihalogeeniformiaatin kanssa, jonka alkyyliryhmäs-sä on 1 - 4 hiiliatomia, tai 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa, tai
b) yhdiste, jolla on kaava III
T ] R,2 jossa R'2 on vety tai kloori, saatetaan reagoimaan dialkyylikarbo-naatin, kuten dietyylikarbanaatin kanssa, alkalimetallialkoholaatin ,kuten natrium-tert.-butylaatin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa tavallisessa alkanoliliuottimessa, ja haluttaessa kaavan I mukainen tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukaisia uusia spiro-oksatsolidiinidioneja valmistetaan sopivasti substituoiduista ketoneista, joiden kaava on 65255 4 o R2 jossa ja R2 ovat aikaisemmin määriteltyjä. Sellaiset yhdisteet ovat helposti saatavia tai syntetisoitavissa tavanomaisia teitä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus ilmenee reaktio-sarjasta, joka on esitetty reaktiokaaviona A, johon viitataan seu-raavassa selostuksessa.
5 65255
Reaktiokaavio A 0 - ^ \ 1T^Tj 1T^ii o-^ L^\o ^ R2 \ > Μ 2 ”Jk0, ^
RlNi^Vx|| 3 -
R
* Ψ V\ 0 JXv or3 I 5
°\ ^H
6a R2 65255 6
Ketonin 1a annetaan ensin reagoida trialkyylisilyylisyanidin, (R'J^SiCN, kanssa, jolloin muodostuu 4-syaani-4-trialkyylisilyyli-oksi-johdannaista 2a. Tähän reaktioon käytettävä ensisijainen tri-alkyylisilyylisyanidi on trimetyylisilyylisyanidi, joskin voidaan käyttää muita pienimolekyylisiä trialkyylisilyylisyanideja, joiden kussakin alkyyliryhmässä on 1 - 4 hiiliatomia.
Reaktio suoritetaan Lewis-happo-katalyytin, kuten sinkkihalo-genidin, aluminiumhalogenidin tai booritrifluoridin läsnäollessa, sinkkijodidin ollessa ensisijainen katalyytti. Käytettävät lämpötilat ovat yleensä rajoissa noin 0°C - noin 50°C, lähinnä välillä noin 0 - 20°C, reaktion tapahtuessa neutraalissa orgaanisessa liuot-timessa, tyypillisesti eetterissä,kuten dietyylieetterissä, dimet-oksietaanissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa. Yhdiste 2a muutetaan sitten alkyyli-4-hydroksi- 4-karboksi-imidaatti-johdannaiseksi 4 hapon kanssa alkoholiliuotti-messa R^OH tapahtuvassa reaktiossa. Sopivia happoja ovat halogeeni-vedyt, erityisesti kloorivety. Alkoholina R^OH voi olla joko pienimolekyylinen alkanoli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, bentsyylialko-holi tai substituoitu bentsyylialkoholi, jolloin substituentteja ovat kloori, bromi, fluori, hydroksi, alkyyli, jossa on 1 - 3 hiili-atomia ja alkoksi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilojen ollessa rajoissa noin -10°C ja noin 25°C, lähinnä noin 0 - 10°C.
4-hydroksi-4-karboksi-imidaatti-johdannaista 4 voidaan valmistaa ketoni-lähtöaineesta 1a myös syaanihydriini-johdannaisen 3a kautta. Jälkimmäistä muodostuu annettaessa ketonin reagoida nestemäisen syaanivedyn kanssa emäksen, kuten piperidiinin, pyridiinin ja näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa, lämpötilan ollessa noin 0 - 50°C, lähinnä noin 0 - 10°C, noudattamalla menetelmää, jota on selostanut Stoughton, J.A.C.S. 63 (1941) 2376. Syaanihydriini muutetaan sitten 4-hydroksi-4-karboksi-imidaatti-johdannaiseksi 4 käyttämällä halogeenivetyä alkoholi-liuottimessa, kuten aikaisemmin on selostettu muutettaessa yhdistettä 2a yhdisteeksi 4.
Syaanihydriiniä 3a voidaan muodostaa myös 4-syaani-4-tri-alkyylisilyylioksi-johdannaisesta 2a ja se voidaan eristää väliyh-disteenä reaktion 2a —>· 4 alkuvaiheissa antamalla sen reagoida halogeenivedyn ja sopivan alkoholin kanssa, kuten aikaisemmin on selostettu.
65255 7 4-hydroksi-4-karboksi-imidaatti-johdannainen 4 voidaan muuttaa suoraan spiro-oksatsolidiini-2,4-dioniksi 6a monin menetelmin. Kaikissa tapauksissa spiro-oksatsolin-2-oni 5 on väliyhdis-te ja voidaan haluttaessa eristää reaktioseoksesta. Yleensä on kuitenkin suotavaa muuttaa 4 suoraan 6a:ksi eristämättä näin ollen väliyhdistettä 5. 4-hydroksi-4-karboksi-imidaatin voidaan antaa reagoida fosgeenin kanssa emäksen, kuten trietyyliamiinin, tai muiden trialkyyliamiinien, joiden kussakin alkyyliryhmässä on 1 -4 hiiliatomia, läsnäollessa neutraalissa orgaanisessa liuottimes-sa, kuten eetterissä, esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofu-raanissa, dimetoksietaanissa, dioksaanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa. Fosgeenin annetaan tavallisesti kuplia reaktioliuok-sen läpi lämpötilan ollessa noin -10°C...noin 10°C noin 15-75 minuutin ajan ja sen jälkeen liuosta sekoitetaan noin 20 - 50°C:ssa, lähinnä huoneen lämpötilassa noin 12-48 tuntia, jolloin on muodostunut pääasiallisesti spiro-oksatsolin-2-onia 5. Tämä väliyh-diste voidaan sitten muuttaa halutuksi spiro-oksatsolidiini-2,4-dioniksi 6a joko johtamalla edelleen fosgeenia lämpötilassa noin -10°C...+10°C noin 15 - 75 minuuttia ja sekoittamalla sen jälkeen huoneen lämpötilassa vielä noin 12-48 tuntia. Vaihtoehtoisesti väliyhdisteen 5 liuokseen voidaan lisätä alkalimetallikarbonaattia, kuten kalium- tai natriumkarbonaattia, tai ammoniumkarbonaattia ja sekoittaa sitä noin 15 - 50°C:n lämpötilassa, lähinnä noin huoneen lämpötilassa, noin 6-24 tunnin ajan, jolloin muodostuu haluttua spiro-oksatsolidiini-2,4-dionia.
Haluttua spiro-oksatsolidiini-2,4-dionia voidaan valmistaa myös 4-hydroksi-4-karboksi-imidaatti-johdannaisesta 4 antamalla sen reagoida alkyylihalogeeniformiaatin kanssa, jonka alkyyliryhmässä on 1 - 4 hiiliatomia, etyyliklooriformiaatin ollessa ensisijainen reagenssi. Reaktio suoritetaan tavallisesti sekoittamalla väliyhdistettä 4 yhdessä alkyylihalogeeniformiaatin kanssa neutraalissa liuottimessa, kuten pyridiinissä, lämpötilan ollessa noin -10°C...+15°C, lähinnä noin 0°C noin 30 minuuttia - 2 tuntia, minkä jälkeen liuosta lämmitetään normaalia korkeammassa lämpötilassa, noin 50 - noin 150°C:ssa, lähinnä noin 90 - 120°C:ssa, esimerkiksi pyridiinin kiehumislämpötilassa, noin 2 - noin 6 tuntia.
65255 8
Haluttaessa spiro-oksatsolin-2-oni-väliyhdiste 5 voidaan eristää alkuperäisestä reaktioseoksesta sen jälkeen kun liuosta on lämmitetty suhteellisen lyhyitä aikoja, esimerkiksi noin tunnin ajan.
Spiro-oksatsolidiini-2,4-dioneja voidaan valmistaa väliyh-disteestä 4 myös antamalla sen reagoida 1,1'-karbonyylidi-imidatso-lin kanssa, joka reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa noin 50 - 150°C, lähinnä noin 80 - 110°C, laimentamattomana tai neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa, dimetoksietaanissa, dimetyylieetterissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa, noin 12-36 tunnin kuluessa. Haluttaessa väliyhdistettä spiro-oksatsolin-2-onia 5 voidaan saada lämmittämällä vain suhteellisen lyhyen ajan, esimerkiksi noin 30 minuuttia -noin 90 minuuttia.
Vaihtoehtoista menetelmää, jota voidaan käyttää eräiden tämän keksinnön mukaisten substituoitujen spiro-oksatsolidiini-2,4-dionien valmistamiseen, on kuvattu reaktiokaaviossa B, johon viitataan seuraavan selostuksen yhteydessä.
65255 9
Reaktiokaavio B 0 - / R,2 \ ^/kn j /
R' R I
2 R 2 3b \ 2b N .
HCL II
XO" *
’ J
C1 6b R' 2 65255 10 Lähtöaineina ovat kaavan 1b mukaiset ketonit, joissa R'2 on vety tai kloori.
Ensimmäisenä vaiheena on joko 4~syaani-4-trimetyylisilyyli-oksi-johdannaisen 2b tai syaanihydriinin 3b muodostaminen käyttämällä reaktio-olosuhteita ja reagensseja, joita on selostettu aikaisemmin muutettaessa yhdiste 1a yhdisteeksi 2a ja vastaavasti yhdisteeksi 3a. Väliyhdisteet 2b ja 3b muutetaan amidiksi 7 käsittelemällä hapolla, kuten väkevällä kloorivetyhapolla tai rikkihapolla vesiliuoksessa lämpötilan ollessa välillä noin 0°C - noin 30°C. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi johtamalla kloorivetyä kuplina joko 2b:n tai 3b:n väkevän kloorivetyhappoliuoksen läpi noin 0°C:ssa - 5°C:ssa noin 5-30 minuutin ajan, minkä jälkeen sekoitetaan noin 15°C:ssa - 30°C:ssa noin 6-24 tunnin ajan.
Amidi 7 voidaan muuttaa halutuksi spiro-otsatsolidiini-2,4-dioniksi 6b antamalla sen reagoida dialkyylikarbonaatin, kuten di-etyylikarbonaatin kanssa, alkalimetallialkoholaatin, esimerkiksi natrium-t-butylaatin tai kalium-t-butylaatin läsnäollessa tavallisessa alkanoliliuottimessa, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, esimerkiksi n-butanolissa. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämmittämällä seosta noin 70 - 150°C:ssa, lähinnä noin 100 - 125°C:ssa noin 12-72 tunnin ajan.
Amidi 7 voidaan muuttaa myös halutuksi spiro-oksatsolidiini- 2,4-dioniksi antamalla sen reagoida etyyliklooriformiaatin kanssa menetelmien mukaisesti, joita on selostanut Stoughton, J.A.C.S., 63 (1941) 2376.
Edellä selostetulla tavalla muodostetut tämän keksinnön mukaiset spiro-oksatsolidiini-2,4-dionit voidaan eristää helposti reaktioväliaineesta tavanomaisin keinoin, esimerkiksi haihduttamalla liuotin pois, minkä jälkeen seuraa uuttaminen eetterillä ja kloroformilla ja uusintakiteytys tolueenista tai sen kaltaisesta aromaattisesta liuottimesta.
Il 11 65255
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa helposti kaavan I mukaisista yhdisteistä kaikin tavanomaisin menetelmin. Täten näitä suoloja voidaan valmistaa helposti käsittelemällä sellaisia spiro-oksatsolidiini-2,4-dioneja halutun farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksen kanssa ja haihduttamalla saatu liuos kuiviin, lähinnä vakuumissa. Vaihtoehtoisesti spiro-oksatsolidiini-2,4-dionin liuosta pienimolekyylisessä alkaanissa voidaan sekoittaa halutun metallin alko-holaatin kanssa, minkä jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin. Tähän tarkoitukseen soveltuvia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationeja ovat, niihin rajoittumatta, kalium, natrium, ammonium, kalsium ja magnesium.
On selvää, että tämän keksinnön mukaisissa uusissa spiro-oksatsolidiini-2 ,4-dioneissa on asymmetriakeskus ja näin ollen esiintyy optista isomeriaa. Haluttaessa aikaisemmin selostetuissa menetelmissä muodostunut raseeminen spiro-oksatsolidiini-2,4-dioni voidaan hajoittaa d- ja 1-isomeerimuodoiksi käyttämällä tavanomaisia hajoi-tusmenetelmiä. Jotta voitaisiin muodostaa selektiivisesti addukti (+)-isomeerin kanssa, esimerkiksi 6-kloori-spiro-[4H-2,3-dihydro-bentsopyraani (4,5 ') oksatsolidiiniJ-2 ' ,4 '-dionista, voidaan käyttää kinkonidiinia. (+)-isomeeriä voidaan sitten saada helposti eristetystä adduktista, esimerkiksi käsittelemällä epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon kanssa; ja uuttamalla sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla ja sen kaltaisella liuottimena. Myös (-)-isomeeriä voidaan saada emäliuoksesta sen jälkeen kun on poistettu selektiivisesti (+)-isomeerin kanssa muodostettu addukti. (-)-isomeeriä voidaan saada myös muodostamalla addukti 1-amfetamiinin kanssa, minkä jälkeen adduktin annetaan reagoida hapon kanssa, jolloin saadaan vapaata isomeeriä. 6-kloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsolidiini7-2',4'-dio-nin ja 6,8-dikloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksat-solidiini7~2',4'-dionin 1-isomeerit (so. isomeerit, joiden optinen kierto on negatiivinen) ovat erityisen mielenkiintoisia aldoosi-reduktaasia inhibioivina yhdisteinä.
Haluttaessa joko d- tai 1-konfiguraation mukainen optinen isomeeri voidaan muuttaa vastaavaksi epimeerikseen menetelmien mukaisesti, joita on selostanut A.K. Bose, Tetrahedron Letters, 65255 12 1973, 1619. Täten edellä selostetuin erotusmenetelmin saatua optista isomeeriä käsitellään ensin emäksen, kuten alkalimetalli-hydroksidin, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa, noin 0-100°C:ssa liuottimessa kuten vedessä, alkoholissa, eetterissä, esimerkiksi dioksaanissa, tai niiden seoksissa. Spiro-oksatsoli-diinidioni muutetaan täten 4-hydroksikarboksiamidi-välituot-teeksi (kaava 7 reaktiokaaviossa B), jonka konfiguraatio on sama kuin alkuperäisellä spiro-oksatsolidiinidionilla. Tämän karboksi-amidin 7 annetaan sitten reagoida dialkyyliatsodikarboksylaatin, kuten dietyyliatsodikarboksylaatin tai muiden sen kanssa analogisten pienalkyyliyhdisteiden kanssa kolmiarvoisen fosforin yhdisteen, kuten triaryylifosfiinin, esimerkiksi trifenyylifosfiinin, ja karb-oksyylihapon, kuten muurahaishapon tai bentsoehapon läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tavallisesti noin 0-150°C:ssa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa; kuten tetrahydrofuraanissa. Tämän reaktion tuote on vastaavan epimeerisen 4-hydroksi-karboksiamidin esteri, so. kaavan 7 mukaisen karboksiamidin, jonka 4-asema on epi-meroitu, formiaatti- tai bentsoaatti-estereitä. Sen jälkeen esteri-ryhmä hydrolysoidaan käsittelemällä emäksen, kuten alkalimetalli-hydroksidin kanssa, jolloin muodostuu kaavan 7 mukaista 4-hydroksi-karboksiamidia, jonka 4-asema on epimeroitunut, so. konfiguraatio on vastakkainen alussa eroitettuihin spiro-oksatsolidiinidioneihin nähden. Epimeroitu 4-hydroksi-karboksiamidi muutetaan sitten alkuperäisten spiro-oksatsolidiinidionien epimeeriksi menetelmin, joita on selostettu aikaisemmin reaktion 7 —?6b yhteydessä. Rasemi-soitumista voi tapahtua jonkin verran edellä esitetyn reaktiosar-jan aikana. Haluttua optista isomeeriä voidaan saada sitten käyttämällä aikaisemmin selostettuja hajoitusmenetelmiä. Käyttämällä edellä mainittua menetelmää vastaavasta epimeeristä voidaan saada spiro-oksatsolidiinidioni-isomeeriä, joka on aktiivinen lähinnä aldoosi-reduktaasia inhibioivana aineena. Täten, esimerkiksi, 6-kloori-spiro- (4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsolidiin^-2',4’-dionin ja 6,8-dikloori-spiro- (4H-2,3-dihydrobentsopyraani-(4 ' , 5 ') oksatsolidiin iJ-2 ’ , 4 '-dionin 1-isomeereja voidaan saada vastaavista d-isomeerista.
Tämän keksinnön uudet spiro-oksatsolidiini-2,4-dionit ovat käyttökelpoisia aldoosi-reduktaasi-inhibiittoreina, ja sellaisina niillä on arvoa hoidettaessa sokeritaudin kroonisia komplikaatio!- 13 65255 ta, kuten kaiheja, verkkokalvosairautta ja hermosairautta, sekä pyrittäessä ennaltaehkäisemään ja lievittämään näitä tiloja.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan antaa hoidon tarpeessa olevalle kohteelle useita tavanomaisia antoteitä, mukaan luettuina anto suun kautta ja parenteraalisesti. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan annoksin noin 1 - 500 mg hoidettavan kohteen kehon painon kiloa kohden päivässä, lähinnä noin 1-25 mg/kg päivässä. Annokset voivat kuitenkin tarpeen vaatiessa jonkin verran vaihdella riippuen hoidettavan kohteen tilasta ja käytettävästä erityisestä yhdisteestä ja joka tapauksessa lääkärin halusta määrätä yksilölliselle potilaalle soveltuva annos.
Yhdisteitä voidaan antaa pelkkänä tai yhdistelmänä farmaseuttisesti soveltuvien kantajien kanssa, joko yhtenä annoksena tai monena annoksena. Sopivia farmaseuttisia kantajia ovat neutraalit kiinteät laimentimet tai täyteaineet, sterilit vesiliuokset ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet. Farmaseuttisia seoksia, jotka on muodostettu yhdistämällä spiro-oksatsolidiini- 2,4-dionia ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, on sitten helppo antaa erilaisina annosmuotoina, kuten tabletteina, jauheina, pastilleina, siirappeina, injektoitavina liuoksina ja näiden kaltaisina valmisteina. Nämä farmaseuttiset seokset voivat, haluttaessa, sisältää lisäaineita, kuten mausteaineita, sideaineita, täyteaineita ja näiden kaltaisia aineita. Täten suun kautta annettaviksi tarkoitetuissa, erilaisia täyteaineita, kuten natriumsit-raattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia sisältävissä tableteissa voidaan käyttää erilaisia hajaantumista edistäviä aineita,kuten tärkkelystä, lähinnä peruna- tai tapioka-tärkkelys-tä, algiinihappoa ja eräitä silikaatti-komplekseja yhdessä sideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Tabletointitarkoituksiin ovat lisäksi usein hyödyllisiä luistoa edistävät aineet,kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki. Samein tyyppisiä kiinteitä seoksia voidaan käyttää myös täyteaineina pehmeissä ja kovissa täytetyissä gelatiinikapseleissa; tähän tarkoitukseen ensisijaisia aineita ovat laktoosi tai maitosokeri ja suurimolekyylipai-noiset polyetyleeniglykolit. Haluttaessa suun kautta annettaviksi tarkoitettuja vesisuspensioita tai eliksiirejä, niissä käy- 14 65255 tettävä oleellinen aktiivinen aineosa voidaan yhdistää erilaisten makeutus- tai mausteaineiden, värjäävien aineiden tai väriaineiden kanssa ja haluttaessa emulgoivien tai suspendoivien aineiden kanssa yhdessä 1aimentimien, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin ja niiden yhdistelmien kera.
Parenteraaliseen antoon voidaan käyttää liuoksia, joissa on spiro-oksatsolidiini-2,4-dioneja seesami- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa, samoin kuin aikaisemmin selostettujen vastaavien vesiliukoisten alkalimetalli- tai maa-alkalime-tallisuolojen steriloituja vesiliuoksia. Sellaisten vesiliuosten tulisi tarvittaessa olla sopivasti puskuroituja ja nestemäisen lai-mentimen pitäisi olla tehty ensin isotoniseksi riittävällä määrällä suolaa tai glykoosia. Nämä tietyt vesiliuokset soveltuvat erityisen hyvin laskimoruiskeeksi, lihaksen sisäiseksi ruiskeeksi ja vatsaontelon sisäisesti annettavaksi ruiskeeksi. Tässä yhteydessä käytettävät steriloidut vesipitoiset väliaineet ovat helposti valmistettavissa alan ammattimiesten hyvin tuntemin standardimenetelmin. Spiro-oksatsolidiini-2 ,4-dioneja voidaan lisäksi aplikoida myös paikallisesti käyttämällä sopivaa silmäliuosta, jota voidaan sitten aplikoida tiputtamalla silmään.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus kroonisia sokeritaudista aiheutuvien komplikaatioiden kontrolloimiseksi voidaan määrittää eräin standardin mukaisin biologisin tai farmakologisin kokein. Sopivia kokeita ovat (1) koe, jossa mitataan niiden kyky ehkäistä eristetyn aldoosi-reduktaasin entsyymiaktiivisuutta; (2) koe, jossa mitataan niiden kykyä vähentää tai ehkäistä sorbitolin kasautumista akuuttisesti streptotsotosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon; (3) koe, jossa mitataan niiden kyky kääntää jo kohonnut sorbitolin määrä kroonisesti streptotsotosiinilla sokeritautisiksi indusoitujen rottien lonkkahermossa ja mykiössä alenevaan suuntaan; (4) koe, jossa mitataan niiden kyky ehkäistä galaktitolin muodostumista akuuttisesti maitosokeriveris-ten rottien mykiössä; ja (5) koe, jossa mitataan niiden kyky viivyttää kaihin muodostumista ja vähentää mykiön samentumisen vakavuutta kroonisesti maitosokeriverisillä rotilla. Sopivia koemenetelmiä on selostettu US-patenttijulkaisussa 3 821 383 ja siinä mainituissa viitteissä.
65255 15
Koe 1
Esimerkeissä selostetulla tavalla valmistettujen spiro-oksat-solidiinidionien kykyä vähentää tai ehkäistä aldoosi-reduktaasi-entsyymin aktiivisuutta koestettiin noudattamalla menetelmää, jota on selostettu edellä mainitussa US-patentissa n:o 3 821 383 ja joka perustuu Hayman’in ym:n menetelmään, Journal of Biological Chemistry, 240 (1965) 877. Käytetty substraatti oli osittain puhdistettua al-doosi-reduktaasi-entsyymiä, jota oli saatu vasikan raykiöstä. Tulokset, jotka on saatu kullakin yhdisteellä konsentraatioiden ollessa 10 ^ moolia, on ilmoitettu entsyymiaktiivisuuden ehkäisyprosentti-na.
Yhdiste Esto-% konsentraatiolla —6 esimerkistä_10 moolia_ 1 86/68 7 65 8 100/87 9 100 10 96 ( / osoittaa kaksoiskokeissa saatuja tuloksia).
Koe 2
Esimerkeissä selostetulla tavalla valmistettujen spiro-oksat-solidiinidionien kykyä vähentää tai ehkäistä sorbitolin keräytymistä streptotsotosiinilla käsiteltyjen (s.o. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon koestettiin menetelmällä, jota on oleellisilta osiltaan selostettu edellä mainitussa US-patentissa n:o 3 821 383. Tässä tutkimuksessa sorbitolin keräytymisen määrä lonkkahermoihin määritettiin 27 tunnin kuluttua sokeritaudin aiheuttamisesta. Yhdisteitä annettiin suun kautta mainituin annosmäärin 4, 8 ja 24 tuntia 16 65255 streptotsotosiinin annon jälkeen. Tällä tavalla saadut tulokset on esitetty alla koeyhdisteen ehkäisyprosenttina verrattuna tapaukseen, jolloin ei ole annettu mitään yhdistettä (s.o. verrattuna käsittelemättömään eläimeen, jolla sorbitolimäärä normaalisti kohoaa arvosta noin 50 - 100 mmoolia/gramma kudosta niinkin korkeaksi kuin 400 mmoolia/gramma kudosta 27 tunnin pituisen kokeen aikana). Tässä kokeessa arvon 20 alapuolella olevat arvot eivät ole aina kokeen kannalta ja tilastollisesti merkittäviä.
Yhdiste Esto-% annoksen ollessa mg/kg _esimerkistä_1,5_5_1j>_ 1 28 - 7 8 8 35 - 9 44 - 10 41 67 88
Esimerkit Tätä keksintöä valaistaan seuraaviin suoritusesimerkein.
Esimerkki 1 6-kloori-spiroZ4H-2,3-dihydrobentsopyraanl(4,5')-oksatsoll- diini7~2',41-dioni A. Lähtöaineen valmistus: I. a) 6-kloori-4-syaani-4-trimetyYlisilyylloksi-4H-2,3-dlhyd- robentsopyraani
Seosta, jossa oli 6-kloori-4H-2,3-dihydrobentsopyran-4-onia (20,0 g, 0,11 moolia, Aldrich), trimetyylisilyylisyanidia (13,0 g, 0,13 moolia, Silar), ja sinkkijodidia (0,2 g Alfatssa) 50 mlrssa eetteriä, sekoitettiin 18 tuntia. Liuos tehtiin värittömäksi puuhiilellä (Darco), suodatettiin, ja haihdutettiin vakuumissa oranssin 17 65255 väriseksi öljyksi, josta saatiin pentaania lisäämällä kiteistä 6-kloori-4-syaani-4-trimetyylisilyylioksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraa-nia, 26,4 g (84 %), sp. 67 - 69°C. b) Analogiset yhdisteet
Samalla tavalla kuin edellä, mutta käyttämällä 6-kloori-4H- 2,3-dihydrobentsopyran-4-onin asemesta sopivia ketoneja saatiin taulukossa I esitetyt yhdisteet. Kaikki yhdisteet eristettiin öljyinä sen jälkeen kun ne oli pesty 5-prosenttisella natriumvetykarbonaa-tilla ja suolaliuoksella ja kuivattu magnesiumsulfaatilla ja konsentroitu sen jälkeen vakuumissa. Karakterisointi suoritettiin NMR:n ja/tai ohutkerroskromatografioinnin avulla piihapolla.
Taulukko I
NC^.OSi(CH3)3 Ίφζ) R2 R2 Reaktio- (%) R^ (liuotin) aika saanto
Br H 16 t kvant. 0,90 (dietyylieetteri) F H 16 t 99 0,79 (dietyylieetteri)
Cl Cl 72 t 89 0,90 (etyyliasetaatti) H H 18 t kvant.
II. a) Etyyli-6-kloori-4-hydroksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraa-ni-4-karboksi-imidaatti
Kyllästetty liuos, jossa oli 6-kloori-4-syaani-trimetyyli-silyylioksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraania (273,0 g, 0,97 moolia) 2,0 litrassa etanolia, jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen johdettiin 40 minuutin ajan kuivaa kloorivetyä. Tapahtui hieman eksoterminen reaktio seoksen tullessa homogeeniseksi. Seoksen oltua 16 tuntia 4°C:ssa, 65255 18 j haihtuvat osat poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteätä jäännöstä. Trituroimalla 800 ml:n kanssa dietyylieetteriä ja suodattamalla sen jälkeen, saatiin kiinteätä ainetta, joka jaettiin 3,8 litraan kloroformia ja 500 ml:aan kyllästettyä natriumvetykar-bonaattia liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin lisätyllä 500 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi etyyli-6-kloori-4-hydroksi-4H-1,3-dihydrobentsopyraani-4-karboksi-imidaatiksi, 193,0 g (78 %). Trituroimalla eetterin kanssa saatiin ainetta, jonka sp. oli 124 - 126°C. b) Analogiset yhdisteet
Samalla tavalla kuin edellä, mutta korvaamalla 6-kloori-4-syaani-4-trimetyylisilyylioksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraani sopivilla reagensseilla, käyttämällä kuitenkin seuraavaa modifioitua jatkokäsittelyä saatiin taulukossa II esitetyt yhdisteet. Raakaseos jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin ja kerrokset erotettiin. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 6-n natriumhydroksidilla saattamalla pH arvoon 12, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Tämä orgaaninen faasi pestiin suola-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteitä imidaatteja.
65255 19
Taulukko II
NH
H° v. JL
OCH2CH3 R2 R2 Reaktioaika (%) Sp.
(käsittely) saanto
F H 4 ta (30 min) 69 118,5 - 120°C
Br H 18 ta (20 min) 23 117 - 122°C
Cl Cl 48 t (30 min) 59 125,5 - 129°C
(heksaani)
H H 18 tb (30 min) 86 98 - 101°C
a) pidetty huoneen lämpötilassa (20°C) b) jäähdytetty 4°C:ssa B. Lopputuotteen valmistus: 6-kloori-spiro/'4H-2,3-dihydrobentsopyraani (4,5 1) oksatsolidii-niJ-2 *, 4 * -dioni
Seokseen, jossa oli etyyli-6-kloori-4-hydroksi-4H-2,3-dihydro-bentsopyraani-karboksi-imidaattia (500 g, 1,96 moolia) ja trietyyli-amiinia (400 g, 3,96 moolia) 13 litrassa kuivaa tetrahydrofuraania 5°C:ssa, johdettiin fosgeenia (1818 g, 18,4 moolia) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi 27°C:n alapuolella. Sekoittamista jatkettiin fosgeenin johtamisen ja samanaikaisesti tapahtuneen saostuman muodostumisen ajan. Fosgeenin johtamisen jälkeen lämpötilan annettiin asettua 20°C:seen ja pidettiin siinä 48 tuntia. Analysoi- 65255 20 taessa ohutkerroskromatografiaa käyttäen näkyi täplä kohdalla = 0,57, kohdalla = 0,29 ei ollut mitään täplää (kloroformi:etyyli-asetaatti = 1:1, silikageelillä). (Kohdan Rf = 0,29 aine on lähtö-aine-imidaattia, kohdalla R^ = 0,57 olevan aineen ollessa myöhemmin esimerkissä 4A kuvattavaa etoksioksatsolin-21-oni-väliyhdistettä). Seos kaadettiin sitten sekoittaen 13 litraan jäämursketta, jolloin vapautui fosgeenia ja hiilidioksidia. Kaksifaasinen seos neutraloitiin 50-prosenttisella natriumhydroksidilla (1,7 litraa) pH-arvoon 7. Sitten lisättiin natriumkarbonaattia (248 g, 2,0 moolia) ja seosta sekoitettiin 16 tuntia 20°C:ssa. Tuote eristettiin noudattamalla seuraavaa uuttomenettelyä: Seokseen lisättiin etyyliasetaattia (12 1) ja ravistelun jälkeen vesifaasi koottiin talteen. Orgaaninen faasi pestiin kahdesti 12 litralla 7-prosenttista natriumvetykarbonaattia. Yhdistetyt vesikerrokset tehtiin happameksi pH-arvoon 1 jäähdyttäen (10 - 15°C) lisättäessä väkevää suolahappoa. Vesikerros uutettiin kolme kertaa 12 litralla etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 12 litralla kyllästettyä natriumkloridia, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi; 392 g (79 %), sp. 191 - 195°C. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin 6-kloori-spiro/"4H-2,3-dihydrobentsopyraani-(4,5 ') oksatsolidiini>/-2 ' , 4 ' -dionia, jonka sp. oli 196 - 198°C, R^ = 0,44 (kloroformi:etyyliasetaatti = 1:1, piihapolla).
Esimerkki 2 6-kloori-spiro/%H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5")oksatsolidii- niJ-2 ' , 4 * -dioni
Seosta, jossa oli etyyli-6-kloori-4-hydroksi-4H-2,3-dihydro-bentsopyraani-4-karboksi-imidaattia (5,0 g, 0,019 moolia) ja 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (Aldrich, 3,7 g, 0,023 moolia) lämmitettiin dioksaanissa (5 ml) 90°C:ssa 16 tuntia. Analysoitaessa reaktioseos ohutkerroskromatografiaa käyttäen tunnin kuluttua näkyi täplä kohdalla R^ = 0,57 (kloroformi:etyyliasetaatti = 1:1, piihapolla), mikä vastaa myöhemmin esimerkissä 4A kuvattua etoksioksatsolin-2'-onia. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja pestiin kahdesti 100 ml :11a 1-n suolahappoa. Orgaaninen kerros uutettiin kahdesti 100 ml:n kanssa kyllästettyä natriumvetykar-bonaattiliuosta. Emäksinen kerros tehtiin happameksi 6-n suolahapol- Λ 21 6525 5 la säätämällä pH arvoon 1, ja uutettiin kolme kertaa 100 ml:11a etyyliasetaattia. Tämä jälkimmäinen orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi; 1,20 g (25 %), sp. 189 -191°C. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin 6-kloori-spiro-^4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5*)oksatsolidiini7-2’,4’-dionia, jonka sp. oli 192 - 193°C.
Esimerkki 3 6~fc3-oor:i-~sPirc>£4H-2, -^dihydrobentsopyraani (4,5 ') oksatsolidiini/-2',4'-dioni
Seoksen, jossa oli etyyliklooriformiaattia (2,00 g, 2,82 moolia) etyyli-6-kloori-4-hydroksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraani-4-karboksi-imidaattia (1,69 g, 1,56 moolia) ja 5 ml pyridiiniä, annettiin reagoida 0°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja lopuksi kiehutettiin 4 tuntia. Konsentroimalla vakuumissa ja uuttamalla esimerkissä 1B kuvatulla tavalla saatiin 6-kloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5’)oksatsolidiinjjf-21,4'-dionia, saanto 10 %, sp. 195 - 198°C.
Esimerkki 4 6-kloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsoli-diinl7-21,4'-dioni A. Lähtöaineen valmistus: 6-kloori-4 1 -etoksi-spiro/,4H-2,3-dihydrobentsopyraani (4,5 1) -oksatsoliinj7-21-oni
Liuos, jossa oli etyyli-6-kloori-4-hydroksi-4H-2,3-dihydro-bentsopyraani-4-karboksi-imidaattia (1,15 g, 4,00 mmoolia) 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin 0°C:seen ja sekoitettiin johdettaessa siihen fosgeenia 5 minuutin ajan. 30 minuutin kuluttua reaktio-seoksen analyysi ohutkerroskromatografiointia käyttäen osoitti uuden täplän ilmaantumisen kohdalle R^ = 0,57 (kloroformi:etyyliase-taatti = 1:1, piihapolla), eikä imidaatti-lähtöainetta, kohdalla = 0,29 näkynyt lainkaan. Seos kaadettiin 90 ml:aan jää/vesi-seosta ja uutettiin kahdesti 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti 30 ml:11a 3-prosenttista natriumvetykarbonaattia, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa öljyksi (0,651 g), joka kiteytettiin alhaisessa lämpötilassa eetteri/heksaaniseoksesta; 0,350 g (31 %), sp. 108 - 110°C.
65255 22 Tätä etoksi-oksatsoliinia valmistettiin myös imidaatista käyttämällä etyyliklooriformiaattia pyridiinissä; saanto 62 %.
B. Lopputuotteen valmistus: 6-kloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsoli-diini7~21 ,4'-dioni
Seosta, jossa oli 6-kloori-4'-etoksi-spiro^4H-2,3-dihydrobentsopyraani (4,5')oksatsoliin^-2'-onia (100 mg, 0,355 mmoolia) ja natriumkarbonaattia (88 mg, 0,710 mmoolia) 2 ml:ssa tetrahydrofuraa-ni/vesiseosta (1:1), sekoitettiin 20°C:ssa 16 tuntia. Kun oli lisätty 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä, uutettiin esimerkissä 1C kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 6-kloori-spiro/“4H-2,3-dihydrobentsopyraani (4,5 ') oksatsolidiiniv72',4 ’-dionia, 63 mg (70 %) , sp.
192 - 195°C.
Esimerkki 5 6-kloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,51)oksatsoll-dlini>7-2 1 ,4 1 -dioni A. Lähtöaineen valmistus: 6-kloori-4-hydroksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraani-4-karboksi-amidi
Seokseen, jossa oli 6-kloori-4-syaani-4-trimetyylisilyyli-oksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraania (1,40 g, 5,0 mmoolia) ja 3 ml väkevää suolahappoa, johdettiin 0°C:ssa kuivaa kloorivetykaasua 5 minuutin ajan. Seos ei tullut homogeeniseksi edes oltuaan 23 tuntia 20°C:ssa. Seos laimennettiin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti 50 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin vakuumissa jäännökseksi, josta metyleenikloridin kanssa trituroimisen jälkeen saatiin 6-kloori-4-hydroksi-4H-2,3-di-hydrobentsopyraani-4-karboksiamidia; 0,606 g (54 %), sp. 168 - 169°C, = 0,18 (kloroformiretyyliasetaatti = 1:1, piihapolla).
B. Lopputuotteen valmistus: 6-kloori-spiro/*4H-2,3-dihydrobentsopyraani (4,5') oksatsoli-diini7~2' , 4 '-dioni
Natriumin (0,101 g, 4,40 mmoolia) annettiin reagoida n-buta-nolin (3,34 g, 44,0 mmoolia) ja dietyylikarbonaatin (0,545 g, 4,62 mmoolia) kanssa. Vedyn kehittymisen loputtua lisättiin 6-kloori-4- i 65255 23 hydroksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraani-4-karboksiamidia (1,00 g, 4,40 mmoolia) ja seosta lämmitettiin 115°C:ssa 3 päivää. Lisäämällä edelleen dietyylikarbonaattia (0,545 g, 4,62 mmoolia) ja kalium-tert.-butylaattia (Aldrich, 0,100 g, 0,89 mmoolia) ja jatkamalla lämmittämistä 4 päivää, reaktio saatettiin loppuun. Jäähdytetty seos kaadettiin 100 ml:aan jääkylmää 1-n suolahappoa. Vesikerros uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen faasi uutettiin kahdesti 50 ml:11a 5-prosenttista natriumvety-karbonaattia. Emäksinen faasi tehtiin happameksi 6-n suolahapolla ja uutettiin kahdesti 100 ml :11a etyyliasetaattia. Tämä orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä uudelleen tolu-eenista saatiin 6-kloori-spiro/^H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')~ oksatsolidiini7~2',4'-dionia, 0,299 g (27 %), sp. 190 - 193°C.
Esimerkki 6
Spiro/%H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5*)oksatsolidiinXJ- 2',4'-dioni
Seosta, jossa oli etyyli-4-hydroksi-4H-2,3-dihydrobentso-pyraani-4-karboksi-imidaattia (5,50 g, 24,9 mmoolia) ja trietyyli-amiinia (5,03 g, 49,7 mmoolia) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania 0°C:ssa, kyllästettiin fosgeenikaasulla 30 minuutin ajan. Käsittelyn aikana muodostui heti kiinteätä ainetta. Seosta sekoitettiin 16 tuntia 20°C:ssa. Näissä olosuhteissa oksatsolidiinidionia saadaan suoraan oksatsolidiini-väliyhdistettä eristämättä ja hydrolysoimatta. Reak-tioseos kaadetaan 200 ml:aan jäämursketta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Spiro^4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5’)oksatsolidiini/-2' ,4' -dioni eristettiin tästä orgaanisesta faasista menetelmin, joita on selostettu esimerkissä 1B; saanto 56,7 %; sp. 168 - 170°C.
Esimerkki 7 6-fluori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5*)oksatsoli- diinj7~2',4 *-dioni 6-fluori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsoli-diini7~2',4'-dionia valmistettiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2 etyyli-6-fluori-4-hydroksi-4H-2,3-dihydrobentso-pyraani-imidaatista 43 %:n saannoin, kuumentamalla kuitenkin seosta 100°C:ssa 1,0 tunnin ajan; sp. 177,5 - 180°C tolueenista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
65255 24
Esimerkki 8 6-bromi-spiro/f4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5 ') oksatsöli- diini^-Z1,4 '-dioni 6-brorai-spiro/4H-2,3— dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsoli-diini7~21,4’-dionia valmistettiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2 etyyli-6-bromi-4-hydroksi-4H-2,3-dihydrobentso-pyraani-3-karboksi-imidaatista 38 5:n saannoin, lämmittämällä kuitenkin seosta 100°C:ssa 0,5 tuntia; sp. 188 - 191°C tolueenista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
Esimerkki 9 6.8- dikloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5*)oksatso- lidiinj7-2 1 ,4 1 -dioni A. Lähtöaineen valmistus: 6.8- dikloori-4-hydroksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraani-4-karbok- siamidi
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 5A, mutta käyttämällä 6-kloori-4-syaani-4-trimetyylisilyylioksi-4H-2,3-dihydro-bentsopyraanin asemesta 6,8-dikloori-4-syaani-4-trimetyylisilyyli-oksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraania ja johtamalla kaasua 10 minuutin ajan, saatiin 6,8-dikloori-4-hydroksi-4H-2,3-dihydrobentsopyraani- 4-karboksiamidia, saanto 83 %, sp. 200 - 200,5°C.
B. Lopputuotteen valmistus:
Seosta, jossa oli 6,8-dikloori-4-hydroksi-4H-2,3-dihydrobent-sopyraani-4-karboksiamidia (524 mg, 2,00 mmoolia), dietyylikarbo-naattia (531 mg, 4,5 mmoolia), kalium-tert.-butylaattia (396 mg, 2,67 mmoolia, Aldrich) ja 1,80 ml n-butanolia, kiehutettiin 64 tuntia. Reaktioseokseen kaadettiin 100 ml 1-n rikkihappoa ja 100 ml etyyliasetaattia. Vesifaasi pestiin toisella 100 ml:n erällä etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutettiin sitten kahdesti 50 ml:n erillä 5-prosenttista natriumvetykarbonaattia. Emäksinen faasi tehtiin happameksi 6-n suolahapolla ja uutettiin kaksi kertaa 75 ml:11a etyyliasetaattia. Tämän jälkimmäinen yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 50 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi; 330 mg (57 %). Kiteyttämällä tämä uudelleen tolueenista saatiin 6,8-dikloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')-oksatsolidiini7~24'-dionia, jonka sp. oli 193 - 195°C.
65255 25
Esimerkki 10 (-)-6-kloori-spiro/%H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksat-solidiinj7~21,4'-dioni
Raseemista 6-kloori-spiro/"411-2,3-dihydrobentsopyraani (4,5*) — oksatsolidiini7-2',4'-dionia (32,0 g, 0,126 moolia) ja kinkonidiinia (37,1 g, 0,126 moolia) liuotettiin lämmittämällä 290 ml:aan kuivaa etanolia. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine, (+)-oksatsolidiini-dionin ja kinkonidiinin addukti, koottiin talteen suodattamalla; 28,0 g (81 %). Suodos konsentroitiin vakuumissa jäännökseksi, joka jaettiin 500 ml:aan etyyliasetaattia ja 400 ml:aan 1-n suolahappoa liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin lisätyllä 400 ml:11a 1-n suolahappoa, 200 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin 150 ml:ksi. Tähän orgaaniseen liuokseen lisättiin nestemäistä L-amfetamiinia (10,13 g, 0,075 moolia) . Muodostunut raskas sakka suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin (-)-oksatsolidiini-dioni-L-amfetamiiniadduktia, 14,85 g (60 %) , /Ία^*·01* = -36,29°, sp. 171 - 174°C. Tämä addukti (14,80 g) jaettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja 200 ml:aan 3-n suolahppoa liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin lisätyllä 200 ml:11a 3-n suolahappoa, 100 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa värittömäksi kiinteäksi aineeksi; 9,45 g (97,8 %:n saanto), [qJ_7pt0H = -60,58°, sp. 201 - 202,5°C. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin (-)-6-kloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopy-raani(4,5')oksatsolidiini^-2',4'-dionia 8,203 g, sp. 200 - 200,5°C, = _61,59<\
Esimerkki 11 6-kloori-spiro/^H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsoli-diinj7-21,4'-dionin resoluutio 6-kloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsoli-diini7~24'-dionia (1,00 g, 3,95 mmoolia) ja kinkonidiinia (1,16 g, 3,95 mmoolia) liuotettiin kuumaan etanoliin. Adduktin saostuttua se koottiin talteen ja kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. 206 -207°C. Tämä kiinteä aine jaettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja 50 ml:aan 1-n suolahappoa liukeneviin osiin. Hapan faasi uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 50 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin 26 65255 ja haihdutettiin vakuumissa jäännökseksi, joka kiteytettiin uudelleen tolueenista; 288 mg (57 %), sp. 193 - 197°C. Kiteyttämällä tämä uudelleen tolueenista saatiin (+)-6-kloori-spiro-/4H-2,3-dihydrobentsopyraani (4 ,5 ' )oksatsolidiini7-2 1 ,4 ' -dionia; 200 mg (40 %), sp. 200 - 201 °C, f<X7pt0H = +60,55°.
Ensimmäisestä etanoli-emänesteestä saatiin yön ajan seisot-tamisen jälkeen pieni toinen erä (+)-adduktikiteitä. Suodattamisen | jälkeen tämä emäneste jaettiin sitten 50 mitään 1-n suolahappoa ja ! ja 50 mitään etyyliasetaattia liukeneviin osiin. Edellä esitetyllä tavalla saatu oksatsolidiinidioni kiteytettiin uudelleen kahdesti I tolueenista, jolloin saatiin 6-kloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentso pyraani ( 4 , 5 ’) oksatsolidiini7-2 ', 4 ' -dionia; 143 mg (29 %) , sp. 199-200°C, = -61,72°.
Esimerkki 12 6-kloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsoli- diinj7-21,41-dionin resoluutio 6-kloori-spiro/4H-2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsoli-I diin4J-2',4'-dionia (1,00 g, 3,95 mmoolia) ja L-amfetamiinia (264 | mg, 2,00 mmoolia) liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin. Kuivatut j kiteet, jotka koottiin talteen jäähdyttämisen jälkeen (419 mg), ! o ; sp. 165 - 168 C, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista; 221 mg, j sp. 171 - 17 3°C, = -32,7°. Adduktin lohkaisu ja (-)oksat- ! solidiinidionin eristäminen suoritettiin esimerkissä 10 kuvatulla tavalla; 53 mg, sp. 198 - 200°C, = -60,83°.
II
Claims (2)
- 27 65255 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro/4H- 2,3-dihydrobentsopyraani(4,5')oksatsolidiiniT-2',4'-dionien valmistamiseksi, joilla on kaava I o H
- 0 L. r2 jossa ja R2 ovat vety tai halogeeni, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II H 1 11 r2 jossa R.j ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja R^ on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kondensoidaan fosgeenin kanssa emäksen läsnäollessa, tai alkyylihalogeeniformiaatin kanssa, jonka alkyyliryhmäs-sä on 1 - 4 hiiliatomia, tai 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava III i 65255 28 1 ‘•VX'·, III R,2 jossa R'2 on vety tai kloori, saatetaan reagoimaan dialkyylikarbo-naatin, kuten dietyylikarbonaatin kanssa, alkalimetallialkoholaatin, kuten natrium-tert.-butylaatin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa tavallisessa alkanoliliuottimessa, ja haluttaessa kaavan I mukainen tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. I: 6 5 2 5 5 29 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara spiro/4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin/-2',4'-dioner med formeln I <V_/H "'VnK0 I yO R2 väri R,j och R2 är väte eller en halogen, kännetecknat därav, att a) man kondenserar en förening med formeln II "9^ R2 väri R1 och R2 är som ovan definierats och är en alkyl med 1-4 kolatomer, med fosgen i närvaro av en bas, eller med ett alkyl-halogenformiat, som i alkylgruppen har 1-4 kolatomer, eller med 1,1'-karbonyldiimidazol, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/935,199 US4200642A (en) | 1978-08-21 | 1978-08-21 | Spiro-oxazolidindiones |
| US93519978 | 1978-08-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792567A FI792567A (fi) | 1980-02-22 |
| FI65255B true FI65255B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65255C FI65255C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=25466700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792567A FI65255C (fi) | 1978-08-21 | 1979-08-17 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro(4h-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin)-2',4'-dioner |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4200642A (fi) |
| JP (4) | JPS6011914B2 (fi) |
| AR (1) | AR225614A1 (fi) |
| AT (1) | AT366689B (fi) |
| AU (1) | AU535170B2 (fi) |
| BE (1) | BE878311A (fi) |
| CA (1) | CA1121361A (fi) |
| CH (1) | CH639974A5 (fi) |
| CS (1) | CS208129B2 (fi) |
| DD (1) | DD146602A5 (fi) |
| DE (2) | DE2953954C2 (fi) |
| DK (1) | DK258479A (fi) |
| EG (1) | EG14639A (fi) |
| ES (1) | ES483511A1 (fi) |
| FI (1) | FI65255C (fi) |
| FR (3) | FR2442851A1 (fi) |
| GB (2) | GB2028318B (fi) |
| GR (1) | GR71913B (fi) |
| HU (1) | HU179746B (fi) |
| IE (1) | IE48932B1 (fi) |
| IL (1) | IL58076A (fi) |
| IN (1) | IN152416B (fi) |
| IT (1) | IT1123536B (fi) |
| LU (1) | LU81613A1 (fi) |
| NL (1) | NL7906318A (fi) |
| NO (1) | NO792699L (fi) |
| NZ (1) | NZ191350A (fi) |
| PH (1) | PH18091A (fi) |
| PL (1) | PL130686B1 (fi) |
| PT (1) | PT70086A (fi) |
| SE (1) | SE447116B (fi) |
| SU (1) | SU942597A3 (fi) |
| YU (1) | YU41488B (fi) |
| ZA (1) | ZA794379B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329459A (en) * | 1980-05-05 | 1982-05-11 | The Upjohn Company | Tetrahydrobenzopyran derivatives |
| SG56656G (en) * | 1980-07-28 | 1987-03-27 | Pfizer | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2, 4-diones |
| US4367234A (en) * | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| ES515751A0 (es) * | 1981-10-13 | 1983-10-16 | Pfizer | "un procedimiento por analogia para la preparacion de derivados de espiro-oxindol-oxazolidindiona". |
| US4438272A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones |
| US4540700A (en) * | 1982-04-15 | 1985-09-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones |
| US4436745A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting aldose reductase activity |
| US4464385A (en) * | 1982-04-15 | 1984-08-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with hydantoins |
| ZA832679B (en) * | 1982-05-07 | 1983-12-28 | Ici Plc | Indoline derivatives |
| US4430337A (en) * | 1982-06-23 | 1984-02-07 | Pfizer Inc. | Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity |
| US4556670A (en) * | 1982-12-06 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications |
| US4464380A (en) * | 1983-05-25 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
| US4533667A (en) * | 1983-05-25 | 1985-08-06 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
| DK277484A (da) * | 1983-06-23 | 1984-12-24 | Hoffmann La Roche | Thiazolidinderivater |
| JPS61200991A (ja) * | 1985-03-04 | 1986-09-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
| DE3522791C1 (en) * | 1985-06-26 | 1987-01-02 | Ferroplast Gmbh | Positioning wall for lagging a cavity to be filled with a hardenable material in mining or tunnelling |
| WO1987004344A1 (en) * | 1986-01-17 | 1987-07-30 | Pfizer Inc. | Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications |
| US5039672A (en) * | 1990-04-05 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors |
| US5068332A (en) * | 1990-10-12 | 1991-11-26 | American Home Products Corporation | Alkylidene analogs of 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones useful as aldose reductase inhibitors |
| US5102886A (en) * | 1990-10-12 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| FR2707981B1 (fr) * | 1993-07-20 | 1995-09-01 | Adir | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP1194146B1 (en) | 1999-06-18 | 2006-07-19 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
| EP1194147B1 (en) | 1999-06-18 | 2007-01-10 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
| ITPI20060083A1 (it) * | 2006-07-11 | 2008-01-12 | Univ Pisa | Derivati 2,2-dimetilcromanici 4-spiro-eterocicilici azotati (a 5 e 6 termini) n-sostituiti quali cardio-protettori nei confronti dell'insulto ischemico |
| USD775790S1 (en) * | 2015-11-18 | 2017-01-10 | Ginger Damon | Motorcycle jacket |
| RU2020123382A (ru) | 2017-12-21 | 2022-01-21 | Эссити Хайджин Энд Хелт Актиеболаг | Впитывающее изделие и способ изготовления впитывающего изделия |
| RU2748513C1 (ru) | 2017-12-21 | 2021-05-26 | Эссити Хайджин Энд Хелт Актиеболаг | Впитывающее изделие и способ изготовления впитывающего изделия |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1204232B (de) * | 1959-07-16 | 1965-11-04 | Ncr Co | Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 3-Alkyl-3'-methyl-spiro[benzoxazolin-2, 2'-(2'H-1'-benzopyran)] |
| US3532744A (en) * | 1967-07-28 | 1970-10-06 | American Home Prod | 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids |
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| CA1088945A (en) * | 1976-10-18 | 1980-11-04 | Pfizer Limited | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
-
1978
- 1978-08-21 US US05/935,199 patent/US4200642A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-20 DK DK258479A patent/DK258479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-21 IN IN451/DEL/79A patent/IN152416B/en unknown
- 1979-07-27 GB GB7926348A patent/GB2028318B/en not_active Expired
- 1979-08-16 YU YU1999/79A patent/YU41488B/xx unknown
- 1979-08-16 CH CH752879A patent/CH639974A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-17 HU HU79PI685A patent/HU179746B/hu unknown
- 1979-08-17 CA CA000333955A patent/CA1121361A/en not_active Expired
- 1979-08-17 FI FI792567A patent/FI65255C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-17 DE DE2953954A patent/DE2953954C2/de not_active Expired
- 1979-08-17 DE DE19792933441 patent/DE2933441A1/de active Granted
- 1979-08-18 JP JP54105459A patent/JPS6011914B2/ja not_active Expired
- 1979-08-20 SU SU792803649A patent/SU942597A3/ru active
- 1979-08-20 BE BE0/196785A patent/BE878311A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 FR FR7920969A patent/FR2442851A1/fr active Granted
- 1979-08-20 IT IT25182/79A patent/IT1123536B/it active
- 1979-08-20 SE SE7906949A patent/SE447116B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 LU LU81613A patent/LU81613A1/fr unknown
- 1979-08-20 NO NO792699A patent/NO792699L/no unknown
- 1979-08-20 AT AT0560579A patent/AT366689B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 GR GR59870A patent/GR71913B/el unknown
- 1979-08-20 NZ NZ191350A patent/NZ191350A/en unknown
- 1979-08-20 ES ES483511A patent/ES483511A1/es not_active Expired
- 1979-08-20 AU AU50092/79A patent/AU535170B2/en not_active Ceased
- 1979-08-20 IL IL58076A patent/IL58076A/xx unknown
- 1979-08-20 IE IE1592/79A patent/IE48932B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 ZA ZA00794379A patent/ZA794379B/xx unknown
- 1979-08-20 EG EG79509A patent/EG14639A/xx active
- 1979-08-20 PT PT70086A patent/PT70086A/pt unknown
- 1979-08-21 DD DD79215099A patent/DD146602A5/de unknown
- 1979-08-21 CS CS795699A patent/CS208129B2/cs unknown
- 1979-08-21 NL NL7906318A patent/NL7906318A/nl active Search and Examination
- 1979-08-21 PL PL1979217881A patent/PL130686B1/pl unknown
- 1979-08-21 PH PH22931A patent/PH18091A/en unknown
- 1979-08-21 AR AR277784A patent/AR225614A1/es active
- 1979-08-27 GB GB8001161A patent/GB2033904B/en not_active Expired
- 1979-11-16 JP JP54148749A patent/JPS5943954B2/ja not_active Expired
- 1979-11-16 JP JP54148748A patent/JPS6011915B2/ja not_active Expired
- 1979-11-16 JP JP54148747A patent/JPS5946517B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-02-07 FR FR8002698A patent/FR2440950A1/fr active Granted
- 1980-02-07 FR FR8002697A patent/FR2440949A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65255B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro(4h-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin)-2',4'-dioner | |
| FI62838C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening | |
| CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
| IE47726B1 (en) | Thienohydantoin derivatives | |
| FI66385C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spro(imidazolidin-4,4'-(4'h)-naftopyran-(och naftotiopyran) -25-dion-derivat | |
| JPH0631235B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| FI71139C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara haogensubstituerade bensonpyran- bensotiopyran- eller 2h-na ft/1,2-b/pyran-4-karboxylsyror | |
| US4226875A (en) | Novel spiro-oxazolidinediones | |
| HU203548B (en) | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0536436B2 (fi) | ||
| EP0014079B1 (en) | Spiro-quinolylhydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR860001581B1 (ko) | 스피로-3-헤테로-아졸론의 제조방법 | |
| US4267342A (en) | Spiro-oxazolidindiones | |
| US4305877A (en) | Novel spiro-oxazolidindiones | |
| US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
| KR830000329B1 (ko) | 스피로-옥사졸리딘디온의 제조방법 | |
| US4764642A (en) | Process for preparing optically active alpha-haloalkyl-aryl-ketones | |
| NZ194846A (en) | Hydrobenzopyrans (or furans)or thio functions and their preparations | |
| JPH0583554B2 (fi) | ||
| FI77235B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. | |
| SU1227114A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов или их солей с щелочными металлами | |
| FR2475553A1 (fr) | Nouvelles spiro(4h-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')-oxazolidine)-2'-ones, utiles comme intermediaires chimiques | |
| BE831941A (fr) | Nouvel antibiotique et son procede de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |