CN103664631B - 一种盐酸萘替芬的制备方法 - Google Patents

一种盐酸萘替芬的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备盐酸奈替芬的方法，属于药物化学合成技术领域。该方法以1-萘甲酸为起始原料，在SOCl2存在下与甲胺水溶液反应制得N-甲基-1-萘甲酰胺，再使N-甲基-1-萘甲酰胺与甲醛、苯乙烯在Lewis酸催化下进行多组分反应制得羰基化的萘替芬，然后经水合肼-KOH还原，盐酸酸化，分离，得到盐酸萘替芬。本发明通过廉价Lewis酸催化的胺、甲醛及苯乙烯三组分一锅法反应，一步构建了烯丙基结构单元，大大简化了反应，提高了产率；无需贵金属催化剂，降低了盐酸奈替芬的生产成本；原料及各种试剂均价廉易得，操作过程简单，后处理工艺简单，为工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。

Description

一种盐酸萘替芬的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种盐酸萘替芬的制备方法，尤其涉及一种以1-萘甲酸为起始原料合成盐酸萘替芬的方法。
背景技术
盐酸萘替芬，化学名称：3-苯基-2-丙烯-N-甲基-1-萘甲胺或桂萘甲胺；英文名称：英文名称：Naftifine hydrochloride, 1-Naphthalenemethanamine hydrochloride；CAS：65472-88-0；分子式：C21H21N，分子量：287.40，mp 177℃。是由盐酸萘替芬美国MERZ PHARMS研制，上世纪80代末在美国上市。为丙烯胺类局部抗真菌药。适用于敏感真菌所致的皮肤真菌病如体股癣、手足癣、头癣、甲癣、花斑癣、浅表念珠菌病。其化学结构式如下：
在萘替芬的众多合成方法中，应用最广的主要有以下三种方法：其一是通过过渡金属催化α,β-不饱和醛与胺的胺烷基还原反应；其二是通过过渡金属催化下烯丙基醇及其衍生物（如醋酸酯、卤素、碳酸酯等）与胺的偶联反应而得；其三是采用1-氯萘甲基为原料，经胺基化后制成N-甲基奈甲胺，后者再与甲醛、苯乙炔缩合、还原；或通过与甲醛、苯乙酮缩合、还原反应，最后经酸化处理制成。综合这些方法可以看出，前两种方法都需要使用价格较贵的过渡金属或氢化试剂，所用底物需要特殊的制备方法，而且烯丙基醇或醛等底物的来源有限；后一种方法步骤繁多，工艺复杂，难以实现产物结构的多样化。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种原料廉价易得，成本低，工艺简单，易于操作的工业化制备盐酸萘替芬的方法。
本发明盐酸奈替芬的制备方法，是以1-萘甲酸为起始原料，在SOCl2存在下与甲胺水溶液反应制得N-甲基萘甲酰胺，再使N-甲基萘甲酰胺与甲醛、苯乙烯在Lewis酸催化下进行多组分反应制得羰基化的萘替芬，然后经水合肼-KOH还原、盐酸酸化，分离，得到固体产品盐酸萘替芬。具体工艺如下：
（1）N-甲基萘甲酰胺的合成：以1-萘甲酸为起始原料，与酰化试剂SOCl2以 1:1.0～1:2.5的摩尔比，于室温～85℃反应3～8h，制得1-萘甲酰氯；1-萘甲酰氯再于甲胺水溶液中胺解反应5～12 h，得到N-甲基萘甲酰胺；
甲胺水溶液中，甲胺的用量为1-萘甲酰氯摩尔量的1～3.5倍。
（2）羰基化的萘替芬的合成：是在有机溶剂中，在Lewis酸的催化下，N-甲基萘甲酰胺酰胺与甲醛、苯乙烯以1:1:1～1:5:3.5的摩尔比，于50～140℃反应5～24h，制得酰化的萘替芬——N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺；
有机溶剂采用THF、甲苯、二甲苯、二氧六环、DMF、DMSO或二氯苯；
所述Lewis酸为FeCl3、CuCl2、TfOH、TFA、I2、或BF3·OEt2中的一种或其中两种的混合物；催化剂Lewis酸的用量为N-甲基萘甲酰胺摩尔量的0.1～0.5倍。
（3）目标产品盐酸萘替芬的合成：在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺先于80～110℃还原反应1～5h后，再升温至160～210℃继续反应1～5 h，制得萘替芬粗品；在萘替芬粗品的乙酸乙酯溶液中滴加盐酸，析出沉淀，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，乙酸乙酯-甲醇（V/V = 1:0.2～1:1.2）混合溶剂重结晶，得盐酸奈替芬。
在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，水合肼的用量为N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺摩尔量的2～5倍，KOH的用量为N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺的1～5倍。
上述合成的反应式如下：
 本发明的产物经红外、核磁、元素分析等检测，为盐酸奈替芬纯品，总收率在60%以上。
本发明相对现有技术具有以下优点：
1、本发明通过廉价Lewis酸催化的胺、甲醛及苯乙烯三组分一锅法反应，一步构建了烯丙基结构单元，大大简化了反应，提高了产率；无需贵金属催化剂，降低了盐酸奈替芬的生产成本；
2、原料及各种试剂均价廉易得，操作过程简单，后处理工艺简单，为工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明盐酸奈替芬的合成作进一步说明。
实施例1
（1）N-甲基-1-萘甲酰胺2的合成：参考文献制备（Eur. J. Org. Chem. 2003, 2132-2137）：N2气氛、室温搅拌下，将SOCl2 (4.00 mL, 548.0 mmol) 逐滴加入1-萘甲酸1 (45.6 mmol)，所得混合物加热至80℃反应2 h；反应结束，减压除去未反应的SOCl2，残余液溶解于二氯甲烷 (4 mL)； 加入甲胺水溶液 (46.8 mmol)，室温搅拌反应12 h，然后将反应液倒入饱和NaHCO3 (500 mL)溶液中，二氯甲烷萃取(3×150 mL)，合并有机相，MgSO4干燥，浓缩得N-甲基-1-萘甲酰胺2，产率92%，mp 159～160℃。1H NMR: CDCl3, 400 MHz. δ (ppm): 8.20 (m, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 7.82-7.31 (m, 4 H), 6.37 (br, 1 H), 2.93 (s, 3 H); 13C NMR: CDCl3, 100 MHz. δ (ppm): 170.2, 134.3, 133.4, 130.2, 129.9, 128.1, 126.8, 126.2, 125.3, 124.7, 125.5, 26.6。
（2）N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺3的合成：将N-甲基-1-萘甲酰胺2（20 mmol）、甲醛（8 mmol）、苯乙烯（30 mmol）、I2（0.4 mmol）及二甲苯（50 mL）的混合物于110℃搅拌反应12 h。反应结束后液冷却至室温，加入20% Na2SO3（50 mL）及乙酸乙酯（100 mL）的混合液，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×150 mL)，MgSO4 干燥，浓缩，乙醇重结晶，得N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺3，产率84%。 1H NMR: CDCl3, 400 MHz. δ (ppm): 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.47-7.15 (m, 9H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.30 (dt, J = 16.0, J = 6.5 Hz, 1H), 3.20 (d, 1 = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR: CDCl3, 100 MHz. δ (ppm): 165.2, 137.2, 134.9, 133.8, 132.6, 132.4, 128.5, 128.4, 127.9, 127.5, 127.4, 126.3, 126.2, 125.8, 125.5, 125.0, 124.2, 60.0, 42.2。
（3）萘替芬4的合成：在单口烧瓶中依次加入3 (10 mmol)和二甘醇50 mL，KOH（30 mmol），滴加85%水合肼2.0 mL( 65 mmol)，滴毕，于110 ℃加热反应1 h，而后将回流装置改为蒸馏装置，蒸出未反应的水合肼，升温至160～180 ℃，继续回流搅拌1.5 h。冷却至室温，稀盐酸酸化至pH = 2，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，MgSO4 干燥，柱层析纯化 (hexanes/ethyl acetate 4:1)，得萘替芬4。1H NMR: CDCl3, 400 MHz. δ (ppm): 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.47-7.17 (m, 9H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.30 (dt, J = 16.0, J = 6.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.20 (d, 1 = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR: CDCl3, 100 MHz. δ (ppm): 137.0, 134.7, 133.8, 132.6, 132.4, 128.5, 128.4, 127.9, 127.5, 127.4, 127.3, 126.2, 125.8, 125.5, 125.0, 124.5, 60.3, 60.0, 42.4. MS(CI): 288 (M+1), 287 (M)。
（4）盐酸萘替芬5的合成：将上述萘替芬溶于100 mL乙酸乙酯中，0℃下搅拌滴入HCl的乙酸乙酯溶液10 mL（m/m：8%），搅拌反应2 h，析出沉淀，抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤（10 mL），用乙酸乙酯-甲醇（V/V = 1:1）混合溶剂重结晶，得盐酸奈替芬5。（3）、（4）两步反应的总收率80%，盐酸萘替芬的总收率61.6%。mp 175～177 ℃。1H NMR: CDCl3, 400 MHz. δ (ppm): 8.29-8.16 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.62-7.32 (m, 9H), 6.51(d, J = 18 Hz, 1H), 5.82 (dt, 1H, J=18Hz, 7.5Hz), 3.88 (s, 2H), 3.20 (d, 2H, J = 7.5HZ), 2.22 (s, 3H); 13C NMR: CDCl3, 100 MHz. δ (ppm): 137.0, 134.7, 133.8, 132.6, 132.4, 128.5, 128.4, 127.9, 127.5, 127.4, 127.3, 126.2, 125.8, 125.5, 125.0, 124.5, 60.3, 60.0, 42.4。
实施例2
（1）N-甲基-1-萘甲酰胺2的合成：同实施例1。
（2）N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺3的合成：催化剂为 FeCl3（20% mmol），溶剂二甲苯改为THF（50 mL），反应温度为140℃，反应时间为5h，其它与实施例1相同。N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺3的产率为83%。
（3）萘替芬4的合成：反应于80℃加热反应5h；蒸出未反应的水合肼，升温至180～210℃，继续反应1 h，其它同实施例1。
（4）盐酸萘替芬5的合成：同实施例1。盐酸萘替芬总产率为60.8%。
实施例3
（1）N-甲基-1-萘甲酰胺2的合成：同实施例1。
（2）N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺3的合成：催化剂为 BF3·OEt2（20% mmol），溶剂二甲苯改为二氧六环（50 mL），反应温度为50℃，反应时间为24h，其它与实施例1相同。N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺3的产率为85.5%。
（3）萘替芬4的合成：KOH：20 mmol），85%水合肼滴加量2.0 mL( 65 mmol)，反应于95 ℃加热反应3h；蒸出未反应的水合肼，升温至190～200℃，继续反应3 h，其它同实施例1。
（4）盐酸萘替芬5的合成：同实施例1。盐酸萘替芬总产率为62.5%。

Claims (10)

1.一种制备盐酸萘替芬的方法，是以1-萘甲酸为起始原料，在SOCl2存在下与甲胺水溶液反应制得N-甲基萘甲酰胺，N-甲基萘甲酰胺与甲醛、苯乙烯在Lewis酸催化下进行多组分反应制得酰化的萘替芬，然后经水合肼-KOH还原、盐酸酸化，分离，得到固体产品盐酸萘替芬；
酰化的萘替芬的结构式为：
经水合肼-KOH还原产物的结构式为：
。
2.如权利要求1所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：N-甲基萘甲酰胺的合成工艺为：以1-萘甲酸为起始原料，与酰化试剂SOCl2以 1：1.0～1：2.5的摩尔比，于室温至85℃下反应3～8h，制得1-萘甲酰氯；1-萘甲酰氯再于甲胺水溶液中胺解反应5～12 h，得到N-甲基萘甲酰胺。
3.如权利要求2所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：甲胺水溶液中，甲胺的量为1-萘甲酰氯摩尔量的1～3.5倍。
4.如权利要求1所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：所述酰化的萘替芬的合成工艺，是在有机溶剂中，在Lewis酸的催化下，N-甲基萘甲酰胺与甲醛、苯乙烯以1:1:1～1:5:3.5的摩尔比，于50～140℃反应5～24h，制得酰化的萘替芬。
5.如权利要求4所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：所述有机溶剂为THF、甲苯、二甲苯、二氧六环、DMF、DMSO或二氯苯。
6.如权利要求4或5所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：所述Lewis酸为FeCl3、CuCl2、TfOH、TFA、I2、或BF3·OEt2中的一种或其中两种的混合物。
7.如权利要求6所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：催化剂Lewis酸的用量为N-甲基萘甲酰胺摩尔量的0.1～0.5倍。
8.如权利要求1所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：目标产品盐酸萘替芬的制备工艺：在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，酰化的萘替芬先于80～110℃反应1～5h后，再升温至160～210℃继续反应1～5 h，制得萘替芬粗品；在萘替芬粗品的乙酸乙酯溶液中滴加浓盐酸，析出沉淀，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，乙酸乙酯-甲醇混合溶剂重结晶，得盐酸奈替芬。
9.如权利要求8所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，水合肼的用量为酰化的萘替芬摩尔量的2～5倍，KOH的用量为酰化的萘替芬的1～5倍。
10.如权利要求8所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：乙酸乙酯-甲醇混合溶剂中，乙酸乙酯与甲醇的体积比为1:0.2～1:1.2。
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