DK147855B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-quinazolinderivatereller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-quinazolinderivatereller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147855B DK147855B DK546776AA DK546776A DK147855B DK 147855 B DK147855 B DK 147855B DK 546776A A DK546776A A DK 546776AA DK 546776 A DK546776 A DK 546776A DK 147855 B DK147855 B DK 147855B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- carboxy
- general formula
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/93—Sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3,4-dihydro-quinazolinderiva-ter, eller salte deraf.
De omhandlede forbindelser har den følgende almene formel (I ): 'Wn„ T f u ^ hvori R er esterificeret eller ikke-esterificeret carboxy eller radikalet N .
✓ '»
-c II
\ N
XNH ^ 9 9 hvor esterificeret carboxy er en gruppe -COOR , hvo R er C^--C 2-alkyl eller c3-C12-alkenyl, hvor alkyl- eller alkenylgruppen er usubstitueret eller substitueret med én eller to substituenter i form af halogen, carboxy, C2-C6~carbalkoxy, hydroxy, C^-C^--alkoxy, C_-C1 Q-«. cyloxy, phenyl, som er usubsti tueret eller sub- Z lo stitueret med én eller to substituenter i form af acetyl, hydroxy, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy eller halogen; eller -N<^ 4 5 hvori R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen eller C-^-C^q-alkyl, eller R~* kan også være (a1) radikalet N.
✓ "n
-c II
\ N
XNH ^ 2 eller (b1) gruppen
-CH-COOH
i2 2 4 hvori R er hydrogen eller C.-C,-alkyl, når R er hydrogen, eller 4 5 . ° R og R danner sammen med nitrogenatomet et N-pyrrolidinyl-, pi-peridino- eller morpholino-radikal, R1 er: a') C2-C2Q-alkyl eller C2-C2Q-alkenyl, hvor alkyl- eller alkenyl-gruppen er usubstitueret eller substitueret med én eller to sub-stituenter i form af halogen, hydroxy, C1-C&-alkoxy, C^-C^-acyl-oxy eller 4 5 hvori R cg R har den ovenfor anførte bet: ning, eller b") radikalet tSti 6 7 Θ hvori R , R og R , som kan være ens eller forskellige, hver er en gruppe i form af hydrogen, halogen, hydroxy, R4 -<s02>m-N<r , 4 5 hvori m er 0 eller 1, og K og R har den ovenfor anførte betyd- 9 9 ning, eller -(Y) -R , hvori m og R har den ovenfor anførte be-
m β V
tydning, og Y er et oxygen- eller svovlatom, eller R og R kan tilsammen betegne en methylendioxy-, ethylendioxy- eller propy- lendioxy-gruppe, når de sidder på nabostillede carbonatomer, og 3 hvori X radikalet er phenyl eller en fematomig eller seksatomig heteromonocyklisk ring, som indeholder et eller to heteroatomer i form af nitrogen, oxygen eller svovl, og W er ^tC=0 eller3^C=S.
Opfindelsen omfatter også fremstillingen af salte af forbindelserne med formel (I), enten med farmaceutisk acceptable baser eller med farmaceutisk acceptable syrer.
Det skal også bemærkes, at ovennævnte definition af de omhandlede forbindelser omfatter alle de mulige isomere (f.eks. de cis- og trans-isomere) og stereoisomere, såvel som blandingerne deraf.
Alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, acyloxy- og carbalkoxy-grupperne kan være forgrenede eller ligekædede. Den til identifikation af substituenternes stilling i X-radikalet anvendte nummerering er den konventionelle, således som det fremgår af de følgende eksempler: a) når X er phenyl:
?' V
"O- b) når X er et fematomigt heteromonocyklisk radikal: %r/'· Koi · κρ! - Kø)· V 4' .;· y y ΐ< Χ·, hvori E og Γ er heteroatomer, c) når X er et seksatomigt heteromonocyklisk radikal: jh^)5' . ^gy- -Kq>· . -<pv U J ^ I » » . , t | vi— / - 4 - 1 . · P ' * / 1 ’ hvori E og F er heteroatomer.
BAD ORIGINAL
147855 4 4 5 Når den ene af R og R er C^-C^Q-alkyl, er den fortrinsvis C,-C -alkyl, især methyl, ethyl, isopropyl eller t-butyl.
Når R er alkyl, er den fortrinsvis methyl eller ethyl.
Når R1 er alkyl, er den fortrinsvis C^-C^-alkyl, især ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2'-methyl-propy1, pentyl, 2',2'--dimethyl-propyl, hexyl, heptyl, 2 *-ethyl-pentyl, nonyl eller un-decyl, eller tridecyl, pentadecyl eller heptadecyl, hvor C2-Cn~ -alkylgruppen er usubstitueret eller substitueret med én eller flere, fortrinsvis én, substituenter i form af brom, chlor, hy-droxy, methoxy, ethoxy, acetoxy, amino, dimethylamino eller di-ethylamino.
Når R1 er alkenyl, er den fortrinsvis 1'-trans-propenyl eller 8'-cis-heptadecenyl.
En C2-C&-carbalkoxygruppe er fortrinsvis carbomethoxy eller carbethoxy, en C^-C^-alkoxygruppe er fortrinsvis methoxy eller ethoxy, en C2-C18~acyloxygruppe er fortrinsvis en alifatisk acyl-oxygruppe, som kan være forgrenet eller ligekædet, især acetoxy, propionyloxy, stearoyloxy, pivaloyloxy eller oleoyloxy.
9 R er fortrinsvis en C^-C-^-alkylgruppe, især methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, octyl eller undecyl, som eventuelt kan være substitueret som ovenfor anført, fortrinsvis med
Q
-'ethoxy, ethoxy, dimethylamino eller diethylamino. Når R er en C3-Ci2-alkenylgruppe, er den fortrinsvis allyl eller 2-butenyl.
Når disse alkyl- eller alkenylgrupper er substitueret med en phenylgruppe, kan phenylgruppen atter være substitueret med én eller to substituenter i form af acetyl, hydroxy, C^-C^-alkyl, fortrinsvis methyl, C^-C^-alkoxy, fortrinsvis methoxy, eller halogen, fortrinsvis chlor.
Når X er en heteromonocyklisk ring, er den fortrinsvis fu-ryl, thienyl, pyridyl eller pyrazinyl.
Særligt foretrukne forbindelser er de, som har formel (I), hvori R er saltomdannet eller ikke-saltomdannet carboxy eller radikalet
y-N
-c II
\ ,n
NH
147855 5 W erHr= C=0, R4 er: (1) phenyl, som eventuelt kan være substitueret med én eller 9 flere substituenter i form af (a'") -(O) -R , hvori m har den 9 m ovenfor anførte betydning, og R er C^-Cg-alkyl, fortrinsvis me-thyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller sek.butyl, hvor denne C^-Cg-alkyl kan være usubstitueret eller substitueret med en hy-droxygruppe eller med en C^-C^-alkoxygruppe, især methoxy eller ethoxy, (b"') et halogenatom, især fluor eller chlor, eller (c"') en gruppe -(S°2)m-N<^ \ Rb 4 5 hvori m har den ovenfor anførte betydning, og R og R , som kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller C^-C^-alkyl, fortrinsvis ethyl, methyl, isopropyl, sek.butyl eller t-butyl, eller (2) pyridyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med en C1-C4-alkoxygruppe, fortrinsvis methoxy, ethoxy, isopropoxy eller n-butoxy, eller (3) C4-Cg-alkyl, især butyl, 2'-methyl-propyl, pentyl, 2',2'-di-methyl-propyl, hexyl, heptyl, 2'-ethyl-pentyl eller nonyl.
Når R4 er mono-substitueret phenyl, er substituenten fortrinsvis i 2'-stillingen.
Når R4 er phenyl, som er substitueret med to eller flere substituenter, er fortrinsvis mindst én substituent i 2'-stil-li ngen.
Når R4 er 2’-pyridyl, som er substitueret med en C^-C^-alkoxygruppe, er alkoxygruppen fortrinsvis i 3'-stillingen.
Eksempler på farmaceutisk acceptable salte er saltene med baser, enten med uorganiske baser, såsom natrium-, kalium-, calcium- eller aluminiumhydroxid, eller med organiske baser, såsom lysin, triethylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl^-phenethyl-amin, N,N'-dibenzylethylendiamin, dehydroabiethylamin, N-ethyl-piperidin eller andre organiske aminer, såvel som saltene med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovl- 147855 6 syre, og med organiske syrer, f.eks. citronsyre, vinsyre, malein-syre, fumarsyre og methansulfonsyre. Foretrukne salte er natrium-og kaliumsaltene, såvel som hydrochloriderne af de basiske estere, f.eks. diethylaminoethanolesteren, morpholinoethanolesteren og N-pyrrolidinylethanolesteren.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) ringslutter en forbindelse, som har den almene formel (II): 0
II
R (II) T 2 hvori R og R^ har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af forbindelser, som har den almene formel (I), hvori W er ~Z^C-0, eller b) oxiderer en forbindelse, som nar den almene formel (III): 0 (III>
1 I
H
hvori R og R1 har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af forbindelser, som har den almene formel (i) hvori W er^HZ^C=0, elle'" c) ringslutter er. ..delse, som ar den almene formel (iv)*
CCCV
R i (iv)
BAD ORIGINAL
7 hvori R' er en alkylgruppe, og R og R1 har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af forbindelser, som har den almene formel (I), hvori W er^It^C=0, og derefter om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori W er^H^C^O, til en anden forbindelse med formel (I), hvori W erHTt:C=S, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori R er esterificeret carboxy, på i og for sig kendt måde til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er ikke-esterificeret carboxy, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori R er ikke-esterificeret carboxy, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er esterificeret carboxy, ved esterificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), som indeholder frie hydroxygrupper, til en anden forbindelse med formel (I), som indeholder etherificerede hydroxygrupper, ved etherificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), som indeholder etherificerede hydroxygrupper, til en anden forbindelse med formel (I), som indeholder frie hydroxygrupper, ved deetherificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønrket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hv ri R er carboxy, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er radikalet -c^ il på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf på i og for sig kendt måde.
8 og/eller om ønsket omdanner et opnået salt af en forbindelse med den almene formel (I) til en fri forbindelse med formel (I) på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket opspalter en opnået blanding af isomere med den almene formel (I) til de enkelte isomere på i og for sig kendt måde.
Ringslutningen af forbindelsen med formel (II) kan f.eks. udføres ved en temperatur, som ligger i intervallet fra stuetemperaturen til omkring 300°C, enten i fraværelse af opløsningsmidler eller i nærvæielse af opløsningsmidler, som f.eks. alifatiske lavalkoholer, især methanol eller ethanol, fortyndet ammonium-, natrium- eller kaliumhydroxid, benzen, toluen, xylen, pyridin, tetrahydrofuran, dioxan, dimeth' 1 formamid, ethyl-orthoformiat, myresyre, eddikesyre eller blanuinger deraf, om nødvendigt under anvendelse som dehydratiseringsmiddel af eddikesyreanhydrid, PCl^, P0C13, polyphosphorsyre eller dicyclohexylcarbodiimid.
Oxidationen af forbindelsen med formel (III) kan f.eks. udføres med kaliumpermanganat i acetone eller med chromtrioxid i eddikesyre ved en temperatur, som ligger fra omkring 0°C til omkring 30°C.
Ringslutningen af forbindelsen med formel (IV) kan f.eks. udføres i et inert opløsningsmiddel, såsom toluen eller xylen, ved temperaturer, som ligger fra omkring ?0°C til omkring 150°C i nærværelse af et syrekondenseringsmiddel som f.eks. P-Oc- eller h3po4.
I forbindelsen med formel (IV) er R1 fortrinsvis en lavalkyl-gruppe, f.eks. en -C&-alkylgruppe, fortrinsvis methyl eller ethyl.
En forbindelse med formel (I), hvori W erHt=C=0, kan omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori W erI3t=C=S, f.eks. ved omsætning med P2S5 i inert opløsningsmiddel, såsom benzen, oluen, xylen, pyridin, ved en temperatur, som ligger fra stuetemperatur til omkring 150°C.
Som ovenfor anført kan viss af forbindelserne med formel (I) omdannes til andre forbindel ?r med formel (I) ved velkendte fremgangsmåder.
9 F.eks. kan en forbindelse med formel (I), hvori R er en esterifi-ceret carboxygruppe, omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori R er carboxy, ved basisk hydrolyse, f.eks. ved anvendelse af natriumeller kaliumhydroxid, i et opløsningsmiddel, såsom vand eller en ali-fatisk lavalkohol, og ved udførelse ved en temperatur, der ligger fra stuetemperaturen til omkring 150°C; den samme omsætning kan udføres ved behandling med lithiumbromid i dimethy1 formamid ved en temperatur, som er højere end 50°C.
En forbindelse med formel (I), hvori R er carboxy, kan omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori R er en esterificeret carboxy— gruppe, f.eks. en carbalkoxygruppe, ved esterificering, f.eks. ved omsætning af syrens alkaliske salt med det passende a lkylhalogenid i et inert opløsningsmiddel, såsom acetone, dioxan, dimethylformamid, hexa-methylphosphortriamid ved en temperatur, som ligger fra omkring 0°C til omkring 100°C.
Frie hydroxygrupper kan etherificeres ved behandling med alky'-halogenider og en base, såsom natriumhydrid eller ka1 iumcarbonat, i et opløsningsmiddel, såsom acetone, dioxan eller dimethy1 formamid, ved en temperatur, der varierer mellem omkring 0°C og omkring 100°C; etheri-ficerede hydroxygrupper kan omdannes til frie hydroxygrupper, f.eks. ved benandling med pyrid inchlorid eller hydrogenbromidsyre, saltsyre eller hydrogeniodidsyre i et opløsningsmiddel, såsom eddikesyre, vod en temperatur, der ligger fra omkring 30°C til tilbagesvalingstcmpera-turen.
En forbindelse med formel (I), hvori R er carboxy, kan omdannes N.
til en forbindelse med formel (I) , hvori R er radikalet -C II
\ N
ved velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved omdannelse af carboxygruppen til det tilsvarende halogenid, fortrinsvis chloridet, f.eks. ved omsætning med thionylchlorid i benzen eller dioxan eller dichlorethan ved en temperatur, der ligger fra stuetemperaturen til omkring 100°C, derefter omsætning af halogenidet med ammoniak ved stuetemperatur i et af de ovennævnte opløsningsmidler til dannelse ai det tilsvarende amid og ved Jehydratisering af amidet til dannelse af nitrilet, f.eks.
10 ved hjælp af p-toluensulfonylchlorid i pyridin og dimethylformamid, ved en temperatur, der ligger fra omkring 30°C til omkring 100°C, og til sidst omsætning af nitrilet med natriumazid og ammoniumchlorid i dimethy 1 formamid ved en temperatur, der ligger fra stuetemperaturen til omkring 100°C.
Også den eventuelle saltomdannelse af forbindelsen med formel (I), savel som omdannelsen af saltet til den frie forbindelse og opspaltningen af en blanding af isomere til de enkelte isomere, kan udføres ved konventionelle fremgangsmåder.
Forbindelserne med formel (II) kan f.eks, fremstilles: a') ved omsætning af en forbindelse, som har den almene formel (V) f (v) hvori R og R1 har de ovenfor anførte betydninge , med ammoniumhydroxid; denne omsætning udføres fortrinsvis ved en temperatur, som ligger fra stuetemperaturen til 200°C, enten i fraværelse af opløsningsmidler eller i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom alifatiske lavalkoholer, dioxan eller dimethylformamid; b') ved omsætning af en forbindelse, som har den almene formel (VI) 0 li w ,C—N]· YY * (VI)
NH
C
hvori R har den ovenfor anførte betydning, med anhydridet eller chloridet af en syre, som har formlen R^-COOH, hvori R1 har den ovenfor anførte betydning; denne omsætning udføres fortrinsvis ved en temperatur, som ligger fra stuetemperaturen til 150°C, enten i nærværelse af et opløsningsmiddel, som f.eks. benzen, -L ± toluen, xylen, pyridin, dioxan, dimethy1formamid, eller i fraværelse af opløsningsmidler og ved anvendelse af en base, som f.eks. natrium-hydrogencarbonat, natriumcarbonat, pyridin, triethylamin, som syreaccc tor .
Forbindelserne med formel (III) kan f.eks. fremstilles ved omsæt ning af forbindelsen, som har formel (VI) , med et aldehyd, som har fc mel R^-CHO, hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, i et inert op løsningsmiddel, såsom benzen, toluen, xylen, dioxan, ethanol, dimeth-oxyethan, bis(2-methoxyethy1)ether eller dimethy1 formamid, og i nærvæ relse af en base eiler syrekatalysator, såsom piperidin, saltsyre, svovlsyre, p-toluensu1 fonsyre, ved en temperatur, som ligger fra stue temp^· aturen til 150°C.
Forbindelserne med formel (IV) kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en forbindelse, som har den almene formel (VII) hvori R og R^ har de ovenfor anførte betydninger, med et alkylcarbamat, fortrinsvis et lavalkvlcarbanr ", f.eks. methyl-carbamat eller ethylcarbamat, i et inert opløsningsmiddel, såsom tolue eller xylen, ved temperaturer, der ligger fra omkring 0°C til omk'ing 150 C, fortrinsvis i nærværelse af et dehydratiseringsmidde1, som f eks. P2®5 *
Forbindelserne med formel (V) kan f.eks. atter fremstilles ved ot varmning af en forbindelse, som har den almene formel (Vlii)
r. ^ CO OH
; !i , vil j ) "X. "XNn.X-r.' B*0 OftlG'NW' 147855 12 hvori R og har de ovenfor anførte betydninger, i eddikesyreanhydrid ved en temperatur, som ligger fra 50°C til tilbagesval ing s tempera turen.
Forbindelserne med formel (VIII) kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en forbindelse, som har den almene formel (IX) ccoa,e il °x) hvor. R har den ovenfor anførte betydning, og R^^ er hydrogen eller alkyl, især C^-C^-alkyl, med anhydridet eller chloridet af en syre, som har formel R^-COOH, hvori R^" har den ovenfor anførte betydning, ved en temperatur, som ligger fra stuetemperaturen til 150°C, enten i nærværelse af opløsningsmidler, såsom benzen, toluen, dioxan, pyridin, eller i fraværelse af opløsningsmidler og ved anvendelse af en base, såsom natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, pyridin, triethylamin, som syreacceptor og ved efterfølgende basehydro^ ’se af estergruppen, dvs. med natrium- eller kaliumhydroxid, når R 0 er alkyl, i et opløsningsmiddel, såsom vand, alifatiske lavalkoholer, især ethanol, dioxan eller blandinger deraf, ved en temperatur, som ligger fra 10°C til 100°C.
Forbindelserne med formel (VI) kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, f.eks. reduktion af de tilsvarende nitroderivater eller ved omsætning af en forbindelse, som har den almene formel (X) x^jl N Jl (x) i hvori R har den ovenfor anførte betydning, med ammoniumhydroxid, enten i fraværelse af opløsningsmidler eller i nærværelse af organiske opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, dioxan, dimethylformamid, pyridin, ved en temperatur, som ligger fra -30°C til 200°C.
Forbindelserne med formel (X) kan atter fremstilles ud fra en forbindel se med formel (IX), hvori R10 er hydrogen, ved en af de følgende frem- mnncmåHor · bad or\g\nm_ 147855 13 a") ved omsætninq med phosqen ved stuetemperatur i et surt vandigt medium; b”) ved omsætning med e Lhylchlor f orm i a t ved en temperatur, som ligger fra 50°C til 120°C, enten i frav.frelse eller i nærværelse af opløsningsmidler, såsom dioxan, benzen, toluen, xylen, til opnåelse al det tilsvarende N-carbethoxyderivat og ved efterfølgende ringslutning, som kan udføres ved anvendelse af et overskud af ethylchlorformiat eller med acetylchlorid eller med PBr^ ved en temperatur, som ligger fra 50°C til 150°C.
Forbindelserne med formel (IX) er velkendte forbindelser jg kan fremstilles ved velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved reduktion på konventionel måde af de tilsvarende ni troderivater ,
Også forbindelserne med formel (VII) er velkendte forbindelser .
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser besidder anti-allergisk aktivitet, hvilket fremgår af, at de er aktive i den passive kutane anafylaksi (PCA) test i rotter i overensstemmelse med Y. Goose og A.M.Y.N. Biair (Immuno-logy, 1969, 16:749).
De kan derfor anvendes i forebyggelse og behandling af bron-kial astma, allergisk rhinitis, høfeber, urticaria og dermatosis.
En vigtig egenskab ved forbindelserne er, at de også udviser anti-allergisk aktivitet ved oral administrering.
Forbindelsernes anti-allergiske aktivitet blev bestemt ved hjælp af den ovennævnte PCA-test under anvendelse af homocytotro-piske antistoffer dyrket i rotter under anvendelse af metoden ifølge I. Mota., Immunology, 7, 681, (1964). De testede forbin delser administreredes per os 15 minutter før administrering af antigenet og mindst 6 rotter anvendtes til hver bestemmelse.
Aktiviteterne udtrykkes i den følgende tabel som K„, der de-fineres som den dosis (mg/kg) af den aktive forbindelse, som er i stand til at reducere aktiviteten af den til sensibiliseringen anvendte serum til det halve:
B
χ = - B DR-1 14 I 4 / o o o hvori B = dosis af antagonistforbindelse udtrykt i mg/kg, DR = dosisforhold: antilogaritmen til afstanden mellem serumkurven med og uden antagonist (J.H. Gaddum et al-, Exp. Physiol., 1955, 40, 49), idet KD, som er lig antilog 1 , er uafhængig både af dosis af D - PA2 den aktive forbindelse og af den til sensibilis en anvendte reagin-koncentration. Jo lavere K -værdi, desto .løjere anti-aller- o gisk aktivitet. I den efterfølgende tabel er den anti-allergiske aktivitet for en række af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sammenlignet med dinatrium-cromoglycat (DSCG), der er et velkendt anti-allergisk lægemiddel.
De omhandlede forbindelser er defineret ved følgende koder: K 13926 : 6-carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, K 13286 : 6-carboxy-2-(31-ethoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo--quinazolin, K 11695 : 6-carboxy-2-(2'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quina-zolin, K 11967 : 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-5,-ethyl-pheny])-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 11944 : 6-carbcxy-2-(2'-ethoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 13301 : 6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-di-hydro-4-oxo-quinazolin, K 13330 : 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5' <y-phenyl)-3,4-dihydro-4- -oxo-quinazolin, K 11998 : 6-carboxy-2-(2',5'-diethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-0x0- -quinazolin, K 13257 : 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-5'-propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4 -oxo-quinazolin, K 13251 : 6-carboxy-2-(2’-ethoxy-5'-isopropoxy-phenyl)-3t hydro-4-oxo-quinazolin, K 13323 : 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5'-allyloxy-phenyl)-3,4-di-hydro-4-oxo-quinazolin,
BAD ORIGINAL
15 K 13311 : 6-carboxy-2- ( 2 ' -methoxy-3 ' -methy1-pheny1 ) - 3 ,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 11966 : 6-carboxy-2-( 2 '-ethoxy-3 '-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 13300 : 6-carboxy-2-( 2 ' , 3 ' -dimethoxy-phenyl )-3,4-dihydro-4-oxo--quinazolin, K 13261 : 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-3,-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 13297 : 6-carboxy-2-(2'-isopropoxv-3'-methoxy-phenyl )-3,4-di-hydro-4-oxo-quinazolin, K 13304 : 6-carboxy-2-(2'-butoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 13336 : 6-carboxy-2-(21,3'-diethoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo--quinazolin, K 13349 : 6-(2-(N,N-diethylamino)ethoxycarbonylj-2-(2,-ethoxy-3'--methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, K 13309 : 6-(5-tetrazoly1)-2-(2'-ethoxy-5'-methoxy-pheny1)-3,4-di-hydro-4-oxo-quinazolin, K 13284 : 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methyl-5'-ethyl-phenyl)-3,4--dihydro-4-oxo-quinazolin, K 13429 : 6-carboxy-2-(2'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quina-zolin, K 11797 : 6-carboxv-2-penty1-3,4-dihydro-4-oxo-quinazo1 in, K 13264 : 6-carboxy-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-qninazolin, K 13362 : 6-[2-(N,N-dimethy1amino)-ethoxy-carbonyl]-2-(2'-ethoxy--3 ' -me ‘‘hoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, K 13363 : 6-[2-(1-pyrrolidinyl)-eohoxy-carbonyl,-2-(2’-ethoxy-3'--methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin .
TABEL
Antiallergisk aktivitet
Forbindelse po. - (mq/kq) DSCG > 200 K 13926 33,10 K 13286 29,87 K 11695 31,50 K 11967 4,01 16
Tabel (fortsat)
Antiallergisk aktivitet
Forbindelse p.o. - (mq/kq) K 11944 3,02 K 13301 8,32 K 13330 6,53 K 11998 8,06 K 13257 5,75 K 13251 4,22 K 13323 3,54 K 13311 8 , 17 K 11966 6,76 K 13300 5, 12 K 13261 1,06 K 13297 7,24 K 13304 5,79 K 13336 7,90 K 13349 1,15 K 13309 16,93 K 13284 8,44 K 13429 40,11 K 11797 32,10 K 13264 29,65 K 13362 4,39 K 13363 4,39
Endvi<. re bestemtes den akutte toxicitet syv dage efter oral administrering og eksempelvis opnåedes følgende LD^-værdier: K 13261 : LD^q > 400 mg/kg i rotter, K 11944 : LD^0 > 800 mg/kg i rotter, K 11967 : LD^0 > 800 mg/kg i mus, K 13300 : LDl,q > 800 mg/kg i mus, K 11966 : LD^-q > 800 mg/kg i mus.
De omhandlede forbindelse- kan administreres på sædvanlig made, f.eks. oralt eller parer. *ralt ved en daglig dosering, fortrinsvis på 0,5 til 15 mg/kg, eller ved inhalation, fortrinsvis ved en daglig dosering pa 0,5-100 mg, og især fortrinsvis 0,5 til 25 mg, eller ved topisk applikation.
17
Naturen af de farmaceutiske præparater, som indeholder de omhandlede forbindelser sammen med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndere, vil naturligvis afhænge af den ønskede administreringsmåde .
Præparaterne kan formuleres på sædvanlig måde med de sædvanlige bestanddele. F.eks. kan de omhandlede forbindelser administreres i form af opløsninger eller suspensioner på vand- eller oliebasis, aerosoler, såvel som pulvere, tabletter, piller, gelatinekapsler, siruper, eller cremer eller lotioner til topisk brug.
Således er de farmaceutiske præparater, som .indeholder de omhandlede forbindelser, til oral administrering fortrinsvis tabletter, piller eller gelatinekapsler, som indeholder det aktive stof sammen med fortyndere, som f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose; smøremidler, f.eks. siliciumoxid, talkum, stearinsyre, magnesium- eller calciumsrearat cg/eller polyethylenglycoler; eller de kan også indeholde bindemidler, som f.eks. stivelser, gelatine, methylcel1ulose, carboxymethylcellu-lose, gummi arabicum, traganth, polyvinylpyrrolidon; desintegreringsmidler, som f.eks. stivelser, alginsyre, alginater, natriumst ivelse-glycolat; bruseblandinger; farvestoffer; sødemidler; be-fugt.iingsmidler, som f.eks. lecithin, polysorbater, laurylsulfater; og sædvanligvis ikke-toxiske og farmakologisk inaktive stoffer, som anvendes i farmaceutiske præparater. Disse farmaceutiske præparater kan fren.stilles på sædvanlig måde, f.eks. ved hjælp af blandings-, granulerings-, tabletterings-, sukkerovertræknings-eller filmovertræknings-processer.
Til behandling af allergisk astma administreres de omhandlede forbandelser egså ved inhalation. Til sådant brug kan passende præparater indeholde en suspension eller opløsning af den aktive bestanddel, fortrinsvis i form af et salt, såsom natriumsaltet, i vand, til administrering ved hjælp af en konventionel forstøver. Alternativt kan præparaterne indeholde en suspension eller en opløsning af den aktive bestanddel i et konventionelt fortættet drivmiddel, såsom dichlordxfluorme-than eller dichlortetrafluorethan, til administrering fra en beholder under tryk, dvs. en aerosol-dispensor. Når medikamentet ikke er opløseligt i drivmidlet, kan det være nødvendigt at sætte et co-opløsnings-niddel, såsom ethanol, dipropy1 englyeol, isopropylmyristat, og/eller 18 et overfladeaktivt middel til præparatet til opslæmning af medikamentet i drivmiddelmediet, og sådanne overfladeaktive midler kan være ethvert a de til dette formål sædvanligvis anvendte, såsom ikke-ioniske overfladea tive midler, f.eks lecithin. De omhandlede forbindelser kan også admini streres i form af pulvere ved hiælp af et passende insufflator-apparat, og i dette tilfælde kan de af fine partikler bestående pulvere af den aktive bestanddel blandes med et fortynderstof, såsom lactose.
Yderligere kan de omhandlede forbindelser også administreres ved intradermal eller intravenøs injektion på konventionel måde.
Foruden til intern administrering kan de af opfindelsen omhandlede forbindelser finde brug i præparater til topisk applikation, f.eks. som cremer, lotioner eller pastaer til brug i dermatologiske behandlinger. For disse præparaters vedkommende kan den aktive bestanddel blandes med konventionelle olieholdige eller emulgerende excipienser.
De følgende eksempler belyser nærmere fremgangsmåden ifølge op- f inde 1 sen.
Eksempel 1
Dimethyl-4-amino-isophthalat (10 g) i 10 ml dioxan og 20 ml vandfri pyridin behandles med 20 g 2-isopropoxy-benzoylchlorid ved stuetemperatur natten over. Efter fortynding med vand samles bundfaldet, opløses i ethylacetat og udvaskes med 5% NaHCO^ og derpå med vand.
Efter inddampning til tørhed under vakuum udkrystalliseres stoffet fra isopropylether til dannelse af dimethyl-4-(2'-isopropoxybenzoylamino)--isophthalat (12,3 g, smeltepunkt 107-110°C), som opløses i 80 ml dioxan og behandles med 80 ml IN NaOH med stuetemperatur én nat over.
Efter surgørelse med fortyndet HCl samles bundfaldet under vakuum og udvaskes med vand indtil neutralitet. Udbyttet er 10,9 g 4-(2'-iso-propoxybenzoylamino)-isophtha1 syre, som behandles med 60 ml eddikesyre-anhydrid ved 90-100°C i 15 minutter. Efter afkøling fortyndes med 60 ml isopropylether og filtreres. Udbyttet 9 g 6-carboxy-2-(2'-iso-propoxyphenyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (smeltepunkt 246-250°C), som omsættes ved stuetemperatur først med 90 ml 32% ammoniumhydroxid og derpå med 45 ml 2N NaOH i 120 minutter. Efter surgørelse med 4N HCl fra-filtreres bundfaldet, som derpå udkrystalliseres fra ethanol-chloro-forra til dannelse af 6-carboxy-2-(2'-isopropoxyphenvl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin (6,6 g, smeltepunkt 316 — 318°C) .
bad original 19
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2- ( 2 ' -methoxy-pheny 1-3,4-dihydro-4-oxo-quinazol in, smeltepunkt 295-297°C, 6-carboxy-2- ( 2 ’ -ethoxy-phenyl) -3,4-dihydro-4-oxo-quinazol in, smeltepunkt 305-308°C, 6-carboxy-2- ( 2 ’ - al lyloxy-phenyl ) -3 ,4-dihydro-4-oxo-quinazol in, smeltepunkt > 300°C (dekomponering), 6-carboxy-2-(4'-( 2-ethoxy-ethoxy ) -phenyl | — 3,4-dihydro-4-oxo-qu i -nazolin, smletepunkt 303-306°C, 6-carboxv-2- ( 2 ' -propoxy-pheny 1 ) - 3,4-dihydro-4-oxo-quinazol in, smeltepunkt 285-286°C, 6 -carboxy-2- ( 2 ' -butoxy-phenyl )-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 2S8-260°C, 6-carboxv-2- | 2 ’ - ( 2-methyl-propoxy )-phenyl | — 3,4-dihydro-4-oxo-qui-nazolin, smeltepunkt 299-301°C, 6-carboxy-2 - | 2 ' - ( 2-ethoxy-ethoxy ) -phenyl | — 3,4-dihydro-4-oxo-qui -nazolin, smeltepunkt 242-244°C, 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5 ' -methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-qui-nazolin, smeltepunkt 304-306°C, 6-carboxy-2-(21 - isopropoxy-5'-methyl-phenyl)—3,4-dihydro-4-oxo--qumazolin, smeltepunkt 298-300°C, 6-car.ioxy-2- ( 2 1 , 4 ' - dime thoxy-phenyl ) -3,4-di hydro-4-oxo-qu i nazolin, smeltepunkt 346-349°C, 6-carboxy-2-(2',5'-dimethoxy-phenyl )-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 280-283°C, 6-carboxy-2-(2',6’-dimethoxy-phenyl)-3,4-di hydro ,-oxo-quinazo-lin, smeltepunkt 279-281°C,
Eksempel 2 4-amino-isophthalsyre (17 g) holdes opvarmet under tilbagesvaling i 800 ml methanol og 39 ml Br'3-etherat i 18 timer. Efter koncentrering under vakuum fortyndes med vand oc; filtreres. Bundfaldet faseadskilles mellem 250 ml ethylacetat og 250 ml 5% NaHCO^. Den vandige fase fraskilles og gøres sur, og bundfaldet frafiltreres og udvaskes med vand indtil neutralitet. Derved opnås 12 g 2-amino-5-carbomethoxybenzoesyre, som derpå omsættes med 60 ml ethylchlorcarbonat i 80 ml dioxan under opvarmning til til- 20 U7855 bagesvaling i 20 timer. Der tilsættes 48 ml acetylchlorid og opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer. Den opnåede opslæmning koncentreres under vakuum, fortyndes med ethylether og filtreres. Herved opnås 10 g 5-carbomethoxy-isatonsyreanhydrid (smeltepunkt 275-278°C), som behandles med 25 ml 32% ammoniumhydroxid i 25 ml dimethyl formamid ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fortynding med vand frafiltreres bundfaldet, som derpå udvaskes indtil neutralitet. 2-amino-5-carbomethoxybenzamid (8,1 g) opnås, hvilket opløses i 80 ml dioxan og 10 ml pyridin og omsættes med 8 g ; -fluorbenzoylchlorid ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fortynding med vand frafiltreredes bundfaldet, som derpå udvaskes indtil neutralitet. Der udkrystalliseres fra methanol til opnåelse af 8,5 g 2-(4'-fluorbenzoylamino)-5-carbomethoxybenzamid, som behandles med 40 ml 2N natriumhydroxid i 40 ml dioxan ved stuetemperatur i 8 timer. Efter fortynding med vand og surgørelse frafiltreres bundfaldet, som derpå udvaskes med varm ethanol til dannelse af 7,1 g 6-carboxy-2-(4'-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, smeltepunkt 397-399°C.
Analogt opnåedes 6-carboxy-2-(3'-chlor-phenyl)-3,4-dihydro--4-oxo-quinazolin, smeltepunkt > 300°C (dekomponering).
Eksempel 3 6-carboxy-2-(21-pyrazinyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on (7 g), opnået ved fremgangsmåden i eksempel 1, behandles med 70 ml 32% ammoniumhydr -xid og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling og surgørelse med eddikesyre filtreres og udvaskes med ethanol til dannelse af 5,1 g 6-carboxy-2-(2'-pyrazinyl ) -3 , 4-dihydro-4-oxo-quinazolin , smeltepunkt > 300°C.
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(3'-methoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 273-276°C, 6-carboxy-2-(3'-ethoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-qumazolin, smeltepunkt 291-294°C.
Eksempel 4
Ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5'-N-tert.butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4--dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 291-294°C.
147855 21
Eksempel 5 2-amino-5-carbomethoxybenzamid (4 g), opnået som beskrevet i eksempel 2, omsættes med 3,4 g 2-methoxy-benzaldehyd i nærværelse af 0,2 ml piperidin i 150 ml xylen og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling frafiltreres bundfaldet, som derpå udvaskes med benzen. Udbyttet er 3,3 g 6-carbomethoxy-2-{2'-methoxypheny1)--1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-quinazolin, som opløses i 250 ml acetone og oxideres ved 0-5°C i 3 timer ved hjælp af en gradvis tilsætning af 1.8 g fint pulveriseret kaliumpermanganat. Et overskud af natriumhy-drogensulfit tilsættes, og efter 1 times forløb frafiltreres det uorganiske bundfald, og acetoneopløsningen inddampes til tørhed til dannelse af en remanens, som udkrystalliseres fra dioxan. Udbyttet er 1.8 g 6-carbomethoxy-2-(21-methoxyphenv1) · 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, som behandles med 10 ml IN NaOH i 20 ml dioxan ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fortynding med vand og surgørelse opnås 6-carboxy-2--(2'-methoxypheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (1,4 g, smeltepunkt 295-297°C).
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smo1-tepunkt 316-318°C, 6-carboxy-2-(2'-hexyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 198-200°C, 6-carboxy-2-(4'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt >300°C, 6-carboxy-2-(3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt >300°C.
Eksempel 6 6-car boxy-2-[2'-(2-methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo--quinazolin (23 g), opnået som beskrevet i eksempel 1, opslæmmes i 200 ml dioxan og holdes opvarmet under tilbagesvaling med 12 ml thio-nylchlorid i 6 timer. Efter afkøling behandles reaktionsblandingen ved stuetemperatur under kraftig omrøring og ydre afkøling med langsomt gennemstrømmende tør ammoniakgas i 2 timer. Bundfaldet frafiltreres og udvaskes indtil neutralitet med vand. Udbyttet er 22,2 g 6-carboxamido--2-[2’-(2-methylpropoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, som be- 147855 22 handles med 37,5 g p-toluensulfonylchlorid og 33 ml pyridin i 160 ml dimethylformamid ved 90°C i 5 timer. Efter afkøling og fortynding med 1,5 liter vand filtreres og udvaskes til neutralitet. Efter udvaskning med varm isopropylether er udbyttet 15,9 g 6-cyano-2-[2'-(2-methyl-propoxy)phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, som behandles med 16,8 g natriumazid og 13,8 g ammoniumchlorid i 150 ml dimethylformamid ved 100°C i 3 timer. Efter afkøling og fortynding med vand gøres surt til pil-værdi 4 med saltsyre, bundfaldet filtreres og udvaskes med vand, hvorpå produktet udkrystalliseres fra ethanol. Udbyttet er 11,9 g 6-- ( 5-tetrazolyl) - 2- [2 ' - (2-methylpropoxy) -phenyl] —3 , 4 — r' ό-4-οχο- -quinazolin, smeltepunkt 280°C (dekomponering).
Eksempel 7
Dimethyl-4-amino-isophthalat (9 g) i 60 ml dioxan ocr 18 ml pyri-din behandles med hexanoylchlorid (8,8 g) ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fortynding med vand og ekstraktion med ethylacetat udvaskes opløsningen med 40% citronsyre og 5% NaHCO^ og inddampes til tørhed til opnåelse af dimethyl-4-hexanoylamino-isophtln.lat (14,8 g), som opløses i 75 m] dioxan og behandles med 75 ml 2N NaOH ved stuetemperatur i 6 timer. Efter surgørelse med HC1 samles bundfaldet under vakuum og udvaskes indtil neutralitet. 4-hexanoylaminc-isophthalsyre (1.1,4 g) opnås, hvilken behandles med 26 ml edd1kesyreanhvdrid under opvarmning til tilbagesvaling i 10 minutter. Efter afkøling fortyndes med 30 ml isopropylether og filtreres. 6-carboxy-2-pentyl-4H-3,1-benzoxazin-4--on (7,3 g, smeltepunkt 185-190°C) opnås, hvilken behandles ved stuetemperatur først med 70 ml 32% ammoniumhvdroxid i 16 timer og dernæst med 50 ml 2N NaOH i 2 timer. Efter sur med 2N 1' 1 frafiltreres bundfaldet, som derefter udkrystalli fra ethanel til opnåelse af 6-carboxy-2-pen tyl-3,4-dihydro-4-oxo- w, -inazolin (6,1 g, smeltepunkt 311-313°C) .
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 2 8 4-2 8 5°C, 6-carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 30 0°C (dekomp.).
bad ORIGINAL
23
Eksempel 8
Ethyl-4-amino-benzoat (8,5 g), opløst i dioxan (50 ml), omsættes med hexanoylchlt :_d (7 g) og pyridin (7 ml) ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time. Efter afkøling og fortynding med vand ekstraheres produktet med ethylacetat, og det organiske lag udvaskes først med IN HC1 og dernæst med 5% NaHCO-j. Inddampning til tørhed medfører ethyl-4--hexanoy1-amino-benzoat (10 g), som opløses i tør xylen (100 ml) og omsættes med ethy1carbamat (6 g) og phosphorpen; ixid (35 g) i 5 timer ved tilbagesvalingstemperaturen. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i isvand og neutraliseres med 2N NaOH, og det organiske lag fraskilles. Inddampning til tørhed medfører rå 6-carbethoxy-2-penty1-3,4-dihydro--4-oxo-quinazo1 in (12,1 g), som hydrolyseres med 2N NaOH (30 ml) i dioxan (30 ml) i 16 time: ved stuetemperatur til dannelse af é-carb- oxy-2-pen ty 1-3 , 4-dihydro-4-o.xo-quinazo 1 in (7,9 g, smeltepunkt 310-312°C efter udkrystallisering fra ethanol).
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 300°C (dekomp.), 6-carboxy-2-hepty i-3,4-dihydr;-4-oxo-uui nazolin, smeltepunkt 2 84-- 2 85°C .
Eksempel 9
Ethyl-4-(2’-raethoxy-benz. y1anuno)-benzoat (21 g), fremstillet i overensstemmelse med eksempel 8, omsættes med ethylcarbamat (12 g) og (70 g) 1 xylen (200 ml) i 6 timer ved ti 1bagesva1ingstempera turen. Efter fkøling frafiltrop.s bundfaldet, som hældes i isvand og behandles meu ,'aOH til neutralitet. Bundfaldet (23 g) samles ved filtrering og hydrolyseres ved behandling med LiBr (10 mol/mol) i dimethy1 formamid (150 ml) ved 11 lbar,esva 1 i ng s tempera turen : 2 timer. Efter afkøling gøres surt med eddikesyre, filtreres og udvaskes med varm ethanol til opnåelse af 6-car bo.xy-2 - ( 2 ’ -me tho.xv-pheny 1) - 3 , 4 - d ihydro-4 -oxo-ou inazo-lin (14,7 g, smeltepunkt 296-297°C).
BAD OR1G'nAL
147855 24
Eksempel 10
Dimethyl-4-amino-isophthalat (5 g) i 50 ml dioxan og 10 ml vandfri pyridin behandles med 7,5 g 2-ethoxy-3-methoxy-benzoylchlorid ved stuetemperatur natten over. Efter fortynding med vand opsamles bundfaldet, som opløses i ethylacetat, der derpå udvaskes med 5% NaHCO^ og derefter med vand. Efter inddampning til tørhed under vakuum, udkry-stalliseres materialet fra isopropylether til dannelse af dimethyl-4-(2'-otho-y-31-methoxv-benzoylamino)-isophthaiat (9 g, smeltepunkt 113— 115 °C), som opløses i 80 ml dioxan og behandles med 70 ml IN NaOH ved stuetemperatur i 4 timer. Efter surgøring med fortyndet HC1 opsamles bundfaldet under vakuum, og det udvaskes med vand indtil neutrali tet. Udbyttet er 7,4 g 4-{21-ethoxy-3'-methoxv-benzoylamino)-isophthal-syre (smeltepunkt 244-246 °C), som behandles med 10 ml eddikesyreanhy-dnd ved t i 1 bagesva 1 i ngs tempe ra turen i 0 minutter. Efter afkøling fortyndes med 60 ml i sop ropy le ther og filtreres. Udbyttet er 5 g 6-carboxy 2-(2'-ethoxy-3' -me thoxy-phony 1)-411-3, l-benzoxazin-4-on (smeltepunkt 175-177 °c), som omsættes ved stuetemperatur først med 70 ml 32% ammoniumhydroxid i 4 timer og derefter med 20 ml 2N NaOH natten over. Efter surgøring med 4N HC1 frafiltreres bundfaldet, hvorpå det udkrystalliseres fra ethanol til dannelse af 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methoxv-pheny 1) - 3 , 4-dihydro-4-oxo-cjuinazol in (3 g, smeltepunkt 228-229 °C).
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2',3'-dLmethoxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 269-271 °C, 6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-3'-methoxy-pheny1)-3,4-^ihydro-4-oxo-qiinazolin, smeltepunkt 278-280 °C, 6-carboxy-2-(2'-butoxy-3'-methoxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 211-212 °C, 6-carboxy-2-[2'-(2-ethoxyethoxy)-3’-methoxy-pheny1]-3,4-dihydro- 4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 206-207 °C.
bad original 147855 25
Eksempel 11
Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 10, idet der gås ud fra de passende 2-alkoxy-3-ethoxy-benzoylchlorider, fremstilledes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2'-methoxy-3'-ethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 272-273 °C, 6-carboxy-2- (2 ' , 3 ' -diethoxy-phonyl) -3,4-dj.hydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 233-234 °C.
Eksempel 12
Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 10, idet der gås ud fra de passende 2-alkoxy-5-methoxy-benzoylchlorider, fremstilledes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-51-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-auinazolin, smeltepunkt 269-271 °C, 6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 280-282 ° , 6-carboxy-2-(2'-butoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 244-245 °C.
Eksempel 13 4-Amino-isophthalsyre {17 g) opvarmes under tilbagesvaling i 800 ml methanol og 39 ml BF^-etherat i 18 timer. Efter koncentrering under vakuum fortyndes med vand og filtreres. Bundfaldet faseadskilles mellem 250 ml ethylacetat og 250 ml 5% NaHCO^. Den vandige fase fraskilles og gøres sur, og bundfaldet frafiltreres og udvaskes med vand indtil neutralitet. Dette medførte dannelse af 12 g 2-amino-5-carbo-methoxybenzoesyre, som derefter omsættes med 60 ml ethylchlorcarbonat i 80 ml dioxan under tilbagesvalin>-, i 20 timer. 48 ml acetylchlorid tilsættes, og der holdes opvarmet under tilbagesvaling i 72 timer.
Den opnåede opslæmning koncentreres under vakuum, fortyndes med ethyl-ether og filtreres. Dette medfører dannelse af 10 g 5-carbomethoxy-isatonsyreanhydrid (smeltepunkt 275-278 °C) , som behandles med 25 ml 32% ammoniumhydroxid i 25 ml dimethvlformamid ved stuetemperatur i 26 U785 5 30 minutter. Efter fortynding med vand, frafiltreres bundfaldet, hvorpå det udvaskes indtil neutralitet. Der opnås 8,1 g 2-amino-carbo-methoxybenzamid, som opløses i 80 ml dioxan og 10 ml pvridin og omsættes med 14 g 2-ethoxy-3-methyl-benzoylchlorid ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fortynding med vand frafiltreres bundfaldet, som udvaskes indtil neutralitet. Der udkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 9,4 g 2-( 2 '-ethoxy-3'-methyl-benzoylamino)-5-carbomethoxy-benzamid, som behandles med 45 ml 2N natriumhydroxid i 45 ml dioxan ved stuetemperatur i 8 timer. Efter fortynding med vand og surgøring frafiltreres bundfaldet, som udvaskes med varm ethanol til opnåelse af 7,4 g 6-carboxy-2-( 2 '-ethoxy-3 '-me thy 1-phenv 1) -3,4-d ihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 240-241 °C.
Analogt opnåedes den følgende forbindelse: 6-carboxy-2- ( 2 1 -methoxy- 3 ' -methy 1-pheny 1) - 3 , 4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 252-253 °C.
Eksempel 14
Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 10, idet der gas ud fra de passende 2, 5-dialkoxy-benzoylchlorider, frem? liedes de følgende forbindelser: 6-cax boxy-2-(2',5'-diethoxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 291-292 °C, 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5'-e thoxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 274-275 °C, 6-carboxy-2- (2 ' - methoxy -5 ' -isopropoxy-pher.y 1) -3 , 4- dihydro-4- oxo-quinazolin, smeltepunkt 279-280 °C, 6 - ca rboxy- 2 -(2'-ethoxy-5'- i sopropoxy-phenv 1) - 3 , 4 - d .ihydro - 4 - oxo-quinazolin, smeltepunkt 225-227 °C, 6-carboxy-2-(2',5'-diisopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 216-217 °C, 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5'-propoxy-phenvl)-3,4-dihydro-4-oxo- ø quinazolin, smeltepunkt 275-277 C, 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-51-propoxy-phenv1)- 3,4-dihydro-4-o.xo-quinazolin, smeltepunkt 258-260 °C, BA0 147855 27 6-carboxy-2-(21-methoxy-5'-allyloxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 251-253 °C, 6~ca^boxy-2-(21-ethoxy-5'-allyloxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 244-245 °C, 6-carboxy-2-[2'-methoxy-5'-(2-ethoxyethoxy)-phenyl]-3,4-dihydro- 4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 239-240 °C.
Eksempel 15
Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 10, idet der gås ud fra de passende 2-ethoxy-5-alky1-benzoylchlorider, fremstilledes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2’-ethoxy-5'-ethy1-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 272-274 °C, 6-carboxv-2-(2'-ethoxy-5’-propy1-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 280-282 °C, 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-5’-buty1-phenyl)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 249-251 °C.
Eksempel 16
Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 10, idet der gås ud fra 2-ethoxy-3-methyl-5-ethyl-benzoylchlorid, fremstilledes den følgende forbindelse: 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methy1-51-ethy1-phenyl)-3,4-dihvdro- 4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 243-245 °C.
Eksempel 17 2-amino-5-carbc .ethoxy-benzamid (4 g), opnået som beskrevet i Eksempel 13, omsættes med 4,5 g 2-ethoxy-3-methoxy-benzaldehyd i nærværelse af 0,2 ml piperidin i 150 ml xvlen under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling frafiltreres bundfaldet, som udvaskes med benzen. Udbyttet er 3,9 g 6-carbomethoxy-2-( 2'-ethoxy-3'-methoxypheny1)-1,2 , 3,4-tetrahydro-4-oxo-quinazolin, som opløses i 250 ml acetone og c ideres ved 0,5 °C i 3 timer ved en gradvis tilsætning af 2,3 g fint pulveriseret kaliumpermanganat. Et overskud af natriumhydrogensulfit tilsættes, og efter én times forløb frafiltreres det uorganiske bundfald, og opløsningen i acetone inddampes til tørhed til dannelse af en 147855 28 remanens, som udkrystalliseres fra ethanol. Udbyttet er 2,6 g 6-carbo-methoxy-2- ( 2 1 -ethoxy-3 1 -methoxy-pher.yl) -3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 165-167 °C, som behandles med 12 ml IN NaOH i ml dioxan ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fortynding med vand og surgøring opnås 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methoxypheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (2,1 g, smeltepunkt 228-229 °C).
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2',3'-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 269-271 °C, 6-carboxy-2- ( 2 ’ , 3 ' -diethoxy-phenyl) -3,4-dihydro-4-c ..o-quinazolin, smeltepunkt 233-234 °C, 6-carboxy-2-{2'-ethoxy-3'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 240-241 °C, 6-carboxy-2~(2'-ethoxy-51-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 269-271 °C, 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-51-ethyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 272-274 °C.
Eksempel 18 6-Carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (5,8 g), opnået som beskrevet i Eksempel 10, behandles med et overskud (2 mol/mol) thionylchlorid i dioxan ved tilbagesvalings-temperatur i 4 timer. Efter afkøling og koncentrering til tørhed under vakuum omsættes remanensen med et overskud af absolut ethanol ved 50 °C i 2 timer. Efter afkøling frafiltreres bundfaldet, som udvaskes med ethanol og vand. Udbyttet er 5,1 g 6-carbethoxy-2-(2'-ethoxy-3'-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 168-169 °C.
Eksempel 19 6-Carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (2 g), opnået som beskrevet i Eksempel 12, behandles med 30 ml dioxan og opvarmes under tilbagesvaling med 0,6 ml thionylchlorid i 6 timer. Efter afkøling behandles reaktionsb landingen ved stuetemperatur og under kraftig omrøring og ydre afkøling med en langsom strøm af tør ammoniakgas i 2 timer. Bundfaldet frafiltreres og udvaskes med vand indtil neutralitet. Udbyttet er 1,75 g 6-carboxamido-2-(2'-ethoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (smeltepunkt 230-232 °C) , som behandles med 2,95 g p-toluensulfonylchlorid 147855 29 og 3 ml pyridin i 20 ml dimethylformamid ved r °^ i 3 timer. Efter afkøling og fortynding med vand foretages fre . crering og udvaskning til neutralitet. Efter udvaskning med isopropylether er udbyttet 1,1 g 6-cyano-2-(2'-ethoxy-5’-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (smeltepunkt 246-247 °C), som behandles med 0,45 g natriumazid og 0,37 g ammoniumchlorid i 20 ml dimethylformamid ved 100 °C i 18 timer. Efter afkøling og fortynding med vand, gøres der sur til pH-værdi 4 med saltsyre, og bundfaldet frafiltreres og udvaskes med vand og derpå med varm methanol. Udbyttet er 1 g 6-(5-tetrazolyl)-2-(2'-ethoxy-51 -methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 270-275 °C (dekomponering).
Eksempel 20 6-Carbox>~2-(2'-ethoxy -3 '-methoxy-phenyl)-3, ‘ - dihycro-4-oxo-quinazclin (3,6 g) behandles med varm vandig opløsning af 800 mg natriumhydrogen-carbonat. Efter afkøling og klc. .\ing af opløsningen ved filtrering koncentreres den til et l.ille volume" ^ fortyndes med 4 volumener acetone. Bundfaldet frafiltreres c askes med a<. tone. Udbyttet er 3,4 g af natriumsaltet af 6-carbox -(2'-ethoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt > 320 °C.
Analogt opnåedes natriumsaltene af de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt > 320 °C, 6-carboxy-2-(2'-methoxy-51-allyloxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt > 310 °C.
Eksempel 21 6-Chlorcarbonyl-2-(21-ethoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (6,1 g), opnået som beskrevet i Eksempel 18, opslæmmes i 60 ml dioxan og behandles med 4,2 ml 2-(N,N-diethylamino)-ethanol og 1 ml triethylamin ved stuetemperatur i 18 timer. Der fortyndes med vand og gøres basisk med K^CO^, hvorefter bundfaldet frafiltreres og udvaskes indtil neutralitet og derefter udkrystalliseres fra ethanol.
bad original 30
Udbyttet er 5,5 g af 2- (Ν,Ν-diethylamino) -ethylestren af 6-carboxy-2-(21-ethoxy-3'-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin , sne1 to punkt 93-94 °C.
Eksempel 22
Ved at ga frem som beskrevet i Eksempel 21 og under anvendelse som reagens af enten 2-(N,N-dimethylamino)-ethanol eller 2-(1-pyrroli-dinyl)-ethanol opnåedes de følgende estre: 6- [ 2 - (N,N-dimethylamino)-ethoxy-carbony1]-2-(2'-ethoxy-3 ' -methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 137-138 °C, 6 - [2 - (1-pyrrolidinyl)-ethoxy-carbony1]-2-(2'-ethoxy-3 ' -methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 144-146 °C.
BAD ORIGINAL
Claims (1)
- 4 S R og R danner sammen med nitrogenatomet et N-pyrrolidinyl-, pi-peridmo- eller morpholino-radikal, R1 er: a") C2-C2Q-alkyl eller C2-C20~alkenyl, hvor alkyl- eller alke-nylgruppen er nsubstitueret eller substitueret med én eller to substituenter i form af halogen, hydroxy, -C^-alkoxy, C2-C18- -acyloxy eller 4 5 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, eller b" ) radikalet — ^R6 -/|x: V-h7 ^ R 6 7 8 hvori R , R og R , som kan være ens eller forskellige, hver er en gruppe i form af hydrogen, halogen, hydroxy, -(S02>m-N<T , 4 5 hvori m er 0 eller 1, og R og R har den ovenfor ^nførte betyd- q Q ning, eller -(Y) -R , hvori m og R har den ovenfor anførte be- m 6 7 tydning, og Y er et oxygen- eller svovlatom, eller R og R kan tilsammen betegne en methylendioxy-, ethylendioxy- eller propy- lendioxy-gruppe, når de sidder på nabostillede carbonatomer, og hvori X radikalet er phenyl eller en femaromig eller seksatomig heteromonocyklisk ring, som indeholder et eller to heteroatomer i form af nitrogen, oxygen eller svovl, og W er ^rC=0 eller^Ht=C=S, eller salte deraf, enten med farmaceutisk acceptable baser eller med farmaceutisk acceptable syrer, KENDETEGNET ved, AT man: a) ringslutter en forbindelse, som har den almene formel (II): o t! fi ^ c„ (II) l) 2 hvori R og R* har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af forbindelser, som har den almene formel (I)/ hvori W er]HlcC=0, eller b) oxiderer en forbindelse, som har den almene formel (III): 0 -y-A« (III) H hvori R og R1 har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af forbindelser, som har den almene formel (I), hvori W er^HCC=0, eller c) ringslutter en forbindelse, som har den almene formel (IV): COOV I (IV) UH hvori R1 er en alkylgruppe og R og R1 har de ^venfor anførte betydninger, til opnåede« af forbindelser, som har den almene formel (I), hvori W er zzz: C=0, og derefter om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori W er z=-C=0, til en anden forbindelse med formel (I), hvori W er Zt=C=S, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse m^d den almene formel (I), hvori R er esterificeret carboxy, på i og for sig kendt måde til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er ikke-esterificeret carboxy, og/eler om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori R er ikke-esterificeret carboxy, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er esterificeret carboxy, ved esterificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den -ilmene formel (I), som indeholder frie hydroxygrupper, til en anden forbindelse med formel (I), som indeholder etherificerede hydroxygrupper, ved etherificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), som indeholder etherificerede hydroxygrupper, til en anden forbindelse med formel (I), som indeholder frie hydroxygrupper, ved deetherificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori R er carboxy, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er radikalet _c^ på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf på i og for sig kendt måde, BAD ORIGINAL U7855 og/eller om ønsket omdanner et opnået salt af en forbindelse med den almene formel (I) til en fri forbindelse med formel (I) på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket opspalter en opnået blanding af isomere med den almene formel (I) til de enkelte isomere på i og for sig kendt måde. Fremd fiaRnv publikationer; DE oifentliggørelsesskrifter nr. 2106946, 2134263. BAD ORIGINAL
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT29998/75A IT1050750B (it) | 1975-12-05 | 1975-12-05 | Derivati della 3.4 di idro chinazolina |
IT2999875 | 1975-12-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK546776A DK546776A (da) | 1977-06-06 |
DK147855B true DK147855B (da) | 1984-12-24 |
DK147855C DK147855C (da) | 1985-06-10 |
Family
ID=11228830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK546776A DK147855C (da) | 1975-12-05 | 1976-12-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-quinazolinderivatereller salte deraf |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4251531A (da) |
JP (1) | JPS5271485A (da) |
AT (1) | AT355029B (da) |
AU (1) | AU505660B2 (da) |
BE (1) | BE848696A (da) |
CA (1) | CA1084051A (da) |
CH (2) | CH626073A5 (da) |
CS (1) | CS194786B2 (da) |
DE (1) | DE2654215A1 (da) |
DK (1) | DK147855C (da) |
FI (1) | FI64359C (da) |
FR (1) | FR2333511A1 (da) |
GB (1) | GB1523081A (da) |
HU (1) | HU177817B (da) |
IL (1) | IL50849A (da) |
IT (1) | IT1050750B (da) |
NL (1) | NL7613450A (da) |
NO (1) | NO146095C (da) |
NZ (1) | NZ182778A (da) |
SE (1) | SE7613588L (da) |
SU (1) | SU786894A3 (da) |
ZA (1) | ZA766745B (da) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL69274A (en) * | 1982-08-05 | 1986-08-31 | Erba Farmitalia | (substituted amino)derivatives of 3-benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazolin-9-ones and 6-benzylidene-pyrido(2,1-b)quinazolin-11-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPS5925224U (ja) * | 1982-08-10 | 1984-02-16 | 株式会社根来 | かばん |
US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
GB8827988D0 (en) * | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US5430148A (en) * | 1992-03-31 | 1995-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative quinazolines |
DE69934113T2 (de) * | 1998-05-22 | 2007-06-06 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Antiangiogene substanz zur behandlung von krebs, arthritis und netzhauterkrankungen |
US6632961B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-10-14 | Abbott Laboratories | Antiangiogenic drug to treat cancer, arthritis and retinopathy |
CO5170498A1 (es) * | 1999-05-28 | 2002-06-27 | Abbott Lab | Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular |
AU2002257195A1 (en) * | 2001-04-23 | 2002-11-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic agents |
DE602004025803D1 (de) * | 2003-06-06 | 2010-04-15 | Arexis Ab | Verwendung von kondensierten heterozyklischen verbindungen als scce-hemmern zur behandlung von hautzuständen |
CN100518740C (zh) * | 2003-06-06 | 2009-07-29 | 阿里克斯股份公司 | 杂环化合物作为scce抑制剂的制药用途 |
KR101419075B1 (ko) * | 2006-08-08 | 2014-07-11 | 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 퀴나졸린 유도체 |
US8053440B2 (en) | 2007-02-01 | 2011-11-08 | Resverlogix Corporation | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
BRPI1009315B8 (pt) | 2009-03-18 | 2021-05-25 | Resverlogix Corp | composto anti-flamatórios e suas composições farmacêuticas |
TR201818390T4 (tr) | 2009-04-22 | 2019-01-21 | Resverlogix Corp | Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar |
US10111885B2 (en) | 2015-03-13 | 2018-10-30 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
GB201510254D0 (en) * | 2015-06-12 | 2015-07-29 | Syngenta Participations Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
JP7427252B2 (ja) * | 2018-06-27 | 2024-02-05 | 株式会社リボルナバイオサイエンス | 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3696102A (en) * | 1970-03-09 | 1972-10-03 | Pfizer & Co C | Process for the synthesis of substituted quinazolin-4-ones |
-
1975
- 1975-12-05 IT IT29998/75A patent/IT1050750B/it active
-
1976
- 1976-11-02 US US05/738,221 patent/US4251531A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-04 IL IL50849A patent/IL50849A/xx unknown
- 1976-11-10 AU AU19472/76A patent/AU505660B2/en not_active Expired
- 1976-11-10 ZA ZA766745A patent/ZA766745B/xx unknown
- 1976-11-24 BE BE172653A patent/BE848696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 FI FI763391A patent/FI64359C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-30 DE DE19762654215 patent/DE2654215A1/de not_active Withdrawn
- 1976-12-01 GB GB50164/76A patent/GB1523081A/en not_active Expired
- 1976-12-01 NZ NZ182778A patent/NZ182778A/xx unknown
- 1976-12-02 FR FR7636343A patent/FR2333511A1/fr active Granted
- 1976-12-02 NL NL7613450A patent/NL7613450A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-02 AT AT894376A patent/AT355029B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-03 CS CS767886A patent/CS194786B2/cs unknown
- 1976-12-03 DK DK546776A patent/DK147855C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-03 CA CA267,090A patent/CA1084051A/en not_active Expired
- 1976-12-03 CH CH1527276A patent/CH626073A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-03 HU HU76EA167A patent/HU177817B/hu unknown
- 1976-12-03 NO NO764135A patent/NO146095C/no unknown
- 1976-12-03 SU SU762426155A patent/SU786894A3/ru active
- 1976-12-03 SE SE7613588A patent/SE7613588L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-06 JP JP51146444A patent/JPS5271485A/ja active Granted
-
1980
- 1980-11-28 CH CH885580A patent/CH626075A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI64359B (fi) | 1983-07-29 |
JPS5543464B2 (da) | 1980-11-06 |
GB1523081A (en) | 1978-08-31 |
AU1947276A (en) | 1978-05-18 |
FR2333511B1 (da) | 1979-03-02 |
CS194786B2 (en) | 1979-12-31 |
NO146095B (no) | 1982-04-19 |
FI64359C (fi) | 1983-11-10 |
CH626073A5 (da) | 1981-10-30 |
DK546776A (da) | 1977-06-06 |
IT1050750B (it) | 1981-03-20 |
CH626075A5 (da) | 1981-10-30 |
FI763391A (da) | 1977-06-06 |
SE7613588L (sv) | 1977-06-06 |
AT355029B (de) | 1980-02-11 |
JPS5271485A (en) | 1977-06-14 |
DK147855C (da) | 1985-06-10 |
HU177817B (en) | 1981-12-28 |
FR2333511A1 (fr) | 1977-07-01 |
IL50849A (en) | 1980-11-30 |
ATA894376A (de) | 1979-07-15 |
DE2654215A1 (de) | 1977-06-16 |
AU505660B2 (en) | 1979-11-29 |
US4251531A (en) | 1981-02-17 |
NO764135L (da) | 1977-06-07 |
ZA766745B (en) | 1977-10-26 |
CA1084051A (en) | 1980-08-19 |
IL50849A0 (en) | 1977-01-31 |
SU786894A3 (ru) | 1980-12-07 |
BE848696A (fr) | 1977-03-16 |
NO146095C (no) | 1982-08-11 |
NZ182778A (en) | 1978-07-28 |
NL7613450A (nl) | 1977-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK147855B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-quinazolinderivatereller salte deraf | |
US3594480A (en) | Nitrogen heterocycles for therapeutic administration | |
Hess et al. | Antihypertensive 2-amino-4 (3H)-quinazolinones | |
US3812127A (en) | 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters | |
AU719392B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
US3702849A (en) | 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters | |
JPH04330073A (ja) | アンギオテンシンii拮抗薬としての置換ピリドピリミジノン類及び関連複素環類 | |
US4590273A (en) | Isoquinoline compounds | |
NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
SE444938B (sv) | 5-karboxi-2h-bensofuran-3-on-derivat | |
US3496179A (en) | 2-amino-3,4-dihydroquinazolines | |
JP2993316B2 (ja) | アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤 | |
US4272535A (en) | 2,4-[1H,3H,5H]-(1)-Benzopyrano-[2,3-d]-pyrimidinediones and their use as anti-allergy agents | |
US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
AU705959B2 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
FI71555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 4-(2-pyridylamino)isoftalsyra. | |
EP0210025A2 (en) | 5-Substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses | |
US4082845A (en) | 3-(1-Piperazinyl)-pyrido[2,3-b]pyrazines | |
US4587341A (en) | 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials | |
CH616934A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
HU195207B (en) | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations comprising such active substance | |
US4012387A (en) | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones | |
US3974161A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
CA1141382A (en) | 2-(1-piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives | |
SE443785B (sv) | Substituerade 2-cyklopropylkromoner |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |