FI65058C - Foerfarande foer framstaellning av nya kemoterapeutiskt anvaendbara kinnamyl-(1-naftylmetyl)aminoderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya kemoterapeutiskt anvaendbara kinnamyl-(1-naftylmetyl)aminoderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65058C FI65058C FI771242A FI771242A FI65058C FI 65058 C FI65058 C FI 65058C FI 771242 A FI771242 A FI 771242A FI 771242 A FI771242 A FI 771242A FI 65058 C FI65058 C FI 65058C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- naphthylmethyl
- alkyl
- derivative
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- -Tl"--! r-, KUULUTUSJULKAISU / γλγ q ® (11) UTLÄGGNINCSSKRI FT 6505 8 ^ ^ ^ (51) Kv.lkP/IntCI.3 C 07 C 87/29, 91/28 SUOMI —FINLAND (21) **«*ll"keiny» — Ptt«ntans6knlnf 7712U2 (22) HikMiltpiM—Anaeknbigudag 19.OU.77 (23) Alkupihrt—Gllti(h«t«daf 19.OU.77 (41) Tullut Julkbuktl — Bllvlt offantllf 29 10 77 |. refcltt«rlhalltttts ««
Patent- och registarstyrelMn ' ' AmBkan uthgd och ut1.«krlfMn publkand 30.11.83 (32)(33)(31) «tuolkuut — Buglrd prlorltut 28. 0U. 76 22.12.76, 26.01.77, 26.01.77, Sveitsi-» Schweiz(CH) 5335/76, 16182/76, 920/77, » 921/77 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Daniel Berney, Lausanne, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Kblster Ah (5U) Menetelmä uusien kemoterapeuttisesti käytettävien kinnamyyli--(l-naftyylimetyyli )aminojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya kemoterapeutiskt använd-hara kinnamyl-(l-naftylmetyl)aminoderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mukaisten kemoterapeuttisesti käytettävien kinnamyyli-(1-naftyyli-metyyli) amino johdannaisten tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, I1 I2 Ϊ3
CH - N - CH-CH=CH—C /¾ T
jossa kaavassa on vety tai _g-alkyyli, on C1 g-alkyyli, C3_6-alkenyyli tai C3_g-sykloalkyyli, R3 on vety, ja R4, R,., Rg ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, kukin merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia, C1_3~alkyyliä tai C1_3~alkoksia.
Vastaavia yhdisteitä ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa.
65058
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä cis- ja transisomeerien muodossa. Keksinnön suojapiiriin kuuluvat sekä isomeerimuodot että niiden seokset.
Kaavassa I R^ sisältää edullisesti 1-4 hiiliatomia, erikoisesti se on metyyli.
Myös sisältää edullisesti 1-4 hiiliatomia, erikoisesti se on metyyli. R2:n °^essa sykloalkyyli se sisältää edullisesti 5-6 rengashiiliatomia.
Tässä käytettynä halogeeni tarkoittaa fluoria, kloria tai bromia, edullisesti (ellei:* toisin ilmoiteta) fluoria tai klooria.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että (a) kaavan II mukaisen 1-naftyylimetyyliaminojohdannaisen, I1 CH-NH-R2 ’'Ϊ=ξ0 jossa R1, R2, Rg ja R? on edellä määritelty, annetaan reagoida kaavan III mukaisen kinnamyylijohdannaisen kanssa ?3 ra
x-ch-ch=ch-4 ζ* III
R5 jossa R3, R4 ja R5 on määritelty edellä ja X on lohkeava ryhmä, (b) ryhmä R2 liitetään kaavan IV mukaiseen sekundääriseen kinna-myyli-(1-naftyylimetyyli)aminojohdannaiseen, f f
CH - NH - CH - CH = CH—-f TV
1 »s 3 6 5 0 5 8 jossa R^, R^/ R^, R^/ Rg ja R^ on edellä määritelty, c) kaavan I mukaisen yhdisteen cis-muodon valmistamiseksi hydraamalla kaavan V mukainen fenyylipropargyyli-(1-naftyyli)-aminojohdannainen, R- R-j R~ Ϊη - N - £h-Cs q/ R4 >.4 jossa R,j-R^ on määritelty edellä , tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen trans-muodon valmistamiseksi lohkaistaan vettä kaavan VI mukaisesta 1-fenyylipropan-1-oli-(1'-naftyylimetyyli)aminojohdannaisesta, R-ι Ro ?3 l i l /TV 4
CH - N - CH - CH2-CH-f VI
jossa R.j-R-7 on edellä määritelty, ja haluttaessa muutetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditiosuoläksi tai päin vastoin.
Menetelmällä c) saadaan keksinnön mukaisia tuotteita pääasiassa cis-isomeerisessa muodossa, kun taas menetelmällä d) niitä saadaan pääasiassa trans-isomeerisessa muodossa. Menetelmien a) ja b) tuotteiden isomeerien muoto riippuu lähtöaineesta, joka voidaan täten valita tuotteen halutun isomeerin mukaisesti.
Menetelmä a) suoritetaan sopivasti inertissä liuotti-messa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa, vaihtoehtoisesti vesipitoisessa seoksessa, aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai tolueenissa, syklisessä eetterissä, esim. dioksaanissa, tai karboksyylihapon dialkyyliamidissa, esim. dimetyyliformamidissa. Menetelmä voidaan suorittaa sopivasti lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneen lämpötilasta aina reak-tioseoksen kiehumislämpötilaan asti, edullisesti huoneen lämpö- 4 65058 tilassa, ja se suoritetaan sopivasti happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaattin, esim. natriumkarbonaatin, läsnäollessa. Poistuva ryhmä X kaavan III mukaisissa yhdisteissä on sopiva halogeeni, erikoisesti kloori tai bromi, orgaaninen sulfonyylioksiryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, esim. edullisesti C1— alkyylisulfonyylioksi, erikoisesti metyyli-sulfonyylioksi tai C^_3~alkyylifenyylisulfonyylioksi, esim. tosyylioksi.
Menetelmä b) suoritetaan tavanomaisella sekundääristen amiinien alkyloinnissa käytettävällä tavalla (termiä "alkylointi" käytetään tässä minkä tahansa hiilivetyryhmän R2 liittämiseen) esim. suoralla "alkyloinnilla" "alkyloivalla" aineella, esim. halogenidilla tai sulfaatilla, tai pelkistävällä alkyloinnilla, varsinkin reaktiolla sopivan aldehydin kanssa ja sitä seuraavalla tai samanaikaisella pelkistämisellä. Pelkistävä "alkylointi" suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, ja kohotetussa lämpötilassa, erikoisesti reaktioväliaineen kiehumislämpötilassa. Tätä seuraava pelkistys voidaan suorittaa esim. metallihydridikompek-sin muodossa olevalla pelkistysaineella, esim. NaBH^:llä tai LiAlH^rllä. Pelkistys voidaan suorittaa myös samanaikaisesti kuin alkylointi, esim. käyttäen muurahaishappoa, joka voi toimia sekä pelkistävänä aineena että reaktioväliaineena.
Menetelmä c) suoritetaan sopivasti inertissä liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, klooratussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissä, pyridiinissä tai esterissä, kuten etyyliasetaatissa. Hydraus voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, esim. käyttäen katalysaattoria, kuten palladiumia tai platinaa sopivalla kantajalla, kuten BaCO^jlla tai CaCO^clla. Katalyytti voi olla osittain inaktivoitu, esim. suorittamalla sille esikäsittely lyijysuoloilla (Lindlar-kata-lyytit) .
Menetelmä d) voidaan suorittaa sopivasti käyttäen tavanomaista vettä poistavaa ainetta, esim. epäorgaanista happoa, kuten kloorivetyhappoa tai rikkihappoa, orgaanista happoa, kuten metaani-, bentseeni- tai p-tolueenisulfonihappoa, tai näiden anhydrideja tai halogenideja. Menetelmä voidaan sopivasti suorittaa inertissä liuottimessa, vaikkakin käytettäessä halogeeni- 65058 5 happoa vettä poistavana aineena sitä voidaan käyttää ylimäärin reaktioväliaineena. Happoa sitovaa ainetta on sopivasti läsnä, esim. tertiääristä amiinia, kuten trialkyyliamiinia tai pyri-diiniä, ja reaktiolämpötila voi olla esim. -10° ja 180°C:n välillä. Menetelmä voidaan myös suorittaa käyttämällä polyfosforihappoa. Tässä tapauksessa reaktiolämpötila on tavallisesti 80°:n ja 120°C:n välillä ja inerttiä liuotinta, epäorgaanista happoa, esim. fosforihappoa tai orgaanista happoa, kuten etikkahappoa, tai polyfosforihapon ylimäärää, käytetään reaktioväliaineena.
Muodostuneet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa käyttäen tavanomaista tekniikkaa. Silloin kun muodostuu isomeeriseoksia, voidaan yksittäiset isomeerit eristää tavanomaisella tavalla. Tarvittaessa näiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi tavanomaisella tavalla, tai päin vastoin.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät lähtöaineet voidaan saada esim. seuraavilla reaktioilla: (i) R., Γ
CH-Y
VII VIII
Y = halogeeni 6 65058 (ii) R, CH-NH- l «4 R6~i^—+ r*?\-cii=cu-c=o->
r?-w yJ
IX 5 x R1 R3 I I 4 pelkistys
CH-N=C-CH=CH-V —-—-> IV
-> I esim. kompleksoitu NR5 hyd101^!, esim. NaBH^ „ (iii) A V^R4 HC=C-\ "7 + R CHO + II Mannich-reaktion \——Vf J olosuhteet ”
XII XIII
Uv) H + Il + XIII jfa^-reaktion ) J \—X olosuhteet *5
R, R, R, O
' I I I II * λν· ^ VI
V CH - N - CH - CH~ -C S' pelkistys , VI
> , 2 »
RC M
R —r- — . XIV
7Λ/ν R1~R? edellä olevissa kaavoissa ovat kuten edellä on esitetty.
7 65058 Nämä menetelmät voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla.
Kaavojen III, VII, VIII, IX, X, XII, XIII ja XV mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla saatavissa olevista aineista.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä, koska ne ovat kemoterapeuttisesti aktiivisia. Erikoisen hyödyllisiä ne ovat antimykoottisinä aineina, kuten on todettu in vitro erilaisilla myceteslajikkeilla, mukaanlukien Trichophton quinkeanum, Aspergillus fumigatus, Miscrosporum canis, Sporotrychium schenkii ja Canadida albicans, esim. konsentraatioilla, jotka ovat 0,1-100 jjg/ml, ja in vivo ihomykoosikokeella marsuilla. Tässä kokeessa marsut infek-toidaan Trichophyton quinkeanumin subkutaanisella ruiskeella. Koeainetta annetaan kerran päivässä 7 päivän ajan alkaen 24 tuntia infektion jälkeen joko paikallisesti hieroen koeainetta (polyety-leeniglykolissa) ihon pintaan, tai peroraalisesti tai subkutaanises-ti, koeaineen ollessa suspensiona. Aktiviteetti osoitetaan paikallisella annolla esim. 0,1-5%:n konsentraatioilla, konsentraatioiden ollessa varsinkin 0,1-0,5%. Oraalinen aktiviteetti osoitetaan esim. 50-100 mg/kg:n annoksilla.
Sopivaksi osoittautunut päiväannos on 500-2000 mg, joka annetaan sopivasti 125-1000 mg:n osa-annoksina 2-4 kertaa päivässä, tai hitaasti vapautuvassa muodossa.
Yhdisteitä voidaan käyttää vapaassa emäsmuodossa tai kemoterapeuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa; sopivia happoja suolan muodostukseen ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, ja orgaaniset hapot, kuten naftaleeni-1,5-disulfonihappo ja fumaarihappo (erikoisesti vetyfumaraatin muodostamiseksi) .
Yhdisteitä voidaan sekoittaa sopivien kemoterapeuttisesti hyväksyttävien laimentajien tai kantajien kanssa ja mahdollisesti muiden lisäaineiden kanssa, ja ne annetaan esim. tabletteina tai kapseleina. Yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti antaa paikallisesti sellaisina tavallisina muotoina kuin pastoina ja voiteina. Aktiivisen aineen konsentraatio tällaisessa paikallisessa antomuodossa vaihtelee riippuen saadusta yhdisteestä, vaaditusta käsittelystä ja antotavasta jne. Yleensä kuitenkin tyydyttävät tulokset saadaan 0,05-5 paino-%:n konsentraatioilla, erikoisesti kun konsentraatio on 0,1-1 paino-%.
65058
Seuraavassa on esitetty esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden MIC-arvot (minimiestopitoisuudet) Trichophyton quinkeanum-organismia vastaan. MIC-arvoista havaitaan, että sekä trans-että cis-muoto ovat terapeuttisesti yhtä tehokkaita.
Esimerkki n:o MIC-arvo//ug/ml 1, 2b 1,56 5 1,56.
4, 6 1,56 2, 7 1,56 8 <1,56 9 6,25 10 25 11 < 1,56 12 < 1,56 13 <1,56 14 < 1,56 15 < 1,56 16 100 17 < 1,56 18 1,56 19 1,56 20 50 21 1,56 22 1,56 23 1,56 3, 24 1,56 25 < 1,56 9 65058
Keksinnön edulliset yhdisteet ovat trans-muodossa. Erikoisen mielenkiintoista aktiviteettia omaava yhdiste on yhdiste esimerkissä 1, joka esitetään myöhemmin.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat °C:ssa.
Esimerkki 1: Trans-N-(kinnamyyli)-N-metyyli-N-M-naftvyllmetvvll)-amiini (Menetelmä a)
Seokseen, jossa on 1,42 g metyyli-(1-naftyylimetyyli)-amiini-hydrokloridia, 2,89 g natriumkarbonaattia ja 10 ml dimetyyliform-amidia, lisätään huoneenlämpötilassa 1,25 g kinnamyylikloridia tipoittain. Sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan tolueeniin ja natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan, jolloin saadaan pääyhdiste, kp. 162-167° (2,0 Pa) . Vapaa emäs voidaan muuttaa isopropanolikloorivetyliuoksella hydro-kloridimuodoksi, sp. 177°C (propanolista).
Esimerkki 2; Trans-N-/^-(4-fluorifenyyli)-2-propenyyli7“N-metyyli-__ N-(1-naftyylimetyyli)-amiini (Menetelmä b) a) Trans-N-/S- (4-f luorifenyyli) -2-propenyyli7-N- U-naftyylimetyyli) -amiini.
Seosta, jossa on 10 g 1-aminometyylinaftaliinia, 9,55 g p-fluorikinnamaldehydiä ja 150 ml bentseeniä, kuumennetaan reaktio-astiassa, joka on varustettu veden erottimella, pystyjäähdyttimen alla, kunnes teoreettinen määrä vettä on erottunut. Seos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. 5,78 g saatua Schiffin emästä 60 ml:ssa metanolia sekoitetaan voimakkaasti, 50°:seen lämmittämisen jälkeen, 1,51 g:aan NaBH^:a vähin erin, ja seosta keitetään pystyjäähdyttimen alla 20 minuuttia. Saatu seos voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Pääyhdiste voidaan eristää kuitenkin öljynä, ja jäännös jaetaan vesipitoiseen NaHC03-liuokseen ja kloroformiin, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan.
b) Trans-N-/3-(4-fluorifenyyli)-2-propenyyli7-N-metyyli-N-(1-naftyy-limetyyli)amiini.
(i) Reaktioseokseen, joka saadaan vaiheesta a), lisätään 16 ml 37—% vesipitoista formaldehydiliuosta, ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 1,5 tuntia. Seos jäähdytetään ja siihen sekoitetaan vähitellen jäähauteessa voimakkaasti sekoittaen 7,6 g NaBH^.
10 65058
Neljän tunnin kuluttua jäännös jaetaan sentrifuugi11a vesipitoiseen NaHC03~liuokseen ja kloroformiin. Orgaaninen faasi kuivataan ja sentrifugoidaanj jolloin saadaan pääyhdiste öljynä, sp. hydroklori-dimuodolla 191-206°.
(ii) Ö1jyjäännöstä vaiheesta a) (2,9 g) keitetään pysty-jäähdyttimen alla 3,3 g:n kanssa muurahaishappoa (98-100 %) ja 0,81 ml:n kanssa 37-% vesipitoista formaldehydiseosta, seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja jäännös jaetaan kloroformiin ja vesipitoiseen NaKCO^-liuokseen. Vesifaasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan pääyhdiste, sp. hydrokloridi-muodolla 191-206°.
Esimerkki 3: Cis-N~Z3-(4-kloorifenyyli)-2-propenyyli7-N-metyyli-N-(1-naftyylimetyyli)-amiini (Menetelmä c) a) N-/3-(4-kloorifenyyli)propargyyli7-N-metyyli-N-(1-naftyyli-metyyli )-amiini, 15 g metyyli-(l-naftyylimetyyli)amiinia, 12 g p-kloorifenyyli-asetyleeniä, 2,61 g paraformaldehydiä ja 1,1 g sinkkikloridia keitetään pystyjäähdyttimen alla absoluuttisessa dioksaanissa veden poissaollessa kolmen tunnin ajan. Sitten seos haihdutetaan ja jäännös jaetaan kyllästetyn vesipitoisen NaHCO^-liuoksen ja kloroformin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan ja raaka tuote kiteytetään uudelleen etanolista, sp. 74-75°.
b) Cis-N-p- (4-kloorifenyyli)-2-propenyyii7-N-metwli-N- (1-naftvv- limetyyli)-amiini.
3 g £3-(4-kloorifenyyli ipropargyylij^-me tyyli-(1-naftyyli-metyyli )amiinia liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista pyridiiniä.
Liuos pelkistetään 150 mg :11a Pd/BaSO^ (5%), kunnes teoreettinen määrä vetyä on käytetty. Katalyytti suodatetaan pois ja seos haihdutetaan, öljymäinen jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen bent-seeni/etyyliasetaattia (9:1) eluanttina, jolloin saadaan puhdas pääyhdiste, sp. 41-42° (etanoli/vesi).
Esimerkki 4: Trans-N-metyyli-N-/3-(4-tolyyli)-2-propenyyli7-N-__ (1-naftyylimetyyli)amiini (Menetelmä d) a ) Metyyli-(1-naftyylimetyyli)-amiini 17,6 g 1-kloorimetyyli-naftaleenia 40 ml:ssa absoluuttista etanolia lisätään vähitellen 0-5°:ssa 100 ml:aan 33-% metyyliamii-niliuosta absoluuttisessa etanolissa. Seoksen annetaan seistä yli yön ja sitten haihdutetaan kuiviin. Jäännös lisätään pieneen määrään 11 65 05 8 kloroformia ja pestään 100 ml :11a IN natriumhydroksidia ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös tislataan 1,3 Pa:n paineessa jolloin saadaan pääyhdiste pääfraktiona, sp. 85-87°.
b) -/metyyli-(1-naftyylimetyyli)amino7-etyyli-(4-tolyyli)-ketoni 17,1 g metyyli-(l-naftyylimetyyli)amiinia liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja 10 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa, jonka jälkeen lisätään 13,4 g 4-tolyylimetyyliketonia ja 100 ml 35-% formaldehydi-liuosta. Seosta keitetään pystyjäähdyttimen alla 1,5 tuntia sekoittaen, jäähdytetään, laimennetaan 1 litralla vettä, tehdään alkaali-seksi 30-% natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan täydellisesti kloroformiin. Orgaaninen uute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, ja öljymäinen jäännös liuotetaan petrolieetteriin. Seisotettaessa liuosta kylmässä siitä kiteytyy otsikon yhdiste, sp. 92-95°.
c) 3-Zmetyyli-(naftyyllmetyyli)amlno7~1~(4-tolyyli)propan-1 -oli
Liuokseen, jossa on 7,5 g /ö-/metyyli-(1-naftyylimetyyli)ami-no,?etyy li-(4-tolyyli)ketonia 400 ml:ssa metanolia, lisätään annoksittain huoneen lämpötilassa 1 g NaBH^. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia, sitten liuotin haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan kloroformiin, ja liuos pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raakaa otsikon tuotetta, jota käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
d) Trans-N-metyyli-N-/3-(4-tolyyli)-2-propenyyl47~N-(1-naftyy-limetyyli)amiini 8,4 g 3-(metyyli-(l-naftyylimetyyli)amino7-l-(4-tolyyli)-propan-1-olia keitetään sekoittaen ja palautusjäähdyttäen 300 ml:ssa 5-n kloorivetyhappoa 1,5 tuntia. Tuotteen eristämiseksi seokseen lisätään jäitä, seos tehdään alkaaliseksi 30—%:isella natriumhydroksidi-liuoksella ja se uutetaan täydellisesti kloroformilla. Kloroformi-uute kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. öljymäinen jäännös liuotetaan absoluuttiseen etanoliin ja tehdään happameksi eetterisellä kloorivetyhapolla. Eetterin lisäämisen jälkeen saadaan pääyhdiste, sp. 207-211°.'
Tavalla, joka on analoginen jonkin edellä kuvatun esimerkin kanssa, ja käyttäen sopivia lähtöaineita suunnilleen ekvivalentteina määrinä, saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka on esitetty seuraavassa taulukossa.
65 05 8 h le w g ,;^.rtrJ= = sssrceceeec ett-rHssi3s =
μ μ £ V U
s .s * * I a
HHrIHHNNHtMHHtNflH H (N H ·—I i—I
rHrHVOrsJVOOOCOlOrHrHOONCO f—I o *3· CO σ> rj HrHOcn<7»C^COOrHCOCOOC\IO O LO rH LT) t'" ΓΜΟΓ'ίΠ O CHCN{Nr-H«Hr-HCMCN<NrHrH<NrH(N fMCMfM «. ·. ν' <H .—|
I I I .......I I I I I I | VD I I | I
• crir^f-ir^mc^invrnMjoovot^oo t~- co i-h . «H uo r-' <~o tw ooc\oocricn<NOrHr^r^cri<Ncrv c\ -φ h i 2 ·<3· σ\ r* t"*
(ΝίΉΉι—(r-Hr—l(N<N<NiHr-HrHi—(f—I H N (N ^ iH
:0 :0 '5)'ΐ S is s 2 ^ S 3 3 ]3 ]3 ]3 qj i3 *3 13¾ ί3 13 ί3 <3 "3 '3
c*JM+J+-> -M+J+J-U xj+j-M-M -MXJ4-I -M +J4-> -Ρ-μ-μ .μ .μ .μ -P
H E N f-lrH(NrMfM(N(N<N(NOJ(N<NCN (N <N (N (N ΓΗ H (N (N M
li- - - * *...... . . » ^ . - .. ^ *· H H rH H H rH H H #H H rH H H H H H H * r·
Pi aaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaw co m co co te te
EC K »H tC O U
JO o u u u o o «aaaaaiaiaaaaai ι i i a a a a a w
<N CM ^ ^ (N
rH
psaaaiaaaaaaaaaa aaaaaaaaa ro co co te
Ή ffi HU iH K rH
jwuurnuoaaaaiMUoaa aaaar^uaa*
Oi I I I I I III II
V VJ- V V V n m ij V" V
CO
pi aaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaa
*H
OJ rH
CM a £ <N co co co co co co co co co coco „ co co co co ro co ro y com
Ft F F K r a K K K = K w E ffi aaaaajia* uouuuuguouuu^uu uuuuuguii a U ' 5 Γΐ <N x u a to u «
iH CO
pi aaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaa* s /λ invor^comorHcvico^rinvor^aa» orHcMco^invo1^' ' *Hi—IrHiHrHrHrHrHiHrHCNCNCHCHCMCHtN0'1 t 6 505 8
Selitykset taulukkoon 1. Hydrokloridimuoto 2. Naftaleeni-1,5-disulfonaattimuoto 3. Hydrogenfumaraattimuoto 4. NMR (CDC13^RT.)tMS) : <f = 8,3 (m ,1H) , £ =7 , 2-8,0 (m,HH), <£= 6,60 (m,lH) , <f = 5,90 (m,lH) , £=3,90 (s,2H), <i=3,35 (m,2H), £-2 ,2b (s,3H) {s=singletti, m=multipletti? 5. Lähtöaine VI menetelmälle c); sp. hydrokloridimuodolla 140-142° ( propanoli/eetteri) 6. NMR (CDC13/RT/TMS): ci = 8,3 (m,lH), £ = 6,8-7,9 (m,10H), ,55 (m,lH) , <f = 5,90 (m,lH), <f=3,90 (s , 2H) , <£ = 3 ,3 (m,2H), £ = 2,25 (s,3H) {β =singlett i, m=multiplett 7. Lähtöaine VI menetelmään c); sp. 69-70° (etanolista).
Claims (4)
14 65058
1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten kemoterapeuttisesti käytettävien kinnamyyli-(1-naftyylimetyyli)aminojohdannaisten tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ?1 f2 h ---- CH - N - CH - CH = CH-/ 4 χ i;=60 jossa kaavassa R1 on vety tai C^-alkyyli, R2 on C^-alkyyli, C3_6-alkenyyli tai C3_6-sykloalkyyli, R3 on vety, ja , R5, Rg ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, halogeenia, hydroksia, C^_3~alkyyliä tai C1_3~alkoksia, tunnet-t u siitä, että a) kaavan II mukaisen 1-naftyylimetyyliaminojohdannaisen, CH-NH-R2 jossa R^, R2, Rg ja R^ on edellä määritelty, annetaan reagoida kaavan III mukaisen kinnamyylijohdannaisen kanssa R I3 4 X-CH-CH<H^j^ IIT R5 jossa R3, R^ ja Rj. on määritetty edellä ja X on lohkeava ryhmä, b) ryhmä R2 liitetään kaavan IV mukaiseen sekundääriseen kinnamyyli-(1-naftyylimetyyli)aminojohdannaiseen, 15 65058 & - «H. ti - IV jossa , R^/ R^, R5# Rg ja R^ on edellä määritelty, c) kaavan I mukaisen yhdisteen cis-muodon valmistamiseksi hydrataan kaavan V mukainen fenyylipropargyyli-(1-naftyylimetyyli)-aminojohdannainen, .» - f2- II -«/V1 5=^6 · jossa R1~R7 on määritelty edellä, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen trans-muodon valmistamiseksi, lohkaistaan vettä kaavan VI mukaisesta 1-fenyylipropan-1-oli-(1'-naftyylimetyyli)aminojohdannaisesta, fl f2 h -M 4" ^ v vv VI jossa on edellä määritelty, ja haluttaessa muutetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditiosuolaksi tai päin vastoin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-(kinnamyylimetyyli)-(1-naftyylimetyy-liJämiini. 16 65058
1. Förfarande för framställning av nya kemoterapeutiskt användbara kinnamyl-(1-naftylmetyl)aminoderivat med formeln I eller deras syraadditionssalter, R1 R~ R- III /=γΚ4 CH - N - CH-CH=CH—^ ζΖ i i vilken formel R1 är väte eller C^g-alkyl, R2 är C^g-alkyl, C3_g-alkenyl eller C3_g-cykloalkyl, R^ är väte, och R4, R,., Rg och R?, vilka kan vara lika eller olika, betyder väte, halogen, hydroxi, C^_3~alkyl eller C^^-alkoxi, kännetecknat därav, att a) ett 1-naftylmetylaminoderivat med formeln II, CH-NH-R2 :‘=60 väri R^, R2, Rg och R^ är ovan definierade, omsätts med ett kinna-mylderivat med formeln III F3 ._. ^R* X-CH-CH=CH—^ Si III väri R3, R4 och Rg är ovan definierade och X är en avspjälkbar grupp, b) gruppen R2 förenas med ett sekundärt kinnamyl-(1-naftylmetyl) aminoderivat med formeln IV,
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH533576A CH620896A5 (en) | 1976-04-28 | 1976-04-28 | Process for the preparation of novel N-(3-phenyl-2-propenyl)naphthylmethylamines |
| CH533576 | 1976-04-28 | ||
| CH1618276 | 1976-12-22 | ||
| CH1618276A CH625202A5 (en) | 1976-12-22 | 1976-12-22 | Process for the preparation of novel N-(1-naphthylmethyl)-amines |
| CH92077 | 1977-01-26 | ||
| CH92177A CH625779A5 (en) | 1977-01-26 | 1977-01-26 | Process for the preparation of N-(3-phenyl-2-propenyl)naphthylmethylamines |
| CH92077 | 1977-01-26 | ||
| CH92177 | 1977-01-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771242A FI771242A (fi) | 1977-10-29 |
| FI65058B FI65058B (fi) | 1983-11-30 |
| FI65058C true FI65058C (fi) | 1984-03-12 |
Family
ID=27428030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771242A FI65058C (fi) | 1976-04-28 | 1977-04-19 | Foerfarande foer framstaellning av nya kemoterapeutiskt anvaendbara kinnamyl-(1-naftylmetyl)aminoderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282251A (fi) |
| JP (1) | JPS52131564A (fi) |
| AU (1) | AU513249B2 (fi) |
| CA (1) | CA1092158A (fi) |
| CY (1) | CY1238A (fi) |
| DE (1) | DE2716943C2 (fi) |
| DK (1) | DK147068C (fi) |
| FI (1) | FI65058C (fi) |
| FR (1) | FR2349566A1 (fi) |
| GB (2) | GB1579878A (fi) |
| HK (1) | HK71884A (fi) |
| IE (1) | IE45727B1 (fi) |
| IL (1) | IL51945A (fi) |
| MY (1) | MY8400059A (fi) |
| NL (1) | NL187349C (fi) |
| NZ (1) | NZ183933A (fi) |
| PH (1) | PH16489A (fi) |
| PT (1) | PT66475B (fi) |
| SE (1) | SE440772B (fi) |
| SG (1) | SG19484G (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2862103D1 (en) * | 1977-08-19 | 1982-11-18 | Sandoz Ag | Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19975055I1 (de) * | 1979-08-22 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Propenylamine Verfahren zu ihrer Herstellung sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwending als Arzneimittel |
| CH648030A5 (de) * | 1980-12-15 | 1985-02-28 | Sandoz Ag | Benzopyran-allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| US5250546A (en) * | 1984-09-28 | 1993-10-05 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation |
| JPS61112811A (ja) * | 1984-11-06 | 1986-05-30 | 渡辺 宏明 | ゆるみ止め付ネジ |
| US5030625A (en) * | 1984-11-22 | 1991-07-09 | Sandoz Ltd. | Anti-fungal homopropargylamine compounds |
| EP0191269B1 (en) * | 1984-11-22 | 1991-03-06 | Sandoz Ag | Novel homopropargylamines |
| US4751245A (en) * | 1986-06-25 | 1988-06-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same |
| JP2581707B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1997-02-12 | 科研製薬株式会社 | 抗真菌剤組成物 |
| DE3902509A1 (de) * | 1989-01-28 | 1990-08-09 | Basf Ag | Fungizide mischung |
| US5017723A (en) * | 1990-02-26 | 1991-05-21 | Jouveinal S.A. | Substituted ethylamines, their preparation process, their use as medicine and their synthesising agents |
| HU223343B1 (hu) * | 1991-05-20 | 2004-06-28 | Novartis Ag. | Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására |
| GB9513750D0 (en) * | 1995-07-06 | 1995-09-06 | Sandoz Ltd | Use of allylamines |
| US6075056A (en) * | 1997-10-03 | 2000-06-13 | Penederm, Inc. | Antifungal/steroid topical compositions |
| JP4029960B2 (ja) * | 2001-10-05 | 2008-01-09 | 独立行政法人理化学研究所 | アブシジン酸生合成阻害剤 |
| WO2004080945A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of n-methyl-1-naphthalenemethanamine |
| US20080176908A1 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Mcanally Weylan R | Method of using squalene monooxygenase inhibitors to treat acne |
| RU2539654C1 (ru) * | 2013-11-06 | 2015-01-20 | Ринат Нажибуллович Шахмаев | Способ получения нафтифина |
| CN103664631B (zh) * | 2013-12-20 | 2015-07-01 | 西北师范大学 | 一种盐酸萘替芬的制备方法 |
| CN104055756B (zh) * | 2014-05-07 | 2016-10-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途 |
| CN108164423B (zh) * | 2017-12-27 | 2021-07-13 | 福建金山准点制药有限公司 | 一种盐酸萘替芬的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2601275A (en) * | 1949-10-29 | 1952-06-24 | Givaudan Corp | Aromatic chlorethylamines and their salts |
| US2609392A (en) * | 1950-04-27 | 1952-09-02 | Sharp & Dohme Inc | Cinnamyl quaternary ammonium compounds |
| US3094561A (en) * | 1959-06-04 | 1963-06-18 | Sahyun | Halocinnamyl quaternary ammonium compounds |
| US3366688A (en) * | 1962-10-22 | 1968-01-30 | Lilly Co Eli | Process for the preparation of alpha, alpha-disubstituted-gema-hydroxyamines |
| DE1768500A1 (de) * | 1968-05-18 | 1972-01-05 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Alkoxygruppen enthaltenden Aminoketonen II |
-
1977
- 1977-04-16 DE DE2716943A patent/DE2716943C2/de not_active Expired
- 1977-04-19 DK DK171577A patent/DK147068C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-19 FI FI771242A patent/FI65058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-19 SE SE7704478A patent/SE440772B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-21 FR FR7711994A patent/FR2349566A1/fr active Granted
- 1977-04-22 NL NLAANVRAGE7704401,A patent/NL187349C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-22 GB GB16916/77A patent/GB1579878A/en not_active Expired
- 1977-04-22 CY CY1238A patent/CY1238A/xx unknown
- 1977-04-22 GB GB39348/79A patent/GB1579879A/en not_active Expired
- 1977-04-26 IL IL51945A patent/IL51945A/xx unknown
- 1977-04-26 IE IE840/77A patent/IE45727B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-26 NZ NZ183933A patent/NZ183933A/xx unknown
- 1977-04-26 PH PH19708A patent/PH16489A/en unknown
- 1977-04-26 AU AU24591/77A patent/AU513249B2/en not_active Expired
- 1977-04-26 PT PT66475A patent/PT66475B/pt unknown
- 1977-04-26 CA CA276,966A patent/CA1092158A/en not_active Expired
- 1977-04-28 JP JP4980977A patent/JPS52131564A/ja active Granted
-
1979
- 1979-12-03 US US06/100,024 patent/US4282251A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-03-01 SG SG194/84A patent/SG19484G/en unknown
- 1984-09-20 HK HK718/84A patent/HK71884A/xx unknown
- 1984-12-30 MY MY59/84A patent/MY8400059A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI65058B (fi) | 1983-11-30 |
| IL51945A0 (en) | 1977-06-30 |
| MY8400059A (en) | 1984-12-31 |
| PT66475A (fr) | 1977-05-01 |
| HK71884A (en) | 1984-09-28 |
| JPS52131564A (en) | 1977-11-04 |
| JPS6149297B2 (fi) | 1986-10-29 |
| SE7704478L (sv) | 1977-10-29 |
| GB1579879A (en) | 1980-11-26 |
| PT66475B (fr) | 1978-12-14 |
| IL51945A (en) | 1981-06-29 |
| US4282251A (en) | 1981-08-04 |
| DK171577A (da) | 1977-10-29 |
| DE2716943C2 (de) | 1986-08-14 |
| IE45727B1 (en) | 1982-11-17 |
| FI771242A (fi) | 1977-10-29 |
| DK147068B (da) | 1984-04-02 |
| DE2716943A1 (de) | 1977-11-17 |
| NZ183933A (en) | 1979-11-01 |
| NL7704401A (nl) | 1977-11-01 |
| SE440772B (sv) | 1985-08-19 |
| PH16489A (en) | 1983-10-28 |
| NL187349B (nl) | 1991-04-02 |
| FR2349566A1 (fr) | 1977-11-25 |
| FR2349566B1 (fi) | 1980-01-18 |
| AU2459177A (en) | 1978-11-02 |
| NL187349C (nl) | 1991-09-02 |
| CY1238A (en) | 1984-06-29 |
| DK147068C (da) | 1984-09-10 |
| SG19484G (en) | 1985-01-04 |
| CA1092158A (en) | 1980-12-23 |
| AU513249B2 (en) | 1980-11-20 |
| IE45727L (en) | 1977-10-28 |
| GB1579878A (en) | 1980-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65058C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya kemoterapeutiskt anvaendbara kinnamyl-(1-naftylmetyl)aminoderivat | |
| FI65775C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prpenylaminer | |
| US3935267A (en) | Tetrahydronaphthyloxy-aminopropanols and salts thereof | |
| AU626949B2 (en) | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| EP0000896B1 (en) | Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2670491A1 (fr) | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| KR100335169B1 (ko) | 포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물 및 이를포함하는 의약 조성물 | |
| EP0377450B1 (en) | Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US4156789A (en) | 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6,7-naphthalenetriols | |
| US5051428A (en) | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics | |
| JPS6330894B2 (fi) | ||
| US5294638A (en) | Phenyalkylaminoalkyl compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| Crowther et al. | . beta.-Adrenergic blocking agents. 12. Heterocyclic compounds related to propranolol | |
| FI86301C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner. | |
| US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
| US4705807A (en) | Amine derivatives | |
| Schwender et al. | . beta.-Adrenergic blockade by 3-[3-(substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5-hydroxybenzyl alcohols | |
| US2892847A (en) | Benzofuran-derivatives | |
| Zenitz et al. | Preparation of α, α-Dimethyl-and N, α, α-Trimethyl-β-cyclohexylethylamine | |
| DK169328B1 (da) | Indolcarboxamidderivater, deres fremstilling samt farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| FI83417B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. | |
| NZ230628A (en) | Ring-substituted alkylene amine derivatives, preparatory intermediates and pharmaceutical compositions | |
| BE1000112A5 (fr) | Procede de preparation d'encainide. | |
| WENNER | Hydroxyphenylisopropylamines containing nuclear methyl groups |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SANDOZ AG |