FI63746C - Foerfarande foer framstaellning av antidepressivt och antiagressivt verkande cykliska derivat av oxialkylamidoximer - Google Patents

Description

• *£*»•1 rRl KUULUTUSJULKAISU , 7 0 .

^ ( 1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6374 6 C (**) ^ ^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.ci.3 C 07 C 131/00 SUOMI —FINLAND (21) Pttenttihikemu*— Ptt«nCaM0liiiln| 3536/7^ (22) Hakamliptivt — AnaAfcnlnftdaf 09-12.7^ ' ' (23) AlkupUvl—GlMghutadaf 09.12.71* (41) Tulkit fulktoalcsl — Mhrlt offantllf l6. 07-75 ΓίΐΓ!Γ^Κ refclrterihsliltlf» (44) NIhtivUulpanon ji kuuLfulkaltun prm. — . „ rtl^tl- och registantyrdaan Amdkan utlagd och utl^krHtan puMlcurad 29.04.83 (32)(33)(31) Pyydetty *tuolk*u$—Bejlrd prloritat 15-01.7^

Ranska-Frankrike(FR) 7^01286 (71) Sanofi, Uo, Avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FP.) (72) Fernand Binon, Stombeek-Beever, Belgia-Belgien(BE)

Pierre Luc Eymard, Fontaine, Ranska-Frankrike(FR) . (7M Oy Borenius & Co Ab (5^) Menetelmä antidepressiivisesti ja antiagressiivisesti vaikuttavien oksialkyyliamidoksiimien syklisten johdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av antidepressivt och antiagressivt verkande cykliska derivat av oxialkylamidoximer

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien antidepressiivisesti ja antiagressiivisesti vaikuttavien oksialkyyliamidoksiimien syklisten johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, joiden johdannaisten yleinen kaava on NOH Ri

Il l1

H2N-C-(CH2)n-C-0-R I

«2 jossa kaavassa R^ ja R2 ovat samanlaiset tai erilaiset ja R^ tarkoittaa vetyä tai suoraketjuista alempaa alkyyliradikaalia, jossa on 1...3 hiiliatomia ja R2 tarkoittaa vetyä tai metyyliryhmää, n on 0 tai 1 ja R tarkoittaa naftyyliryhmää.

Keksinnön kohteena oleva menetelmä tunnetaan siitä, että nitriili, jonka yleinen kaava on

N»C-(CH2)n-C-0-R II

r2 jossa kaavassa R, R^ ja R2 sekä n tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan sopivassa väliaineessa ja alkalimetallialkoho- 63746 2 laatin läsnäollessa hydroksyyliamiini-hydrokloridin kanssa kaavan I mukaisen halutun yhdisteen saamiseksi vapaana emäksenä, jota voidaan edelleen käsitellä orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla sen vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodostamiseksi.

Kaavan II mukaisia nitriilejä voidaan valmistaa soveltamalla erilaisia menetelmiä, riippuen halutusta nitriilistä, jolloin käytetään yhteistä lähtöyhdistettä, jona on yleisen kaavan

HO - R III

mukainen fenoliyhdiste, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I.

Kaikki kaavan III mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä.

Siinä tapauksessa, että n on 0, voidaan kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistaa seuraavasti: a) Kaavan III mukaista yhdistettä lämmitetään sopivassa väliaineessa ja jonkin emäksen, kuten vedettömän kaliumkarbonaatin tai natrium-hydridin läsnäollessa, yhdessä a-halogenoidun alifaattisen esterin kanssa, jonka yleinen kaava on

Hal-C-C00Rc IV

* o *2 jossa kaavassa R>| ja R? tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, Hai tarkoittaa kloori- tai bromiatomia, ja Rg tarkoittaa alempaa aikyyli-radikaalia, kuten metyyliä tai etyyliä, minkä jälkeen muodostunut alkyylioksialkanoaatin johdannainen muutetaan vastaavaksi amidiksi saattamalla se reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin ammoniakkia käytetään joko kaasumaisena tai konsentroituna vesiliuoksena.

Amidiointi voidaan suorittaa vesi-alkoholiväliaineessa tai puhtaassa alkoholiväliaineessa, kuten puhtaassa metanolissa tai etanolissa tai metanolissa, jossa on pieni määrä natriummetylaattia.

3 63746 Täten saatua amidia käsitellään sitten vedenpoistoaineella, esim. fosforipentoksidilla, jossain liuottimessa, kuten tolueenissa, tai fosforioksikloridin tai tionyylikloridin avulla, esim. bentseenissä kaavan II mukaisen halutun yhdisteen saamiseksi.

Kaikki kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä.

tai b) kaavan III mukainen yhdiste kondensoidaan seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa ?1

Z-C-C=N V

» R2 jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja Z tarkoittaa kloori- tai bromiatomia tai bentseenisulfonioksi-tai p-tolueenisulfonioksiryhmää. Reaktio voidaan suorittaa sopivassa väliaineessa, esim. metyylietyyliketonissa tai dimetyyli-formamidissa, natriumhydridin tai alkalimetallikarbonaatin, esim. natriumkarbonaatin läsnäollessa kaavan II mukaisen halutun yhdisteen saamiseksi.

Kaikki kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä.

Siinä tapauksessa, että n on 1, voidaan kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistaa kondensoimalla kaavan III mukainen yhdiste seuraavan yleisen kaavan mukaisen halogeeninitriilin kanssa

Hal-(CH«) -C=N VI

1 n jossa kaavassa n on 2 ja Hai tarkoittaa halogeeniatomia, esim. kloori-tai bromiatomia. Reaktio suoritetaan liuottimessa, esim. dimetyyli-formamidissa, jossa on natriumhydridiä.

Menetelmän erään vaihtoehdon mukaan voidaan kaavan II mukaisia yhdisteitä, siinä tapauksessa, että n on 1, valmistaa saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan ylimäärin käytetyn akrylonitriilin kanssa jonkin katalysaattorin, esim. kupriasetaatin tai trimetyyli-bentsyyliammoniumhydroksidin läsnä ollessa.

* 63746

Kuten edellä mainittiin, on kaavan I mukaisilla amidoksiimijohdannaisilla todettu olevan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan käyttää menestyksellisesti ihmis- ja eläinlääkinnässä.

Kaikilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on todettu erikoisesti olevan psykotrooppisia ominaisuuksia ja erikoisesti tymoanaleptisiä ominaisuuksia, jotka aiheuttavat sangen selviä antidepressiivisiä ja antiagres-siivisiä vaikutuksia.

Keksinnön eräiden yhdisteiden kohdalla ovat antidepressiiviset ominaisuudet vallitsevia ja ovat samanlaisia kuin trisyklisten antidepressiivisten lääkkeiden ominaisuudet. Antidepressiivisinä annoksina käytettyinä ei kuitenkaan esiinny viimeksi mainituille tunnusomaisia rauhoittavia vaikutuksia.

Trisyklisen antidepressiivisen lääkkeen esimerkkinä mainittakoon erikoisesti imipramiini, toisin sanoen 5-(3-dimetyyliaminopropyyli)-10,11-dihydro-5H-dibents-/”b,f_7-atsepiini, joka nykyään on eräs yleisimmin käytetyistä antidepressiivisistä lääkkeistä.

Muiden keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden kohdalla on toisaalta antiagressiivinen tekijä vallitsevana.

Kokeet ovat osoittaneet, että kaavan I mukaiset yhdisteet eivät kohdista vaikutusta ääreis-noradrenergisiin prosesseihin, mutta että niillä sen sijaan on vaikutusta keskeis-noradrenergisiin prosesseihin. Tämän vastakohtana kaikki kliinisesti käytetyt antidepressiiviset lääkkeet, esim. imipramiini, tehostavat eksogeenisen norepinefriinin kaikkia ääreisvaikutuksia laskimonsisäisesti annettuina annoksina 1 mg/kg ylöspäin, mikä aiheuttaa sydän- ja valtimopainehäiriöitä. On itse asiassa tunnettua, että esim. imipramiini aiheuttaa pienin annoksin käytettynä sympatomimeettisesti ärsyttäviä vaikutuksia, jotka voivat aiheuttaa liian suuria verenpaineita. Suurin annoksin käytettynä imipramiini toisaalta vaikuttaa enemmän sympatolyyttisenä tai adrenolyyttisenä lääkkeenä, ja aiheuttaa täten ortostaattista alipainetta.

Imipramiinilla tai tämänkaltaisella lääkkeellä käsiteltyä potilasta on näin ollen jatkuvasti valvottava, mikä tarkoittaa sitä, että käsittely voidaan suorittaa ainoastaan sairaalassa olevilla potilailla.

Il 5 63746

Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä ei puolestaan ole osoittautunut olevan mitään adrenolyyttisiä tai gangliopleegisiä ominaisuuksia, joten ne eivät vaikuta millään tavoin verenpaineeseen, riippumatta käytetystä annoksesta.

Se tosiseikka, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä ei ole mitään vaikutusta ääreis-noradrenergisiin prosesseihin, tarkoittaa lisäksi sitä, että niillä on kiistämätön etu imipramiiniin verrattuna sikäli, että ne eivät aiheuta mitään haitallisia sivuvaikutuksia sydän-järjestelmään esim. rytmittömyyttä tai tiheälyöntisyyttä, jota puolestaan imipramiini voi aiheuttaa.

On myös voitu osoittaa, että vastakohtana imipramiinityyppisille tri-syklisille antidepressiivisille lääkkeille ei esiinny mitään vastaindi-kaatiota sydänjärjestelmän suhteen, kun kaavan I mukaiset yhdisteet liitetään monoamiinioksidaasin estäjiin (IMAO). On ennestään tunnettua, että IMAO:n liittäminen trisyklisiin antidepressiivisiin lääkkeisiin on ehdottomasti kielletty sen tropismin takia, joka IMAO:11a on sydänjärjestelmään nähden.

Niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden erikoisuus, joissa yhdisteissä antiaggressiivinen vaikutus on vallitsevana, perustuu siihen, että antiaggressiivinen vaikutus tulee selvästi havaittavaksi jo sangen pienillä annoksilla, jotka ovat suuruusluokkaa 0,1 mg/kg niin, että näiden yhdisteiden antiaggressiivinen vaikutus tulee käytännöllisesti katsoen spesifiseksi. Samalla tavoin nämä yhdisteet tehostavat barbi-taalin vaikutusta niinkin pienenä annoksena kuin 1 mg/kg suun kautta nautittuna, mikä osoittaa voimakkaiden psykotrooppisten ominaisuuksien esiintymistä.

Viimeksi mainitut yhdisteet kohdistavat vaikutuksensa jo niin pienin annoksin nautittuina, että nämä annokset eivät vaikuta käyttäytymiseen, mikä tarkoittaa sitä, että ei ole mitään vaaraa hermo-lihasvaurioista.

Nykyään on ainoastaan imipramiinityyppiä olevilla tymoanaleptisillä lääkkeillä farmakologiassa antiaggressiivinen vaikutus. Niin pieninä annoksina käytettyinä, että niillä ei ole mitään vaikutusta käyttäytymiseen, on kuitenkin tämä antiaggressiivinen vaikutus paljon vähemmän spesifinen kuin on havaittavissa kaavan I mukaisilla tyypillisesti anti-aggressivilla yhdisteillä.

6 63746

Tunnetaan jo yhdisteitä, joilla on spesifisesti estävä vaikutus eläinten aggressiivisuuteen, mutta näitä yhdisteitä ei ole hyväksytty yleiseen käyttöön ihmis- tai eläinlääkinnässä. Niinpä on tunnettua julkaisusta Arch. Int. Pharmac. 186, 287-297 (1970), että dimetoksi»triatsolo-isokinoliinin kahdella johdannaisella on spesifisesti estävät vaikutukset eläimen aggressiivisuutta vastaan niin pieninä annoksina käytettyinä, että niillä ei ole vaikutusta käyttäytymiseen. Näillä johdannaisilla on kuitenkin voimakkaita oksetusominaisuuksia, minkä takia niiden käyttö lääketarkoituksiin on vaikeaa.

Kaavan I mukaisilla erikoisesti antiaggressiivisilla yhdisteillä ei toisaalta ole tällaisia haitallisia sivuvaikutuksia.

Nykyisen tiedon mukaan sovelletaan aggressiivisuuden vastustamiseen yleensä menetelmää, jonka mukaan neuroleptisiä lääkkeitä annetaan käsiteltävälle potilaalle. Näiden neuroleptisten lääkkeiden käyttöön liittyy usein kuitenkin ekstrapyramidaalista tyyppiä olevia haitallisia sivuvaikutuksia, joista mainittakoon kankeus, jännitysjäykkyys ja vapina, ja nämä sivuvaikutukset on puolestaan estettävä antidepressiivisten lääkkeiden avulla.

Kaavan I mukaisille erikoisesti antiaggressiiville yhdisteille on puolestaan tunnusomaista ekstrapyramidaalisten vaikutusten puuttuminen, eikä tarvitse turvautua yleisesti käytettyyn neuroleptisen lääkkeen ja antidepressiivisen lääkkeen yhdistelmään aggressiivisuuden vastustamiseksi.

Neuroleptiset lääkkeet ovat lisäksi yleensä $-reseptoria salpaavaa tyyppiä olevia adrenolyyttisiä lääkkeitä, jotka näin ollen aiheuttavat verisuonten laajenemista ja ortostaattista alijännitystä. Nämä haitalliset sivuilmiöt voidaan täten välttää, koska kaavan I mukaiset erikoisesti antiaggressiiviset yhdisteet eivät ole adrenolyyttisiä.

Kokonaisuutena arvosteltujen farmakologisten ominaisuuksiensa ansiosta kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat todennäköisesti kaikenlaisten sellaisten depressiivisten tilojen käsittelyyn, joissa tarvitaan joko tymoanalyptista vaikutusta tarkoituksella parantaa potilaan mielentilaa esim. synkkämielisyystapauksissa, tai erikoisesti antiaggressiivista vaikutusta, esim. vajaamielisyystapauksissa.

7 63746

Eläinlääkinnässä voidaan kaavan I mukaisia erikoisesti antiaggressii-visia yhdisteitä käyttää neuroleptisten lääkkeiden asemesta tarkoituksella estää sitä aggressiivisuutta, jota kehittyy eräissä eläimissä, esim. nautaeläimissä niiden kuljetuksen aikana.

Kuten kivutkin ovat erityyppiset depressiotapaukset lukuisia ja ne edustavat erästä laajinta häiriönlähdettä. Tämän takia on lääkärin sangen vaikeata valita käytössään olevien erilaisten antidepressiivisestä vaikuttavien lääkkeiden joukosta sellainen lääke, joka tulee olemaan tehokas käsiteltävässä tapauksessa. Joutuessaan depressio-tapauksen eteen on psykiatrin usein pakko tunnustella tietään kokeilemalla peräkkäin useita antidepressiivisiä lääkkeitä, kunnes hän löytää sopivimman niistä.

Tältä näkökannalta arvosteltuna tulevat kaavan I mukaiset yhdisteet edustamaan lääkärin käytössä olevan terapeuttisen arsenaalin arvokkaita lisäyksiä, ja tarpeen vaatiessa ne voivat korvata lääkkeen, joka on jostain syystä tullut tehottomaksi, esim. potilaan tilan tai käyttäytymisen muuttuessa.

Samalla tavoin tulevat kaavan I mukaiset erikoisesti antiaggressiiviset yhdisteet edustamaan selvää edistystä psykiatrisessa terapiassa, kun on kysymys patologisen aggressiivisuuden vastustamisesta. Kuten edellä mainittiin, ei lääkäreillä nykyään ole käytettävissään spesifistä lääkettä tällaisten tilojen vastustamiseksi.

Keksinnön mukaan valmistetuista erikoisesti antiaggressiivisina lääkkeinä mainittakoon seuraavat yhdisteet: 2-(l-naftyylioksi)-propioniamidoksiimi 2- 0-naftyylioksij-butyyriamidoksiimi 3- (2-naftyylioksi)-propioniamidoksiimi

Farmakologisia kokeita on suoritettu tarkoituksella määrittää niiden eri ominaisuuksien esiintyminen, jotka yhdessä kykenevät tekemään kaavan I mukaiset yhdisteet käyttökelpoisiksi antidepressiivisiksi tai anti-aggressiivisiksi aineiksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä tutkittiin sopivasti farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, kuten hydrokloridina tai oksalaatti-na.

8 63746

Koska eläimessä ei ole mahdollista todeta tai aiheuttaa depressiivistä tilaa, tutkittiin kaavan I mukaisia yhdisteitä soveltamalla ennestään tunnettuja menetelmiä, nimittäin tarkastamalla, oliko niillä eläimissä samat ominaisuudet kuin sellaisilla tunnetuilla antidepressiivisillä aineilla, jotka ihmislääkinnässä on todettu tehokkaiksi.

Näin ollen on sangen vaikeata arvostella yhdisteen tehokkuutta yhden ainoan kokeen perusteella. Yhdistettä, jolla on suhteellisen pieni vaikutus määrätyssä kokeessa, ei pidä automaattisesti pitää tehottomana.

Ainoastaan useiden kokeiden kokonaistulosten perusteella on mahdollista muodostaa hyvä mielipide yhdisteen vaikutuksesta mahdollisena antidepressiivisenä aineena.

1. Tymoanaleptisten ominaisuuksien määritys

Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden tymoanaleptiset ominaisuudet määritettiin tutkimalla reserpiinin avulla aiheutettua ptosista rotassa.

Reserpiinillä aiheutettu ptosis:

Antidepressiiviset aineet vastavaikuttavat tai hidastavat reserpiinin rauhoittavaa vaikutusta, joka voidaan mitata esim. rotassa aiheutetun ptosiksen avulla.

5 mg/kg suuruiset reserpiiniannokset annettiin vatsaontelon sisäisesti CF1-kantaa oleville viiden koirasrotan ryhmille. Rottien keskipaino oli 3Q0 g.

30 minuuttia myöhemmin annettiin suun kautta annos tutkittavaa yhdistettä, ja merkittiin estävä vaikutus reserpiiniin nähden kerran tunnissa kuuden tunnin aikana. Ptosis määritettiin jokaisen silmän kohdalla soveltamalla seuraavaa asteikkoa: 0: silmäluomet auki 1: silmäluomet 1/4 kiinni 2: silmäluomet 1/2 kiinni 3: silmäluomet 3/4 kiinni 4: silmäluomet kokonaan kiinni 9 63746

Jos eläimen ptosis oli toisen silmän kohdalla 1 ja toisen kohdalla 2, käytettiin keskiarvoa 1,5. Kerran tunnissa kuuteen tuntiin asti merkittyjen tulosten keskiarvo laskettiin käsitellyille eläimille ja vertailueläimille, joille oli annettu ainoastaan reserpiiniä. Näiden molempien keskiarvojen välinen ero edustaa käsiteltyjen eläimien pto-siksen keskimääräistä pienenemistä vertailueläimiin verrattuina.

Edellä selitetyllä tavalla tutkittiin seuraavia yhdisteitä: 2-(1-naftyylioksi)-propioniamidoksiimi (yhdiste 1) 3 — (1-naftyylioksi)-propioniamidoksiimi (yhdiste 6) 2- 0-naftyylioksi)-2-metyyli-propioniamidoksiimi (yhdiste 11) 3- (2-naftyylioksi)-propioniamidoksiimi (yhdiste 18)

Edellä luetelluilla yhdisteillä saavutetut tulokset on lueteltu seu-raavassa taulukossa 1.

Taulukko 1

Annettu annos ptosiksen keskimääräinen Yhdiste_(mg/kg)_pieneneminen_ 1 10 1,7 6 10 1,5 11 10 0,7 18 10 0 ,*4

Vertailukoe suoritettiin käyttämällä 20 mg/kg imipramiinia samoissa olosuhteissa, jolloin todettiin ptosiksen keskimääräisen alenemisen olevan 1,6 vertailueläimiin verrattuna.

2. Antiaggressiivisten ominaisuuksien määritys

Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden antiaggressiiviset ominaisuudet määritettiin tappajarottien ja eristettyjen hiirien aggressiivi-suuskokeissa.

Tappajarottien aggressiivisuus:

Pidettäessä koirasrottia määrätyissä olosuhteissa useita viikkoja erillisissä häkeissä, tulevat ne spontaanisti aggressiivisiksi jokaiseen hiireen nähden, jonka ne tappavat heti kun se pannaan samaan häkkiin.

10 63746

Hiiriä pantiin toinen toisensa perään eristetyn rotan sisältäviin häkkeihin ja valittiin ne rotat, jotka välittömästi tappoivat kolme hiirtä. Tällä tavoin muodostettiin 6...8 rotan ryhmiä. Tämän jälkeen rotille annettiin kokeiltavaa yhdistettä vatsaontelon sisäisesti siten, että jokaiselle ryhmälle annettiin suurempi annos kuin sitä edeltävälle ryhmälle. Eri ajankohtina antamisen jälkeen kolme hiirtä pantiin vuoron perään häkkiin ja laskettiin aggressiivisuuden prosenttimääräinen pieneneminen valittuna ajankohtana yhdisteen antamisesta sekä annetun annoksen perusteella.

Seuraavassa taulukossa V on esitetty tulokset, jotka saavutettiin 30 minuuttia sen jälkeen, kun tutkittavaa yhdistettä oli annettu.

Taulukko V

Annettu annos Aggressiivisuuden

Yhdiste_Cmg/kg)_vähentyminen %_ 1 3 100 6 25 30 18 25 100

Vertailukoe suoritettiin käyttämällä 20 mg/kg imipramiinia samoissa olosuhteissa, jolloin todettiin aggressiivisuuden vähentyneen 45%.

Edellä esitetty taulukko V näyttää erikoisesti, että yhdisteillä 1 ja 18 on voimakkaat antiaggressiiviset ominaisuudet.

Lopuksi suoritettiin keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä myrkyllisyyskokeita soveltamalla menetelmää, jonka ovat osoittaneet Karber ja Behrens. Merkittiin seuraavat tulokset: b) Vatsaontelon sisäisesti rotille

Yhdiste LD50 (m8/kg) 1 50 (24 tunnin kuluttua) c) Suun kautta hiirille

Yhdiste LD50 (m8/kg) 1 380 (24 tunnin kuluttua) d) Suun kautta rotille

Yhdiste LD50 (“S/kg) 1 108 (24 tunnin kuluttua) u 63746

Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä oli yleensä LD^g-arvo, joka oli suurempi kuin 250 mg/kg suun kautta hiirille annettuna.

On huomattava, että lääkekäyttöä varten annetaan keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä tavallisesti farmaseuttisina tai eläinlääkintä-seoksina, jotka sisältävät pääasiallisesti aktiivisena komponenttina vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa liitettynä farmaseuttiseen kantimeen tai laimentuneen. Kantoaineena voi olla jokin kiinteä tai nestemäinen laimennin, jota yleensä käytetään käyttövalmiiden lääkkeiden valmistuksessa, ja josta esimerkkinä mainittakoon laktoosi, tärkkelykset, talkki, magnesiumstearaatti, polyvinyylipyrrolidoni, algiinihappo, kolloidinen piihappo ja mikrokiteinen selluloosa. Seos voidaan saattaa muotoon, joka soveltuu haluttua käyttötapaa varten, joka voi olla suun kautta, peräaukon kautta tai vatsaontelon sisäisesti.

Kliinistä käyttöä varten seoksesta valmistetaan annostusyksikkö, joka soveltuu haluttua antotapaa varten. Annostusyksikkönä voi olla esim. päällystetty tai päällystämätön tabletti, kova tai pehmeä gelatiini-kapseli, suspensio, jauhe tai suun kautta annettava siirappi, peräaukon kautta annettava peräpuikko tai vatsaontelon sisäisesti annettava liuos.

Jokaisen annostusyksikön sisältämä määrä aktiivista komponenttia on sellainen, että yksi tai useampia yksiköitä tarvitaan lääkkeen jokaista käyttöä varten.

Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta. Esimerkki 1 2-(1-naftyy1ioks i)-butyyriamidoksi imi-hydrokloridin valmistus Käyttämällä lähtöaineena 2-0-naftyylioksi)-butyyrinitriiliä ja hydroksyyliamiinihydrokloridia, johon lisättiin sekoittaen ja tiputtaen natriumetylaattiliuosta, saatiin 2-0-naftyy1ioksi)-butyyriamidoksiimia, joka otettiin eetteriin ja lisättiin kloorivetyhapon eetteriliuosta, jolloin saatiin vastaava hydrokloridi, jonka sulamispiste uudelleen-kiteytettynä oli 178...181 °C.

12

Esimerkki 2 63746 2-(2-naftyylioksi)-butyyriamidoksiimin valmistus Käyttämällä lähtöaineena 2-(2-naftyylioksi)-butyyrinitriiliä ja hydroksyyliamiinihydrokloridia, johon lisättiin sekoittaen ja tiputtaen natriumetylaattiliuosta, saatiin 2-(2-naftyylioksi)-butyyriamidok-siimia.

Sulamispiste 97...101 °C.

Esimerkki 3 2-(1-naftyylioksi)-propioniamidoksiimin valmistus Käyttämällä lähtöaineena 2—(1-naftyylioksi)-propionitriiliä ja hydroksyyliamiinihydrokloridia, johon lisättiin sekoittaen ja tiputtaen natriumetylaattiliuosta, saatiin 2— C1-naftyylioksi)-propioniamidoksiimia, jonka sulamispiste uudelleenkiteytettynä oli 116...119 °C.

Esimerkki H

2-(1-naftyylioksi)-propioniamidoks iimi-hydrokloridin valmistus Käyttämällä lähtöaineena 2-0-naftyylioksi)-propionitriiliä ja hydroksyyliamiinihydrokloridia, johon lisättiin sekoittaen ja tiputtaen natriumetylaattiliuosta, saatiin 2—(1 -naftyylioksi)-propioniamidoksiimia, joka otettiin eetteriin ja lisättiin kloorivetyhapon eetteriliuosta, jolloin saatiin vastaava hydrokloridi, jonka sulamispiste uudelleenkiteytettynä oli 190...191 °C.

Esimerkki 5 2-(2-naftyylioksi)-propioniamidoksiimi-hydrokloridin valmistus Käyttämällä lähtöaineena 2-(2-naftyylioksi)-propionitriiliä ja hydroksyyliamiinihydrokloridia, johon lisättiin sekoittaen ja tiputtaen natriumetylaattiliuosta, saatiin 2-(2-naftyylioksi)-propioniamidok-siimia, joka otettiin eetteriin ja lisättiin kloorivetyhapon eetteri-liuosta, jolloin saatiin vastaava hydrokloridi, jonka sulamispiste uudelleenkiteytettynä oli 172...175 °C.

tl 13

Esimerkki 6 6 3 7 4 6 2-(1-naftyylioksi)-2-metyyli-propioniamidoksiimi-hydrokloridin valmistus a) 2-(1-naftyylioksi)-2-metyyli-propionitriili

Suspensioon, jossa oli 22,9 g (0,1 moolia) 2-(1-naftyylioksi)-2-metyyli-propioniamidia 50 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä, lisättiin tiputtaen ja voimakkaasti sekoittaen 23 g (0,15 moolia) fosforioksi-kloridia. Tämän käsittelyn aikana lämpötila pidettiin 70 °C:n alapuolella.

Sekoittamista jatkettiin 24 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin murskattuun jäähän. Uutettiin eetterillä, ja täten saatu eetterifaasi pestiin vuoron perään vedellä, happameksi tehdyllä vedellä ja lopuksi jälleen vedellä. Seos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös tislattiin erittäin suuressa alipaineessa.

Tällä tavoin saatiin 17,7 g 2-(1-naftyylioksi)-2-metyyli-propionitrii-liä, jonka sulamispiste oli 115...120 °C/0,3 mm Hg. Tulos edustaa 84% teoreettisesta määrästä.

n*5 = 1.5729 b) 2-(1-naftyylioksi)-2-metyyli- propioniamidoksiimi-hydrokloridi Tätä yhdistettä valmistettiin esimerkissä 1 d) selitetyn menetelmän avulla käyttämällä lähtöaineena 2-0-naftyylioksi)-2-metyyli-propio-nitriiliä. Isopropanolista uudelleen kiteytettynä sulamispiste oli 180...183 °C.

Esimerkki 7 2-(2-naftyylioksi)-2-metyyli-propioniamidoksiimi-hydrokloridin valmistus Käyttämällä lähtöaineena 2~(2-naftyylioksi)-2-metyyli-propioninitrii-liä ja hydroksyyliamiinihydrokloridia, johon lisättiin sekoittaen ja tiputtaen natriumetylaattiliuosta, saatiin 2-(2-naftyylioksi)-2-metyyli-propioniamidoksiimia, joka otettiin eetteriin ja lisättiin 14 63746 kloorivetyhapon eetteriliuosta, jolloin saatiin vastaava hydrokloridi, jonka sulamispiste uudelleenkiteytettynä oli 155...158 °C.

Esimerkki 8 2- (1-naftyylioksi)-valeriamidoksiimi-hydrokloridin valmistus Käyttämällä lähtöaineena 2-(1-naftyylioksi)-valerinitriiliä ja hydrok-syyliamiinihydrokloridia, johon lisättiin sekoittaen ja tiputtaen natriumetylaattiliuosta, saatiin 2-(1-naftyylioksi)-valeriamidoksiimia, joka otettiin eetteriin ja lisättiin kloorivetyhapon eetteriliuosta, jolloin saatiin vastaava hydrokloridi, jonka sulamispiste uudelleenkiteytettynä oli 193...196 °C.

Esimerkki 9 3- (1-naftyylioksi)-propioniamidoksiimi-hydrokloridin valmistus Käyttämällä lähtöaineena 3-(1-naftyylioksi)-propionitriiliä ja hydrok-syyliamiinihydrokloridia, johon lisättiin sekoittaen ja tiputtaen natriumetylaatt iliuosta, saatiin 3τ·(1 -naftyylioksi)-propioniamidoksiimia, joka otettiin eetteriin ja lisättiin kloorivetyhapon eetteriliuosta, jolloin saatiin vastaava hydrokloridi, jonka sulamispiste uudelleenkiteytettynä oli 169...173 °C.

Esimerkki 1 0 3-(2-naftyylioksi)-propioniamidoksiimihydrokloridin valmistus Käyttämällä lähtöaineena 3-(2-naftyylioksi)-propioninitriiliä ja hydroksyyliamiinihydrokloridia, johon lisättiin sekoittaen ja tiputtaen natriumetylaattiliuosta saatiin 3-(2-naftyylioksi)-propioniamidoksii-mia, joka otettiin eetteriin ja lisättiin kloorivetyhapon eetteriliuosta, jolloin saatiin vastaava hydrokloridi, jonka sulamispiste uudelleenkiteytettynä oli 171...174 °C.

Claims (1)

1. 63746 Patenttivaatimus Menetelmä ant idepr ess i i visesti ja antiagressi ivisesti vaikuttavien oksialkyyliamidoksiimien syklisten johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden johdannaisten yleinen kaava on NOH Ri A I1 H2N-C-(CH2)n-C-0-R (I) *2 jossa kaavassa R^ ja R2 ovat samanlaiset tai erilaiset ja R]^ tarkoittaa vetyä tai suoraketjuista alempaa alkyyliradikaalia, jossa on 1...3 hiiliatomia ja R2 tarkoittaa vetyä tai metyyliryhmää, n on 0 tai 1 ja R tarkoittaa naftyyliryhmää, tunnettu siitä, että nitriili, jonka yleinen kaava on NsC-(CH2)n-C-0—R (II) *2 jossa kaavassa R, R^ ja R2 sekä n tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan sopivassa väliaineessa ja alkalimetallialko-holaatin läsnäollessa hydroksyyliamiini-hydrokloridin kanssa kaavan I mukaisen halutun yhdisteen saamiseksi vapaana emäksenä, jota voidaan edelleen käsitellä orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla sen vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodostamiseks i. Förfarande för framställning av antidepressivt och antiagressivt verkande cykliska derivat av oxialkylamidoximer med den allmänna formeln