FI63946B - PROCEDURE FOR FRAMSTATING OF THERAPEUTIC ANALYTICAL BAR 5'DEOXI-5-FLUORCYTIDIN OCH 5'-DEOXY-5-FLUORO-URIDIN - Google Patents
PROCEDURE FOR FRAMSTATING OF THERAPEUTIC ANALYTICAL BAR 5'DEOXI-5-FLUORCYTIDIN OCH 5'-DEOXY-5-FLUORO-URIDIN Download PDFInfo
- Publication number
- FI63946B FI63946B FI773804A FI773804A FI63946B FI 63946 B FI63946 B FI 63946B FI 773804 A FI773804 A FI 773804A FI 773804 A FI773804 A FI 773804A FI 63946 B FI63946 B FI 63946B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- deoxy
- fluorocytidine
- fluorouridine
- evaporated
- dryness
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
R*Sr*l ΓΒΙ rn) ^UULUTUSJULKAISU nQ/1 , JS* (11) utläggningsskrift 0094 6 (^5) Pc :n t : J J;. 1 c t ^ ’ (51) Kv.ik.3/inta.3 C 07 H 19/06R * Sr * l ΓΒΙ rn) ^ ANNOUNCEMENT nQ / 1, JS * (11) utläggningsskrift 0094 6 (^ 5) Tc: n J :. 1 c t ^ '(51) Kv.ik.3 / inta.3 C 07 H 19/06
SUOMI-FINLAND (21) P*t«nttlh«k*mu» — PKuntaraekning 77380UFINLAND-FINLAND (21) P * t «nttlh« k * mu »- PKuntaraekning 77380U
(22) Halc*mi*ptlvt — AmeknInpdag 15.12.77 * (23) Alkupilvi—Gllcigtiutsdag 15.12.77 (41) Tullut luIMMkBl — Bllvh affuntMg 21.06.78(22) Halc * mi * ptlvt - AmeknInpdag 15.12.77 * (23) Alkupilvi — Gllcigtiutsdag 15.12.77 (41) Tullut luIMMkBl - Bllvh affuntMg 21.06.78
Patentti· Ja rekisterihallitus _ __. ' ,__. . (44) Nihtl»*k»lpunon |a kuuL|ullcalaun pvm.—Patent and Registration Office _ __. ', __. . (44) Date of issue of the date of issue.
Patent- ocn regieteratyreleen AnsOfcan uchgd och utl^krNtun puMicurad 31.05.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Bugird prlorltuc 20.12.76Patent- ocn regieteratyreleen AnsOfcan uchgd och utl ^ krNtun puMicurad 31.05.83 (32) (33) (31) Privilege requested —Bugird prlorltuc 20.12.76
USA(US) 7525IOUSA (US) 7525IO
(71) F. Koffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Alan Frederick Cook, Cedar Grove, R.J., USA(US) (7^) Oy Kolster Ah (5H) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5’-deoksi-5-fluorisytidiinin ja 5’-deoksi-5-fluoriuridiinin valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt anvandbara 5deoxi-5-fluorcytidin och 5'-deoxi-5~fluoruridin(71) F. Koffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Alan Frederick Cook, Cedar Grove, RJ, USA (7 ^) Oy Kolster Ah (5H) Method for the treatment of therapeutically useful 5'-deoxy-5-fluorocytidine and 5 ' for the preparation of -deoxy-5-fluorouridine - For the preparation of 5-fluoro-cytidine and 5'-deoxy-5-fluorouridine
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 ’-deoksi-5-fluorisytidiinin tai 5'-deoksi-5-fluoriuridii-nin valmistamiseksi, täi niiden fysiologisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful 5'-deoxy-5-fluorocytidine or 5'-deoxy-5-fluorouridine, physiologically acceptable acid addition salts thereof.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa helposti 5-fluorisytidiinistä tai 5-fluoriuridiinista menetelmin, joita käytetään valmistettaessa 5'deoksisytidiiniä tai 5'-deoksiuridiinia sytidiinistä tai uridiinista. Siten esimerkiksi lähtöaineina käytettävien nukjeosidien 5'-asema voidaan halogenoida tunnetulla tavalla, nimittäin suoraan tai edullisesti sen jälkeen, kun molemmat 2'- ja 3'-asemissa olevat hydroksiryhmät on ensin suojattu muodostamalla ketaali. Saatu 51-halogeeniyhdiste pelkistetään sitten vastaavaksi 5'-deoksiyhdisteeksi joko hydraamalla katalyyttisesti tai pelkistysaineiden, kuten metallihydridi-kompleksien avulla. Kun kyseessä ovat ei-ketalisoidut halogeeniyhdisteet, haluttua lopputuotetta saadaan suoraan. Jos hydroksiryhmät on kuitenkin etukäteen 2 63S46 ketalisoitu, suojaryhmä lohkaistaan pelkistämisen jälkeen hydrolysoimalla tunnetulla tavalla ja saadaan haluttua lopputuotetta. 5'-deoksi-5-fluorisytidiini ja 51-deoksi-5-fluoriuridiini voidaan haluttaessa muuttaa lopuksi fysiologisesti hyväksyttäviksi happoaddi-tiosuoloiksi antamalla niiden reagoida tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.The compounds of formula I can be readily prepared from 5-fluorocytidine or 5-fluorouridine by the methods used to prepare 5'-deoxycytidine or 5'-deoxyuridine from cytidine or uridine. Thus, for example, the 5 'position of the starting nucleosides can be halogenated in a known manner, namely directly or preferably after both the hydroxy groups in the 2' and 3 'positions have been protected by the formation of a ketal. The resulting 51-halogen compound is then reduced to the corresponding 5'-deoxy compound either by catalytic hydrogenation or by reducing agents such as metal hydride complexes. In the case of non-ketalized halogen compounds, the desired end product is obtained directly. However, if the hydroxy groups have been previously ketalized, the protecting group is cleaved after reduction by hydrolysis in a known manner to give the desired end product. If desired, 5'-deoxy-5-fluorocytidine and 51-deoxy-5-fluorouridine can be finally converted into physiologically acceptable acid addition salts by reacting them with a physiologically acceptable acid in a known manner.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan seuraavasti: a) 23'-asemassa ketalisoidusta 5'-deoksi-5-fluorisytidii-nistä tai 5'-fluoriuridiinista, jossa R on ketaalisuojaryhmä ja A merkitsee samaa kuin edellä, hydrolyyttisesti lohkaistaan 2',3'-0-suojaryhmä, tai b) 5'-deoksi-5'-halogeeni-5-fluorisytidiini tai 5'-deoksi-51-halogeeni-5-fluoriuridiini, jossa X on halogeeni ja A merkitsee samaa kuin edellä, pelkistetään 5-asemassa, ja c) haluttaessa saatu 51-deoksi-5-fluorisytidiini tai 5'-de-oksi-5-fluoriuridiini saatetaan reagoimaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.The process according to the invention is carried out as follows: a) hydrolytically cleaved 2 ', 3'-O- from 5'-deoxy-5-fluorocytidine or 5'-fluoruridine, which is ketalized at the 23' position and in which R is a ketal protecting group and A is as defined above, a protecting group, or b) 5'-deoxy-5'-halo-5-fluorocytidine or 5'-deoxy-51-halo-5-fluorouridine, wherein X is halogen and A is as defined above, is reduced at the 5-position, and c ) if desired, the resulting 51-deoxy-5-fluorocytidine or 5'-deoxy-5-fluorouridine is reacted with a physiologically acceptable acid.
Ilmaisuun "fysiologisesti hyväksyttävät suolat" sisältyvät myrkyttömät suolat, joita 5'-deoksi-5-fluorisytidiini ja -uridiini muodostavat epäorgaanisten mineraalihappojen ja orgaanisten happojen kanssa, esim. hydrokloridit, hydrobromidit, fosfaatit, sulfaatit, nitraatit, asetaatit, formiaatit, maleaatit,fumaraatit tai bentsoaatit.The term "physiologically acceptable salts" includes the non-toxic salts formed by 5'-deoxy-5-fluorocytidine and uridine with inorganic mineral acids and organic acids, e.g. hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulphates, nitrates, acetates, maleates, formates, benzoates.
Ensisijaisia 2',3'-hydroksisuojaryhmiä ovat alkylideeni-, sykloalkylideeni- ja aralkylideeniryhmät,joissa voi olla lisäsubs-tituenttejakin. Esimerkkejä tällaisista suojaryhmistä ovat anisyli-deeni, sykloheksylideeni, metoksimetylideeni ja, edullisesti iso-propylideeni tai bentsylideeni.Preferred 2 ', 3'-hydroxy protecting groups are alkylidene, cycloalkylidene and aralkylidene groups, which may have additional substituents. Examples of such protecting groups are anisylidene, cyclohexylidene, methoxymethylidene and, preferably isopropylidene or benzylidene.
5-fluorisytidiinin tai 5-fluoriuridiinin muuttaminen 2',3'-ketaaliksi voi tapahtua tunnetulla tavalla. Siten eräässä ensisijaisessa suoritusmuodossa fluorinukleosidin voidaan antaa reagoida orgaanisen sulfonihapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, ja ketalointi-aineen, esim. 2,2-dimetoksipropaanin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, lähinnä ketonissa, kuten asetonissa, lämpötilan ollessa välillä noin 0-60°C, lähinnä huoneen lämpötilassa.The conversion of 5-fluorocytidine or 5-fluorouridine to the 2 ', 3'-ketal can take place in a known manner. Thus, in a preferred embodiment, the fluoronucleoside may be reacted with an organic sulfonic acid, e.g. p-toluenesulfonic acid, and a ketalizing agent, e.g. 2,2-dimethoxypropane, in a suitable organic solvent, mainly a ketone such as acetone, at a temperature between about 0-60 ° C. mainly at room temperature.
Halogeeniatomin sijoittaminen 5'-asemaan voi tapahtua joko 5-fluorisytidiiniin tai 5-fluoriuridiinih tai, ja lähinnä, vastaavaan 2',3'-ketaaliin. Ensisijaisia halogeeneja ovat bromi ja jodi. Jodin sijoittaminen voi tapahtua esimerkiksi antamalla yhdisteen reagoida 3 63946 jodiointiaineen, kuten metyylitrifenoksifosfoniumjodidin (MTPI) kanssa polaarisessa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten di-metyyliformamidissa (DMF) lämpötilan ollessa välillä 0 ja 100°C, lähinnä huoneen lämpötilassa. Bromin sijoittaminen voi tapahtua antamalla yhdisteen reagoida bromiointiaineen, kuten trifenyylifosfiini/ tetrabromimetaani-seoksen kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten DMF:ssa lämpötilan ollessa välillä 10 ja 100°C.The placement of the halogen atom at the 5 'position can take place in either 5-fluorocytidine or 5-fluorouridine or, and most importantly, in the corresponding 2', 3'-ketal. Preferred halogens are bromine and iodine. For example, iodine placement can be accomplished by reacting the compound with 3,63946 iodinating agents such as methyltriphenoxyphosphonium iodide (MTPI) in a polar aprotic organic solvent such as dimethylformamide (DMF) at a temperature between 0 and 100 ° C, mostly at room temperature. Placement of bromine can be accomplished by reacting the compound with a brominating agent such as triphenylphosphine / tetrabromomethane in a polar aprotic solvent such as DMF at a temperature between 10 and 100 ° C.
51-halogeeniyhdisteiden muuttaminen vastaaviksi 5'-deoksi-yhdisteiksi voi tapahtua helposti suorittamalla katalyyttinen hydra-us proottisessa, polaarisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, lähinnä metanolissa, käyttämällä halometallikatalyyttiä, kuten palladiumia, mahdollisesti neutraalilla kantaja-aineella, kuten hiilellä tai bariumsulfaatilla, tai myös nikkelin läsnäollessa. Hydraus voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä 0 ja 60°C, lähinnä huoneen lämpötilassa, ja paineen ollessa välillä 1-5 ilmakehää, lähinnä normaalipaineessa orgaanisen emäksen, lähinnä tri-pienalkyyli-amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.Conversion of 51-halogen compounds to the corresponding 5'-deoxy compounds can be accomplished readily by performing catalytic hydrogenation in a protic, polar solvent such as an alcohol, mainly methanol, using a halometallic catalyst such as palladium, optionally with a neutral support such as carbon or barium sulfate, acid. The hydrogenation can be carried out at a temperature between 0 and 60 ° C, mainly at room temperature, and at a pressure between 1 and 5 atmospheres, mainly at normal pressure in the presence of an organic base, mainly tri-smallalkylamine such as triethylamine.
Muita sopivia pelkistysaineita, jotka soveltuvat 5'-deoksi-yhdisteiden valmistamiseen vastaavista 5'-halogeeniyhdisteistä, ovat metallihydridi-kompleksit, kuten tributyylitinahydridi, natriumsyaa-niboorihydridi tai litiumtrietyyliboorihydridi. Pelkistäminen näillä aineilla voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä 0-100°C käyttämällä yleisesti tunnettuja liuottimia.Other suitable reducing agents suitable for the preparation of 5'-deoxy compounds from the corresponding 5'-halogen compounds include metal hydride complexes such as tributyltin hydride, sodium cyanoborohydride or lithium triethylborohydride. The reduction with these substances can be carried out at a temperature in the range of 0 to 100 ° C using commonly known solvents.
Nukleosidin 2',3 '-asemassa olevan ketaaliryhmän lohkaisu voidaan saada tapahtumaan helposti suorittamalla hydrolyysi tunnetulla tavalla. Siten esim. isopropylideeniryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä yhdistettä trifluorietikkahapon kanssa huoneen lämpötilassa.Cleavage of the ketal group at the 2 ', 3' position of the nucleoside can be easily accomplished by performing hydrolysis in a known manner. Thus, for example, an isopropylidene group can be cleaved by treating the compound with trifluoroacetic acid at room temperature.
Isopropylideenisuojaryhmää käytettäessä keksinnön mukaisesti saatavat kaavan II mukaiset välituotteet 5'-deoksi-2’,3’-O-isopropy-lideeni-5-fluorisytidiini ja 5'-deoksi-2',3'-0-isopropylideeni-5-fluoriuridiini ovat uusia yhdisteitä.Using an isopropylidene protecting group, the intermediates of formula II obtained according to the invention, 5'-deoxy-2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorocytidine and 5'-deoxy-2', 3'-O-isopropylidene-5-fluorouridine, are new compounds.
5’-deoksi-5-fluorisytidiini ja 5'-deoksi-5-fluoriuridiini sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tehoavat Erlich'in syöpää ja sarkoomaa 180 vastaan hiirillä avarissa annosa-luerajoissa sekä suun kautta että parenteraalisesti annettuina. Nämä yhdisteet ovat sen vuoksi arvokkaita kasvaimia ehkäiseviä aineita ja niitä voidaan käyttää lääkeaineina farmaseuttisten preparaattien muodossa, joista vaikutusaine vapautuu suoraan tai hidastettuna, seoksena sisäiseen (esim. suun kautta tapahtuvaan)tai parenteraaliseen antoon soveltuvien myrkyttömien, neutraalien, kiinteiden tai neste- 4 6 3 9 4 6 mäisten kantajien, kuten esim. veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiunä:earaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolien, vaseliinien jne kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, drageina, peräpuikkoina, kapseleina, tai nestemäisessä muodossa, esim.liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Haluttaessa ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät muita apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, aineita maun parantamiseksi, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskurlaineita. Farmaseuttisten valmisteiden valmistus voi tapahtua jokaisen alan ammattimiehen tiedossa olevin tavoin.5'-deoxy-5-fluorocytidine and 5'-deoxy-5-fluorouridine, and their physiologically acceptable acid addition salts, are effective against Erlich cancer and sarcoma 180 in mice at wide dose-ranging limits, both orally and parenterally. These compounds are therefore valuable antitumor agents and can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which release the active ingredient directly or in a delayed form, in admixture with non-toxic, neutral, solid or liquid preparations suitable for internal (e.g. oral) or parenteral administration. 4 6 with carriers such as water, gelatin, acacia, milk sugar, starch, magnesium, estrate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petrolatum, etc. The pharmaceutical preparations may be in solid form, e.g. tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. solutions, suspensions or emulsions. If desired, they are sterilized and / or contain other auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, flavoring agents, salts for varying the osmotic pressure or buffering agents. The preparation of the pharmaceutical preparations can take place in a manner known to the person skilled in the art.
Kasvainten kasvun ehkäisykokeita:Tumor growth prevention tests:
Eläimille antoa varten yhdisteet liuotettiin veteen.For administration to animals, the compounds were dissolved in water.
Sarkooma 180 -koe; 18-20 g:n painoisten albinohiirten oikeaan nivusalueeseen istutettiin ihonalaisesti troakaarin avulla pieniä kasvainpalasia (20-3Ö mg). Kasvainosaset otettiin antajilta, joilla oli 7-10 päivää aikaisemmin istutettuja kiinteitä, ihonalaisia kasvaimia. Käsittely aloitettiin istutuspäivänä ja sitä jatkettiin kerran päivässä kahdeksan päivän ajan. Eläimet tapettiin kahdeksan vuorokauden kuluttua istuttamisesta ja kasvaimet leikattiin irti ja punnittiin. Laskettiin käsittelemättömän kontrolliryhmän (C) kasvainten keskimääräisen painon ja käsitellyn ryhmän (T) kasvainten keskimääräisen painon suhde. Kasvaimen kasvua ehkäiseväksi vaikutukseksi saatiin prosenttiarvona (C-T).100/C. Yhdistettä pidettiin määrättyä annosta käytettäessä aktiivisena, jos estokyky oli prosentteinaf: 50.Sarcoma 180 test; Small tumor pieces (20-300 mg) were implanted subcutaneously in the right groin area of albino mice weighing 18-20 g using a trocar. Tumor components were taken from donors with solid, subcutaneous tumors implanted 7-10 days previously. Treatment was started on the day of planting and continued once a day for eight days. Animals were sacrificed eight days after implantation and tumors were excised and weighed. The ratio of the average weight of tumors in the untreated control group (C) to the average weight of tumors in the treated group (T) was calculated. The tumor growth inhibitory effect was obtained as a percentage (C-T) .100 / C. A compound was considered active at a given dose if the inhibitory potency was% f: 50.
Erlich-syöpä-koe: Tämän kasvaimen kiinteää muotoa saatiin istuttamalla ihonalaisesti 0,5 ml keittosuolaliuoksella laimennettua (1 -* 10/vesi-vatsaisen kasvaimen solususpensiota. Antajina käytettiin 18-20 g:n painoisia albinohiiriä, joihin oli 7-10 päivää aikaisemmin istutettu kasvainta. Tulosten käsittely ja arviointi tapahtui edellä ilmoitetulla tavalla.Erlich Cancer Assay: A solid form of this tumor was obtained by subcutaneous implantation of 0.5 ml of a saline cell dilution (1- * 10 / aqueous-abdominal tumor) diluted in saline. Albino mice weighing 18-20 g and implanted 7-10 days previously were administered The results were processed and evaluated as described above.
5 639465,63946
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä sekä kahdella nykyisen tekniikan mukaisella yhdisteellä saadut tulokset on koottu taulukoihin 1 ja 2.The results obtained with the compounds of the invention as well as with the two compounds of the prior art are summarized in Tables 1 and 2.
Taulukko 1: Pyrimidiininukleosidien vaikutus sarkooma 180:a vastaan hiirillä A . 5'-deoksi-5-fluorisytidiini 5’-deoksi-5-fluoriuridiiniTable 1: Effect of pyrimidine nucleosides against sarcoma 180 in mice A. 5'-deoxy-5-fluorocytidine 5'-deoxy-5-fluorouridine
Annos x 8 JDose x 8 J
(mg/kg) Tutki- Eloon Ehkäisyky- Tutki- Eloon Ehkäisyky-tut jääneet ky (%) tut jääneet ky (%) eläi- eläimet met 400 i.p. 16 14 95 200 16 14 93 16 15 88 100 16 16 86 16 16 88 50 16 15 72 16 15 89 25 16 16 64 16 14 67 12,5 8 8 37 8 7 43 400 p.o. 16 16 92 16 15 90 200 16 13 82 16 15 90 100 16 14 76 16 16 83 50 16 16 65 16 16 80 25 16 15 76 16 16 75 1 2,5 24 23 62 16 1 6 73 6,25 8 7 26 15 15 68 3,12 16 16 51 1,56 8 8 30 63946(mg / kg) Investigated for survival Prevention- Investigated for survival Prevention-survived ky (%) tut-retained ky (%) animals met 400 i.p. 16 14 95 200 16 14 93 16 15 88 100 16 16 86 16 16 88 50 16 15 72 16 15 89 25 16 16 64 16 14 67 12.5 8 8 37 8 7 43 400 p.o. 16 16 92 16 15 90 200 16 13 82 16 15 90 100 16 14 76 16 16 83 50 16 16 65 16 16 80 25 16 15 76 16 16 75 1 2.5 24 23 62 16 1 6 73 6.25 8 7 26 15 15 68 3.12 16 16 51 1.56 8 8 30 63946
Taulukko 2: Pyrimidiininukleosidien vaikutus Ehrlich-syöpää vastaan hiirilläTable 2: Effect of pyrimidine nucleosides against Ehrlich cancer in mice
Yhdiste Annos x 8 Tutkitut Eloon Ehkäisykyky (%) (mg/kg) eläimet jääneet 51-deoksi-5-fluori- sytidiini 400 i.p. 15 14 91 200 24 23 72 100 16 16 65 50 · 24 23 57 25 15 15 45 800 p.o. 88 99 400 16 16 95 200 24 24 80 100 24 24 71 50 16 16 58 25 16 16 37 5'-deoksi-5-fluori- uridiini 400 i.p. 16 14 98 200 24 22 86 100 24 20 71 50 24 23 59 25 24 22 43 800 p.o. 88 99 400 16 16 98 200 16 16 90 100 15 15 70 50 8 8 56 25 8 8 27 5'-deoksiuridiini 200 i.p. 88 9 (C.A.76(1972)154079p) 100 88 41 2' ,5'-dideoksi-5- fluoriuridiini 400 i.p. 16 14 81 (JP 76/86481) 200 16 „ 68 100 16 16 37 200 p.o. 88 34 , ,, , . 7 63946Compound Dose x 8 Tested Survival Contraceptive (%) (mg / kg) animals left 51-deoxy-5-fluorocytidine 400 i.p. 15 14 91 200 24 23 72 100 16 16 65 50 · 24 23 57 25 15 15 45 800 p.o. 88 99 400 16 16 95 200 24 24 80 100 24 24 71 50 16 16 58 25 16 16 37 5'-deoxy-5-fluorouridine 400 i.p. 16 14 98 200 24 22 86 100 24 20 71 50 24 23 59 25 24 22 43 800 p.o. 88 99 400 16 16 98 200 16 16 90 100 15 15 70 50 8 8 56 25 8 8 27 5'-deoxyuridine 200 i.p. 88 9 (C.A.76 (1972) 154079p) 100 88 41 2 ', 5'-dideoxy-5-fluorouridine 400 i.p. 16 14 81 (JP 76/86481) 200 16 „68 100 16 16 37 200 p.o. 88 34, ,,,. 7 63946
Esimerkki 1 1. Lähtöaineen valmistus a) Suspensioin, jossa oli 5-fluorisytidiiniä (92 g) ja p-tolu-eenisulfonihappo-monohydraattia (80 g) asetonissa (1 500 ml) ja 2,2-dimetoksipropaania (200 ml) sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin ylimäärin kiinteää natriumvetykarbonaattia ja sekoitettiin, kunnes happo oli neutraloitunut. Kiinteä jäännös suodatettiin pois ja pestiin asetonilla, kun taas suodos ja pesu-liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin kuuman etyyliasetaatin (700 ml) kanssa ja se alkoi hitaasti kiteytyä. Kun seosta oli varastoitu yön ajan, kiinteä jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin vakuumissa. Saanto: 99,5 g (94 %) 2’,3'-0-iso-propylideeni-5-fluorisytidiiniä. Tästä otettu näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatista; sp. 182-184°C.Example 1 1. Preparation of starting material a) Suspensions of 5-fluorocytidine (92 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (80 g) in acetone (1500 ml) and 2,2-dimethoxypropane (200 ml) were stirred for two hours. at room temperature. Excess solid sodium bicarbonate was added and stirred until the acid was neutralized. The solid residue was filtered off and washed with acetone, while the filtrate and washings were evaporated to dryness. The residue was treated with hot ethyl acetate (700 mL) and slowly began to crystallize. After storage overnight, the solid residue was washed with ethyl acetate and dried in vacuo. Yield: 99.5 g (94%) of 2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorocytidine. A sample of this was recrystallized from methanol / ethyl acetate; mp. 182-184 ° C.
b) Liuosta, jossa oli 2',3'-0-isopropylideeni-5-fluorisytidii-niä (32 g) ja metyylitrifenoksi-fosfoniumjodidia (MTPI, 60 g) di-metyyliformamidissa (DMF, 300 ml, kuivaa), pidettiin 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten siihen lisättiin metanolia (100 ml) ja haihdutettiin 30 minuutin kuluttua öljymäiseksi ja jaettiin etyyliasetaattiin (700 ml) ja natriumtiosulfaatin vesiliuokseen (5 %, 700 ml) liukeneviin osiin. Etyyliasetaattikerros pestiin kerran tiosulfaatin vesiliuoksella (700 ml) ja kaksi kertaa vedellä (700 ml) ja haihdutettiin öljyksi, joka liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (400 ml). Kuumaan liuokseen lisättiin heksaania, kunnes kiteytyminen alkoi. Kun seosta oli pidetty 0°C:ssa, kiteinen sakka pestiin heksaanilla ja kuivattiin vakuumissa. Emäliuos-ten jatkokäsittelyn jälkeen saatiin kaikkiaan 30,1 g (69 %) 51-de-oksi-5'-jodi-2',3'-0-isopropylideeni-5-fluorisytidiiniä , sp. 192-194°C.b) A solution of 2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorocytidine (32 g) and methyltriphenoxyphosphonium iodide (MTPI, 60 g) in dimethylformamide (DMF, 300 ml, dry) was kept 1 L / 2 hours at room temperature. Methanol (100 ml) was then added and after 30 minutes evaporated to an oil and partitioned between ethyl acetate (700 ml) and aqueous sodium thiosulphate (5%, 700 ml). The ethyl acetate layer was washed once with aqueous thiosulfate (700 ml) and twice with water (700 ml) and evaporated to an oil which was dissolved in hot ethyl acetate (400 ml). Hexane was added to the hot solution until crystallization began. After maintaining the mixture at 0 ° C, the crystalline precipitate was washed with hexane and dried in vacuo. Further work-up of the mother liquors gave a total of 30.1 g (69%) of 51-deoxy-5'-iodo-2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorocytidine, m.p. 192-194 ° C.
Liuosta, jossa oli 5’-deoksi-5'-jodi-2',3'-0-isopropylidee-ni-5-fluorisytidiiniä (48 g) metanolissa (500 ml) ja trietyyliamii-nia (20 ml), hydrattiin huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 30 minuuttia jatkuvasti sekoittaen, jolloin oli läsnä palladium-hiili -katalyyttiä (5 %, 25 g). Katalyytti poistettiin suodattamalla Celite’n^ läpi, suodos haihdutettiin kuiviin ja käsiteltiin etyyliasetaatin (200 ml) kanssa. Seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan, kiteet suodatettiin erilleen, suodos konsentroitiin noin 63946 100 ml:ksi ja sen annettiin vielä kerran olla palleoillaan yön ajan. Jälleen muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatiin 31 g (93 %) 5'-deoksi-21,3'- 0-isopropyylideeni-5-fluorisytidiiniä vaahtoinaisena aineena. Tämän aineen luonnehdinta tapahtui muodostamalla kiteistä pikraattisuo-la, sp. 168-170°C.A solution of 5'-deoxy-5'-iodo-2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorocytidine (48 g) in methanol (500 ml) and triethylamine (20 ml) was hydrogenated at room temperature. and under normal pressure for 30 minutes with constant stirring in the presence of a palladium-on-carbon catalyst (5%, 25 g). The catalyst was removed by filtration through Celite, the filtrate was evaporated to dryness and treated with ethyl acetate (200 ml). The mixture was allowed to stand overnight, the crystals were filtered off, the filtrate was concentrated to about 63946 100 ml and allowed to stand again overnight. The recrystallized crystals were filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. 31 g (93%) of 5'-deoxy-21,3'-O-isopropylidene-5-fluorocytidine were obtained as a foam. This substance was characterized by the formation of crystalline picrate salt, m.p. 168-170 ° C.
2. Lopputuotteen valmistus 5'-deoksi-2',3'-0-isopropylideani-5-fluorisytidiiniä (31 g) käsiteltiin 40 minuutin ajan 90-%risen trifluorietikkahapon (200 ml) kanssa. Liuos haihdutettiin kuiviin, veden ja trifluorietikkahapon poistamiseksi jäännös haihdutettiin useaan kertaan kuiviin etanolin kanssa ja liuotettiin lopuksi etyyliasetaattiin (400 ml). Tehtiin alkaliseksi trietyyliamiinilla, jonka jälkeen kiteytyminen alkoi muutaman minuutin kuluttua. Kun seosta oli pidetty paikoillaan yön ajan, kiteet pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 14 g (49 %) 5’-deoksi-5-fluorisytidiiniä. Lisää ainetta saatiin kromatografoimalla emäliuokset piigeelipylväässä (600 g) ja eluoimalla etyyliasetaatilla (4 1) sekä etyyliasetaat-ti/metanoli-seoksella (5:1, til./til., 4 1). Kysymykseen tulevat fraktiot haihdutettiin kuiviin ja pantiin pylvääseen, jossa oli valmistettu Dowex 50^ (H -muotoa, 2,3 x 60 cm). Sen jälkeen pestiin ensin vedellä ja lopuksi ammoniakilla (1-norm). Ammoniakkiset fraktiot haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista. Tällä tavalla saatiin vielä 6,7 g 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä. Kokonaissaanto: 20,7 g (78 %); sp. 209-211°C.2. Preparation of the final product 5'-deoxy-2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorocytidine (31 g) was treated with 90% trifluoroacetic acid (200 ml) for 40 minutes. The solution was evaporated to dryness, the residue was evaporated to dryness several times with ethanol to remove water and trifluoroacetic acid and finally dissolved in ethyl acetate (400 ml). Made alkaline with triethylamine, after which crystallization began after a few minutes. After the mixture was kept overnight, the crystals were washed with ethyl acetate and dried in vacuo. 14 g (49%) of 5'-deoxy-5-fluorocytidine were obtained. Additional material was obtained by chromatography of the mother liquors on a silica gel column (600 g) eluting with ethyl acetate (4 L) and ethyl acetate / methanol (5: 1, v / v, 4 L). The fractions in question were evaporated to dryness and applied to a column prepared with Dowex 50 (H-form, 2.3 x 60 cm). It was then washed first with water and finally with ammonia (1-norm). The ammoniacal fractions were evaporated to dryness and the residue was recrystallized from methanol. In this way, a further 6.7 g of 5'-deoxy-5-fluorocytidine were obtained. Total yield: 20.7 g (78%); mp. 209-211 ° C.
Esimerkki 2Example 2
Seosta, jossa oli 5’-deoksi-5’-jodi-5-fluorisytidiiniä (1,5 g) metanolissa (30 ml) ja trietyyliamiinia (1 ml), hydrattiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa jatkuvasti sekoittaen, jolloin oli läsnä palladium-hiili -katalyyttiä (0,75 g, 10 %). Katalyytti erotettiin suodattamalla, pestiin metanolil-la, suodos haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin veteen (100 ml). Vesiliuos pantiin pylvääseen, jossa oli valmistetta Dowex 50® (il -muotoa, 2,3 x 30 cm). Ensin e luo itiin vodel lä (1 1) ja sitten ammoniumhydroksid 1 n vesiliuoksella (2-norm., 2 1). Ammoniakkiset eluaatit haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin kaksi kertaa 200 ml:aan etanolia ja haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin lopuk- 63946 si etanolista. Saatiin 0,685 g (69 %) 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä, sp. 207-208°C. Lähtöainetta saatiin kummallakin seuraavista tavoista: a) 5-fluorisytidiinistäA mixture of 5'-deoxy-5'-iodo-5-fluorocytidine (1.5 g) in methanol (30 ml) and triethylamine (1 ml) was hydrogenated for 90 minutes at room temperature and normal pressure with constant stirring in the presence of palladium on carbon. carbon catalyst (0.75 g, 10%). The catalyst was filtered off, washed with methanol, the filtrate evaporated to dryness and dissolved in water (100 ml). The aqueous solution was applied to a column of Dowex 50® (Form II, 2.3 x 30 cm). First, it was created with water (1 L) and then with ammonium hydroxide in 1 N aqueous solution (2 L, 2 L). The ammoniacal eluates were evaporated to dryness, the residue was dissolved twice in 200 ml of ethanol and evaporated to dryness and crystallized from 63946 g of ethanol. 0.685 g (69%) of 5'-deoxy-5-fluorocytidine were obtained, m.p. 207-208 ° C. The starting material was obtained in each of the following ways: a) from 5-fluorocytidine
Liuosta, jossa oli 5-fluorisytidiiniä (2,61 g) DMF:ssa (50 ml), käsiteltiin MTPI:n (5,42 g) kanssa viisi tuntia huoneen lämpötilassa. Koska reaktioseoksessa voitiin levykromatograafises-ti osoittaa olevan vielä lähtöainetta, lisättiin vielä kerran MTPI:tä (5,42 g). 90 minuutin kuluttua lisättiin 10 ml metanolia ja 15 minuuttia tämän jälkeen liuos haihdutettiin konsistentiltaan öljymäiseksi. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatti/metanoli -seokseen (1:1, til./til., 30 ml) ja pantiin piigeelipylvääseen (600 g). Pylväs eluoitiin etyyliasetaatti/metanoli-seoksella (10:1, til./ til.). Kerättiin 20 ml:n fraktioita. Fraktiot 190-280 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös liuotettiin veteen (30 ml). Vesiliuos pantiin Dowex 50^ -pylvääseen (H -muotoa, 2,3 x 40 cm). Ensin eluoitiin vedellä ja sitten 2n ammoniumhydroksidiliuoksel-la. Eluaatti haihdutettiin kiteiseksi massaksi, 200 mg (5,4 %). Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin puhdasta ainetta, jonka sulamispiste oli 187-189°C.A solution of 5-fluorocytidine (2.61 g) in DMF (50 ml) was treated with MTPI (5.42 g) for 5 hours at room temperature. As the starting material could still be shown to be starting material in the reaction mixture, MTPI (5.42 g) was added once more. After 90 minutes, 10 ml of methanol were added and after 15 minutes the solution was evaporated to an oily consistency. The residue was dissolved in ethyl acetate / methanol (1: 1, v / v, 30 ml) and applied to a silica gel column (600 g). The column was eluted with ethyl acetate / methanol (10: 1, v / v). 20 ml fractions were collected. Fractions 190-280 were combined, evaporated to dryness and the solid residue dissolved in water (30 ml). The aqueous solution was applied to a Dowex 50 column (Form H, 2.3 x 40 cm). First eluted with water and then with 2N ammonium hydroxide solution. The eluate was evaporated to a crystalline mass, 200 mg (5.4%). Recrystallization from ethanol gave pure material with a melting point of 187-189 ° C.
b) 5 *-deoksi-5’-jodi-2 ',3'-0-isopropylideeni-5-fluorisytidiinistäb) 5 * -deoxy-5'-iodo-2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorocytidine
Liuosta, jossa oli 5·-deoksi-5'-jodi-2r,3 *-0-isopropylidee-ni-5-fluorisytidiiniä (20 g) trifluorietikkahappo/vesi-seoksessa (9:1, til./til., 100 ml) pidettiin 70 minuuttia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin sitten kuiviin, sen jälkeen haihdutettiin kaksi kertaa kuiviin 200 ml:n kanssa etanolia ja liuotettiin lopuksi etyyliasetaattiin (200 ml). Neutraloitiin trietyyliamiinilla ja yön paikoillaan pitämisen jälkeen kiteinen sakka kuivattiin. Saanto: 16,8 g (93 %).A solution of 5 · -deoxy-5'-iodo-2R, 3 * -O-isopropylidene-5-fluorocytidine (20 g) in trifluoroacetic acid / water (9: 1, v / v, 100 ml) ) was kept at room temperature for 70 minutes, then evaporated to dryness, then evaporated to dryness twice with 200 ml of ethanol and finally dissolved in ethyl acetate (200 ml). Neutralized with triethylamine and, after standing overnight, the crystalline precipitate was dried. Yield: 16.8 g (93%).
Esimerkki 3 1. Lähtöaineen valmistus a) Suspensiota, jossa oli 5-fluoridiiniä (50 g) ja p-tolu- eenisulfonihappo-raonohydraattia (39,3 g) asetonissa (750 ml) ja 2,2-dimetoksipropaania (94 ml) sekoitettiin 50 minuuttia huoneen .lämpötilassa. Kirkkaaseen liuokseen lisättiin ylimäärin kiinteää 1° 63946 natriumvetykarbonaattia ja seosta sekoitettiin, kunnes se reagoi neutraalisti. Kiinteä jäännös poistettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista (2 1) ja saatiin 48 g (83 %) 2',3'-0-isopropylideeni-5-fluoriuridiinia, sp. 196-197°C,Example 3 1. Preparation of starting material a) A suspension of 5-fluoridine (50 g) and p-toluenesulfonic acid raohydrate (39.3 g) in acetone (750 ml) and 2,2-dimethoxypropane (94 ml) was stirred for 50 hours. minutes at room temperature. To the clear solution was added an excess of solid 1 ° 63946 sodium bicarbonate and the mixture was stirred until neutral. The solid residue was removed by filtration, washed with acetone and the filtrate evaporated to dryness. The solid residue was recrystallized from ethyl acetate (2 L) to give 48 g (83%) of 2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorouridine, m.p. 196-197 ° C;
Liuosta, jossa oli 2',3'-0-isopropylideeni-5-fluoriuridii-nia (46,4 g) DMF:ssa (250 ml, kuivaa) käsiteltiin MTPI:n (86,7 g) kanssa ja pidettiin 50 minuuttia huoneen lämpötilassa. 30 minuuttia sen jälkeen, kun oli lisätty 200 ml etanolia, liuos haihdutettiin kuiviin ja öljymäinen jäännös jaettiin etyyliasetaattiin (1 1) ja natriumtiosulfaatin vesiliuokseen (5 %, 1 1) liukeneviin osiin. Etyyliasetaattikerros pestiin kahdesti litralla vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista (350 ml). Saatiin 52,9 g (85 %) 5'-deoksi-5 r-jodi-2’,3’-0-isopropylideeni-5-fluoriuridiinia, sp.A solution of 2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorouridine (46.4 g) in DMF (250 mL, dry) was treated with MTPI (86.7 g) and kept at room temperature for 50 minutes. temperature. Thirty minutes after the addition of 200 ml of ethanol, the solution was evaporated to dryness and the oily residue was partitioned between ethyl acetate (1 L) and aqueous sodium thiosulfate (5%, 1 L). The ethyl acetate layer was washed twice with 1 liter of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, the oily residue was crystallized from ethyl acetate (350 ml). 52.9 g (85%) of 5'-deoxy-5R-iodo-2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorouridine were obtained, m.p.
202 - 203,5°C.202-203.5 ° C.
Liuosta, jossa oli 5'-deoksi-5'-jodi-2' ,3'-Q-isopropylidee-ni-5-fluoriuridiinia (24 g) metanolissa (800 ml) ja trietyyliamii-nia (15 ml), hydrattiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa sekä jatkuvasti sekoittaen, jolloin oli läsnä palladium-hiili -katalyyttiä (12 g, 5 %). Katalyytti suodatettiin pois Celite®:n läpi ja pestiin metanolilla, kun taas suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin tunnin ajan etyyliasetaatin (200 ml) kanssa. Kiteinen sakka suodatettiin erilleen, suodos haihdutettiin noin -puoleen tilavuudestaan, annettiin olla paikoillaan yön ajan ja suodatettiin vielä kerran. Tämä suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatiin 5'-deoksi-2’,3'-0-isopro-pylideeni-5-fluoriuridiinia AJV (CH^OH): λ maks. 204 mm (6 10900) ja 267 nm (£ 8670). IR (KBr): 3380, 3200, 1710, 1670 2. Lopputuotteen valmistusA solution of 5'-deoxy-5'-iodo-2 ', 3'-Q-isopropylidene-5-fluorouridine (24 g) in methanol (800 ml) and triethylamine (15 ml) was hydrogenated for 90 minutes. at room temperature and normal pressure with constant stirring in the presence of a palladium-on-carbon catalyst (12 g, 5%). The catalyst was filtered off through Celite® and washed with methanol, while the filtrate was evaporated to dryness and the residue was treated with ethyl acetate (200 ml) for 1 hour. The crystalline precipitate was filtered off, the filtrate was evaporated to about half its volume, left to stand overnight and filtered once more. This filtrate was evaporated to dryness in vacuo to give 5'-deoxy-2 ', 3'-O-isopropylidene-5-fluorouridine AJV (CH 2 OH): λ max 204 mm (6 10900) and 267 nm (£ 8670) . IR (KBr): 3380, 3200, 1710, 1670 2. Preparation of the final product
Edellä saatua ketaalia käsiteltiin tunnin ajan vesipitoisen trifluorietikkahapon (90 %, 200 ml) kanssa. Tuote haihdutettiin kuiviin, jäännös haihdutettiin veden ja trifluorietikkahapon poistamiseksi useaan kertaan kuiviin etanolin kanssa ja kiteytettiin etyyliasetaatista. Saatiin 11,35 g 5'-deoksi-5-fluoriuridiinia, sn. 1ftq-1qn°f, 11 63946The ketal obtained above was treated with aqueous trifluoroacetic acid (90%, 200 mL) for 1 hour. The product was evaporated to dryness, the residue evaporated to dryness several times with ethanol to remove water and trifluoroacetic acid and crystallized from ethyl acetate. 11.35 g of 5'-deoxy-5-fluorouridine were obtained, sn. 1ftq-1qn ° f, 11 63946
Esimerkki ΗExample Η
Liuosta, jossa oli 5’-deoksi-5'-jodi-5-fluoriuridiinia (291 mg) metanolissa (10 ml) ja trietyyliamiinia (0,5 ml) hydrat-tiin 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa, jolloin oli läsnä palladium-hiili -katalyyttiä (5 %, 145 mg). Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kuumaa etyyliasetaattia. Liuoksen jäähtyessä kiteytyi erilleen trietyyliammoniumjodidia, joka poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saatiin 130 mg (68 %) 5?-deoksi-5-fluoriuridiinia.A solution of 5'-deoxy-5'-iodo-5-fluorouridine (291 mg) in methanol (10 ml) and triethylamine (0.5 ml) was hydrogenated for 1 1/2 hours at room temperature and normal pressure in the presence of palladium-on-carbon catalyst (5%, 145 mg). The catalyst was removed by filtration, the filtrate was evaporated to dryness and dissolved in as little hot ethyl acetate as possible. As the solution cooled, triethylammonium iodide crystallized off and was removed by filtration. The filtrate was evaporated to dryness and recrystallized from ethanol. 130 mg (68%) of 5β-deoxy-5-fluorouridine were obtained.
Lähtöainetta saatiin kummallakin seuraavista menetelmistä: a) 5-fluoriuridiinistäThe starting material was obtained by both of the following methods: a) 5-fluorouridine
Liuosta, jossa oli 5-fluoriuridiinia (2,62 g) DMFrssa (50 ml) käsiteltiin 1 3/4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa MTPI:n (5,42 g) kanssa. 30 minuuttia sen jälkeen, kun oli lisätty 10 ml metanolia, liuos haihdutettiin öljyksi, liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml) ja pantiin silikageelipylvääseen (500 g). Pylväs eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin koottiin 20 ml:n fraktioita. Fraktiot 61-130 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (50 ml). Lisäämällä heksaania (10 ml), saatiin kiteistä ainetta. Seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa, kiteinen sakka pestiin heksaanilla ja kuivattiin va-kuumissa. Emäliuosten jatkokäsittelyn jälkeen saatiin kaikkiaan 1,13 g (30 %) 5'-deoksi-5’-jodi-5-fluoriuridiinia, sp. 174,5 -175,5°C.A solution of 5-fluorouridine (2.62 g) in DMF (50 mL) was treated with MTPI (5.42 g) for 1 3/4 hours at room temperature. Thirty minutes after the addition of 10 ml of methanol, the solution was evaporated to an oil, dissolved in ethyl acetate (30 ml) and applied to a silica gel column (500 g). The column was eluted with ethyl acetate to collect 20 ml fractions. Fractions 61-130 were combined, evaporated to dryness and dissolved in hot ethyl acetate (50 ml). Addition of hexane (10 mL) gave a crystalline material. The mixture was allowed to stand overnight at room temperature, the crystalline precipitate was washed with hexane and dried in vacuo. After further treatment of the mother liquors, a total of 1.13 g (30%) of 5'-deoxy-5'-iodo-5-fluorouridine was obtained, m.p. 174.5-175.5 ° C.
b) 5'-deoksi-5 *-jodi-2*,31-0-isopropylideeni-5-fluoriuri-diinista 4 g 5'-deoksi-5'-jodi-2’,3'-0-isopropylideeni-5-fluoriuridiinia käsiteltiin 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa trifluo-rietikkahappo/vesiseoksen (9:1, til./til., 30 ml) kanssa. Liuos haihdutettiin kuiviin, sen jälkeen haihdutettiin kuiviin kaksi kertaa 100 ml:n kanssa etanolia ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Saanto: 1,865 g (88 %).b) 5 g of 5'-deoxy-5'-iodo-2 *, 31-O-isopropylidene-5-fluorouridine 4 g of 5'-deoxy-5'-iodo-2 ', 3'-O-isopropylidene-5- fluorouridine was treated for 15 minutes at room temperature with a trifluoroacetic acid / water mixture (9: 1, v / v, 30 ml). The solution was evaporated to dryness, then evaporated to dryness twice with 100 ml of ethanol and the residue was recrystallized from ethyl acetate. Yield: 1.865 g (88%).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/752,510 US4071680A (en) | 1976-12-20 | 1976-12-20 | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| US75251076 | 1976-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773804A FI773804A (en) | 1978-06-21 |
| FI63946B true FI63946B (en) | 1983-05-31 |
| FI63946C FI63946C (en) | 1983-09-12 |
Family
ID=25026612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773804A FI63946C (en) | 1976-12-20 | 1977-12-15 | PROCEDURE FOR FRAMSTATING OF THERAPEUTIC ANALYTICAL BAR 5'DEOXI-5-FLUORCYTIDIN OCH 5'-DEOXY-5-FLUORURIDINE |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4071680A (en) |
| JP (2) | JPS5834479B2 (en) |
| AR (2) | AR220692A1 (en) |
| AT (1) | AT355733B (en) |
| AU (1) | AU515446B2 (en) |
| BE (1) | BE861984A (en) |
| CA (1) | CA1085390A (en) |
| DE (1) | DE2756653C2 (en) |
| DK (2) | DK147858C (en) |
| ES (2) | ES465217A1 (en) |
| FI (1) | FI63946C (en) |
| FR (1) | FR2374334A1 (en) |
| GB (1) | GB1589688A (en) |
| GR (1) | GR70039B (en) |
| HK (1) | HK78284A (en) |
| HU (1) | HU177104B (en) |
| IE (1) | IE46107B1 (en) |
| IL (2) | IL53589A (en) |
| IT (1) | IT1089318B (en) |
| LU (1) | LU78717A1 (en) |
| MC (1) | MC1174A1 (en) |
| MY (1) | MY8500246A (en) |
| NL (1) | NL178878C (en) |
| NO (1) | NO145307C (en) |
| NZ (1) | NZ185965A (en) |
| PH (1) | PH12784A (en) |
| PT (1) | PT67429B (en) |
| SE (1) | SE440361B (en) |
| YU (2) | YU40688B (en) |
| ZA (1) | ZA777238B (en) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU724533A1 (en) * | 1977-08-02 | 1980-03-30 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср | 1-(5-fluorouracylyl-1)-beta-d-glucofuranuronic acid or its acyl-substituted lactone possessing antiblastic activity |
| FR2428638A1 (en) * | 1978-06-15 | 1980-01-11 | Aec Chim Organ Biolog | NOVEL XYLIDINE-3,4 DERIVATIVE, ITS PREPARATION AND ITS USE |
| CA1135258A (en) * | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| US5077279A (en) * | 1986-05-01 | 1991-12-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine anti-viral composition |
| US4916122A (en) * | 1987-01-28 | 1990-04-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition |
| US5455339A (en) * | 1986-05-01 | 1995-10-03 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides |
| US5084445A (en) * | 1986-05-01 | 1992-01-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine |
| US4841039A (en) * | 1986-05-01 | 1989-06-20 | Emory University | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents |
| US5190926A (en) * | 1987-01-28 | 1993-03-02 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxypyrimidines and related compounds as antiviral agents |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
| US5384396A (en) * | 1988-02-23 | 1995-01-24 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the deoxygenation of nucleosides |
| US5077280A (en) * | 1988-04-12 | 1991-12-31 | Brown University Research Foundation | Treatment of viral infections |
| US4987224A (en) * | 1988-08-02 | 1991-01-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides |
| US5141943A (en) * | 1990-04-12 | 1992-08-25 | Brown University Research Foundation | 5-benzyl barbiturate derivatives |
| US5278167A (en) * | 1992-05-13 | 1994-01-11 | Brown University Research Foundation | 6-pyridyl substituted pyrimidine derivatives |
| US6593467B2 (en) | 1997-05-23 | 2003-07-15 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative |
| IT1291983B1 (en) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | PRODUCTION FOR THE PREPARATION OF A DESOXYURIDINE DERIVATIVE |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| CN1931869B (en) * | 2005-09-14 | 2011-05-11 | 上海瑞广生化科技开发有限公司 | Derivative of 5-deoxy-5-fluoro cytidine and its preparation process and use |
| CN105343029B (en) * | 2015-12-08 | 2018-10-12 | 上海朝晖药业有限公司 | A kind of doxifluridine capsule and preparation method thereof |
| WO2020026054A1 (en) * | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687931A (en) * | 1970-03-19 | 1972-08-29 | Syntex Corp | Halogenated purine and pyrimidine nucleosides and process therefor |
| US3928319A (en) * | 1971-06-16 | 1975-12-23 | Syntex Inc | 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same |
| JPS5545560B2 (en) * | 1972-11-28 | 1980-11-18 | ||
| JPS5726278B2 (en) * | 1973-03-13 | 1982-06-03 | ||
| US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
-
1976
- 1976-12-20 US US05/752,510 patent/US4071680A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-12-01 CA CA292,119A patent/CA1085390A/en not_active Expired
- 1977-12-05 ZA ZA00777238A patent/ZA777238B/en unknown
- 1977-12-12 IL IL53589A patent/IL53589A/en unknown
- 1977-12-13 AU AU31491/77A patent/AU515446B2/en not_active Expired
- 1977-12-14 NZ NZ185965A patent/NZ185965A/en unknown
- 1977-12-14 IE IE2536/77A patent/IE46107B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-15 FI FI773804A patent/FI63946C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-16 FR FR7738041A patent/FR2374334A1/en active Granted
- 1977-12-16 HU HU77HO2030A patent/HU177104B/en unknown
- 1977-12-17 GR GR55003A patent/GR70039B/el unknown
- 1977-12-19 GB GB52665/77A patent/GB1589688A/en not_active Expired
- 1977-12-19 NL NLAANVRAGE7714069,A patent/NL178878C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 IT IT30903/77A patent/IT1089318B/en active
- 1977-12-19 NO NO774375A patent/NO145307C/en unknown
- 1977-12-19 MC MC771274A patent/MC1174A1/en unknown
- 1977-12-19 LU LU7778717A patent/LU78717A1/xx unknown
- 1977-12-19 DK DK566777A patent/DK147858C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 AR AR270422A patent/AR220692A1/en active
- 1977-12-19 BE BE183559A patent/BE861984A/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 SE SE7714462A patent/SE440361B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 DE DE2756653A patent/DE2756653C2/en not_active Expired
- 1977-12-19 ES ES465217A patent/ES465217A1/en not_active Expired
- 1977-12-19 PT PT67429A patent/PT67429B/en unknown
- 1977-12-19 AT AT909577A patent/AT355733B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 PH PH20576A patent/PH12784A/en unknown
- 1977-12-20 YU YU3022/77A patent/YU40688B/en unknown
- 1977-12-20 JP JP52152463A patent/JPS5834479B2/en not_active Expired
-
1978
- 1978-07-10 ES ES471584A patent/ES471584A1/en not_active Expired
-
1979
- 1979-02-08 AR AR275446A patent/AR225410A1/en active
-
1980
- 1980-10-20 IL IL61311A patent/IL61311A0/en unknown
-
1981
- 1981-07-24 JP JP56115410A patent/JPS5936999B2/en not_active Expired
- 1981-11-30 DK DK531781A patent/DK148745C/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-18 HK HK782/84A patent/HK78284A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-04 YU YU2049/84A patent/YU44478B/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY246/85A patent/MY8500246A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63946B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATING OF THERAPEUTIC ANALYTICAL BAR 5'DEOXI-5-FLUORCYTIDIN OCH 5'-DEOXY-5-FLUORO-URIDIN | |
| Mansuri et al. | Preparation of 1-(2, 3-dideoxy-. beta.-D-glycero-pent-2-enofuranosyl) thymine (d4T) and 2', 3'-dideoxyadenosine (ddA): general methods for the synthesis of 2', 3'-olefinic and 2', 3'-dideoxy nucleoside analogs active against HIV | |
| KR890003426B1 (en) | Nucleosides and the manufacturing process thereof | |
| Sterzycki et al. | Synthesis and anti-HIV activity of several 2'-fluoro-containing pyrimidine nucleosides | |
| US4918179A (en) | 2'-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides | |
| Prisbe et al. | Halo sugar nucleosides. V. Synthesis of angustmycin A and some base analogues | |
| FI106864B (en) | A process for the preparation of therapeutically useful indolopyrrolocarbazole derivatives | |
| JP2003176296A (en) | Monocyclic nucleoside, its analogue and use | |
| DE3739366A1 (en) | DESAZA-PURIN-NUCLEOSIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN NUCLEIC ACID SEQUENCING AND AS AN ANTIVIRAL AGENT | |
| EP0316704A2 (en) | Fluorocytidine derivatives, their preparation and medical preparations containing them | |
| FR2709754A1 (en) | Compounds 2 'or 3'-deoxy- and 2', 3'-dideoxy-beta-L-pentofuranonucleosides, preparation method and therapeutic application, especially anti-viral. | |
| DE19514523A1 (en) | New cytosine and cytidine derivatives | |
| US3998807A (en) | Arabinofuranosyl cytosines and methods of making | |
| EP0348170A2 (en) | Antiviral pyrimidine derivatives | |
| Chu et al. | Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides | |
| Beránek et al. | Acetylation and cleavage of purine nucleosides. Synthesis of 6-azauridine, 5-fluorouridine, and 5-methyluridine. | |
| Cristalli et al. | 3, 7-Dideazapurine nucleosides. Synthesis and antitumor activity of 1-deazatubercidin and 2-chloro-2'-deoxy-3, 7-dideazaadenosine | |
| MARUYAMA et al. | Synthesis, antiviral, antibacterial and antitumor cell activities of 2'-deoxy-2'-fluoropuromycin | |
| JPH04352794A (en) | Avermectin derivative containing spacer inserted between disaccharide and aglycon useful as antiparasitic | |
| Adachi et al. | Synthesis and antitumor activity of cytosine and adenine nucleosides of unsaturated 5-(aminoacyl) aminopentofuranoses | |
| KR810000584B1 (en) | Process for preparing nucleosides | |
| Apelt | Potential intermediates for antiviral and antitumor agents | |
| SI7713022A8 (en) | Process for obtaining 5'-deoxy-5-fluoro-citidine and 5'-deoxy-5-fluoruridine, respectively | |
| BG60540B2 (en) | Nucleosides and method for their preparation | |
| EP0516157A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin A derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |