FI63752B - PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF AV 1-BENZOYL-2- (2 ', 6'-DICHLOROPHENYLAMINO) -2-IMIDAZOLINE AND DESS SALTER - Google Patents

Description

R3^71 ΓβΙ nn KUULUTUSJULKAISU r-znt-n, jsSf* [B] (11)UTLÄGGNIN6SSKRIFT 63752 C (45) FatcnLti 1,/ IF -3 1933R3 ^ 71 ΓβΙ nn ADVERTISEMENT r-znt-n, jsSf * [B] (11) UTLÄGGNIN6SSKRIFT 63752 C (45) FatcnLti 1, / IF -3 1933

Patent rjeddolat V T V (51) Kv.ik.3/int.a.3 C 07 D 233/50 SUOM I — FI N LAN D (21) Pw*nttlh*k*mu«-- PmMWMWuang 7Ö2025 (22) Mtkemtapilvl — Ai»eknlnpd·* 12.07.76 (23) Alkupllvt—GiMgh«t*dt| 12.07 76 (41) Tullut JulklMksI — Ulvh offwitHg 26 03 77Patent application VTV (51) Kv.ik.3 / int.a.3 C 07 D 233/50 ENGLISH - FI N LAN D (21) Pw * nttlh * k * mu «- PmMWMWuang 7Ö2025 (22) Mtkemtapilvl - Ai »eknlnpd · * 12.07.76 (23) Alkupllvt — GiMgh« t * dt | 12.07 76 (41) Tullut JulklMksI - Ulvh offwitHg 26 03 77

Patentti- ja rekisterihallitut .... ........ *'' _ ^ . , (44) Nlhavikslpanon Ja kuuUulkalaun pvm. — on nl „„Patent and Registry Administrators .... ........ * '' _ ^. , (44) Date of Nlhavikslpanon And the Moon. - on nl ""

Patent· och registerttyrelten Amekan utlagd och utl.$krJft«n puMkend 29.04.83 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoik«i>.-B*g«rd priorim 25.09.75Patent · och registrerttyrelten Amekan utlagd och utl. $ KrJft «n puMkend 29.04.83 (32) (33) (31) Prayed

Itävalta-Österrike(AT) A 7355/75 (71) Chemie Linz Aktiengesellschaft, Postfach 296, A-4021 Linz,Austria-Österrike (AT) A 7355/75 (71) Chemie Linz Aktiengesellschaft, Postfach 296, A-4021 Linz,

Itävalta-Österrike(AT) (72) Rudolf Franzmair, Linz-Ebelsberg, Itävalta-Österrike(AT) . (7*0 Leitzinger Oy (5*+) Menetelmä l-bentsoyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinin ja sen suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställnirig av 1--bensoyl-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin och dess salterAustria-Österrike (AT) (72) Rudolf Franzmair, Linz-Ebelsberg, Austria-Österrike (AT). (7 * 0 Leitzinger Oy (5 * +) Process for the preparation of 1-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline and its salts - Preparation of 1-benzoyl-2- (2' , 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline and salt

Patenttijulkaisuista OE-PS 248 428, 250 344 ja 250 345 tiedetään, että 2-aryyliamino-2-imidatsoliinilla, erityisesti 2-(21,6'-dikloo-rifenyyliamino)-2-imddatsoliinilla on selvä hypotensiivinen vaikutus, johon liittyy aedatiivinen vaikutus.It is known from OE-PS 248 428, 250 344 and 250 345 that 2-arylamino-2-imidazoline, in particular 2- (21,6'-dichlorophenylamino) -2-imdazoline, has a clear hypotensive effect with an edative effect.

Patenttijulkaisusta BE-PS 741 947 tunnetaan edelleen tämän 2-aryy-liamino-2-imidatsoliinin N-aroyylijohdannaisia, esimerkiksi 2-/N-bentsoyyli-(2,,6,-dikloorifenyyli)-amino/2-imidatsoliini, joilla on myös tämä hypotensiivinen ja samanaikaisesti sedatiivinen vaikutus. Niitä saadaan aroyloimalla vapaat 2-aryyliamino-2-imidatsoliinit aromaattisten karboksyylihappojen vastaavilla happoklorideilla, jolloin happoryhmä vaihtuu aniliinityppeen sidotun vedyn kanssa.BE-PS 741 947 further discloses N-aroyl derivatives of this 2-arylamino-2-imidazoline, for example 2- [N-benzoyl- (2,6,6-dichlorophenyl) -amino] -2-imidazoline, which also has this hypotensive and concomitantly sedative effect. They are obtained by aroylating the free 2-arylamino-2-imidazolines with the corresponding acid chlorides of aromatic carboxylic acids, whereby the acid group is exchanged with hydrogen bound to the aniline nitrogen.

Nyttemmin on havaittu, että saattamalla 2,6-dikloorifenyyli-iso-sy a n i d idihalogenidlt reagoimaan N-bentsoyylietyleenidiamiinin kanssa, muodostuu 2-(2',6’-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinin bentsoyy-lijohdannainen, jolla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja jossa bentsoyyliryhmä ei ole aniliinitypessä, vaan imidatsoliini-typessä, mikä käy selvästi synteesistä ilmi. Tämä suomalaisesta patenttihakemuksesta 750653 tunnettu yhdiste on patenttijulkaisussa 2 63752 ,, οδ7 kuvatun bentsoyylijohdannaisen rakenneieomeeri, BE-PS 741 . .It has now been found that by reacting 2,6-dichlorophenylisocyanide with an idihalide with N-benzoylethylenediamine, a benzoyl derivative of 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline is formed which has interesting pharmacological properties and in which the benzoyl group is not in the aniline nitrogen but in the imidazoline nitrogen, as is clear from the synthesis. This compound, known from Finnish patent application 750653, is a structural isomer of the benzoyl derivative described in patent publication 2 63752, οδ7, BE-PS 741. .

. .-oη osoittaa fysikaalisin mittauksin, muun muassa seossula-mikä void08" . ia pKa-arvon avulla.. .-oη is indicated by physical measurements, including the melt void08 ". ia pKa value.

mispisteen J" *mispisteen J "*

Ohesen keksinnön kohteena on siten menetelmä valmistaa l-bentsoyyli- , Ä»-c|ikloorifenyyliamino)-2-imidateoliinif jonka kaava on 2- ( 2', o ~ f1 - \-j d»)The present invention therefore relates to a process for the preparation of 1-benzoyl-, N'-cyclophenylamino) -2-imidateolinyl of the formula 2- (2 ', o-f1-

COC/O

°6H5 tai /01 " Q—0° 6H5 or / 01 "Q-0

Cl ώ tai niiden suola, tunnettu siitä, että 2,6-dikloorifenyyli-iso-syanididihalogenidi, jonka yleiskaava on 'nji jossa X tarkoittaa halogeenia, parhaiten klooria, saatetaan reagoimaan N-bentsoyylietyleenidiamiinin kanssa reaktiokomponenttien suhteen inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä 0°Cja käytetyn liuottimen kiehumielämpötila samalla lisäten happoa sitovaa ainetta.Cl ώ or a salt thereof, characterized in that 2,6-dichlorophenyl-isocyanide dihalide of the general formula 'nji in which X represents halogen, preferably chlorine, is reacted with N-benzoylethylenediamine in a reaction-inert solvent at temperatures between 0 ° C and the solvent used. boiling point while adding an acid scavenger.

N-benteoyylietyleenidiamiini tunnetaan kirjallisuudesta ja se voidaan valmistaa Aspinallin, J.Org.Chem. 6,895,899 (1941) mukaisesti tai analogisesti.N-Bentoylethylenediamine is known in the literature and can be prepared according to Aspinallin, J. Org. Chem. 6,895,899 (1941) or analogously.

Keksinnön mukaisessa reaktiossa voidaan periaatteessa käyttää kaikkia aeylointireaktioissa tunnettuja menetelmiä, sillä rajoi- 3 63752 tuksella, että käytetään vain sellaisia liuottimia ja happoa sitovia aineita, jotka eivät reagoi tai reagoivat vain niin hitaasti kaavan II mukaisen aryyli-isosyanididikloridin kanssa, että tämä ei vaikuta tai vaikuttaa vain epäoleellisesti haluttuun reaktioon. Liuottimina Ooidaan käyttää sekä apolaarisia tai vähän polaarisia liuottimia, kuten esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, sykloheksaania, halogenoituja hiilivetyjä, kuten esimerkiksi metyleenikloridia, kloroformia, eettereitä, kuten esimerkiksi dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, estereitä, kuten esimerkiksi etikkahappoetyyliesteriä, sekä polaarisia liuottimia, kuten alkoholia, erityisesti alkoholeja, joissa on yli kaksi hiiliatomia, aeetonitriiliä, dimetyyliformamidia, dimetyy-lisulfoksidia.In principle, all the processes known in the alkylation reactions can be used in the reaction according to the invention, provided that only solvents and acid scavengers which do not react or react only so slowly with the aryl isocyanide dichloride of the formula II are not affected or affected. only insignificantly to the desired reaction. As solvents, both apolar or low polar solvents such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as esters, esters can be used. alcohols, in particular alcohols having more than two carbon atoms, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide.

Reaktio voidaan suorittaa sekä homogeenisesti että heterogeenisesti. Heterogeenisessä reaktiossa ovat happoa sitovina aineina erityisen sopivia vesipitoiset natrium- tai kaliumhydroksidit tai NaH, homogeenisessa reaktiossa natrium- tai kaliumalkoholaatti.The reaction can be carried out both homogeneously and heterogeneously. In the heterogeneous reaction, aqueous sodium or potassium hydroxides or NaH are particularly suitable as acid scavengers, and in the homogeneous reaction, sodium or potassium alcoholate.

Koska keksinnön mukaisesti saatava yhdiste on heikko emäs, jatkokäsittely tapahtuu parhaiten siten, että reaktiotuote, mahdollisesti haihduttamisen ja inerttiin liuottimeen, kuten bentseeniin tai metyleenikloridiin ottamisen jälkeen, utetaan laimealla vesipitoisella hapolla, parhaiten~ln suolahapolla ja suolahappopitoinen uute säädetään emäksiseksi, jolloin keksinnön mukainen yhdiste saostuu kiteisenä. Suodattamisen jälkeen se kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta esimerkiksi isopropanolista, asetonitriilistä, etyyliasetaatista, bentseenistä tai tolueenista, jolloin keksinnön mukaista yhdistettä saadaan erittäin puhtaana.Since the compound of the invention is a weak base, further work-up is best carried out by diluting the reaction product, optionally after evaporation and taking up in an inert solvent such as benzene or methylene chloride, with dilute aqueous acid, preferably hydrochloric acid, and basifying the hydrochloric acid extract. crystalline. After filtration, it is recrystallized from a suitable solvent, for example isopropanol, acetonitrile, ethyl acetate, benzene or toluene, to give the compound of the invention in high purity.

Reaktio suoritetaan 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä, parhaiten välillä +10°C ja +50°C. Reaktioaika on tarkoituksenmukaisesti muutamasta tunnista 24 tuntiin asti.The reaction is carried out between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between + 10 ° C and + 50 ° C. The reaction time is conveniently from a few hours to 24 hours.

Yllättävää ja ennalta aavistamatonta on, että amidityppi, jona se on N-benteoyylietyleenidiamiinissa, reagoi helposti aryyli-isosyanididihalogenidin halogeenin kanssa myös lievissä asyloin-timenetelmi88ä, kuten Schatten-Baumann-reaktiossa.Surprisingly and unforeseen, the amide nitrogen in N-benzoylethylenediamine readily reacts with the halogen of the aryl isocyanide halide even in a mild acylation process such as the Schatten-Baumann reaction.

4 637524 63752

Kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste on yhtenäinen, hyvin kiteytyvä tuote. Tämän yhdisteen rakennetta ei voi määrittää niin yksiselitteisesti, että voitaisiin sanoa onko kaksoissidos imidatsoliini-renkaassa (Ia) tai sijaitseeko se renkaan ulkopuolella (Ib).The compound of formula Ia or Ib is a uniform, highly crystalline product. The structure of this compound cannot be determined so unambiguously that it could be said whether the double bond is in the imidazoline ring (Ia) or whether it is located outside the ring (Ib).

Sillä on erittäin mielenkiintoisia farmaseuttisia ominaisuuksia.It has very interesting pharmaceutical properties.

Sillä on myös verenpainetta alentava vaikutus kuten tunnetulla 1 yhdisteellä, jossa bentsoyyliryhmän asemesta on vetyatomi, ja tämän yhdisteen patenttijulkaisussa Be-PS 741 947 kuvatulla aniliini-typessä substituoidulla bentsoyylijohdannaisella, mutta sedatiivinen vaikutuskomponentti on oleellisesti vähemmän selvä. Käytettäessä tätä yhdistettä hypotensiivisena aineena jää siten pois se mm. epämiellyttävänä sivuvaikutuksena esiintyvä väsymys. Kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste resorboituu erinomaisesti suun kautta.It also has an antihypertensive effect such as the known compound 1 having a hydrogen atom instead of a benzoyl group, and the aniline-substituted benzoyl derivative described in Be-PS 741 947, but the sedative activity component is substantially less clear. When this compound is used as a hypotensive agent, it thus omits e.g. fatigue as an unpleasant side effect. The compound of formula Ia or Ib is excellently absorbed orally.

Sedatiivisen eli keskushermostoa vaimentavan vaikutuksen puuttuminen voidaan helposti osoittaa toteamalla karotissiinusrefleksin olemassaolo narkotisoiduilla kaniineilla sen jälkeen, kun mainittua yhdis- | tettä on annettu 100 mikrogramma/kg. Tämä refleksi on toisaalta melkein kokonaan vaimentunut annettaessa sama annos 2-(2',6'-di-kloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia. Edelleen tämä voidaan todeta valveilla olevien hiirten muuttumattomasta käyttäytymisestä annettaessa 5 tai 10 mg/kg l-bent8oyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)- 2-imddatsoliinia.The absence of a sedative effect on the central nervous system can be readily demonstrated by establishing the presence of a carotene reflex in anesthetized rabbits after said compound. 100 micrograms / kg has been administered. This reflex, on the other hand, is almost completely attenuated by administration of the same dose of 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline. Furthermore, this can be seen from the unchanged behavior of awake mice when 5 or 10 mg / kg of 1-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imdazoline was administered.

Kaavan Ia tai Ib mukaista yhdistettä voidaan sen vuoksi käyttää lääketieteessä hypotensiivisena aineena kaikissa farmaseuttisiin tarkoituksiin tavanomaisissa valmistemuodoissa kuten tableteissa, lääkerakeissa, kapseleissa, lääkepuikoissa, emulsioissa, liuoksissa tai injektioliuoksissa.The compound of formula Ia or Ib can therefore be used in medicine as a hypotensive agent in all conventional formulations for pharmaceutical purposes, such as tablets, granules, capsules, suppositories, emulsions, solutions or injectable solutions.

Lisäksi niitä voidaan antomuodosta riippuen käyttää joko vapaina emäksinä tai suoloina. Suloina voidaan käyttää esimerkiksi suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa kuten hydrohaloge-nidia, fosfaattia, oksalaattia, B-klooriteofyllinaattia tai suoloja happamien synteettisten hertsien kanssa.In addition, depending on the form of administration, they can be used either as free bases or as salts. As the melt, for example, salts with inorganic or organic acids such as hydrohalide, phosphate, oxalate, β-chlorophenophyllinate or salts with acidic synthetic resins can be used.

Keksinnön mukaista menetelmää selvennetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla: 5 iThe method according to the invention is further clarified by means of the following examples: 5 i

Esimerkki 1: 6 3752 1.64 g (10 mMol) N-bentsoyylietyleenidiamiinia liuotetaan 100 i ml:aan bentseeniä, päälle laitetaan 25 ml:n veaikerros, lämmitetään voimakkaasti sekoittaen 50°C;een ja tähän lisätään tipottain ja samanaikaisesti 75 minuutin sisällä liuos, joka sisältää 2,31 g (10 mMol) 2,6-dikloorifenyyli-ieosyanididikloridia 20 ml:esa absoluuttista bentseeniä, ja 20 ml In natriumhydroksidia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 3 tuntia 50°C:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja faasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan kerran 100 ml:lla bentseeniä. Molemmat bentseenifaasit yhdistetään, pestään vedellä ja uutetaan kolme kertaa 75 ml:lla In suolahappoa. Suola-happoiset uutteet yhdistetään, pestään kerran eetterillä ja säädetään sen jälkeen soodalla aikalisiksi, jolloin saadaan 650 mg (19,4 %) raakaa 1-bentsoyyli-2-(2',6,-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia. Isopropanolista uudelleenkiteyttämieen jälkeen eaadaan 480 mg tuotetta, sulamispiste 160-162°C.Example 1: 6 3752 1.64 g (10 mMol) of N-benzoylethylenediamine are dissolved in 100 ml of benzene, a 25 ml error layer is applied, heated to 50 ° C with vigorous stirring and a solution is added dropwise and simultaneously within 75 minutes. contains 2.31 g (10 mMol) of 2,6-dichlorophenyl-iocyanide dichloride in 20 ml of absolute benzene, and 20 ml of 1N sodium hydroxide. It is then stirred for a further 3 hours at 50 [deg.] C., cooled to room temperature and the phases are separated. The aqueous phase is extracted once with 100 ml of benzene. The two benzene phases are combined, washed with water and extracted three times with 75 ml of 1N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extracts are combined, washed once with ether and then soda adjusted to give 650 mg (19.4%) of crude 1-benzoyl-2- (2 ', 6, -dichlorophenylamino) -2-imidazoline. After recrystallization from isopropanol, 480 mg of product are obtained, m.p. 160-162 ° C.

Esimerkki 2: 3,28 g (20 mMol) N-bentsoyylietyleenidiamiinia, 4,62 g (20 mMol) 2,6-dikloorifenyyli-i80syanididikloridia ja 40 ml In natriumhydroksidia saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti 10-15°C:ssa ja jatkokäsitellään esin&rkin 1 mukaisesti. Saadaan 1,20 g (18,0 % teoreettisesta) puhdistamatonta l-bentsoyyli-2-(2',6,-dikloori-fenyyliamino)-2-imidatsoliinia. Isopropanolista uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen saadaan 950 mg (14,2 % teoreettisesta) yhdistettä, sulamispiste 160-162°C.Example 2: 3.28 g (20 mMol) of N-benzoylethylenediamine, 4.62 g (20 mMol) of 2,6-dichlorophenyl-β-cyanide dichloride and 40 ml of 1N sodium hydroxide are reacted according to Example 1 at 10-15 ° C and further treated as described above. 1. 1.20 g (18.0% of theory) of crude 1-benzoyl-2- (2 ', 6, -dichloro-phenylamino) -2-imidazoline are obtained. After recrystallization from isopropanol, 950 mg (14.2% of theory) of compound are obtained, m.p. 160-162 ° C.

Esimerkki 3: 1.64 g (10 mMol) N-bentsoyylietyleenidiamiinia liuotetaan 60 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, pidetään 0,48 g (20 mMol) natriumhydridiä (eli 0,90 g 55-prosenttista dispersiota) ja sekoitetaan 30 minuuttia, kunnes kaasun kehitys lakkaa. Tämän jälkeen seokseen tiputetaan samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, joka sisältää 2,31 g (10 mMol) 2,6-dikloorifenyyli-isosya-nididikloridia 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, jolloin reaktioliuos lämpenee hieman. Sekoitetaan edelleen kaksi tuntia k 6 63752 huoneen lämpötilassa, mahdollisesti vielä jäljellä oleva NaH hajoitetaan varovasti vedellä ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan metyleenikloridiin ja uutetaan kolme kertaa 75 ml:lla In suolahappoa. f Suolahappouutteet yhdistetään ja säädetään sen jälkeen soodaliuok-sella alkaliseksi, jolloin saostuu kiteitä^ Nämä erotetaan suodattamalla ja kiteytetään vielä kosteana uudelleen isopropanolista.Example 3: 1.64 g (10 mMol) of N-benzoylethylenediamine are dissolved in 60 ml of absolute tetrahydrofuran, 0.48 g (20 mMol) of sodium hydride (i.e. 0.90 g of a 55% dispersion) are kept and stirred for 30 minutes until gas evolution ceases. . A solution of 2.31 g (10 mMol) of 2,6-dichlorophenylisocyanide dichloride in 20 ml of absolute tetrahydrofuran is then added dropwise to the mixture with stirring at room temperature, whereby the reaction solution is slightly warmed. Stir for a further two hours at room temperature, possibly carefully decomposing the remaining NaH with water and evaporating. The residue is taken up in methylene chloride and extracted three times with 75 ml of 1N hydrochloric acid. f The hydrochloric acid extracts are combined and then made alkaline with soda solution, whereupon crystals precipitate. These are separated by filtration and recrystallized while still wet from isopropanol.

Saadaan 1,02 g l-bentaoyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2- I1.02 g of 1-bentoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-l are obtained.

imidatsoliinia (30,5 % teoreettisesta), sulamispiste 160-162°C.imidazoline (30.5% of theory), m.p. 160-162 ° C.

* ** *

Claims (2)

7 Patenttivaatimukset 637527 Claims 63752 1. Menetelmä valmistaa l-benteoyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)- 2-imidatsoliinia, jonka kaava on ^-Sjx h »J (I·) CO r " Q—O ,,, Cl CO i . C6H5 tai sen suoloja, tunnettu siitä, että 2,6-dikloori-fenyyli-isosyanididihalogenidi, jonka yleiskaava on N31 jossa X tarkoittaa halogeenia, parhaiten klooria, saatetaan rea- i goimaan bentsoyylietyleenidiamiinin kanssa reaktiokomponenttien suhteen inertissä liuottimessa 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa lisäten happoa sitovaa ainetta, jonka jälkeen saatu kaavojen (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste eris- ; tetään vapaana emäksenä tai suolana epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.A process for the preparation of 1-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline of the formula ^ -Sjx h »J (I ·) CO r" Q-O ,,, Cl CO i. C6H5 or its salts, characterized in that 2,6-dichlorophenyl isocyanide dihalide of the general formula N31 in which X represents halogen, preferably chlorine, is reacted with benzoylethylenediamine in a solvent inert to 0 ° C in a solvent inert to the reaction component. at a temperature by adding an acid scavenger, after which the compound of formula (Ia) or (Ib) obtained is isolated as the free base or salt with inorganic or organic acids. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötiloissa +10°C - +50°C.Process according to Claim 1, characterized in that the reaction is carried out at temperatures of + 10 ° C to + 50 ° C.