FI64150B - Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler - Google Patents

Description

Iväfe»·) rBl KUULUTUSjULKAISU , A Λ r q

11 UTLÄGG NINGSSKRI FT ^ r 1 ^ U

c (45) ” ' n ie :::3 ^ ^ (51) Kv.ik?/int,ci.^ C O? D 249/08 SUOM I —Fl N LAN D (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 7 Ö13 3 9 (22) Hakemlspilvi — AntbknlnfSdag 28.0U.76 ^ ^ ^ (23) AlkupUvi — Giltighetsdag 28.Oi.7 8 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentlig qj ^ _ γβ

Patentti· ia rekisterihallitus , (44) N ahtaviksi paoon ja kuuL|ulkaisun pvm. —

Patent- och registerstyreisen ' Ansakin utlagd och uil.skrlften publicerad -SO. 06. 83 (32)(33)(31) Pyritty etuoikeus—Begird prlorltet 1)6.09.77

Lnglanti-England(GB) 19012/77 (71) Gruppo Lcpet.i1. S.p.A. , via Durando, 38, 20198 Milano, Italia-Itaiien(IT) (72) Amedeo Omodei-Lale, Voghera (Pavia), Pietro Consonni, Milano,

Giulio Galliani, Monza (Mi), Leonard Lerner, Milano, Italia-

Italien(lT) (7*0 Munsterhielm Ky Kb (9U) Uusia nisäkkäiden syntyvyyden säännöstelyssä käyttökelpoisia 3,8“ -disubst.ituoituja lI!-l,2,H-triatsoleja - Nya vid födelsekontroll av däggdjur användbara 3,9”disubstituerade 1H-1,2,1-triazoler

Keksintö koskee uusia 3,5-disubsti.tuoi Luja 1H-1,2,>+-triat-soleja, joilla on kaava 2

H-N---N

rVn 'LTV" .....f 5x hh ri jossa R on vety, (C1_i+)-alkyyli , (C1_i+)-alkoksi, allyylioksi , propargyylioksi , tri fluorimetyyli, fenyyli, fluori, kloori tai diametyyliamino; R-, on (C, _^)-aikyyliryhmä.;

Rp on. vety, fluori, kloori, (C1_1+) -alkyyli, metoksi tai etoksi; R-j on vety, fluori, kloori, (C1_1+) -alkyyli tai )-alkoksi; tai 2 64150 H ja yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän; edellyttäen, että kun R, Rg ja R·^ samanaikaisesti ovat vetyjä, ei voi olla metyyli; ja edelleen edellyttäen, että kun R2 ja toinen ryhmistä R ja R^ samanaikaisesti ovat vetyjä, R^ ja toinen ryhmistä R ja R^ eivät samanaikaisesti voi olla metyylejä; sekä niiden suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Yhdisteillä on syntyvyyttä säännöstelevä ominaisuus.

Käytetty sanonta " (C-^^)-alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliradikaalia, joka on metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli. Käytetty sanonta " (C-^_j+)-alkoksi" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkok-siradikaalia, joka on metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutyylioksi tai tert.-butoksi.

Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on (C-^_l+)-alkyyli , (C-^_)+)-alkoksi , allyylioksi , fluori, kloori tai dimetyyliamino, R^ on (C_l+)-alkyyli , on vety, metoksi tai etoksi, R^ voi olla vety, (C^_1+)-alkoksi, fluori tai kloori, tai R ja R·^ yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän edellyttäen, että kun Rg ja R·^ samanaikaisesti ovat vetyjä, R ja R-^ eivät voi samanaikaisesti olla metyylejä; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Erään toisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on (C^_^)-alkoksi, allyylioksi, fluori tai kloori, R^ on (C^^)-alkyyli, R2 on vety, metoksi tai etoksi ja R^ voi olla vety tai )-alkoksi; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Edullisimman yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on metoksi, etoksi, allyylioksi, fluori tai kloori, R-^ on (C^_)+)-alkyyliryhraä, R2 on vety tai metoksi ja R^ on vety; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Alan ammattitaitoiselle henkilölle on selvää, että johtuen 1,2^-triatsolien vetyatomin suuresta liikkuvuudesta (kts. K.T. Potts, Chem. Rew., 6l, 99, 1961 ja K.T. Potts, J. Ghem. Soc. 3*+51, 195^) keksinnön yhdisteet voivat myös esiintyä vastaavina tautomeerisina muotoina, joissa vetyatomi on liittynyt triatsoli-atomiryhmän jompaan kumpaan kahteen muuhun typpiatomiin. Tämän mukaan mainittuja tautomeeri-sia muotoja on pidettävä osana tätä keksintöä. Tiedetään, että tauto-meeriset muodot nopeasti muuttuvat toisikseen ja ovat sen tähden dynaamisessa tasapainossa.

3 64150

Kaikissa tapauksissa, kaikissa luetteloissa tämän keksinnön 3,5-disubstituoidut 1H-1,2,^-triatsolijohdannaiset numeroidaan kuten kaavassa I.

Menetelmä, keksinnön 3»5-disubstituoitujen lH-l^^-triatso-lien valmistamiseksi, käsittää kaavan II mukaisen yhdisteen nh-nh2

A-C ^ II

tai sen happosuolan, esim. hydrokloridin, reaktion kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa

B-CX III

kaavoissa /=\ A on ryhmä L, ,)— ja B on ryhmä //— h *J/ R1 tai 3 v=\ /=\ A on ryhmä \_ ja B on ryhmä / \_

Edellä esitetyissä kaavoissa radikaalit R, R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, CX on funktionaalinen ryhmä, joka on kar-boksi, ditiokarboksi, karbonyylihaloidi, karboksianhydridi, ortoes teri, imidaatti, tioimidaatti, imidoyylihalogenidi, amidiino tai syano; Y on NH-ryhmä, ja kun CX-ryhmä sisältää typpiatomin, se on happi tai rikki. Kun CX-ryhmä on imidaatti, tioimidaatti, imidoyylihalogenidi tai amidiino, voidaan myös kaavan III raukaista yhdistettä käyttää vastaavana happosuolana.

Menetelmä, joka johtaa tämän keksinnön l^j^-triatsoleihin, on kondensaatioreaktio, jonka aikana, riippuen reagoivien ryhmien Y:n ja CX:n luonteesta, muodostuu sivutuotteina vettä, rikkivetyä, halo-geenivetyä, ammoniakkia, alkanoleja, merkaptaaneja, karboksyylihappo-ja ja näiden seoksia. Nämä sivutuotteet voidaan eliminoida reaktion aikana tai poistaa kondensaatlon lopussa tavallisina menetelminä.

Käytännössä kondensaatioreaktio suoritetaan kuumentamalla, samalla hämmentäen, kaavojen II ja Γ. 11 mukaista reagenssi pari a, yl oonsä >*· 64150 ilman liuotinta, lämpötilassa, joka on noin 80 - 200°C, ajan vaihdellessa noin 15 - 30 tuntiin. Voi olla hyödyllistä käyttää vähäistä mo-laarista ylimäärää yhdistettä, joka sisältää CX-ryhmän kaavan II mukaiseen yhdisteeseen verrattuna. CX-funktio on mielellään imidaattiryhmä, jolla on kaava ^ OAlkyyli "C ^

NH

jossa Alkyyli voi olla metyyli, etyyli tai propyyli niin, että alhaalla kiehuva alkoholi, joka muodostuu kondensaation aikana, esim. metanoli, etanoli tai propanoli, automaattisesti haihtuu reaktioväliaineesta. Alkoholin poistumisen nopeuttamiseksi voidaan mahdollisesti käyttää sopivaa tyhjöä. On myös havaittu, että happokatalyytin läsnäolo voi edistää kondensaatioreaktiota ja sen tähden katalyyttinen määrä kloorivety-tai bromivetyhappoa, tai p-tolueenisulfonihappoa voidaan mahdollisesti lisätä reaktioseokseen. Tämä lisäys ei ole välttämätön, kun reagenssei-na käytetään vastaavia happosuoloja. Lopuksi, jos kuumentamisen aikana reaktiomassa pyrkii jähmettymään, voi olla hyödyllistä lisätä massaan pieni määrä orgaanista liuotinta, kuten esim. n-butanolia, n-pentano-lia tai vastaavia. Tämä liuotin haihdutetaan pois tyhjössä reaktion lopussa.

Lopulliset tuotteet otetaan sen jälkeen talteen tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkiksi reaktioseos liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, mieluimmin dietyylieetteriin ja orgaaninen liuos uutetaan useaan kertaan laimealla natriumhydroksidilla. Alkali set uutteet yhdistetään ja tarvittaessa käsitellään hiilellä epäpuhtauksien poistamiseksi. Suodatetaan Selitellä, suodoksen pH säädetään arvoon 6-7 lisäämällä laimeata kloorivetyhappoa. Tuote erottuu, se voi olla kiinteä tai öljymäinen. Riippuen sen luonteesta se voidaan ottaa talteen suodattamalla tai uuttamalla sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten esim. dietyylieetterillä tai metyleenikloridilla. Mainittu liuotin haihdutetaan sitten pois, jolloin jäljelle jää kiinteä kiteinen jäännös. Puhdistaminen edelleen pylväskrorcatografiällä voi joskus olla tarpeen. Lopuksi, toivotut 3»5-disubstituoidut 1H-1,2,h-triatsolijohdannaiset uudelleenkiteytetään sopivista orgaanisista liuottimista, kuten esimerkiksi heksaanista, metyleenikloridista, kloroformista, di-isopropyylieetteristä, bentseenistä, sykloheksaanista tai näiden seoksista.

Il 5 64150

Kuten edellä mainittiin tämän keksinnön 3,5-disubstituoidut 1H-1,2,U-triatsolit omaavat antireproduktiivisen ominaisuuden erityisesti niillä on erittäin mielenkiintoinen post-koitaalinen--post-implantaatio-hedelmöitystä estävä aktiviteetti, kun niitä annetaan erilaisissa farmakologisissa muodoissa laboratorioeläi-mille, esimerkiksi rotille, hamstereille, koirille, apinoille ja paviaaneille. Edelleen, näiden uusien yhdisteiden hedelmöitystä estävä aktiviteetti ei ole liittynyt muihin biologisiin vaikutuksiin, mikä on tavallista hormonaalisilla aineilla.

Hedelmällisyyttä voidaan yleensä säätää monella eri tavalla annostamalla hormonaalisia aineita. Näihin kuuluvat ovulaatio-inhibiitio, munasolunkuljetus, hedelmöitys, hedelmöittyneen munasolun kiinnitys, sikiön resorptio tai abortti. Ainoastaan ovu-laatioinhibiitiosta on kehittynyt onnistunut menetelmä, joka on kliinisesti käyttökelpoinen.

Tämän keksinnön yhdisteet tekevät mahdolliseksi aivan uuden asenteen, jonka mukaan ei-hormonaalista yhdistettä voidaan antaa parenteraalisesti, oraalisesti tai intravaginaalisesti kerran tai useita kertoja, tarvittaessa, "poisjääneen jakson" jälkeen tai pidemmälle kehittyneen raskauden keskeyttämiseksi. Hedelmöitystä estävän aktiviteetin määrittämiseksi suoritettiin kokeita käyttäen syyrialaisia naaraskultahamstereita, joiden paino oli 100 - 130 g. Eläinten annettiin pariutua ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidettiin osoituksena siitä, että pariutuminen oli tapahtunut. Päivää, jolloin siemenneste havaittiin, pidettiin raskauden ensimmäisenä päivänä, koska hakijan ja muiden tutkijoiden laboratorioissa on havaittu, että 90 - 100 % eläimistä, jotka emättimessä olevan siemennesteen perusteella ovat pariutuneet, ovat raskaina. Raskaus varmistettiin myöhemmin ruumiinavauksen yhteydessä sikiöiden tai implantaatiokohtien perusteella kohdussa. Myös siinä tapauksessa, että eläin menettää sikiön jäljelle jää implantaatioarpia, jotka osoittavat, että eläin on ollut raskaana.

6 64150

Keksinnön yhdisteet, jotka omaavat suuren liukoisuuden yleisesti käytettyihin farmaseuttisiin apuaineisiin, liuotettiin seesami-öljyyn ja annettiin subkutaanisesti 10 mg/kg:n päivittäisinä annoksina viiden päivän ajan, alkaen raskauden neljäntenä päivänä (päivät ^ - 8). Eläimille suoritettiin ruumiinavaus raskauden l^f. päivänä ja kohdut tutkittiin raskauden (implantaatiokohtien, sikiöresorptioiden tai elävien sikiöitten), verenvuotojen ja kohdussa, istukassa tai sikiöissä esiintyvien epämuodostumien toteamiseksi. Yhdistettä pidettiin aktiivisena, jos elävien sikiöiden lukumäärä oli vähentynyt ainakin 60 %issa. käsitellyistä eläimistä ja implantaatiokohtien esiintyminen osoitti, että eläin oli ollut raskaana. Tyypillisissä kokeissa todettiin esimerkkien 1, *4-7 ja 9-16 mukaisten yhdisteiden olevan tehokkaita edellä mainittujen kri.teerioiden mukaan.

Sen jälkeen tutkittiin yhdisteiden annos-aktiviteetti-suhteet ja vastaavat ED^-arvot, k.s. määritettiin 100 $:nen aktiviteetti (elävien sikiöiden puuttuminen) 50 #:ssa eläimistä. Seuraavassa taulukossa on esitetty keksinnön muutamien tyypillisten yhdisteiden ED^Q-arvot:

TAULUKKO

Esimerkin yhdiste ED^Q mg/kg s.c. hamsterit 1 0,08 1+ 0,5 9 0,07 10 0,25 ]2 0,0^ 13 0,1

Samoja, edellä esitettyjä kriteereitä ja koeolosuhteita sovellettiin, kun keksinnön yhdisteiden antireproduktiivista aktiviteettia tutkittiin toisilla eläinlajeilla, kuten esim. rotilla, koirilla, apinoilla ja paviaaneilla. Tyypillisissä kokeissa Sprague-Dawley-naaras-rottia, jotka painoivat 200-300 g, käsiteltiin subkutaanisesti 20 mg/ kg:n annoksella testattavaa yhdistettä, joka oli liuotettu seesamiöl-jyyn, viitenä peräkkäisenä päivänä, alkaen raskauden kuudentena päivänä. Rotat tapettiin ja ruumiinavaus suoritettiin 16. päivänä ja kohdut tutkittiin kuten edellä esitettiin hamstereiden yhteydessä. Myös tässä kokeessa esimerkkien 1, k-7 ja 9-16 mukaiset yhdisteet aiheuttivat elävien sikiöiden lukumäärän vähentymisen ainakin 60 $:ssa käsitellyistä eläimistä. Esimerkkien 1 ja Ί 2 mukaisten yhdisteiden EDf^-arvot mää- i; 7 *.«ι.«6 415 0 ritettiin ja ne on esitetty seuraavassa taulukossa:

TAULUKKO II

Esimerkin yhdiste ED^g s.c. rotat 1 1 12 0,7

Hyviä tuloksia saatiin myös antamalla keksinnön yhdisteitä oraalisesti. Kokeet tämän ominaisuuden tutkimiseksi suoritettiin hamstereilla käyttäen samaa menetelmää kuin edellä esitettiin, ainoana poikkeuksena se, että yhdisteet annettiin oraalisesti eikä subkutaa-nisesti.

Esimerkkien 1, 4-7 ja 9-16 mukaisten yhdisteiden oraalisen annoksen ollessa 10 mg/kg, havaittiin elävien sikiöiden lukumäärän pienenevän noin 60 %:lla. Esimerkkien 1 ja 12 mukaisten yhdisteiden ED,.n-arvot määritettiin ja ne on esitetty seuraavassa taulukossa:

D U

TAULUKKO III

Esimerkin yhdiste ^D50 p.o. hamsterit 1 5 12 5

Lopuksi, keksinnön yhdisteillä on erittäin alhainen myrkyllisyys. Tosiasiassa niiden LD^g-arvot, määritetty Lichtfield'in ja Wilcoxon'in mukaan, Journ. Pharm. Expt. Ther., 9£, 99, 1949, eivät koskaan ole alhaisemmat kuin 600 mg/kg, kun yhdisteitä annettiin hiirille intraperitonaalisesti.

VERTAILUKOESELITYS

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden syntyvyyttä säännöstelevä aktiviteetti verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin käy selvästi ilmi seuraavasta koeselityksestä. Tutkittiin seuraavat yhdisteet: Yhdiste A: 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,?,4- -triatsoli ” B: 3-(2-metoksifenyyli)-S-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2 ,4- -triatsoli " C: 3-(3-etoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,4- -triatsoli D: 3-(3-allyylioksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,4- -triatsoli " E: 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,4- -triatsoli 8 64150

Yhdiste F: 3-(3-allyylioksifenyyli)-5-(2-etyylifenyyli)-lH- -1,2,4-triatsoli " G: 3-( 3-etoksifenyyli)-5-( 2-etyylifenyyli)-lH-l ,2 ,4- -triatsoli " H: 5-(2-etyylifenyyli)-3-(4-metoksifenyyli)-lH-l,2,4- -triatsoli " I: 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-fluorifenyyli)-lH-l,2,4- -triatsoli " J: 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli " K: 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-lH- -1,2,4-triatsoli " L: 5-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-fenyyli-lH-l,2,4- -triatsoli " M: 5-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH- -1,2,4-triatsoli ” N: 5-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-3-fenyyli-lH-l,2,4- -triatsoli ” 0: 5-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli " P: 5-(5-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli " Q: 5-(4-metoksi-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli M R: 3-(3-metoksifenyyli)-l-metyyli-5-(2-metyylifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli ” S: 3,5-difenyyli-lH-l,2,4-triatsoli ” T: l-metyyli-5-(2-metyylifenyyli)-3-(3-metyylifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli " U: 3-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-l-metyyli-5-(2-metyyli- fenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli " V: 5-(3-kloorifenyyli)-l-metyyli-3-(2-metyylifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli ” V/: 5-( 3-kloorifenyyli) — 3 — ( 2-metyylifenyy 1 i )-lH-l,2 ,4- -triatsoli

Yhdisteiden A - S syntyvyyttä säännöstelevä aktiviteetti tutkittiin hamstereilla. Yhdisteet A - Q ovat tämän keksinnön mukaisia, yhdiste R, joka on yhdisteen A 1-metyylianalogi, on esitetty US-paten-tissa 4,119,635 ja yhdisteen S on esittänyt Raines, julkaisussa J. Pharm. Sei., £0, 597, 1961.

Il 9 64150

Kokeissa käytettiin syyrialaisia naaraskultahamstereita, paino 100-180 g. Koe suoritettiin edellä esitetyllä tavalla. Yhdisteet liuotettiin seesamiÖljyyn, joka sisälsi 20 % bentsyylibentsoaattia, ja ne annostettiin subkutaanisesti, annosten vaihdellessa 0,0125 mg -10 mg/kg.

Saadut tulokset on esitetty taulukossa IV.

ED^-arvot, ts. annos, joka keskeyttää raskauden 50 %:lla käsitellyistä eläimistä, määritettiin graafisesti.

TAULUKKO IV

Yhdiste Annos Eläinten lu- Eläinten ras- ED.» mg/kg/päivä kumäärä kauden keskey- m /)< / äivä s.c. tymis-% “ p J s.c.

A 0,25 9 100 0,125 17 88,2 0,08 0,062 15 33,3 0,031 5 0 B 1,0 6 100 0,50 10 50 0,5 0,25 6 0 0,10 6 0 C 0,20 5 100 0,10 11 81,8 0,06 0,05 13 38,7 0,025 4 0 D 0,40 6 100 0,20 5 80 0,15 0,10 13 30,8 0 ,05 3 0 E 0,10 20 100 0,05 38 68,4 0,04 0,025 28 28,6 0,0125 10 0 F 0,20 15 100 0 ,10 16 37,5 0 ,12 0,05 4 0 G 0,10 5 100 0,05 14 71,4 0,04 0,025 22 13,6 H 0,25 5 100 0,20 9 77,8 0,15 0,15 6 50 0,10 22 9,1 I 0,80 5 100 0,40 6 50 0,40 0,20 11 0 0,10 12 0 ίο 64150 taulukko IV jatk.

Yhdiste Annos Eläinten lu- Eläinten ras- Εϋςη

Mg/kg/päivä kumäärä kauden keskey- mg/kg/päivä s·c· tymis-% s · o · J 0,10 10 100 0,05 17 94,1 0,03 0,025 20 20 K 0,20 5 100 0,10 11 81,8 0,05 0,05 12 50 L 1,0 6 100 0,2 6 50 0,2 0,1 6 16,7 M 0,1 11 100 0,05 9 77,8 0,04 0,025 10 10 N 0,40 6 100 0,20 9 77,8 0,14 0,10 12 25 0 0,10 5 100 0,05 9 77,8 0,04 0,025 18 5,6 P 0,50 11 72,7 0,25 11 27,3 0,35 0,10 4 0 Q 0,40 6 100 0,20 6 50 0,20 0,10 4 0 R 10.0 4 0 »10

2.0 5 0 ^±U

S 10,0 8 87,5 5.0 17 41,2 6,0 2.0 7 0

Yhdisteiden T, U, V ja W syntyvyyttä säännöstelevä aktiviteetti tutkittiin rotilla. Yhdisteet T, U ja V on esitetty US-paten-tissa 4,119,635, kun taas W, joka on yhdisteen V 1-demetyylianalogi, on tämän keksinnön mukainen.

Näissä kokeissa käytettiin naaras Spraque-Dawley-rottia ja koe suoritettiin jo edellä esitetyllä tavalla. Yhdisteet liuotettiin seesamiöljyyn, joka sisälsi 20% bentsyylibentsoaattia, ja ne annostettiin subkutaanisesti annoksina, jotka olivat 25 mg/kg/päivä.

Saadut tulokset on esitetty taulukossa V.

Il n 64150

TAULUKKO V

Yhdiste Eläinten lukumäärä Päättyneiden ras- Elävien sikiöiden kauksien % % T 6 0 9U ,0 U 5 0 91,7 VH 0 96,5 W 6 100 0

Yhdiste W, jonka tehokkuus tässä kokeessa oli 100%, testattiin sen jälkeen edellä esitetyllä tavalla, annoksien ollessa 1 mg ja 5 mg/kg/päivä.

Saadut tulokset on esitetty taulukossa VI.

TAULUKKO VI

Annos mg/kg/päivä Eläinten lu- Päättyneiden Elävien si- ΕΠ s.c.

kumäärä raskauksien kiöiden $P , ... ..

% % mg/kg/päivä 5 6 66,7 6 ,H > 1 <5 1 H 25 25,2

Ne tosiasiat, että keksinnön yhdisteillä on huomattava anti-reproduktiivinen aktiviteetti vieläpä kun niitä annetaan oraalisesti ja että ne ovat hyvin liukenevia tavallisiin farmaseuttisiin kantajiin, ovat epäilemättä edelleen tärkeitä ominaisuuksia.

Esimerkiksi suuren liukoisuuden ansiosta yhdisteet ovat helposti imeytyviä ja niitä voidaan yhdistää sopiviin ja hyviin injektoitaviin annosmuotoihin, joilla on vähemmän negatiivisia puolia kuin vastaavilla muodoilla, joissa aktiivinen aineosa on suspendoitu kantaja--aineeseen. Toisaalta se, että yhdiste on aktiivinen myös oraalisesti annettuna suo mahdollisuuden siihen, että yhdisteistä muodostetaan hyväksyttävämpiä farmaseuttisia valmisteita. On myös huomattava, että lukuunottamatta oraalisia hedelmöitystä ehkäiseviä aineita, jotka kui- 12 641 50 tenkin ovat luonteeltaan steroideja ja joiden aktiviteetti ilmenee ovulaation estämisenä, mitään muita antireproduktiivisia yhdisteitä tai valmisteita ei tunneta, jotka olisivat aktiivisia per os.

Tästä johtuen keksinnön yhdisteitä voidaan antaa eri tavoin: oraalisesti, subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intravaginaali-sesti. Oraalista annostamista varten aineista muodostetaan tabletteja, dispergoivia jauheita, kapseleita, granulaatteja, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia. Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voivat sisältää yhden tai useamman tavallisen apuaineen, kuten esim. ma-keuttamisaineita, aromiaineita, väriaineita, päällyste- ja säilöntäaineita, elegantin ja maukkaan valmisteen aikaansaamiseksi. Tabletit voivat sisältää aktiivista aineosaa sekoitettuna tavanomaisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, esimerkiksi inerttien laimennusaineiden, kutenteilsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin, granulointi- ja hajottamisaineiden, kuten esimerkiksi tärkkelyksen, algiinihapon ja natriumkarboksimetyyliselluloosan, sideaineiden, esimerkiksi tärkkelyksen, liivatteen, arabikumin ja polyvi-nyylipyrrolidinin ja voiteluaineiden, esimerkiksi magnesiumstearaatin, s teariinihapon ja talkin kanssa.

Siirapit, eliksiirit ja liuokset valmistetaan tunnettua tekniikkaa vastaavasti. Ne voivat yhdessä aktiivisen aineosan kanssa sisältää suspendoivia aineita, kuten esimerkiksi metyyli selluloosaa, hyd-roksietyyliselluloosaa, traganttia ja natriummalginaattia, kostutusai-neita esimerkiksi lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja ja polyoksi-etyleeni-sorbitaanimono-oleaattia ja tavanomaisia säilöntäaineita, ma-keuttamis- ja puskuriaineita.

Kapseli tai tabletti voi sisältää aktiivisen aineosan sellaisenaan tai sekoitettuna inertin, kiinteän laimennusaineen, kuten esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai kaoliinin kanssa.

Paitsi oraalisesti, voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä sopivasti annostaa muulla tavalla, kuten esimerkiksi suoneen tai lihakseen. Aktiivinen aineosa saatetaan tällöin injektoitavaan annosmuotoon. Tällaiset koostumukset valmistetaan tunnettua tekniikkaa käyttäen ja ne voivat sisältää sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspen-dointi- tai puskuriaineita, jotka ovat identtisiä tai vastaavat edellä ma i. ni t tu j a .

Kantaja-aineena voidaan sopivasti käyttää seesamiöljyä, bent-syylialkoholia, bentsyylibentsoaattia, maapähkinäöljyä ja näiden seoksia .

li 13 641 50

Vaginaalisesti annettava yhdiste voi myös sisältää aktiivisen aineosan sekoitettuna tavanomaisen kantaja-aineen, esimerkiksi liivatteen, adipiinihapon, natriumbikarbonaatin, laktoosin tai vastaavien kanssa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa. Tällaisilla suoloilla on sama aktiviteettiaste kuin vapailla emäksillä, joista ne valmistetaan helposti antamalla emäksen reagoida sopivan hapon kanssa, ja ne kuuluvat näin ollen keksinnön puitteisiin. Tyypillisiä tällaisia suoloja ovat mineraalihapposuolat, kuten esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti ja vastaavat ja orgaaniset happo-suolat kuten sukkinaatti, bentsoaatti, asetaatti, p-tolueenisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, syklo-heksyylisulfonaaiti ja vastaavat.

Aktiivisen aineosan käytetty annos lisääntymisen estämiseksi voi vaihdella laajoissa rajoissa riippuen yhdisteen luonteesta. Yleensä saadaan hyviä tuloksia annostamalla edellä mainitun kaavan I mukaisia yhdisteitä noin 0,8 - 50 mg/kg päivittäisinä annoksina eläimen keho-painon kg:aa kohti.

Tähän tarkoitukseen sopivat annosmuodot sisältävät yleensä noin 10 - 600 mg aktiivista aineosaa sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimennusai-neen kanssa.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaista menetelmää ja kuvaavat yksityiskohtaisesti eräitä yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, keksintöä rajoittamatta.

Esimerkki 1 3-(m-metoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,k—triatsoli

Seosta, jossa oli 3,0 g (0,02 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja k-,83 g (0,027 moolia) m-metoksibentsimidihapon etyyliesteriä, kuumennettiin öljyhauteella, samalla hämmentäen, noin 20 tuntia, hauteen lämpötila pidettiin noin 125°C:sessa. Jäähdytyksen jälkeen reaktiomas-sa liuotettiin 100 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu eetteriliuos uutettiin ensin 50 ml:11a 5 #:sta vesipitoista natriumhydroksidia ja sen jälkeen kahdesti 30 ml:lla vettä. Vesi ja alkaliset uutteet yhdistettiin, käsiteltiin hiilellä epäpuhtauksien poistamiseksi ja suodatettiin selitellä. Suodoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä, samalla hämmentäen, LO #:sta vesipitoista kloorivetyhappoa, jolloin erottui öljymäistä ainetta, joka uutettiin dietyyiieetterillä. Kuivattiin nat-riumsulfaatilla, eetteri haihdutettiin pois tyhjössä ja saatu jäännös » 64150 uudelleenkiteytettiin di-isopropyylieetteri/heksaanista. Saanto 3,15 g. Sul.p. 100-102°C.

Esimerkit 2-5 Käyttämällä pääpiirteittäin esimerkissä 1 kuvattuja menetelmiä, valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Esimerkki 2 3-(p-dimetyyliaminofenyyli)-5-( o-tolyyli)-lH-l ,2 ,4-triatsoli valmistettiin 2,55 g:sta (0,017 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 4,26 g:sta (0,021 moolia) p-dimetyyliaminobentsimidihapon etyylieste-riä. Saanto 3,04 g. Sul.p, 173-175°C (di-isopropyylieetteristä).

Esimerkki 3 3-(o-kloorifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-1,2,4-triatsoli valmistettiin 3,75g:sta (0,025 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 5,5 g:sta (0,03 moolia) o-klooribentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 4,26 g. Sul.p. 109-111°C (heksaani/metyleenikloridista).

Esimerkki 4 3-(o-metoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsoli valmistettiin 6,75 g:sta (0,045 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 9,85 g:sta (0,05 moolia) o-metoksibentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 4,81 g. Sul.p. 160-161°C (heksaani/di-isopropyylieetteristä).

Esimerkki 5 3-(m-kloorifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsoli valmistettiin 2,55 g:sta (0,017 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 4,1 g:sta (0,0221 moolia) m-klooribentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 2,34 g. Sul.p. 147-148°C (sykloheksaani/bentseenistä),

Esimerkki 6 3-(m-trifluorimetyylifenyyli)-5-(o-tolyyli)-1H-1,2 ,4-triatsoli Seosta, jossa oli 2,55 g (0,017 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 4,8 g (0,0221 moolia) m-trifluorimetyylibentsimidihapon etyyliesteriä kuumennettiin öljyhauteella 6 tuntia, samalla hämmentäen, hauteen lämpötila pidettiin noin 125°C:ssa. Muodostui kiinteä massa, lisättiin 15 ml n-butanolia ja näin saatua seosta kuumennettiin noin 19 tuntia, öljyhauteen lämpötila pidettiin noin 125°C:ssa. Tänä aikana kiinteä massa liukeni täydellisesti butanoliin, joka reaktion lopussa haihdutettiin pois tyhjössä, nostamalla öljyhauteen lämpötila

II

15 641 50 noin l50°C:seen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktiomassa liuotettiin dietyy-lieetteriin, eetteriliuos uutettiin 120 ml:lla 5 $:sta vesipitoista natriumhydroksidia ja sen jälkeen kahdesti 50 ml:lla vettä, vesi ja al-kaliset uutteet yhdistettiin. Liuos käsiteltiin hiilellä epäpuhtauksien poistamiseksi ja sen jälkeen välittömästi suodatettiin selitellä, suo-doksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä, samalla hämmentäen, 10 $:sta vesipitoista kloorivetyhappoa. Muodostui sakka, joka kerättiin talteen ja uudelleenkiteytettiin sykloheksaani/bentseenistä. Saanto 2,55 g. Sul.p. 158-159°C.

Esimerkit 7-17 Nämä yhdisteet valmistettiin pääpiirteittäin kuten esitettiin esimerkissä 6.

Esimerkki 7 3-(p-fluorifenyyli)-5-(o-tolyyli)-1H-1,2,9—triätsoli valmistettiin 2,03 g:sta (0,0135 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 2,95 g:sta (0,0175 moolia) p-fluoribentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,18 g. Sul.p. 119-121°C (heksaani/di-isopropyylieetteristä).

Esimerkki 8 3-(p-kloorifenyyli)-5-(o-tolyyli)-1H-1,2,9~triatsoli valmistettiin 2,03 g:sta (0,0135 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 3,25 g:sta (0,0175 moolia) p-klooribentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,13 g-Sul.p. 150-151°C. (di-isopropyylieetteristä). Yhdiste sisältää puoli molekyyliä kidevettä.

Esimerkki 9 3- (m-etoksifenyyli)-5- (o-tolyyli)-lH-l,2,9—triätsoli valmistettiin 1,5 g:sta (0,01 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 2,12 g:sta (0,011 moolia) m-etoksibentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,9-1 g. Sul.p. 89- - 86°C (di-isopropyylieetteristä).

Esimerkki 10 3-(m-allyylioksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,k-triätsoli valmistettiin 1,5 g:sta (0,01 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 2,26 g:sta (0,011 moolia) m-allyylioksi-bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,89 g. Sul.p. 72-75°C (di-isopropyylieetteristä).

Esimerkki 11 3-0 ,1 '-bifeny] -9~yyli)-5-(o-tolyyli )-lH-l ,?,9--trj at soli valmi s letti 1 n 0,99 g:sta (0,0066 mool.ia) o-toluhapon hydratsidia ja 1,68 g:sta (0,0075 moolia) p-fenyyl 1 -bon tr. 1 mi d i hapon etyy 1 I <>s tor 1M . Saanto 1,9-7 g. Sul.p. l65-l67°C (sykloheksaani/bentseenistä).

16 641 50

Esimerkki 12 5- (o-etyylifenyyli)-3 - (m-metoks.ifenyyli )-111-1,2,^--triatsoli valmistettiin *t,87 g:sta (0,03 moolia) o-etyylibentsoehapon hydratsidia ja 5,35 g:sta (0,03 moolia) m-metoksi-bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 5,36 g. Sul.p. 72-75°C (di-isopropyylieetteri/heksaanista). Hydrokloridi sulaa 175-177°C (etanoli/etyylieetteristä).

Esimerkki 13 3-(m-allyylioksifenyyli)-5-(o-etyylifenyyli)-1H-1,2 ^-triat-soli valmistettiin 1,6*+ g:sta (0,01 moolia) o-etyylibentsoehapon hydratsidia ja 2,26 g:sta (0,011 moolia) m-allyylioksi-bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 2,73 g* Sul.p. (hydrokloridina) 130-132°C (etanolista).

Esimerkki l1* 3- (p-kloori f enyyli )-5- (o-etyylif enyyli )-l.H-l, 2,*+-triatsoli valmistettiin 1,6*+ g:sta (0,01 moolia) o-etyylibentsoehapon hydratsidia ja 2,01 g:sta (0,011 moolia) p-klooribentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,32 g. Sul.p. ll8-120°C (di-isopropyylieetteri/heksaanista). Esimerkki 15 5-(o-isopropyylifenyyli)-3-fenyyl 1-111-1,2,^-triatsoli valmistettiin 1,25 g:sta (0,007 moolia) 2-isopropyylibentsoehapon hydratsidia ja 1,15 g:sta (0,0077 moolia) bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,38 g. Sul.p. l65-l67°C (di-isopropyylieetteri/petrolieetteristä). Esimerkki 16 5- (o-isopropyylif enyyli )-3- (m-met oksi f enyyli )-lH-l, 2,>+- tri -atsoli valmistettiin 1,78 g:sta (0,01 moolia) 2-isopropyylibentsoehapon hydratsidia ja 1,97 g:sta (0,011 moolia) m-metoksi-bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 2,27 g. Sul.p. 125-126°C (di-isopropyyli- eetteri/petrolieolieristä).

Esimerkki 17 5- (o-etyylifenyyli i-S-fenyyli-lH-l^^-triatsoli valmistettiin 1,6*+ g:sta (0,01 moolia) o-etyylibentsoehapon hydratsidia ja 1,^9 g:sta (0,01 moolia) bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,77 g.

Sul.p. 12^-126°C (di-isopropyylieetteri/heksaanista).

Lähtöaineena käytetyt bentsimidihapon etyyliesteri johdannaiset valmistettiin kirjallisuudessa mainittujen menetelmien mukaan (Pinner, "Die Imidoäther und Ihre Derivative"; R. Oppenheim, Berlin, 1892; L. Weintraub et ai. J. Org. Chem., Voi. 33, No h, sivu 1679, 1968).

Lähtöaineena käytetyt o-toluhapon, o-etyylibentsoehapon ja 11 6 415 0 o-isopropyylibentsoehapon hydratsidit valmistettiin menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Stolle ja Stevens. J. Pr. /27» 69, 368 (katso myös Beilstein, Voi. 9, sivu 467, J. Springer Verlag, Berlin, 1926).

Tyypillisiä yhdisteitä, joita voidaan valmistaa edellä esitetyissä esimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaan, ovat seuraavat: ... Sul.p. EDcfl mg/kg s.c.

-1H-1,2,4-tnatsoli r 50 C hamsterit S-(o-etyylifenyyli)-3-(m-fluorifenyyli)- 112-114 0,4 5-(o-etyylifenyyli)-3-(2,3-dimetyylifenyyli)- 154-155 5-(o-etyylifenyyli)-3-(2,3-dimetoksifenyyli)- 139-141 5-(o-etyylifenyyli)-3-( 3,5-dimetoksifenyyli)- 133-135 5-(o-etyylifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksi- fenyyli)- 108-110 0,03 3-fenyyli-5-(o-propyylifenyyli)- 3-(m-metoksifenyyli)-5-(o-propyylifenyyli)- 5-(o-butyylifenyyli)-3-fenyyli- 121-122 5-(o-butyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)- 101-102 5— C 2,4-dimetyylifenyyli)-3-fenyyli- 139-141 0,2 5-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)- 106-108 0,04 5-(2,5-dimetyylifenyyli)-3-fenyyli- 147-149 5-(2,5-dimetyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)- 127-130 5—(2,6-dimetyylifenyyli)-3-fenyyli- 5—(2,6-dimetyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)- 5-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-3-fenyyli- 135-136 0,14 5-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(m-metoksi- fenyyli)- 137-139 0,04 5-(5-kloori-2-metyylifenyyli)-3-fenyyli- 170-172 5-(5-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(m-metoksi- fenyyli)- 169-171 0,35 5-(4-metoksi-2-metyylifenyyli)-3-fenyyli- 152-153 5-(4-metoksi-2-metyylifenyyli)-3-(m-metoksi- fenyyli)- 121-122 0,2 3-(m-etoksifenyyli)-5-(o-etyylifenyyli)- 84-86 0,04 5-(o-etyylifenyyli)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)- 57-60 0,05 5-(o-etyylifenyyli)-3-(p-metoksifenyyli)- 128-129 0,15 18 641 50

Esimerkki 18

Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 3-(m-metoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsolia 30 mg bentsyylibentsoaattia 250 mg seesamiöljyä q.s. 2 ml:aan.

Esimerkki 19

Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 3-(m-etoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,U-triatsolia 30 mg bentsyylialkoholia 100 mg maapähkinäöljyä q.s. 2 ml:aan.

Esimerkki 20

Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 5-(o-etyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)-lH-l,2j^-triatsolia 20 mg bentsyylialkoholia 80 mg risiiniöljyä q.s. 2 ml:aan.

Esimerkki 21

Sokerilla päällystetty tabletti valmistettiin käyttämällä 3-(m-metoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsolia 100 mg natriumkarboksimetyyliselluloosaa 5 mg magnesiumstearaattia 5 mg liivatetta 10 mg tärkkelystä 10 mg sakkaroosia 25 mg arabikumia, laktoosia, titaanidioksidia ja alumiinimaitoa tavanomaisten menetelmien mukaan.

Esimerkki 22

Kapseli valmistettiin käyttämällä 5-(o-etyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triatsolia 60 mg talkkia 5 mg laktoosia 5 mg natriumkarboksimetyyliselluloosaa 5 mg tärkkelystä q.s. 150 mg:aan.

Esimerkki 23

Tabletti valmistettiin käyttämällä 3-(m-metoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsolia 100 mg leviliittiä 100 mg tärkkelystä 80 mg magnesiumstearaattia 10 mg.

n

Claims (6)

1. Nisäkkäiden syntyvyyden säännöstelyssä käyttökelpoiset 3,5--disubstituoidut lH-l,2,*»-triatsolit, joilla on kaava 1 2 H-N -N Ri jossa R on vety, (C^^i-alkyyli, (C^^J-alkoksi, allyylioksi, propargyyli-oksi, trifluorimetyyli, fenyyli, fluori, kloori tai dimetyyliamino; R.^ on (C^^J-alkyyliryhmä; R^ on vety, fluori, kloori, (C^_4)-alkyyli, metoksi tai etoksi; R3 on vety, fluori, kloori, (C^^^J-alkyyli tai (C^^J-alkoksi; tai R ja R3 muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän; edellyttäen, että kun R, R^ ja R^ samanaikaisesti ovat vetyjä R^ ei voi olla metyyli ; ja edelleen, että kun Rj ja toinen ryhmistä R ja R^ ovat samanaikaisesti vetyjä R^ ja toinen ryhmistä R ja eivät voi samanaikaisesti olla metyylejä; sekä niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R on (C^^)--alkyyli, (C^_4)-alkoksi, allyylioksi, fluori, kloori tai dimetyyliamino, R^ on (C^_4)-alkyyli, R2 on vety, metoksi tai etoksi, R3 voi olla vety, (C1_1+)-alkoksi, fluori tai kloori, R ja Rg yhdessä ovat metyleenidioksiryhmä, edellyttäen, että kun R2 ja R^ samanaikaisesti ovat vetyjä R ja R^ eivät samanaikaisesti voi olla metyylejä, sekä sen suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R on (C^_lf)--alkoksi, allyylioksi, fluori tai kloori, R^ on (C^_^)-alkyyli, R2 on vety, metoksi tai etoksi ja R^ voi olla vety tai (C^^-alkoksi, sekä sen suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. ·». Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R on me-toksi, etoksi, alJyylioksi, fluori tai kloori, R^ on (C1_l^)-alkyylL-ryhmä, R2 on vety tai metoksi ja R^ on vety; sekä sen suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. 20 6 4 1 50

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 3-(m-me-toksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsoli.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 3-(m-etok-sifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsoli.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5-(o-etyy-lifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)-lH-l ,2 ,*4-triatsoli. Patentkrav;