FI64359C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 3,4-dihydro-4-oxo-kinazolinderivat - Google Patents

Description

FSSr^l [B] (11)KUULUTUSJULKA.SU ./359 MA LJ ' 1 VJTLÄGG N 1 NGSSKRI FT O * O ?

JjpjS C (45) Γ-ΐ tentti Ci'“r,ne y 13 11 1933 ^ ; (51) Kv.ik.^int.C(.3 C 07 D 239/86, 401/04, 403/04 SUOMI-FINLAND <*> Ptt»nttlh»kemu« — Pat«nt*niöknlng < 63..>> 1 (22) Hik*ml»plWI — An*ekrlng*dag 3 .1 -* (23) Alkupäivä — Glltighettdig 3 ;.....1 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentllg 01. \) ΰ. ' i

Patentti- ia rekisterihallittu .... ... c ->

1 (44) Nlhtivlicslpanon j» kuuUJulkateun pvm. — , . o f.!. J

Patent- och registentyralsen ' An«*kan utlagd och utl.skrlften publlcarad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 05-12.

Italia--Italien(lT) 29996' A/75 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imfconati 2«, 20139 Milano, Italia-Italien(IT) (72) Gianfederico Doria, Milano, Ciriaco Romeo, Serir.o (Avellino ,

Piernicola Giraldi, Milano, Francesco Lauria, Milano,

Maria Luisa Corno, Milano, Piero Sberze, Varese,

Marcello Titolla, Canale d'Agordo (3ellu.no 1, Italia-Italien(119 (7*0 Munsterhielm Ky Kb (5*0 Analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3,9-dihydro-H-okso--kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verksamma 3 /1 -dihydro-U-oxo-Kjnazoiin~ derivat Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää terapeuttisesti vaikuttavien 3,k-dihydro-4-okso-kinatseliinijohdannai 0 ten valmis terni se kai , joiden kaava (I) on ’ra 81 1 jossa R on a) -C00R', jossa R' on vety tai Cj-C--alkyyli, 'oka mahdollikis- , k _ " .

ti on substituoitu ryhmällä -N , jossa R;. 3a ovat, to.».*, atrian R5 riippumatta, vety tai Cj-Cg-alkyyii , tai ja R5 yhdessä typpia lomin kanssa ovat N-pyrrolidinyyli^ tai

— N

b) radikaali -C l! >

N NH— N

2 64359 R6 j on a') —* jossa ryhmät Rg , ja Rg , jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat a") vety·, halogeeni; /R\ b”) "(S02^m”Nv » jossa m on nolla tai 1 ja R'4 ja R'& ovat, toi- R' 5 sistaan riippumatta, vety tai C-^-C^-alkyyli* tai c” -(0)m-Rg, jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rg on C-^-Cg-alkyyli tai Cg-C^-alke-nyyli, jolloin alkyyli- tai alkenyyliryhmät ovat substituoimattomia tai mahdollisesti substituoituja C^-C^-alkoksilla; tai b’) pyratsinyyli; tai c’) pyridyyli, joka mahdollisesti on substituoitu C^-C^--alkoksilla; tai d') C^-Cg-alkyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi joko farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Esillä olevien yhdisteiden edellä annettu määritelmä käsittää myös kaikki mahdolliset isomeerit (esim. cis- ja transisomeerit) ja stereoisomeerit, sekä niiden seokset.

Alkyyli-, alkenyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla haara- tai suoraketj uisia.

3 64359

Kun toinen ryhmistä R’^ ja R'g on C^-C^-alkyyli, se on erityisesti metyyli, etyyli, isopropyyli tai t-butyyli.

Kun R^ on C^-Cg-alkyyli, se on erityisesti etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, 2'-metyyli-propyyli, pentyyli, 2',2’-dimetyylipro-pyyli tai heksyyli.

C^-C^-alkoksiryhmä on mieluimmin metoksi tai etoksi.

Rg on mieluimmin C^-Cg-alkyyliryhmä, erityisesti metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, t-butyyli, joka voi olla substi-tuoitu kuten edellä mainittiin, mieluimmin nietoksilla tai etoksilla.

Kun Rg on Cg-C^-alkenyyliryhmä, se on mieluimmin allyyli tai 2-bute-nyyli.

Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on suolan muodossa oleva tai vapaa karboksi tai ra-

^---N

dikaali -C || ,

XNH-N

R^ on (1) fenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: (a"’) -(0) -Rg, jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rg on C^-Cg-alkyyli, mieluimmin metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai sek.butyyli, joka voi olla subs-tituoimaton tai substituoitu C^-C^-alkoksiryhmällä, erityisesti nietoksilla tai etoksilla; (b"') halogeeniatomi, erityisesti fluori tai

___p I

kloori; (c"’) ryhmä - ( SOj ) -N » 4 » jossa m tarkoittaa samaa kuin 5 edellä ja R’4 ja R’g, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat vetyä tai C^-C^-alkyyliä, mieluimmin etyyliä, metyyliä, isopropyyliä, sek.butyyliä tai t-butyyliä, tai (2) pyridyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu C^-C^-alkoksiryhmällä, mieluimmin nietoksilla, etoksilla, isopropok-silla tai n-butoksilla, tai (3) C^-Cg-alkyyli, erityisesti butyyli, 2'-metyyli-propyyli , pentyyli, 2’,2'-dimetyylipropyyli tai heksyyli.

Kun R^ on monosubstituoitu fenyyli, substituentti on mieluimmin 2'-asemassa.

Kun R^ on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, ainakin yksi substituentti on mieluimmin 2'-ase-massa.

Kun on 2’-pyridyyli, joka on substituoitu C.,-C^-alkoksi- 64359 ryhmällä, alkoksiryhmä on mieluimmin 3’-asemassa.

Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista emästen kanssa ovat joko ne jotka saadaan epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja aluminiumhydroksidien kanssa, tai ne, jotka saadaan orgaanisten emästen, kuten lysiinin, trietyyliamiinin, pro-kaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyyli-/^ -fenetyyliamiinin, N,N'--dibentsyylietyylidiamiinin, dehydroabietyyliamiinin, N-etyylipiperi-diinin ja muiden orgaanisten amiinien kanssa, samoinkuin suolat epäorgaanisten, esim. kloorivety-, bromivety- ja rikkihapon kanssa, sekä orgaanisten happojen, esim. sitruuna-, viini-, maleiini-, fumaari-ja metaanisulfonihapon kanssa. Edullisia suoloja ovat natrium- ja ka-liumsuolat, sekä emäksisten estereiden, esim. dietyyliaminoetanoli-, morfolinoetanoli- ja N-pyrrolidinyyliestereiden hydrokloridit.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava (II) on 0 I! C \ I il nh2 . Jl 2 (id NH-CO-R1 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) hapetetaan yhdiste, jonka kaava (III) on 0

R K

YYC-H (III)

^M

I R1

H

jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai

II

64359 5 c) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava (IV) on COOR' R . ! i ij ™ (IV) jossa R* on alkyyliryhmä ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on esteröimä-tön karboksi, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on esteröity karboksi ja/tai haluttaessa muutetaan näin saatu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on esteröity karboksi, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on esteröimätön karboksi ja/tai haluttaessa muutetaan näin saatu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on esteröimätön karboksi, sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa esim. huoneen lämpötilan ja noin 300°C:n välisessä lämpötilassa, joko ilman liuottimia tai liuotinten, kuten esimerkiksi alempien ali-faattisten alkoholien, erityisesti metanolin tai etanolin, laimennetun ammonium-, natrium- ja kaliumhydroksidin, bentseenin, tolueenin, ksyleenin, pyridiinin, tetrahydrofuraanin, dioksaanin, dimetyyliform-amidin, etyyliortoformaatin, muurahaishapon, etikkahapon ja niiden seosten läsnäollessa, jolloin dehydrausaineena käytetään tarvittaessa etikkahappoanhydridiä, PCl^ , POCl^ > polyfosforihappoa tai di~ sykloheksyylikarbodi-imidiä.

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen hapetus voidaan suorittaa esimerkiksi kaliumpermanganaatilla asetonissa tai kromitrioksidilla etikkahapossa noin 0 - noin 30 C:n lämpötilassa.

Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai ksyleenissä, noin 50° - noin 150°C:n lämpötilassa, happokondensaaticaireen, kuten esimerkiksi P205:n tai H3P01+:n läsnäollessa.

Kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä R on mieluimmin alempi alkyyliryhmä, esim. C^-Cg-alkyyliryhmä, mieluimmin metyyli tai etyyli 64359 6

Kuten edellä mainittiin voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste muuttaa Joksikin toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä.

Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste. Jossa R on esteröity karboksiryhmä, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, Jossa R on karboksi, emäksisellä hydrolyysiilä, käyttämällä esim. natrium- tai kaliumhydroksidia liuottinessa, kuten vedessä tai alemmassa alifaattisessa alkoholissa, ja työskentelemällä huoneen lämpötilan ja noin l50°C:sen välisessä lämpötilassa: sama reaktio voidaan suorittaa käsittelemällä litiumbromidilla dimetyyliformamidissa yli 50cC:sen lämpötilassa.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, voidaan muuttaa kaavan (I),mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on esteröity karboksiryhmä, esim. karbalkoksiryhmä, esteröinnillä, esimerkiksi saattamalla hapon alkalisuola reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin kanssa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, heksanetyylifosforitriamidissa noin 0° - noin 10C°C:sen lampötilassa.

Vapaat hydroksiryhmät voidaan eetteröidä, esimerkiksi käsittelemällä alkyylihalogenideilla ja emäksellä, kuten natriunhydridillä tai kaliumkarbonaatilla, liuottimessa Jouten asetonissa, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, noin 0° - noin 100°C:sen lämpötilassa: eet-teröidyt hydroksiryhmät voidaan muuttaa vapaiksi hydroksiryhmiks:, esimerkiksi käsittelemällä pyridiinikloridilla tai bromivety-, kloorivety- tai jodivetyhapolla liuottimessa, Jouten etikkahapossa noin 30° c:sen ja palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on radikaali s, -C »r tunnetuilla menetelmillä, Jouten esimerkiksi muuttamalla karboksiryhmä vastaavaksi halogenidiksi, mieluimmin kloridiksi, saattamalla se reagoimaan esim. tionyyliklorldin kanssa bentseenissä tai dioksaanissa tai dikloorietaanissa, huoneen lämpötilan ja noin 100° C:sen välisessä lämpötilassa, ja saattamalla halogenidi sen jälkeen reagoimaan ammoniakin kanssa huoneen lämpötilassa jossakin edellä mainitussa liuottimessa vastaavaksi amidiksi ja dehydraamalla amidj

II

7 64359 nitriiliksi, esim. p-tolueenisulfonyylikloridiila pyridiinissä ja dimetyyliformamidissa, noin 30° - noin 100°C:sen välisessä lämpötilassa ja saattamalla nitriili lopuksi reagoimaan natriumatsioin ja ammonium-kloridin kanssa dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilan ja noin 100° C:sen välisessä lämpötilassa.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolanmuodostus seka suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeeriseoksen erottaminen yksittäisiin isomeereihin voidaan myös suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi (a') saattamalla yhdiste, jonka kaava (V) on ΥΎ 7 ?.: (V) jossa R ja R-, tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan ammoniumhyd-roksidin kanssa; tämä reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilan ja 200°C:sen välisessä lämpötilassa, joko ilman liuottimia tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmissa alifaattisissa alkoholeissa, dioksaanissa ja dimetyyliformamidissa; (h') saattamalla yhdiste, jonka kaava (VI) on 0 li R .C-NK« I II (VI) 'V^Ss kh2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan Ft,-COOH mukai-sen hapon anhydridin tai kloridin kanssa, jossa kaavassa R, tarkoittaa samaa kuin edellä; tämä reaktio suoritetaan mieluimmin huoneen lämpötilan ja l50°C:sen välisessä lämpötilassa, joko liuottimen, kuten esim. bentseenin, tolueenin, ksyleenin, pyridiinin, dioksaantn, dimetyyliformamidin läsnäollessa tai ilman liuottimia, käyttämillä mukana emästä, kuten esimerkiksi natriumbikarbonaattia, natriumkarbonaattia, pyridiiniä, trietyyliamiinia happoakseptorina.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan R^-CHO mukaisen aldehydin kanssa, jossa kaavassa R-^ tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, etanolissa, dimetoksietaanissa, bis-(2-metoksietyyii)- 8 64359 -eetterissä ja dimetyyliformamidissa, ja emäksisen tai happamen katalysaattorin, kuten piperidiinin, kloorivetyhapon, rikkihapin, p-tolu-eenisulfonihapon läsnäollessa, huoneen lämpötilan ja l50°C:sen välisessä lämpötilassa.

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava (VIE)-on n tvn) NH- CO-^ jossa R ja R-^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan alkyylikar-bamaatin, mieluimmin alempialkyylikarbamaatin, esimerkiksi metyyli-tai etyylikarbamaatin kanssa inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa ja ksyleenissä ja noin 0 - noin 15O°C:sen välisessä Lämpötilassa, mieluimmin dehydratoimisaineen, kuten esimerkiksi Ρ20^:η läsnäollessa.

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmistaa esim. kuumentamalla yhdistettä, jonka kaava (VIII) on

R· COOK

[ il (VIII) ^^NK-CO-R-l jossa R ja R·^ tarkoittavat samaa kuin edellä, etikkahappoanhydridissä 50°C:sen ja palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa.

Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava (IX) on R. ^?\^COOR10 I jj (IX)

v-U

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^q on vety tai alkyyli, erityisesti C.-C^-alkyyli, reagoimaan kaavan R-,-COOK mukaisen hapon an-hydridin tai kloridin kanssa, jossa kaavassa R-^ tarkoittaa samaa kuin edellä, huoneen lämpötilan ja l50°C:sen välisessä lämpötilassa, joko liuotinten, kuten bentseenin, tolueenin, dioksaanin, pyridiinin läsnäollessa tai ilman liuottimia, käyttämällä mukana emästä, kuten natriumbikarbonaattia, natriumkarbonaattia, pyridiiniä, trietyyliamiinia happoakseptorina ja sen jälkeen hydrolysoimalla esteriryhmä emäksises-ti, ts. kun R1q on alkyyli, natrium- tai kaliumhydroksidilla liuotti -messa kuten vedessä, alemmissa alifaattisissa alkoholeissa, erityisesti 9 64359 etanolissa, dioksaanissa ja niiden seoksissa 10° - 100° C:sen lämpötilassa.

Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti esim. pelkistämällä vastaavia nitrojohdannaisia tai saattamalla yhdiste, jonka kaava (X) on R XC> ΥΎ l H (X) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan ammoniumhydroksidin kanssa joko ilman liuottimia tai orgaanisten' liuotinten, kuten metano-lin, etanolin, dioksaanin, dimetyyliformamidin tai pyridiinin läsnäollessa -30 - 200°C:sen lämpötilassa.

Kaavan (X) mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmistaa kaavan (IX) mukaisesta yhdisteestä, jossa R-^q on vety, jommankumman seu-raavan menetelmän mukaisesti: (a") saattamalla reagoimaan fosgeenin kanssa huoneen lämpötilassa hap-pamessa vesipitoisessa väliaineessa; (b") saattamalla reagoimaan etyylikloroformaatin kanssa 50 - 120°C:sen lämpötilassa joko ilman liuottimia tai liuotinten, kuten dioksaanin, bentseenin, tolueenin, ksyleenin läsnäollessa vastaavaksi N-karbetoksi-johdannaiseksi ja sen jälkeen syklisoimalla, joka voidaan suorittaa ylimäärällä etyylikloroformaattia tai asetyylikloridilla tai P3r,:lla, ö 3 50 - 150 C:sen lämpötilassa.

Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi pelkistämällä tavalliseen tapaan vastaava nitro johdannainen.

Myös kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on anti-allerginen aktiviteetti, mikä ilmenee siitä, että ne ovat aktiivisia passiivisessa kutaani-sessa anafylaksiskokeessa (PCA) rotassa, Goose Y. ja Blair A.M.Y.N mukaan, (Immunology, 1969, 16:7^9).

Niitä voidaan näin ollen käyttää bronkiaaliseen astman, allergisen rhinitis'en, heinänuhan, urticaria'n ja dermatosis'en estämiseksi ja hoitoon. Yhdisteiden eräs tärkeä erikoinen ominaisuus on että niillä on anti-allerginen aktiviteetti myös oraalisesti annettuina.

Seuraavassa taulukossa on esitetty PCA-kokeesta joukko keksinnön mukaisille yhdisteille saatuja aktiviteettiarvoja rotissa oraali- 10 64359 sen annostamisen jälkeen, jotka yhdisteet on identifioitu koodeilla K 13926, K 13286, K II695, K 11967, K 119Mf, K 13301, K 13330, K 11998, K 13257, K 13251, K 13323, K 13311, K 11966, K 13300, K 13261, K 13297, K 1330·+, K 13336, K 133*+9, K 13309, K 13281+, K 13^29, k 11797, k 1326*+, k 13362, k 13363.

Aktiviteettiarvot ilmaistaan Kg-arvoina, jotka tarkoittavat ak- tiiviyhdisteen sitä annosta, joka .pystyy alentamaan puoleen herkistyk- seen käytetyn seerumin aktiviteettia: KR = B D DR-1 j ossa B = antagonistiyhdisteen annos mg/kg:na DR = annossuhde: antagonistilla ja ilman antagonistia saatujen seeru-mikäyrien välisen etäisyyden antilogaritmi (J. H. Gaddum et ai, Exp. Physiol., 1955, 2+0, *+9)

Kn joka on yhtä kuin antilog JL_ , on riippumaton sekä lääkkeen an- ö pa2 noksesta että herkistykseen käytetystä reagenssikonsentraatiosta. Mitä pienempi Kg-arvo on sitä suurempi on antiallerginen aktiviteetti. Seu-raavassa taulukossa verrataan keksinnön mukaisten yhdisteiden antialler-gista aktiviteettia anti-allergisena lääkkeenä hyvin tunnettuun dinat-rium-kromoglysaatin (DSCG) aktiviteettiin.

Keksinnön mukaisille yhdisteille käytetään seuraavia koodeja: K 13926 : 6-karboksi-2-butyyli-3,^-dihydro-^-okso-kinatsoliini$ K I3286 : 6-karboksi-2-(3,~etoksi-2'-pyridyyli)-3,i+-dihydro-)+-okso--kinatsoliini; K II695 : 6-karboksi-2-(2'-metoksi-fenyyli)-3,l+-dihydro-l+-okso-kinat-soliini $ K II967 : 6-karboksi-2-(2'-etoksi-5'-etyyli-fenyyli)-3,l+-dihydro-1+--okso-kinatsoliini; K 119^+ : 6-karboksi-2-(2'-etoksi-5'-metoksi-fenyyli)-3,1+-dihydro-l+--okso-kinatsOliini $ K I33OI : 6-karboksi-2-(2'-isopropoksi-5'-metoksi-fenyyli)-3,!+-di-hydro-^-okso-kinatsOliini $ K 13330 : 6-karboksi-2-(2'-metoksi-5'-etoksi-fenyyli)-3,l+-dihydro-i+--okso-kinatsoliini $ K 11998 : 6-karboksi-2-(2',5'-dietoksi-fenyyli)-3,l+"dihydro-l+-okso--kira tsoliini$ K 13257 : 6-karboksi-2-(2'-etoksi-5'-propoksi-fenyyli)-3,k-dihydro--U—okso-kinatsoliini; n n 64359 K 13251 : 6-karboksi-2-(2'-etoksi-5'’-isopropoksi-fenyyli)-3,^-dihydro--U—okso-kinatsoliini; K I3323 J 6-karboksi-2-(2'-metoksi-5'-allyylioksi-fenyyli)-3,^-di-hydro-^f-okso-kinatsoliini ; K I331I : 6-karboksi-2-(2'-raetoksi-3'-metyyli-fenyyli)-3,^-dihydro--^+-okso-kinatsoli ini; K II966 : 6-karboksi-2-(2'-etoksi-3'-metyyli-fenyyli)-3,dihydro-!+--okso-kinatsoliini; K I33OO : 6-karboksi“2-(2',3<'-dinietoksi-fenyyll)-3,14— dihydro-1!— okso--kinatsoliini; K 13261 : 6-karboksi-2-(2'-etoksi-3',-metoksl-fenyyli)-3,i+-dihydro--^-okso-kinatsoliini; K I3297 : 6-karboksi-2-(2/-isopropoksi-3<’-metoksi-fenyyli )-3,Li— di-hydro-^f-okso-kinatsoliini; K 1330>+ : 6-karboksi-2-(2',-butoksl-3,-metoksi-fenyyli )-3,i+-dlhydro--^-okso-kinatsoliini; K 13336 : 6-karboksi-2-(2%3*-dietoksi-fenyyli )-3, H-dibydro-’n—okso--kinatsoliini; K 133^9 : 6- ^_2-(N,N-dietyyliamino)-etoksikarbonyyli]-2-(2'-etoksi-3'--metoksi-fenyyli )-3, V-dihydro-^-okso—kinat soliin.!; K 13309 : 6-(5-tetratsolyyli)-2-(2'-etoksi-5'-metoksi-fenyyli)-3,*+--dihydro-^-okso-kinatsoliini; K 1328^ : 6-karboksi-2-(2',-etoksi-3^-metyyli-5/-etyyli-fenyyli )-3,^+--dihydro-^-okso-kinatsoliini; K 13^29 : 6-karboksi-2-(2'-metyyli-fenyyli)-3,i+-dihydro-1+-okso--kinatsoliini; K II797 : 6-karboksi-2-pentyyli-3,^-dihydro-W-okso-kinatsoliini; K 1326^+ : 6-karboksi-2-heptyyli-3,lf”dihydro-^-okso-kinatsoliini; K 13362 : 6-^2-(N,N-dimetyyliaraino)-etoksikarbonyyli^-2-(2'-etoksi--3 '-metoksi-fenyyli)-3,^-dihydro-^-okso-kinatsoli ini ; K 13363 : 6-}j?-(l-pyrrolidinyyli)-etoksi-karbonyyli^-2-{2'-etoksi~ -3'-metoksi-fenyyli )-3, ^--dihydro-^-ckso-kinatsoliini.

12 64359

TAULUKKO

i i i i

lii I

i Yhdiste i Esikäsittelyaika i antiallerginen aktivi- i ! ! j teetti d.o. - Kg (mg/kg) \ • li i

I-----------------|-----------------------|-----------------------------I

III I

! DSCG \ 15' I > 200 J

I K 13926 j 15' I 33,10 I

! k 13286 1 15' i 29,87 i I k 11695 I 15' I 31,50 !

i k 11967 i 15' I ^,01 I

! k 119M+ ! 15' ! 3,02 !

! k 13301 i 15' ! 3,32 I

I K 13330 I 15' I 6,53 I

! k 11998 ; 15' I 8,06 ! I K 13257 I 15' j 5,75 ; ! k 13251 ! 15' ΐ 1+,22 j

I K 13323 ! 15' j 3,59 I

i K 13311 I 15' i 8,17 j ! k 11966 ! 15' ! 6,76 !

i K 13300 j 15' ; 5,12 I

! k 13261 j 15' ! 1,06 ! i k 13297 j 15' i 7,>i i j k 1330L ; 15' ! 5,79 ί

i K 13336 I 15' j 7,90 I

j K 133*+9 I 15' ] 1,15 ί

j K 13309 j 15' i 16,93 I

! K 13281+ ! 15' ! 8,+1+ ! J K 13L29 j 15' j 1+0,11 ! j K 11797 ; 15' I 32,10- j

i K 13261+ I 15' I 29,65 I

! k 13362 ! 15' ! 1+,39 I

I k 13363 j 15' j 1+,39 j

1_________________I_______________ I _ I

II

13 64359

Antiallerginen aktiviteetti määritettiin IgE-välitetyn PCAsn inhibitioista Goose J. ja Blair A.M.I.N. mukaan (loc.cit.) käyttäen rotissa viljeltyjä homosytotrooppisia vasta-aineita Mota I.:n menetelmän mukaan, Immunology 2, 681 (196*+). Kokeiltavat yhdisteet annettiin per os 15 minuuttia ennen antigeenin annostamista ja kutakin määritystä kohti käytettiin ainakin 6 rottaa. Keksinnön mukaisille yhdisteille määritettiin seitsemän vuorokauden indikatiivinen akuuttinen myrkyllisyys oraalisen annostamisen jälkeen. Saatiin esimerkiksi seu-räavat LD^Q-arvot: K 13261 : LD^q > *+00 mg/kg rotissa; K 119*+^ : LDj-q > 800 mg/kg rotissa; K II967 : LD^q > 800 mg/kg rotissa; K I33OO : LD^q > 800 mg/kg rotissa; K 11966 : LD^q > 800 mg/kg rotissa.

Koodeja K 13261, K I19M+, K 11967, K 13300 ja K 11966 käytettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden identifioimiseksi kuten edellä on määri- · telty.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi oraalisesti ja parenteraalisesti päivittäisten annosten ollessa mieluimmin 0,5 ~ 15 mg/kg, tai inhalaatiolla päivittäis- ll* 64359 ten annosten ollessa mieluimmin 0,5 - 100 mg, mieluimmin 0,5 - 25 mg, tai topikaalisestl.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja- ja laimmennusaineita sisältävien farmaseuttisten koostumusten luonne riippuu luonnoinsesti halutusta annostustavasta.

Koostumukset voidaan valmistaa tavalliseen tapaan käyttämällä tavanomaisia aineosia. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa esimerkiksi vesipitoisten tai cljymäisten liuosten tai suspensioiden muodossa, aerosoleina sekä jauheina, tabletteina, pillereinä, liivatekap-seleina, siirappeina, tai voiteina tai lotioneina topikaalista käyttöä varten.

Oraalista annostusta vartenteksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat mieluimmin tabletteina, pillereinä tai iiivatekapseleina, jotka sisältävät akt i i v i ai ne 11a yhdessä laimennusaineiden, loaten esimerkiksi laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, ma.nnitolin, sorbitolin, selluloosan kanssa: voiteluaineita, esimerkiksi piidioksidia, talkkia, s baariini happoa, magnesium- tai kalsium-stearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja; tai ne voivat sisältää myös sideaineita, kuten esimerkiksi tärkkelyksiä, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, arabikumia, traganttia, polyvinyy-lipyrrolidonia, hajottamisaineita, kuten esimerkiksi tärkkelyksiä, ai-giinihappoa, aiginaatteja, natrium-tärkkelys-glykoiaattia, kuohuseok-sia; väriaineita; makeuttamisaineita.: kostutusaineita, kuten esimerkiksi lesitiiniä, polyscrcaatteja, lauryylisulfaatteja: ja yleisesti myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita joita käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoittamalla, granuloimalla, tabietoimalla, päällystämällä sokerilla tai kalvonmucdostus-menetelmilla.

Allergisen astman hoitoon voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä antaa myös inhalointimenetelmiliä. Tällaista käyttöä varten sopivat koostumukset voivat sisältää aktkiviaineen, mieluimmin suolan kuten natriumsuolan suspensiota tai liuosta vedessä, jok;, annetaan tavanomaisen sumuttimen avulla.

Vaihtoehtoisesti voivat koostumukset olla myös aktiiviaineen suspensioita tai liuoksia tavanomaisessa nestemäisessä ponneaineessa, kuten diklooridifluorirnetaanissa tai diklooritetraflucretaanissa, jota annostetaan painesäiliöstä, ts. aerosoli säiliöstä. Kun lääkeaine ei liukene liuottimeen, voi olla tarpeen koostumukseen lisätä jotakin toista liuotinta, kuten etanolia, dlpropyleen.1.glykolia, isopropyyli- 15 64359 myristaattia ja/tai pinta-aktiivista ainetta lääkeaineen suspensoimi-seksl ponneaineeseen ja tällainen pinta-aktiivinen aine voi olla mikä tahansa tähän tarkoitukseen yleisesti käytetty aine, kuten ei-ioninen pinta-aktiivinen aine, kuten esim. lesitiini.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa myös jauheiden muodossa sopivan puhalluslaitteen avulla ja tässä tapauksessa voidaan ak-tiiviaineen hienojakoinen jauhe sekoittaa laimennusaineen, kuten laktoosin kanssa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan lisäksi antaa intrader-maalisesti tai ruiskuttamalla suoneen tunnettuun tapaan.

Sisäisen annostuksen ohella voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää topikaalisinä koostumuksina, esim. voiteina, lottoina tai tahnoina derrcatologista käsittelyä varten. Näissä koostumuksissa voi aktiiviaine olla sekoitettu tavallisten öljymäisten tai emuigoita-vien lisäaineiden kanssa.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

Esimerkki 1

Dimetyyli-U-aminö-isoftalaattia (10 g) 10 ml:ssa dioksaania ja 20 ml vedetöntä pyridiiniä käsitellään 20 g:lla 2-isopropoksi-bentso-yylikloridia huoneen lämpötilassa yli yön. Laimentamisen jälkeen vedellä sakka kerätään, liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään 5 %:sella natriumbikarbonaatilla ja sen jälkeen vedellä. Haihduttamisen jälkeen kuiviin tyhjössä aine kiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan dimetyyli-U-(2'-isopropoksibentsoyyliamino)-isoftalaattia (12,3 g; sul.p. 107-110°C) joka liuotetaan 80 mitään dioksaania ja käsitellään 80 ml:lla IN natriumhydroksidia huoneen lämpötilassa yli yön. Hapotta-mlsen jälkeen laimealla kloorivedyllä, sakka kerätään tyhjössä ja pestään vedellä neutraaliksi. Saanto on 10,9 g U-(2'-isopropoksibentso-yyliamino)-isoftaalihappoa, joka käsitellään 60 ml:11a etikkahappoan-hydridiä 90-100°C:sessa 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 60 ml:11a isopropyylieetteriä ja suodatetaan. Saadaan 9 g 6-kar-boksi-2-(2'-isopropoksifenyyli)-UH-3,1-bentsoksatsin-U-onia fsul.p. 2U6-250°C) joka huoneen lämpötilassa saatetaan reagoimaan ensin 90 ml:n kanssa 32 #:sta ammoniumhydroksidia ja sen jälkeen U5 ml:na kanssa 2N natriumhydroksidia 120 minuutin ajan. Hapottamisen jälkeen UN kloo-rivetyhapolla sakka suodatetaan ja kiteytetään etanoli-kloroformista, jolloin saadaan 6-karboksi-2-(2'-isopropoksifenyyli)-3,U_dihydro-^--okso-kinatsoliinia (6,6 g: sul.p. 3l6-3l8°C).

16 64359

Vastaavalla tavalla saadaan seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2-(2 -metoksi-fenyyli)-3,U-dihydro-*+-okso-ki natsoliini; sul.p. 295-297°C; 6-karboksi-2-(2 -etoksi-fenyyli)-3,^-dihydro-^-okso-kinatsoliini, sul.p. 305-308°C^ 6-karboksi-2- (2'-allyylioksi-fenyyli )-3,l+-dihydro-1+-okso-kinatsoliini, sul.p. 300°C (haj.); 6-karboksi-2-]}+'-(2-etoksi-etoksi )-fenyyli] -3,^-dihydro-t—okso--kinatsoliini, sul.p. 303-306°C; 6-karboksi-2- (2'-propoksi-fenyyli )-3,1+-dihydro-l(-okso-kinatsoliini , sul.p. 285-286°C$ 6-karboksi-2-(2 '-butoksi-fenyyli)-3,^-dihydro-^-okso-kinatsoliini, sul.p. 258-260°C; 6-karboksi-2-f2'-(2-metyyli-propoksi)-fenyyliJ-3,^-dihydro-^-okso--kinatsoliini, sul.p. 299-30l°C; 6-karboksi-2- ]2'-(2-etoksi-etoksi)-fenyyli]-3,^-dihydro-^-okso--kinatsoliini, sul.p. 2h?-?bb°C'1 6-karboksi-2-(2'-metoksi-9'-metyyli-fenyyli)-3,9~dihybro-9-okso--kinatsoliini, sul.p. 30l+-306oC; 6-karboksi-2- (2 '-isopropoksi-5'-metyyli-fenyyli )-3,)+-dihydro-!+--okso-kinatsoliini, sul.p. 298-300°C$ 6-karboksi-2-(2',k'-dimetoksi-fenyyli)-3,U-dihydro-U-okso--kinatsoliini, sul.p. 3l+6-3l+9°C; 6-karboksi-2-(2',5'-dimetoksi-fenyyli)-3,^-dihydro-^-okso--kinatsoliini, sul.p. 280-283°Cj 6-karboksi-2-(2',6'-dime toks i-fenyyli )-3,!+-dihydro-1+-okso--kinatsoliini, sul.p. 279-28l°C; 6-karboksi-2-(2 '-heksyylioksi-fenyyli)-3,^-dihydro-U-okso--kinatsoliini, sul.p. 19S-200°C$ 6-karboksi-2-(^'-metoksi-fenyyli )-3t'+--dihydro-)-t-okso-kinat-soliini, sul.p. > 300°C$ 6-karboksi-2-(3 '-metoksi-fenyyli )-3,i+-dihydro-!+-oksc-kinat.- soliini, sul.p. > 300°G.

Esimerkki 2 *+-amino-isof taalihappoa (17 g ) keitetään palautus jäähdyttäen 800 ml:ssa metanolia ja 39 ml:ssa booritrifluoridi-eetteraattia 1.8 tuntia. Väkevöidään tyhjössä, laimennetaan vedellä ja suodatetaan.

Sakka jaetaan 250 ml:aan etyyliasetaattia ja 250 ml:aan 5 %:sta. natriumbikarbonaattia. Vesifaasi erotetaan ja hapotetaan ja sakka suodatetaan 17 64359 ja pestään vedellä neutraaliksi. Saadaan 12 g 2-amino-5-karbometoksi-bentsoehappoa, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan 60 ml:n kanssa etyylikloorikarbonaattia 80 ml:ssa dioksaania keittämällä samalla palautus jäähdyttäen 20 tunnin ajan. Lisätään ^8 ml asetyylikloridia ja keitetään palutusjäähdyttäen 72 tuntia. Suspensio väkevoidään tyhjössä, laimennetaan etyylieetterillä ja suodatetaan. Saadaan 10 g 5-kar-bometoksi-isatiinianhydridiä (sul.p. 275-278°C), joka käsitellään 25 ml :11a 32 $:sta ammoniumhydroksidia 25 ml:ssa dimetyyliformamidia huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Laimennetaan vedellä, minkä jälkeen sakka suodatetaan ja pestään neutraaliksi. Saadaan 2-amino-5--karbometoksibentsamidia (8,1 g) joka liuotetaan 80 ml saan dioksaania ja 10 ml saan pyridiiniä ja saatetaan reagoimaan δ g:n kanssa p-fluori-bentsoyylikloridia huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Laimentamisen jälkeen vedellä sakka suodatetaan ja pestään neutraaliksi. Kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 8,5 g 2-(^'-fluoribentsoyyliamino)-5--karbometoksibentsamidia, joka käsitellään '+G mlilla 2N natriumhydrok-sidia ^+0 mlissa dioksaania huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Laimennetaan vedellä ja hapotetaan, minkä jälkeen sakka suodatetaan ja pestään kuumalla etanolilla, jolloin saadaan 7,1 g 6-karboksi-2-(^'-fluorifenyy-li)-3,lt-dihydro-l+-okso-kinatsoliinia, sul.p. 397-399°C.

Vastaavalla tavalla saadaan seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2-( 3 '-kloori-fenyyli ) -3,1+-dihydro-I4--okso-kinatsoliini, sul.p. > 300°C (haj.)j 6-karboksi-2- (2'-metyyli-fenyyli )-3,l+-dihydro-!+-okso-kinatsoli ini, sul.p. 31+9-350°C.

Esimerkki 3 6-karboksi-2- (2 '-pyratsinyyli )-^-3,1 -bentsoksatsin-M—onia (7 g), joka on saatu esimerkin 1 mukaisesti, käsitellään 70 tn.l:Ila 32 $:sta ammoniumhydroksidia ja keitetään palautus jäähdyttäen 2'+ tuntia. Jäähdyttämisen ja etikkahanolla hapottamisen jälkeen suodatetaan ja pestään etanolilla jolloin saadaan 5,1 g 6-karboksi-2-(2'-pyratsin-yyli)-3,!+-dihydro-!+-okso-kinatsoliinia, sul.p. > 300°C.

Vastaavalla tavalla saadaan seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2-(3'’-tnetoksi-2',-pyridyyli)-3,lt-dihydro-U-okso-kinat-s oli ini, sul.p. 273-276°C,· 6-karboksi-2-(3 *-etoksi-2'-pyridyyli )-3,*+-dihydro-4—okso-kinat-soliini, sul.p. 291-29^°C.

Esimerkki *+

Esimerkkiä 2 vastaavasti, lähtemällä 2-amino-5-karbometoksi-bentsamidista ja sopivasta 2-alkoksi-5-amino-sulfonyyli-bentsoyyli- 18 64359 kloridista, valmistettiin seuraava yhdiste: 6-karboksi-2- (2'-metoksi-5‘’-N-tert. -butyyliaminosulfonyyli-fenyyli )--3,^-dihydro-^-okso-kinatsoliini, sul.p. 291-29^0.

Esimerkki 5

Esimerkin 1 mukaisen menetelmän avulla saatua 6-karboksi-2- - (2"-nitrofenyyli )-3,1+-dihydro-lf-okso-kinatsoliinia (16 g) käsitellään 80 g:11a stannokloridia l60 ml:ssa jääetikkaa ja 80 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa 50°0:ssa L tunnin ajan. Jäähdyttämisen ja vedellä laimentamisen jälkeen sakka suodatetaan ja käsitellään 100 ml:11a 5 $:sta natriumbikarbonaattia 80°C:ssa 10 minuutin ajan. Jäähdyttämisen ja etikkahapolla hapottamisen jälkeen sakka suodatetaan ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 13,2 g 6-karboksi-2-(2'-aminofenyyli)-3,Lt— -dihydro-^-okso-kinatsoliinia, sul.p. J> 320°C.

Esimerkki 6

Esimerkin 2 mukaisesti saatua 2-amino-5-karbometoksibentsamidia (M- g) saatetaan reagoimaan 3,^ g:n kanssa 2-metoksi-bentsaldehydiä käyttämällä mukana 0,2 ml piperidiiniä 150 ml:ssa ksyleeniä ja keitetään palautusjäähdyttäen ^ tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan ja pestään bentseenillä. Saanto on 3,3 g 6-karbometoksi-2- - (2*-metoksifenyyli )-1,2, 3,^+-tetrahydro-^-okso-kinatsoliinia, joka liuotetaan 250 ml saan asetonia ja hapetetaan 0-5°C:ssa 3 tunnin ajan lisäämällä vähitellen 1,8 g hienoksi jauhettua kaliumpermanganaattia, lisätään ylimäärin natriumbisulfiittia ja yhden tunnin kuluttua epäorgaaninen sakka suodatetaan pois ja asetoniliuos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään dioksaanista. Saanto on 1,8 g 6-karbometoksi-2-(2'-metoksifenyyli )-3,t—dihydro-1!—okso--kinatsoliinia, joka käsitellään 10 ml :11a IN natriumhyaroksi dia 20 mljssa dioksaania huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan. Laimennetaan vedellä ja hapotetaan, jolloin saadaan 6-karboksi-2-(2'-metoksifenyy-li )-3,^-dihydro-L-okso-kinatsoliinia (1,L- g· sul.p. 295-297°C).

Vastaavasti saadaan seuraavia yhdisteitä; 6-karboksi-2- (2"-isopropoksi-fenyyli )-3,l+-dihydro-1+-okso-kinatsoliini, sul.p. 3l6-3l8°C; 6-karboksi-2-(2'-heksyylioksi-fenyyli)-3,^-dihydro-L— okso-kinatsoli ini, sul.p. 198-200°C$ 6-karboksi-2- (^'-metoksi-fenyyli )-3,i+-dihydro-i+-okso-kinatsoliini, sul.p. > 300°C; 6-karboksi-2- (3 '-metoksi-fenyyli )-3,^-dihydro-i+-okso-kinatsoliini, sul.p. > 300°C.

19 64359

Esimerkki 7

Esimerkin 1 mukaan saatua 6-karboksi-2- jj?'- (2-metyyli-propoksi )--fenyyli]-B^-dihydro-^-okso-kinatsoliinia (23 g) suspensoidaan 200 ml:aan dioksaania ja keitetään palautus jäähdyttäen 12 ml:n kanssa tio-nyylikloridia 6 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos käsitellään huoneen lämpötilassa, samalla voimakkaasti hämmentäen .ia ulkopuolisesta jäähdyttäen, kuivalla hitaalla ammoniakkikaasuvirralla kahden tunnin ajan. Sakka suodatetaan ja pestään neutraaliksi vedellä. Saanto on 22,2 g 6-karboksamido-2-12(2-metyylipropoksi)-fenyyli]--3,^-dihydro-l+-okso-kinatsoliinia, joka käsitellään 37,5 g:lla p-to-lueenisulfonyylikloridia ja 33 ml:11a pyridiiniä l60 ml:ssa dimetyyli-formamidia 90°C:ssa 5 tunnin ajan. Jäähdytetään ja laimennetaan 1,5 litralla vettä, suodatetaan ja pestään neutraaliksi. Pestään lämpimäl-lä isopropyylieetterillä jolloin saadaan 15,9 g o-syano-2- ·_2'-(2--metyylipropoksi )-fenyyliJ -3,l+-dihydro-Lf--okso-kinatsoliinia, joka käsitellään 16,8 g:lla natriumatsidia ja 13,¾ g:11a ammoniumkloridia 150 mlrssa dimetyyliformamidia l00°C:ssa 3 tunnin ajan. Jäähdytetään ja laimennetaan vedellä minkä jälkeen harotetaan pH-arvoon h- kloori-vetyhapolla, sakka suodatetaan ja pestään vedellä, ja tuote kiteyte-tään etanolista. Saadaan 11,9 g 6-(5-tetratsolyyli)-2- |2'-(2-metyyli-propoksi )-fenyylij -3,If-dihydro-h-okso-kinatsoliinia, sul.p. 280°C (haj.).

Esimerkki 8

Dimetyyli-^f-amino-isoftalaattia (9 g) 60 ml:ssa dioksaania ja l8 ml:ssa pyridiiniä käsitellään heksanoyylikloridilla (3,8 g) huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan. Laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla, minkä jälkeen liuos pestään H-0 öisellä sitruuna-hapolla ja 5 $:sella natriumbikarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan dimetyyli-k—heksanoyyliamino-isoftalaattia (l*+,8 g) joka liuotetaan 75 ml saan dioksaania ja käsitellään 75 ml :11a 2N natriumhydroksidia huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan. Hapottamisen jälkeen kloorivedyllä sakka kerätään tyhjössä ja pestään neutraaliksi. Saadaan h—heksanoyyliamino-isoftaalihappoa (11,m- g), joka käsitellään 26 ml:11a etikkahappoanhydridiä painutuslämpötilassa 10 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 30 ml:11a isopropyyli-eetteriä ja suodatetaan. Saadaan 6-karboksi-2-pentyyl1-^-3,1-bents-oksatsin-U—onia (7,3 gj sul.p. l85-190°C), joka käsitellään huoneen lämpötilassa ensin 70 ml:11a 32 $:sta ammoniumhydroksidia 16 tunnin ajan ja sen jälkeen 50 ml:11a 2N natriumhydroksidia 2 tuntia. Hapot- 20 64359 tamisen jälkeen 2N kloorivedyllä, sakka suodatetaan ja kiteytetään etanolista jolloin saadaan 6-karboksi-2-pentyyli-3,*+-dihydro-^-okso--kinatsoliinia (6,1 g, sul.p. 311-313°C).

Vastaavalla tavalla saadaan seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2-heptyyli-3,1+-dihydro-^f-okso-kinatsoliini, sul.p. 28^-285°C; 6-karboksi-2-butyyli-3,^-dihydro-^-okso-kinatsOliini, sul.p.

300°C (haj.).

Esimerkki 9

Etyyli-9— amino-bentsoaattia (8,5 g) liuotettuna dioksaaniin (50 ml) saatetaan reagoimaan heksanoyylikloridin (7 g) ja pyridiinin (7 ml) kanssa palautuslämpötilassa yhden tunnin ajan. Jäähdytetään ja laimennetaan vedellä, minkä jälkeen tuote uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestään ensin IN kloorivedyllä ja sen jälkeen 5 $:sella natriumbikarbonaatilla. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan etyyli-^t—heksanoyyli-amino-bentsoaattia (10 g) joka liuotetaan kuivaan ksyleeniin (100 ml) ja saatetaan reagoimaan etyylikarbamaatin (6 g) ja fosforipentoksidin (35 g) kanssa 5 tuntia palautuslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen se kaadetaan jääveteen, neutraloidaan 2N natriumhydroksidilla ja orgaaninen kerros erotetaan. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raakaa 6-karbetoksi-2-pentyyli-3,^-dihydro-1»— -okso-kinatsoliinia (12,1 g), joka hydrolysoidaan 2N natriumhydroksidilla (30 ml) dioksaanissa (30 ml) 16 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 6-karboksi-2-pentyyli-3,*+-dihydro-1*—okso-kinatsoliinia (7,9 g; sul.p. 310-312°C kiteyttämisen jälkeen etanolista).

Vastaavalla tavalla saadaan seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2-butyyli-3, *+-di hydro-*+-oks o-kinat s oliini, sul.p. 300°C (haj.)$ 6-karboksi-2-heptyyli-3,^-dihydro-^-okso-kinatsoliini, sul.p. 28t+-285°C.

Esimerkki 10

Esimerkin 9 mukaisesti valmistettua etyyli-^-(2'-metoksi-bentsoyyliamino)-bentsoaattia (21 g) saatetaan reagoimaan etyylikar-bamaatin (12 g) ja fosforipentoksidin (70 g ) kanssa ksyleenissä (200 ml) 6 tuntia palautuslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan pois, kaadetaan jääveteen ja käsitellään natriumhydroksidilla neutraaliksi. Sakka (23 g) kerätään suodattamalla ja hydrolysoidaan käsittelemällä litiumbromidilla (10 moolia/mooli) dimetyyliformami-dissa (150 ml) palautuslämpötilassa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 21 64359 hapotetaan etikkahapolla, suodatetaan ja pestään kuumalla etanolilla, jolloin saadaan 6-karboksi-2-(2'-metoksifenyyli)-3,k-dihydro-k-okso--kinatsoliinia (lk,7 g; sul.p. 296-297°C).

Vastaavalla tavalla saadaan seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2-(2'-etoksi-fenyyli )-3,k-dihydro-k-okso-kinatsoliini, sul.p. 305-308°C; 6-karboksi-2- (2 '-isopropoksi-fenyyli )-3,1+-dihydro-1+-okso-kinat-soliini, sul.p. 3l6-3l8°C$ 6-karboksi-2- (2'-butoksi-fenyyli )-3,^-dihydro-k-okso-kinatsoliini, sul.p. 258-260°Gi 6-karboksi-2-(2'-metoksi-5'-metyyli-fenyyli)-3,k-dihydro-k-okso--kinatsoliini, sul.p. 30k-306°C; 6-karboksi-2-(2',6'-dimetoks i-fenyyli)-3,k-dihydro-k-okso-kinat-soliini, sul.p. 279-28l°C.

Esimerkki 11

Dimetyyli-k-amino-isoftalaattia (5 g) 50 ml:ssa dioksaania ja 10 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä käsitellään 7,5 g:lla 2-etoksi~3--metoksi-bentsoyylikloridia huoneen lämpötilassa yli yön. Laimentamisen jälkeen vedellä sakka kerätään, liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään 5 $:sella NaHC0^:lla ja sen jälkeen vedellä. Haihduttamisen jälkeen kuiviin tyhjössä aine kiteytetään isopropyylieette-ristä, jolloin saadaan dimetyyli-k-(2'-etoksi-3'-metoksi-bentsoyyli-amino)-isoftalaattia (9 g; sul.p. 113-115°C), joka liuotetaan 80 mlraan dioksaania ja käsitellään 70 ml:lla IN NaOHita huoneen lämpötilassa k tunnin ajan. Hapottamisen jälkeen laimennetulla HCljllä, sakka kerätään tyhjössä ja pestään vedellä neutraaliksi. Saanto on 7,k g k-(2'-etoksi-3'-metoksi-bentsoyyliamino)-isoftaalihappoa (sul.p. 2kk-2k6°C), joka käsitellään 10 ml:11a etikkahappcanhydridiä palautuslämpötilassa 10 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 60 ml:11a isopropyylieetteriä ja suodatetaan. Saanto on 5 g 6-karboksi-2- (2'-etoksi-3*-metoksi-fenyyli )-kH-3,l-bentsoksat-sin-k-onia (sul.p. 175-177°C), joka huoneen lämpötilassa saatetaan reagoimaan ensin 70 ml:n kanssa 32 $:sta ammoniumhydroksidia k tunnin ajan ja sen jälkeen 20 ml:na kanssa 2N NaOH:ta yli yön. Hapotta-misen jälkeen k N HCl:llä sakka suodatetaan ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 6-karboksi-2-(2'-etoksi-3'-metoksi-fenyyli)--Sjk-dihydro-k-okso-kinatsoliinia (3 g; sul.p. 228-229°C).

Vastaavalla tavalla saatiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2-(2',3'-dimetoksi-fenyyli)-3,k-dihydro-k-okso-kinat- 22 64359 soliini, sul.p. 269-271°C$ 6-karboksi-2- (2'-isopropoksi-3'-metoksi-fenyyli )-3,!+-dihydro-if-okso--kinatsoliini, sul.p. 278-280°C$ 6-karboksi-2- (2 '-butoksi-3'-metoksi-fenyyli )-3,1+-dihydro-l+—okso- -kinatsoliini, sul.p. 211-212°C$ 6-karboksi-2-'[2'- (2-etoksi-etoksi )-3'-metoksi-fenyyli\ -^-okso-kinatsoliini, sul.p. 206-207°C.

Esimerkki 12

Menettelemällä vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 ia lähtemällä sopivista 2-alkoksi-3-etoksi-bentsoyyliklorideista valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2- (2 '-metoksi-3'-etoksi-fenyyli )-3,!+-dihydro-Lt—okso--kinatsoliini, sul.p. 272-273°^$ 6-karboksi-2- (2 \ 3/’-dietoksi-fenyyli )-3,*+-dihydro-U-okso-kinat-soliini, sul.p. 233-23^°C.

Esimerkki 13

Menettelemällä vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 ja lähtemällä sopivista 2-alkoksi-5-metoksi-bentsoyyliklorideista valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2-(2'-etoksi-5'-metoksi-fenyyli )-3,^-dihydro-^-okso-kinat-soliini, sulp. 269-271°C; 6-karboksi-2- (2 '-isopropoksi-5/'-metoksi-fenyyli )-3,l+-dihydro-lf-okso--kinatsoliini, sul.p. 280-282°Cj 6-karboksi-2- (2'-butoksi-5'-metoksi-fenyyli )-3,'+-dihydro-^-okso--kinatsoliini , sul.p. 2M+-2^5°C.

23 64359

Esimerkki lA

A-amino-isoftaalihappoa (17 g) keitetään palautusjäähdyttäen 800 ml:ssa metanolia ja 39 ml:ssa BF^-eteraattia 18 tunnin ajan. Väkevöittämisen jälkeen tyhjössä laimennetaan vedellä ja suodatetaan. Sakka jaetaan 250 mitään etyyliasetaattia ja 250 mitään 5 $tsta NaHC0^:a. Vesifaasi erotetaan ja hapotetaan ja sakka suodatetaan ja pestään vedellä neutraaliksi. Saadaan 12 g 2-amino-5--karbometoksibentsoehappoa, joka sitten saatetaan reagoimaan 60 mitan kanssa etyyli-kloorikarbonaattia 80 mltssa dioksaania palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Lisätään *+3 ml asetyylikloridia ja keitetään palautusjäähdyttäen 72 tuntia. Saatu suspensio väkevöi-dään tyhjössä, laimennetaan etyylieetterillä ja suodatetaan.

Saadaan 10 g 5-karbometoksi-isatoanhydridiä (sul.p. 275 - 278°C), joka käsitellään 25 ml tila 32 $tsta ammoniumhydroksidia 25 mltssa dimetyyliformamidia huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Laimennetaan vedellä, minkä jälkeen sakka suodatetaan pois ja pestään neutraaliksi. Saadaan 2-amino-5-karbometoksibentsamidia (8,1 g), joka liuotetaan 80 mitään dioksaania ja 10 mitään pyri-diiniä huoneen lämpötilassa ja saatetaan reagoimaan 1*+ gin kanssa 2-etoksi-3“metyyli-bentsoyylikloridia huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Laimentamisen jälkeen vedellä sakka suodatetaan ja pestään neutraaliksi. Kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 9,*+ g 2- (2'-etoksi-3'-metyyli-bentsoyyliamino)-5-karbometoksi-bentsamidia, joka käsitellään ^5 ml tila 2 N natriumhydroks Ldia *+5 mltssa dioksaania huoneen lämpötilassa 8 tunnin ajan. Laimennetaan vedellä ja hapotetaan, minkä jälkeen sakka suodatetaan ja pestään kuumalla etanolilla, jolloin saadaan 7,*+ g 6-karboksi--2- (2 '-etoksi-3'-metyyli-fenyyli)‘-3,1+-dihydro-1+-okso-kinatso-liinia, sul.p. 21+0-2l+loC.

Vastaavalla tavalla saatiin seuraava yhdistet 6-karboksi-2- (2 '-metoksi-3 '-metyyli-fenyyli )-3,l+-dihydro-l+-okso--kinatsoliini, sul.p. 252-253°C.

64359

Esimerkki 15

Menettelemällä vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 ja lähtemällä sopivista 2,5-dialkoksi-bentsoyyliklorideista, valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2-(2", 5'-dietoksi-fenyyli)-3,k-dihydro-^-okso-kinatsOliini, sul.p. 291-292°C; 6-karboksi-2- (2'-metoksi-5'-etoksi-fenyyli)-3,l+-dihydro-^-okso-kinat-soliini, sul.p. 279--275°C; 6-karboksi-2- (2 '-metoksi-5'-isopropoksi-fenyyli )-3,l+-dihydro--l+-okso--kinatsoliini, sul.p. 279-280°C; 6-karboksi-2- (2 '-etoksi-5'-isopronoksi-fenyyli )-3,>+-dihydro-i+-okso--kinatsoliini, sul.p. 225-227°C; 6-karboksi-2- (2', 5 '-di-isopropoksi-fenyyli )-3,I+-dihydro-l+-okso-kinat-soliini, sul.p. 2l6-217°C; 6-karboksi-2- (2 -metoksi-5 '-propoksi-fenyyli )-3,1+-dihydro-1+-okso--kinatsoliini, sul.p. 275-277°C; 6-karboksi-2- (2 -etoksi-5'-propoksi-fenyyli )-3,l+-dihydro-l+-okso--kinatsoliini, sul.p. 258-260°C$ 6-karboksi-2- (2 -metoksi-5'-allyylioksi-fenyyli )-3,^-dihydro-l+-okso--kinatsoliini, sul.p. 25l-253°C; 6-karboksi-2-(2 -etoksi-5'-allyylioksi-fenyyli)-3,^-dihydro-U—okso--kinatsoliini, sul.p. 2^^--2^5°0; 6-karboksi-2-[2 -metoksi-5'- (2-etoksietoksi )-fenyyli] -3,1+"dihydro-->+-okso-kinatsoliini, sul.p. 239-21+0°C.

Esimerkki 16

Menettelemällä vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 ja lähtemällä sopivista 2-etoksi-5-alkyyli-bentsoyyliklorideista valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2-(2 -etoksi-5'-etyyli-fenyyli)-3,^-dihydro-^-okso-kinatsoliini, sul.p. 272-27h°C· 6-karboksi-2- (2 -etoksi-5'-propyyli-fenyyli )-3,1+-dihydro-lf-okso-kinat-soliini, sul.p. 280-282°C$ 6-karboksi-2- (2 -etoksi-5'-butyyli-fenyyli )-3,^-dihydro-V-okso-kinatsoihini, sul.p. 2*+9-25l0C.

Esimerkki 17

Menettelemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 11 ja lähtemällä 2-etoksi-3-metyyli-5-etyyli-bentsoyylikloridi sta valmistettiin seuraava yhdiste: 6-karboksi-2-(2 -etoksl-3'-metyyli-5'“Qtyyli-fenyyli)-3,^-dihydro-U-'-okso-kinatsoliini, sul.p. 21+3-2lf5°C.

>1 25 64359

Esimerkki 18 2-amino-5-karbometoksi-bentsamidia (*+ g), joka on valmistettu kuten esimerkissä l*f on selitetty, saatetaan reagoimaan *+,5 g:n kanssa 2-etoksi-3-metoksi~bentsaldehydiä käyttämällä mukana 0,2 ml piperi-diiniä 150 ml:ssa ksyleeniä ja keitetään palautusjäähdyttäen *+ tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan ja pestään bentseenillä. Saanto on 3,9 g 6-karbometoksi-2-(2>,-etoksi-3/-metoksifenyyli)-l,2,3,14— -tetrahydro-^-okso-kinatsoliinia, joka liuotetaan 250 ml:aan asetonia ja hapetetaan 0-5°C:ssa 3 tunnin ajan lisäämällä vähitellen 2,3 g hienoksi jauhettua kaliumpermanganaattia. Lisätään ylimäärin natrium-bisulfiittia ja tunnin kuluttua epäorgaaninen sakka suodatetaan pois ja asetoniliuos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään etanolista. Saanto on 2,6 g 6-karbometoksi-2-(2'-etoksi--3'-metoksi-fenyyli)-3,^-dihydro-^-okso-kinatsoliinia, sul,p. l65-l67°C, joka käsitellään 12 ml:11a IN NaOH:ta 25 ml:ssa dioksaania huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Laimennetaan vedellä ja hapotetaan, jolloin saadaan 6-karboksi-2-(2'-etoksi-3'-metoksi-fenyyli)-3,^-dihydro-M—okso--kinatsoliinia (2,lg; sul.p. 228-229°0).

Vastaavalla tavalla valmistettin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-2- (2', 3 '-dimetoksi-fenyyli )-3,1+-dihydro-1+-okso-kinatsoliini, sul.p. 269-271°C; 6-karboksi-2-(2',3'-dietoksi-fenyyli i-S^-dihydro-^-okso-kinatsoliini , sul.p. 233-23*+0C; 6-karboksi-2-(2'-etoksi-3'-metyyli-fenyyli)-3,^-dihydro-V-okso-kinatsoliini, sul.p. 21+0-21+loC; 6-karboksi-2- (2'-etoksi-5 '-metoksi-fenyyli) -3,1+-di hydro-^t— okso-kinat -soliini, sul.p. 269-271°C·, 6-karboksi-2-(2'-etoksi-5'-etyyli-fenyyli)-3,^-dihydro-^-okso-kinat-soliini, sul.p. 272-27^0.

Esimerkki 19 6-karboksi-2- (2'-etoksi-3"-metoksi-fenyyli )-3 A-dihydro-1*-okso--kinatsoliinia (5,8 g), joka on saatu kuten esimerkissä 11 on selitetty, käsitellään ylimäärällä (2 moolia/mooli) tionyylikloridia dioksaa-nissa palautuslämpötilassa ^ tunnin ajan. Jäähdytetään ja väkevöidaän kuiviin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa absoluuttista etanolia 50°C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdytetään, minkä jälkeen sakka suodatetaan ja pestään etanolilla ja vedellä. Saanto on 5,1 g 6-karbetoksi-2-(2'-etoksi-3'-metoksi-fenyyli)-3,!+-dihydro--^-okso-kinatsoliinia, sul.p. l68-l69°C.

26 64359

Esimerkki 20 6-karboksi-2- (2 '-etoksi-5*-metoksi-fenyyli J^^-dihydro-^-okso--kinatsoliinia (2 g), joka on saatu kuten esimerkissä 13 on selitettu, suspensoidaan 30 ml:aan dioksaania ja keitetään palautusjäähdyttäen 0,6 ml:n kanssa tionyylikloridia 6 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta käsitellään huoneen lämpötilassa samalla voimakkaasti hämmentäen ja ulkopuolisesti jäähdyttäen kuivan ammoniakkikaasun hitaalla virralla kahden tunnin ajan. Sakka suodatetaan ja pestään vedellä neutraaliksi. Saanto on 1,75 g 6-karboksamido-2-(2'-etoksi-5'-me-toksi-fenyyli )-3,!+-dihydro-Li—okso-kinatsoliinia (sul.p. 230-232°C), joka käsitellään 2,95 g:lla p-tolueenisulfonyyli-kloridia ja 3 ml:11a pyridiiniä 20 ml:ssa dimetyyliformamidia 90°C:ssa 3 tunnin ajan. Jäähdytetään ja laimennetaan vedellä, suodatetaan ja pestään neutraaliksi. Pesemisen jälkeen isopropyylieetterillä saanto on 1,1 g 6-syano-2-(2'--etoksi-5'-metoksi-fenyyli )-3,^~äihydro-1+-okso-kinatsoliinia (sul.p. 2^6—21+7°C), joka käsitellään 0,^+5 g:11a natriumatsidia ja 0,37 g:lla ammoniumkloridia 20 ral:ssa dimetyyliformamidia 100°C:ssa l8 tuntia. Jäähdyttämisen ja laimentamisen jälkeen vedellä hapotetaan pH-arvoon ^ kloorivetyhapolla, sakka suodatetaan ja pestään vedellä ja sen jälkeen kuumalla metanolilla. Saanto on 1 g 6-(5-tetratsolyyli)-2-(2'--etoksi-5'-metoksi-fenyyli J^^-dihydro-^-okso-kinatsoliinia, sul.p. 270-275°C (haj.).

Esimerkki 21 6-karboksi-2- (2 '-etoksi-3*-metoksi-fenyyli )-3,1+-dihydro-1+-okso--kinatsoliinia (3,6 g) käsitellään kuumalla vesiliuoksella, jossa on 800 mg natriumbikarbonaattia. Liuos jäähdytetään ja kirkastetaan suodattamalla, minkä jälkeen se haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja laimennetaan L- tilavuusosalla asetonia. Sakka suodatetaan ja pestään asetonilla. Saanto on 3,*+ g 6-karboksi-2-(2'-etoksi-3*-metoksi-fenyyli)--3,1+-dihydro-l4—okso-kinatsoliinin natriunsuolaa, sul.p. 3> 320°C.

Vastaavalla tavalla saatiin seuraavien yhdisteiden natriumsuo- loja: 6-karboksi-2-(2'-etoksi-5'-metoksi-fenyyli)-3,^-dihydro-^-okso-kinat-soliini, sul.p. > 320°C$ 6-karboksi-2-(2'-metoksi-5'-allyylioksi-fenyyli )-3,1+-dihvdro-1+-okso--klnatsoli1ni, sul.p. > 310°C.

Esimerkki 22 6-kloorikarbonyyli-2-(2'-etoksi-3'-metoksi-fenyyli)-3,*+-dihydro--^f-okso-kinatsoliinia (6,1 g), joka on saatu kuten esimerkissä 19 on 27 64359 selitetty, suspensoidaan 60 ml:aan dioksaania ja käsitellään ^+, 2 ml:11a 2-(N,N-dietyyliamino)~etanolia ja 1 ml:11a trietyyliamiinia huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Laimentamisen jälkeen vedellä ja alkaloimisen jälkeen K^CO^lla sakka suodatetaan ja pestään neutraaliksi ja kiteytetään sitten etanolista. Saanto on 5,5 g 6-kar-boksi-2- (2 '-etoksi-3'-metoksi-fenyyli )-3,^+-01 hydro-*+-okso-kinat-soliinin 2-(N,N-dietyyliamino)-etyyliesteriä, sul.p. 93-91+0C.

Esimerkki 23

Menettelemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 22 ja käyttämällä reagenssina joko 2-(N,N-dimetyyliamono)-etanolia tai 2-Cl--pyrrolidinyyli)-etanolia saatiin seuraavia estereitä: 6- [2- (N,N-dimetyyliaraino)-etoksi-karbonyyli]-2- (2'-e toksi-3 '-tne-toksi-fenyyli)-3,^-dihydro-^-okso-kinatsoliini, sul.p. 137-138°C; 6-y_2- (l-pyrrolidinyyli )-etoksi-karbonyyli] -2-(2'-etoksi-3'-metoksi--fenyyli )-3,1+-dihydro-if-okso-kinatsoliini, sul.p. lI+1+-i^6°C.

Claims (3)

28 64359 PATENTTIVAATIMUKSET :

1. H jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava (IV) on COOR* nh 1^ 'I I av) ^v/^N=C-R1 jossa R* on alkyyliryhmä ja R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä. ja haluttaessa muutetaan näin saatu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on esteröimätön karboksi»toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on esteröity karboksi, ja/tai haluttaessa muutetaan näin saatu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on esteröity karboksi, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on esteröimätön karboksi, ja/tai haluttaessa muutetaan näin saatu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on esteröimätön karboksi, sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3 ,4-dihydro--4-okso-kinatsoiiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava (I) on 0 5 *!l NH

6. I 7 i 12 (I) 8 1 1 jossa R on a) -C00R* , jossa R' on vety tai C-^-Cg-alkyyli, joka mahdoili- sesti on substituoitu ryhmällä -N , jossa R^ ja Rg ovat, toi- ^Rs sistaan riippumatta, vety tai C^-Cg-alkyyli tai R^ ja Rg yhdessä typpiatomin kanssa ovat N-pyrrolidinyyli; tai — N b) radikaali -C || , ?6 XNH — N R^ on a') —, jossa ryhmät Rg, R? ja Rg, jotka voivat olla Rg 7 samanlaisia tai erilaisia, ovat a”) vety; halogeeni; bM) -(S09) -N , jossa m on nolla tai 1 ja R* ja R’ ovat, toi- R,5 sistaan riippumatta, vety tai C^-C^-alkyy li; tai c") -(O^-Rg, jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on C..-Cc-alkyyli tai y ib Cg-C^-alkenyyli, jotka molemmat mahdollisesti ovat substituoidut C^-C^-alkoksilla; tai b') pyratsinyyli; tai c') pyridyyli, joka mahdollisesti on substituoitu C^-C^-alkok- silla; tai d') C^-Cg-alkyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava (II) on 64359 29 0 II ^VCXnH2 (II) NH-CO-R1 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) hapetetaan yhdiste, jonka kaava (III) on 0 II ^ ''NH T if I (III)

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-karboksi-2-(2’-etoksi-3’-metok-si-fenyyli)-3,4-dihydro-4-okso-kinatsoliinia. 30 6 4 3 5 9

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-|~2-(Ν ,N-dietyy liamino)-etoksi-karbonyylij-2-(2'-etoksi-3'-metoksi-fenyylD-S.U-dihydro-U-okso-kinat-soliinia. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verksamma 3,4-dihydroxi-4-oxo-kinazolinderivat med formeln (I) 0 5 u'! 6Γ ύ Ψ 7 ’La 1 R1 i vilken R är a) -C00R* , i vilken R' är väte eller C^-Cg-alkyl, eventuellt zR, substituerad med en grupp -N , i vilken R^ och Rg är, obe- R5 roende av varandra, väte eller C^-Cg-alkyl eller R4 och Rg till-sammans med kväveatomen är N-pyrrolidiny1; eller — N b) radikalen -C li , ^ XNH— N / \ R^ är a') —\\ , i vilken grupperna Rg , R? och Rg, vilka kan R R? R’u vara lika eller olika, är a") väte, halogeni b") -(SO^) -N , Xr's i vilken m är noll eller 1, och R’^ och R'g är, oberoende av varandra, väte eller C^-C^-alkyl; eller cM) -(0)m-Rg, i vilken m betecknar detsamma som ovan och Rg är C^-Cg-alkyl eller Cg-C^--alkenyl, bäda eventuellt substituerad med C^-C^-alkoxi; eller b*) pyrazinyl; eller c') pyridyl, eventuellt substituerad med C^-C^-alkoxi; eller d') C^-Cg-alky1, samt salter därav, kännetecknat därav, att man a) cykliserar en förening med formeln (II) 0 I! κΥίΥ°ΝΝΗ2 (II) ! ^/^NH-C0-R1