FI63584B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner - Google Patents

Description

RSBFH ΓΒΐ ««.KUULUTUSJULICAISU

l J (11) utlAggningsskrift 635 84 C Patentti myönnetty 11 07 1933 ” Patent aeddelat ^ ^ (51) Kv.ik?/im.a.3 c 07 D 501/20

SUOMI—FINLAND <21) r«**nttih»iMmu·—762U6U

(22) Hakemliptivt — Am&knhtfidag 27.08. j6 ' * (23) AlkupiM—Glltifh«t*da| 27.08.76 (41) TulHit lulkiMlcsl — MMt afftncMg 01.03.77 — . . , (44) Nlhtivikslpanon |t kwtUulkilun pvm. — οι n"3 ft-3

Patent· och regiftaretyraltan ' ’ An*ök»n uti«*d od* uti-Srtften pubUMnd di.ud.oj (32)(33)(31) Pyydetty ««οΙΙμιι» —Begird prlorket 29.08.7 5

Japani-Japan(JP) 10UoU6/75 Toteennäytetty-Styrkt (71) Toyama Chemical Co., Ltd., 1-18 Kayabacho, Nihonbashi, Chuo-ku, Tokyo, J apani-Japan(JP) (72) Isamu Saikawa, Toyama-shi, Shuntaro Takano, Toyama-shi, Chosaku Yoshida, Takaoka-shi, Okuta Takashima, Matsudo-shi, Kaishu Momonoi, Shinminato-shi, Chiaki Kutani, Toyoma-shi, Yutaka Kodama, Toyama-shi, Japani-Japani (JP) (7M Oy Kolster Ab (5M Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kefalosporiinien valmis-tamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt använd-bara cefalosporiner Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 0 0

CH CH -N N-C-NH-CH-C0NH ;-*N

s δ o^-]y-0^2 cooR1

0H

1 . . . 2 jossa R on vetyatomi tai suolan muodostava kationi ja R on asetoksi-, 2-(1,3,4- tiadiatsolyyli)tio-, 2-(5-metyyli-l,3,^wtiadiatsolyyli)tio- tai 5~(1-metyyli- 13 2,3,1+ ^tetrat soiyyli)tioryhmä.

Tämän keksinnön tarkoituksena on saada arvokkaita kefaiosporiineja, joilla on laaja antibakteerinen spektri gram-positiivisia ja oram-negatiivisia bakteereja vastaan, ja jotka ovat melko tehokkaita ihmisen ja eläinten tarttuvien tautien terapeuttisina lääkkeinä.

Tämän keksinnön tarkoituksena on myös saada puolisynteettisiä kefalospo- 63584 riineja, joiden antibakteerinen teho gram-negatiivisia bakteereita, erikoisesti Pseudomonas aeruginosaa, Klebsiella pneumoniasta ja Proteus-lajeja vastaan on suuri, ja jotka hyvin vastustavat bakteerien aiheuttamaa /S-laktamaasia, joka on merkitsevää nykyään kliiniseltä näkökulmalta.

Tutkimuksemme tuloksena todettiin, että yleisen kaavan I mukainen uusi yhdiste, joka valmistetaan liittämällä ryhmä

M

CH-CH -N N-C-3 2 \_/ " 7-(aminoasyyliamino)kefalosporaanihappojen asyyliryhman aminoryhmään, voi riittävästi tyydyttää yllämainitun päämäärän ja sillä voi olla erittäin arvokkaita terapeuttisia vaikutuksia (belgialainen patentti n:o 828692).

Tämä keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan I mukaisten kefalosporii-nien valmistamiseksi, jossa (a) saatetaan yhdiste, jonka kaava on 0-¾5

R^-C=N—-|^S "S

J-J ch2r2 (II) C00R6 4 jossa R on bentsyyli-, fenoksimetyyli- tai N-suojattu &-amino-£- (suojattu karb- oksl) -butyyliryhmä, R5 on C^^-alkyyliryhmä, on karboksyylisuojaryhmä ja 2 R sila on edellä esitetty merkitys, reagoimaan kaavan 0 0 CKCK-M -C-NH-CH-C00H (III) φ

OH

mukaisen yhdisteen reaktiivisen karboksyylijohdannaisen kanssa, ja (b) hydrolysoidaan vaiheessa (a) saatu yhdiste ja tarvittaessa käsitellään näin saatua hydrolyysituotetta sinänsä tunnetulla tavalla karboksyylisuojaryhmän poistamiseksi.

Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, jossa (a) muutetaan yhdiste, jonka kaava on 3 63584 r4-co-n__ J-CH2r2 (IV) COOR6 2 4 6 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, iminohalogenointireaktiolla vastaavaksi iminohalogeenidiyhdisteeksi, (b) muutetaan vaiheessa (a) saatu iminohalogeenidiybdiste iminoeetteröin-tireaktiolla vastaavaksi iminoeetteriyhdisteeksi.

Tämän jälkeen keksintöä edelleen selitetään yksityiskohtaisesti.

Yleiseen kaavaan III sisältyy optisesti aktiivisia yhdisteitä ja raseemi-sia seoksia.

Yleisissä kaavoissa (II) ja (IV) karboksyylisuojaryhmä voi olla mikä tahansa niistä, joita tähän mennessä on käytetty penisilliinin tai kefalosporii-nin tyyppisten yhdisteiden alueella. Käytännössä karboksyylisuojaryhmät käsittävät (1) esterin muodostavat ryhmät, jotka voidaan poistaa katalyyttisesti pelkistämällä, kemiallisesti pelkistämällä tai käsittelemällä lievissä olosuhteissa, esim. aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli-, U-nitrobentsyyli-, difenyylimetyyli-, trityyli-, 3,5^di~(tert. -butyyli )-i+-hydroksibentsyyli-, jne.; alkyyliryhmät, kuten tert.-butyyli-, trikloorietyyli-, jne.; fenyylikarbonyylialkyyliryhmät, kuten fenasyyliryhmä jne.; alkoksialkyyliryhmät, kuten metoksimetyyli-, jne.; ja subs-tituoimattomat tai alkyylisubstituoidut sykliset aminoalkyyliryhmät, kuten pipe-ridinoetyyli-, li-metyylipiperidinoetyyli-, morfolinoetyyli-, pyrrolidinoetyyli-, jne.; (2) esterin muodostavat ryhmät, jotka helposti poistuvat myös elimistön entsyymien vaikutuksastaesim.. Jasyylioksialkyylirylanät, kutenvpivalayyliqKsimetyyli-, jne.; ja ftalidyyliryhmä; (3) piin, fosforin tai rikin sisältävät ryhmät, jotka voidaan helposti poistaa käsittelemällä vedellä tai alkoholilla, kuten (CH-^Si-, 1 "0. /““O OpH_0 (CH ) Si< , Cl F-, ' / v 5 (C.H > Sn-

Lo' ’ V/’ °2H5° 93 ja vastaavat. Yllä kohdissa (l), (2) ja (3) mainitut karboksyylisuojaryhmäesimerkit ovat pelkästään tyypillisiä ja muita esimerkkejä on esitetty US-patenteissä 3 **99 909; 3 573 296 ja 3 6fcl 018 ja DOS 2 301 OlU; 2 253 287 ja 2 337 105 ja niitä voidaan käyttää tässä keksinnössä.

<’ .

_ .___ - 1..

63584

Yleisessä kaavassa (I) esitetty suolan muodostava kationi R* käsittää sellaisia, jotka tähän mennessä on tunnettu penisilliinin ja kefalosporiinin tyyppisten yhdisteiden alueella, ja edullisia ovat ne kationit, jotka pystyvät muodostamaan kyrkyttömiä suoloja. Suolat käsittävät alkalimetallisuolat, kuten natrium-suola, kaliumsuola, jne.; maa-alkalimetallisuolat kuten kalsiumsuola, magnesium-suola, jne. Yllämainittujen kationien lisäksi voidaan käyttää kationeja, jotka pystyvät muodostamaan suoloja muiden typpeä sisältävien orgaanisten emästen k suissa, kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, pyridiini, dimetyyli-aniliini, N-metyylipiperidiini, N-metyylimorfoliini, dietyyliamiini, disyklohek-syyliamiini, jne.

Kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan valmistaa belgialaisen patentin n:o 828692 mukaisella menetelmällä.

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivinen karboksyylijohdannainen on esim. happohalogenidi, happoanhydridi, sekahappoanhydridi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, aktiivinen happoamidi tai aktiivinen esteri. Käytännössä reaktiiviset johdannaiset ovat esim. happokloridi; happoatsidi; happosyanidi; seos-happoanhydridi alifaattisen karboksyyli-, aromaattisen karboksyyli-, alkyylikarboni-, aralkyylikarboni-, dialkyylifosfori-, difenyylifosfori-, metaanisulfoni-, tai p-tolueenisulfonihapon kanssa; happoamidi imidatsolin, 4-substituoidun lmidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin, tetratsolin tai sakkariinin kanssa; syaanimetyyli-esteri; substituoitu-fenyyliesteri; ja substituoitu-fenyylitioesteri.

Edelleen kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivisena karboksyylijohdannaisena voidaan käyttää reaktiivista johdannaista, joka muodostuu saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan aktivointiaineen kanssa, kuten Ν,Ν’-disyklo-heksyylikarbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N’-morfolinoetyylikarbodi-imidi, N,N*-di-etyyli-karbodi-imidi, N,N'-karbonyylidi(2-metyyli-imidatsoli), dimetyylikloori-formiminiumkloridi, dimetyylietoksiformiminiumkloridi, fosforihapon trialkyyli-esteri, fosfori-oksikloridi, fosforitrikloridi, tionyylikloridi, oksalyylikloridi, tai vastaavat. Seuraavaksi selitetään alla menetelmän käytännön suoritustavat.

Seuraavan reaktiokaavion mukaisesti voidaan valmistaa yleisen kaavan (I) mukainen kohdeyhdiste.

5 63584

OJ

03

OJ

« /4¾ CO ^“8 -rt N—* s g M 3 O -P Ä O)

-Λ. G -P

1¾ ~ a .s

S HO

S — cd 1¾

O OJ

U /\—O S J £ v-\_/ ° js r? s

S - Ή Cd O

"d H !> ·η> G

H I _ (π O Ό o cj = o cd d >> .1 <vS ~ § IJ = ~ m cr e O I _ 3 »f <

ÄO W

00 O

„ w o cy o o _ K>5 !·.

O a

XJ

Λν. fi G W cd <υ o o

— ö oo U

o ^ ·Η M ·Η

•H O t» O -P

p Ή ·Η * 1 G

W -P *H H -rt <υ cd .¾ +> ho

S α> π 04 G h H

•π μ α> cd <u ^ aJ <h M <D G w .ρ ·η μ ·η , cd cd G -P „ cd

> -H G G G

•H O *H ·* G H

OJ Oä OJ :0 ' (d OJ --- 03 G <V 03 ^ H -ö 03

OJ (UM OJ CU H Ä OJ

K MO « -P H O 03 O OH O -------<-5 0

I 3] ^ I vo ο I

ΛΑ 8 8.2 / \ 8 .2 /V 8

v / \ ' 5 \S

—s r—® _ H -> -> m -Λ “Λ, Ά

O S3 ^ ICN Z

K II S 03 II

sp cy—ϋ γ ° “V

t— -4- LO Jt 03 03 03 03 6 63584

Iminohalogenointireaktio, joka on kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio iminohalogenoivan aineen kanssa, suoritetaan vastaavan iminohalogeeniyhdisteen muodostamiseksi. Iminohalogenoivina aineina käytetään usein esim. fosforitriklori-dia, fosforipentakloridia, fosforitribromidia, fosforipentabromidia, fosforioksi-kloridia, tionyylikloridia ja fosgeenia. Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa tai liuottimissa. Liuottimina käytetään usein esim. metyleenikloridia, kloroformia, bentseeniä, dikloorietaania, trikloorietaania ja tetrakloorietaania. Edelleen voidaan käyttää muita inerttejä liuottimia, kuten tetrahydrofuraania, diok-saania, dimetoksietaania, jne. Iminohalogenointireaktio-olosuhteita ei ole erikoisesti rajoitettu, vaikka reaktio tavallisesti suoritetaan jääMyttäen reaktioseos-ta.

Näin saadun iminohalogeeniyhdisteen annetaan reagoida iminoeetteröinti-aineen kanssa vastaavan iminoeetteriyhdisteen muodostamiseksi (iminoeetteröinti-reaktio), iuinoeetteröivä aine on kaavan R^-OM mukainen yhdiste, jossa lv tarkoittaa alkyyli-, aralkyyli- tai alkoksialkyyliryhmää ja M tarkoittaa vetyatomia tai alkalimetalliatomia. Tarkemmin otettuna iminoeetteröintiaineet sisältävät esim. alkoholin, kuten metyylialkoholi, etyylialkoholi, propyylialkoholi, isopropyyli-alkoholi, butyylialkoholi, isobutyylialkoholi, tert.-butyylialkoholi, bentsyyli-slkoholi, metoksimetyylialkoholi, jne., ja sellaisten alkoholien alkoholaatit alkalimetallien kanssa. Iminoeetteröintireaktio-olosuhteet eivät ole erikoisen rajoitetut, vaikka reaktio yleensä suoritetaan jäähdyttäen tai lämmittäen reaktio-seosta. Iminoeetteröintireaktioseos voidaan väkevöidä haihduttamalla alennetussa paineessa iminohalogenoivan aineen ja iminoeetteröivän aineen poistamiseksi, tai reaktioseoksen voidaan antaa jatkaa seuraavassa reaktiossa sellaisenaan.

Asyloirvttreaktio, joka on kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivisen karboksyylijohdannaisen kanssa, suoritetaan yleensä jäähdyttäen tai lämmittäen reaktioseosta. Kun asylointireaktio suoritetaan lisätyn liuottimen, kuten dimetyyliformamidin läsnäollessa, voidaan saada tyydyttäviä tuloksia. Kuitenkaan asylointireaktio-olosuhteet eivät ole erikoisen rajoitetut.

Kukin iminohalogenointireaktio, iminoeetteröintireaktio ja asylointireaktio voidaan suorittaa, kuten tunnettua, orgaanisen emäksen tai emästen, kuten Ν,Ν-dimetyylianiliini, pyridiini, kinoliini, pikoliini, lutidiini, trialkyyli-amiini, dialkyylibentsyyliamiini, tai vastaavat, läsnäollessa.

. . 7 Näin saatu reaktiotuote hydrolysoidaan asyyliryhman R poistamiseksi.

Tässä tapauksessa hydrolyysi etenee riittävästi kaatamalla edeltävä reaktioseos veteen. Karboksyylisuojaryhmä R^ voidaan myös hydrolysoida samanaikaisesti riippuen karboksyylisuojaryhmän laadusta ja muuttaa vetyatomiksi. Edelleen jäljelle 63584 jäänyt karboksyylisuojaryhmä, jota ei ole hydrolysoitu, poistetaan.

Reaktio karboksyylisuojaryhmän poistamiseksi vaihtelee karboksyylisuojaryh*·, man laadusta riippuen ja reaktio suoritetaan tunnetulla menetelmällä, kuten kata-lyyttisesti pelkistämällä, kemiallisesti pelkistämällä tai käsittelemällä lievissä olosuhteissa. Erikoisesti ollessa fenasyyli- tai bentshydryyliryhmä karboksyylisuojaryhmä voidaan helposti poistaa käsittelemällä natriumbentseenitiolaa-tilla dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa tai trifluorietikkahapolla anisolissa.

Näin saatu kefalosporiini eristetään tavallisten menetelmien mukaan.

Yleisen kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa R1 on myrkytön suolan muodostava kationi, saadaan helposti sinänsä tunnetulla tavalla yleisen kaavan (I) mukaises- 1 6 ta yhdisteestä, jossa R tai R° on vetyatomi tai karboksyylisuojaryhmä.

Näin saadut yleisen kaavan (I) mukaiset kohdeyhdisteet eivät ole vain laajaspektrisesti antibakteerisiä Gram-positiivisia ja Gram-negatiivisia bakteereita vastaan, vaan myös erittäin suuresti antibakteerisesti aktiivisia Pseudomonas aeruginosaa, Klebsiella pneumoniaeta ja Proteuslajeja vastaan. Edelleen nämä yhdisteet ovat melko tehokkaita terapeuttisia lääkkeitä ihmisen ja eläinten tartuntatauteihin.

Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteiden siedettävyyskokeet ilmenevät alla.

l) Yhdisteiden minimiestokonsentraatio (MEK) kliinisiin bakteerieristeihin ilmenee taulukosta 1-1, 1-2 ja 1-3.

Minimiestrokonsentraatio (MEK) määriteltiin levymenetelmällä, julkistettu "Chemotherapy”, (Japani), voi 16 (1969) s. 98“99. Viljelyvällaineena oli sydän-ruiskeagar (pH 7,^)· Solujen lukumäärä levyä kohti siirteessä oli 10** (10^ solua/ml).

63584

Yhdiste Yhdiste n:o

HgNCHCONH--^ SN

fol J-n/-™2ococh3 k^·* COONa (Natriumkefalosporiini) k _JLch CONH—- )-Nv^Lch2ococh3 COONa (Natriumkef aiotiini) N=*Nn

•h ( N-CH„C ONH—j-f S N N-rN

| QJ— k^-CH2s-ks^-CH3 I COONa (Natriumkefatsoliini) 0 *° , CH CHpN \cONHCHCONH-f ^

N , I _> — CHpOCOCH

[oi v NT

AA COONa V ^

2 CH3CHpN^ ^NCONHCHCONH—-1^1 %—N

ΓοΊ AA COONa V-f CH^HgN NCONHCHCONH-] fl ft 3 ^ A >—ΙγΙ-ΟΒ,,β^Α^ |OJ COONa 635 8 4 9 τι h :

LvsV COONa CH3 —

e CH-CH-N NCONHCHCONH—i-(^bvl N N

c°) ·:πυ^-Ρ COONa CH3

O O

CH3CH2N NCONHCHCONH—I- A W ΓοΊ t CH20C0CH3 COONa

OH

p <u ai ---*— —— - ti I °yj +3 -rj CH_CH N NCONHCHCONH—i-»f I w Λ

I (o) ° iW

f I

OH

•H

«---!- I v/

1 O ch3ch2»^bcoiihchcohh-]-pN jj—H

1 (o) » H y~ch2sTs •H COONa

I OH

y/

D CH3CH2Nv NCONHCHCONH-ΐ^\ i-S

I o.MrLo^, COONa CH3

; ' OH

63584 10 r-i in

<J\ LO LTV LA L/Λ OJ

Ο Ο Ο Ο * Λ Λ Λ Λ r-ioooi/\mir\uAc\j<\j(\j<M\o

, CVJ OJ CM CVJ OJ OJ CVi I—I r—I —t «—I

ί5 A Λ Λ

O

Η ϋΛ L/\ LO, LO,

OJ UVirVLOOJCOOJLOOJ

C\j o o O λ**#»**#»*»·*#»

O O O I OJOJOJVOVOVOOJVO

_g__2__%__%___^__^__^_____^__ S l/-\

O OJ LO, LO m OJ

ÖCOOOOLOLOLCVLO, ·»«,*> ·>

•H OOOOJOJOJOjOJOJOjmVO

« a OJ OJ OJ H H H OJ

3 « /», yv /v, ö_____________

aS

w

eJ VO LO, LO

öt— l/V LO, LOlOOJLAOJ

o on o o o ^ λ n * * «v ts Θ oooojojlo,loojojvoojvo

OÖSOJOJOJrHrHOJOJiHrH H

g o A A Λ 2____- _ ___--- - ----- ---- s

Oh

LA

on OO O O O O O O O LA LA IA LT\

HO O O O LA LA IA LA CVI CVJ CVJ CVJ

OJ OJ CO H

§ Λ A A

?--------------

fH

o -S4 COLO,VOVOVOOOVOCOCOO\ -¾ la HOJiAiAtAt-LAt'-c~- ro

H .lOllAfOVOHHHOHOOO

P i*H H OJ

& _____________ VO LA VO LA(O(O<O<OCOVO00 ov

OJLAOJlAOJHHHHHLAt-OO

| *A***0»»tAA*k*«t »iHVOHVOonononononHOo ♦H_____________

H

o ° Ä «d -a- ro vo l^v vo ooaovooo a\ as

•H rOr-|lALAOJLAHt“LAt— CO (O OI

O S5<nCVIHVOH(nOHOOOO

•H O H

_____________

JS

(J LTV

m ro W -=r rovo la vo oovovoooooao O\o

LAOJLAHLALAf-C'-C'-COCOH

OiHVOrHrOHHOOOOOO

•H

q

• H *H

•H ·Η Ö w q -h S ·Η ·Η r-l ·Η r-( » -p o

O O WHOJro-3-LA<pqtjQ

2 <3 3 Id a> I a>| tul u o ai o d{ oi

• rl «DafWMMWWlowTQW

·Μ · H ·Η ·Η Ή · H ·Η ·Η · rH »H

.S.SjjSsSSSfiSSäfi u q q 3 3 3 _g; a g; _______ ITTo^VTCQi axsxpqji ΒΛθχο bubabχ,χθ^.ts3¾ ' il 11 63584

On

VO

ιλ .

PJ j

W B

0 C5 a;mvooocovo co ro ro vo v© \o no co ^ ^ t- UV H H H UV UV U\ uv £ H h O θ' H ro" (V? co" H H H H O* •S v

G

•g 5 I j-►-- cö

•H

G

O

S

ä cö H t—

•H rH

OJOnVO rn vo iavono VO 00 CO CO CO

^ 1-1 ^ CVJ UV UV UV f— t— t-— t— OJ

“C5H rO rH VO rH H H OOOO O

_.dL ______________ l °°° ^ ^ HOOOO , O O UV UV UV O ·.

o ICVICVJCnJLA I UV UV OJ CU OJ UV c\J

& ω /N ^ ^ 3 Λ ' ............... ' J-- •H co 3 o ® G CO O O O ΙΟ,ΙΛΙΟ ^ ‘rt ® ~ o o uvuv uv uv uv

3 ro OJ OJ PJ I CViOJOJCUOJCVICNJOJ

rB/S/V^ H H H

<u 3 aJ_________________j_ 03 as Ö •j’ O O O ΙΛ |Λ ΙΛ Q -=t O O o U~\ LTs Lf\ u~\ U"\ LT\ * * * SPJCviOioiajojcyojcjojcMcvjoj

<rt B cV A /S H H H

3 O

u---------------

(U

uv vo o o o iAooooooooouooirv

PJ PJ OJ OJ UV UV UV UV I/O UV OJ UO OJ

J2- A A A

O _________ a

•H *rC

•d ‘d « ™ Ö ·Η

·Η *H

H Ή H

O O S

aj a g ^ •fr e> CD CD CD CD CD CD CU dj •S ä ä ^ -s «« -e -¾ is!igts ts S ΐ ΐ S £ <S -2 g g ! g S g

£ te ! te I

_I a a 1 a_1__J___:_L.__

τχχοΛς.πο){ s^sxpq/C ΒΛθχο bubabcj.x93.tsb)J

12 635 8 4 -r---τ—— - _______ I , **““” ' *' — I H*"*~~**"*~^—_

00 C\J I—I

oo a o .HO ο οί!? Ώ oococo oo oo vo vo g § § § H„ ^ Ί H «Λ uo, cm on on oo oo o oo oo h h

-P A A

-P

0) in t-

C\J

0 on § £}?***" » « ·> ·> « ·> « mg'-· ° oo o oh o ooo o G H V” S f 00 8 Λ i ---------------

H

9 oo •X o M oj 1 »

^ -H

*d VS 2v OnVO M3 VO VO VO Ό VO VO OO

Ö1A OO 00 tf\ ΙΑ IA LA ΙΑ IA ?A IA N- * H O o" H H H H H H H H O* 1 ^ a

H «H

•H -H Ö

W G -H

ο Ή *H

H ·Η H

ÖO -P O

O O W

0, -^-j^HiUOOH-tA^WoQ

-g % V. S <uo o 0) V <U (u

, S S 0-P-P-P-p.p.p-P-P.P

•H ’ä’S'iä10 ra 03¾¾¾¾¾¾

S § S 1 -H -rj -H -H .H -H -H -H .H

C H 3 d'S'S'S'S'SO'GO'd <β aJ tö _ja a a________ TITOJ^ucW tJASfo BirgA'gq.xaq.Tsex 13 63584 2) Kefalosporiiniyhdisteiden stabiilisuus ^-laktamaasin suhteen.

Kefalosporiiniyhli steiden stabiilisuus ^J-laktamaasin suhteen määritettiin alla kuvatulla tavalla.

/5-laktamaasi valmistettiin taulukon 2 bakteerikannoista. Laimennettiin 10 ml yön vanhaa viljelmää sydänruiskeliemessä 100 ml:11a ravinneväliainetta, jossa oli 2 g hiivauutetta, 10 g polypeptonia, 2 g glukoosia, 7 g dinatriumvety-fosfaattia, 2 g kaliumdivetyfosfaattia, 1,2 g ammoniumsulfaattia ja 0tk g magnesiumsulfaattia litrassa ja inkuboitiin ravistellen 37°C:ssa. Inkuboitiin kaksi tuntia, lisättiin ymppäysaineena 50 mikrog/ml penisilliiniä G ja inkuboitiin lisää kaksi tuntia. Muodostuneet solut eristettiin sentrifugoimalla (5000 kierr./min 10 minuuttia), pestiin kahdesti 0,1-m fosfaattipuskurilla (pH 7,0). Tämän jälkeen soluja ultraäänikäsiteitiin (20 kHz, 5 minuuttia) ja sentrifugoitiin 15000 kierr./min 60 minuuttia. Käyttäen entsyymien päällä olevaa nestettä määritettiin jodometrisesti yhdisteiden stabiilisuus laktamaasin suhteen. Saadut tulokset ilmenevät taulukosta 2. Taulukon 2 jokainen luku on suhteellinen aktiivisuus-arvo, joka on laskettu antamalla kontrollikefaloritsiinin aktiivisuudelle arvo 100 14 63584 s I I Ί ^ ° ί •rl'iVO (N H O o in j

Vioon ·Η·"3·οο ί ί u-\ I

Cl H «-Η rH * * OJ

Ä H m

O rH

w o z woo r«

•H

•C 10

r~- OH O

t*> -H -H °i ' w >h Ό 10 o o% i*» o . m o o h o

0) C -<r O CM H in rH

' W A 3 m rH rH

3 O <D

dtnuz ft W Ή o

O

G

•H (0 CS

W ·Η 00 >» A rr G >i U in O rH ·η ο «ί· o o . _ « p H z o rH o m ί ί I « ^ 0) U rl rH rH * o

•S T? Λ -rH

3 >t O rH

M XJ mo G G W° Μ Φ ----------- »Gw G -h ro -h

G Ή 3 >H

E «Η QJlClOO O in O CO CO VO Ή rtf 0) +» tTr" o m o ^a· h t- 3 ® O'HrHrHrH'S· M +> H p 2

<M re a ft > S

_ Ή 3 O I to---------- M w .¾ » m » cm *2 3 Q o

3 H .EG

G -H OH 00 O n rH O

E·* G *0 tr H O rH σι rH I I I rH

+» 3 3m rH · 1 *

M Q) U

Q) m <u z ► ft « o (0 3 ---------- 3

CO

•H U

Η -H

•H G Ή -H H -H

-H G -H ' G G G

Λ H *H (3 *H ·Η t|

S φ *d *H «rl Ή *H *H

μ +»T*M Ή «-»HrH <; 0 Q

M m >H 34 4J O rH rH CUQ

•Η Ο Ο Ο » ·Η *H 0» 0) φ Ό ^ ^ ^ +J « « ta t# $ jC G G G G -Η -Η “J .3 £ Ή Ή Ή g ft £ -rt -ö

ο) α> «.o o e SSS

x«.zs<p«,5j :c0

.S

3 ,5 *-» 4-»

O r-t O

*« O +J

ti *> rt UI

6 *H > H

O m o -O

^ »rt —ί ä « O >s ________ 63584 3) Akuutti myrkyllisyys

Taulukon 3 yhdisteitä annettiin suoneen kerran viiden ICR-uroshiiren (paino 19 - 1 g) ryhmälle ja laskettiin eloon jääneiden hiirien määrä viikon kuluttua, jolloin saatiin taulukon 3 tulokset.

Taulukko 3

Annos ,, g/kg

Yhdiste 3^5

Yhdiste 1 5 5 5

Yhdiste 2 000

Yhdiste 3 000

Yhdiste 5 5 5

Yhdiste 5 000

Yhdiste A 5 5 5

Yhdiste B 5 5 4

Yhdiste C 5 5 k

Yhdiste D 555 h) Tulehdussuoja

Klebsiella Y-3:n tai Pseudomonas aeruginosa GN 1035sn bakteerikantanestettä, johon oli lisätty musiinia loppukonsentraatioon 5 % siirrettiin ICR-uroshiiren (paino 10 - 1 g) vatsakalvoon. Tunti siirron jälkeen taulukon U yhdisteitä annettiin kerran hiiren selkänähän alle, hiirtä tarkkailtiin viikon kuluttua ja saatiin taulukon U tulokset.

16 63584

Taulukko 1+ ED^-arvo (mg/hiiri)

Yhdiste Klebsiella Y-3 Pseudomonas aeruginosa GN 1035

Yhdiste 1 1,1 -

Yhdiste 3 2,5

Yhdiste 5 2,9

Yhdiste A 0,36 1,5

Yhdiste C 0,l8 3,6

Yhdiste D <0,0U 1,6

Kefatsoliini 0,l6 ^ 25

Huom. ED^Q-arvot laskettiin Van der Waendenin menetelmän avulla.

5) Konsentraatio veressä

Taulukon 5 yhdisteitä annettiin ruiskeena Wistar-rotan (paino n. 300 g) lihakseen määränä 20 mg/kg ja 15, 30, 60, 120 ja 180 minuutin kuluttua määritettiin yhdisteen konsentraatio veressä ja saatiin taulukon 5 tulokset. Koebakteerit olivat Sareina ja Pseudomonas ja jälkimmäisellä saadut tulokset on suluissa.

• . V

17 63584

Taulukko 5 Aika (mi&rog/ml)

Yhdiste 15 min. 30 min. 60 min. 120 min. l80 min.

Yhdiste 1 9,7 7,2 5,6 1,6

Yhdiste 3 8,2 5,7 3,¾ 1,1

Yhdiste 5 6,5 5,1 M 1,86 0,98 . t A ΪΪΤ5 fTÖ 373 57 9 5 Öj3 (13,8) (10,0) (3,85) «3,13) U3,13)

Yhdiste C 8,2 8,1 6,9 3,5 1,1 (6,¾) (7,0) (6,7) (3,7) (1,7)

Yhdiste D 11,0 8,2 3,¾ 1,¾ 0,U6 (11,6) (7,1) (< 3,13) (<3,13 (<3,13) 6) Hemolyysikoe

Koe suoritettiin Akaishin et ai. menetelmän mukaan (havainnot pelkällä silmällä) ja saatiin taulukon 6 tulokset.

Taulukko 6 Könsentraatio (mg/ml)

Yhdiste 250 167 125 62,5 to,8

Kefaloridiini +++ ++ + - -

Kefat soliini - - - - -

Kefalotiini + - - - -

Yhdiste A - - - - -

Yhdiste C _ _ _ - -

Yhdiste D -

Huom. - = ei hemolyysia, + = lievää hemolyysia (vaaleanpunainen ja kirkas), ++ = hemolyysi (punainen ja kirkas), +++ - hemolyysi (punainen ja samea).

18 635 8 4

Taulukosta 1 ilmenee, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on laajempi bakteerinvastainen spektri ja parempi bakteerinvastainen teho ei vain Pseudomonas aeruginosa-, Klebsiella pneumoniae- ja Proteus-lajeihin, vaan myös moniin lääkeresistentteihin bakteereihin kuin kontrollilääkkeillä. Taulukosta 2 ilmenee myös että uudet yhdisteet ovat huomattavasti stabiilimpia /8-laktamaasin suhteen kuin kontrollilääkkeet. Taulukosta 3 ilmenee, että uusien yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen ja taulukoista k ja 5 ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet imeytyvät hyvin elävään kehoon, ne eivät inaktivoidu ja niiden maksimikonsentraatio veressä on suuri. Lisäksi taulukosta 6 käy ilmi, että nämä uudet yhdisteet eivät hemolysoi.

Kaavan (i) yhdisteitä voidaan antaa ei vain vapaiden happojen muodossa vaan myös myrkyttöminä suoloina ja fysiologisesti hyväksyttävinä estereinä. Lisäksi yhdisteitä, jotka ovat fysiologisesti hyväksyttävien esterien muodossa käytetään tavallisesti kun ne on muutettu vapaiden happojen tai myrkyttömien suolojen muotoon poistamalla esterin muodostava ryhmä ko. alalla tavanomaisin menetelmin.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle ja eläimille suun kautta tai sen ulkopuolitse fysiologisina koostumuksina, esim. tabletteina, kapseleina, siirappeina tai ruiskeina joita tavallisesti käytetään penisilliini- ja kefalosporiinityyppisissä lääkkeissä.

Tämän keksinnön mukaan yleisen kaavan (i) mukainen kohdeyhdiste voidaan tehokkaasti valmistaa reaktiosarjalla yleisen kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, joka on helposti saatavissa.

Nyt esitettyjen uusien yhdisteiden valmistusmenetelmiä on alla kuvattu esimerkein.

Esimerkki 1 (l) 3,06 g 7-fenyyliasetamido-3-/5~(l_metyyli-l,2,3,1+Hietratsolyyli)-tio-metyyli/-A^-kefeemi-l+-karboksyylihapon bentshydryyliesteriä liuotettiin 1+5 ml:aan metyleenikloridia ja 2,5 g Ν,Ν-dimetyylianiliinia ja 0,87 g trimetyylisilyyli-kloridia lisättiin tähän liuokseen. Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan ja se jäähdytettiin -l+5°C:seen, jota seurasi 2,08 g fosforipenta-kloridin lisäys. Sitten reaktioseoksen annettiin edelleen reagoida -1+0 - -30°C:ssa 1 tunnin ajan ja -30 - -20°C:ssa 3 tunnin ajan ja se jäähdytettiin -l+5°C:seen, jota seurasi 5*5 ml absoluuttisen metyylialkoholin lisäys 10 minuutin aikana. Saadun reaktioseoksen annettiin reagoida -1+0 - ~30°C:ssa 1 tunnin ajan ja -30 --20°C:ssa 2 tunnin ajan, jota seurasi 3,21+ g Ν,Ν-dimetyylianiliinin lisäys.

Toisaalta 2 g D(-)-ot-(l+-etyyli-2,3“diokso-l-piperatsino-karbonyyliamino)-p-hydrokeifenyylietikkahappoa liuotettiin liuotinseokseen, jonka muodosti 17 ml metyleenikloridia ja U ml dimetyyliformamidia ja 0,8 g Ν,Ν-dimetyylianiliinia lisättiin tähän liuokseen. Seos jäähdytettiin -15°C:seen, jota seurasi 0,71 g etyylikloorikarbonaatin lisäys tipoittain ja seoksen annettiin reagoida -15 ~ li 63584 -10°C:ssa 2 tunnin ajan. Kun reaktioseos oli jäähdytetty -25°C:seen, se lisättiin edeltävään reaktioseokseen.

Saadun seoksen annettiin reagoida -25 - -20°C:ssa 1 tunnin ajan ja -20 --10°C:ssa lU tunnin ajan ja liuotin vapautettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jota seurasi 150 ml etyyliasetaatin ja 50 ml veden lisäys. Orgaaninen kerros erotettiin vesikerroksesta, pestiin vedellä, laimealla kloorivetyhapolla, 5 % natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaatti poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 30 ml dietyylieetteriä kiteiden saostamiseksi, jotka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 3,58 g -)-ct-(l+-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsino-karbonyyliamino)-p- hydroksifenyyliasetamidq7“3-/5“( 1-metyyli-l ,2,3,1+-tetrat solyyli )tiometyyli/-A^- kefeemi-it-karboksyylihapon bentshydryyliesteriä, sp. (haj.) lU8°-150°C, saanto 88,5 %.

IB(KBr) cm_1:^c=0 1T73 (laktaami), 1710 (-C00-), l680, I67O (-€0N<) (2) 3,5 g ylläsaatua 7-/S(-)-ci-(^-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarbonyy-liamino )-p-hydroksifenyyliasetamido/-3-/5-(1-metyyli-l ,2,3,U-tetratsolyyli)tio-metyyli/--A -kefeemi-^-karboksyylihapon bentshydryyliesteriä lisättiin seokseen, jonka muodosti 7 ml anisolia ja 30 ml trifluorietikkahappoa 0~5°C:ssa. Seoksen annettiin reagoida 1+0 minuutin ajan ja liuotin vapautettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jota seurasi 20 ml dietyylieetterin lisäys kiteiden saostami-seksi, jotka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 2,53 g 7-/5(-)-OHl*“etyyli- 2,3-diokso-l-piperatsino-karbonyyliamino)-p-hydroksifenyyliasetamido/-3-/5-(1-metyyli-1,2,3,1+ -tetratsolyyli)-tiometyyli/-£?-kefeemi-U-karboksyylihappoa, sp. (haj. ) 170° - 171°C, saanto 91 %.

IR(KBr) cm-1:^c=0 1775 (laktaami), 1705 (-C00H), I68O, I67O (-C0N<) (3) 2,5 g ylläsaatua 7-^>(-)-Ot-(l+-etyyli-2,3-dioksi-l-piperatsinokarbonyy- liamino)-p-hydroksifenyyliasetamidq7-3-/B-( 1-metyyli-l,2,3,1+ -tetrat solyyli )tio-met yvl ϊ7- -kef e emi -1+ -karboksvyl ihapnoa liuotettiin liuotinseokseen, jonka muo dosti 20 ml asetonia ja 5 ml n-butyylialkoholia, ja 15 ml n-butyylialkoholiliuos-ta, joka sisälsi 0,61+ g natrium-2-etyyliheksanoaattia, lisättiin liuokseen. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan kiteiden saostamiseksi, jotka suodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 g 7“/D(-)-0£-(l+-etyyli-2,3-cLiokso- 1-pip er at sino-kar bonyyl iami no)-p-hydr ok si f enyyl ia set ami do/-3-/5 ~(1 ~me t yyl i-1,2,3,1+-tetrat soi vvli ^tiomet wli/-/v^-kefeemi-l+-karboksyyliha-pon natriumsuolaa, saanto 81+ *.

20 63584

Esimerkki 2 2,24 g 7-fenyyliasetamido-3-£2-(l ,3,4-tiadiatsolyyli) tiometyyli7-A^-kefeemi-4-karboksyylihappoa suspendoitiin 20 mitään metyleenlkloridla ja 0,72 ml trietyyliamiinia ja 0,48 ml fosforitrikloridia lisättiin peräkkäin tähän suspensioon 15-20°C:ssa. Seosta sekoitettiin 15-20°C:ssa 1 tunnin ajam, jota seurasi 2,06 ml N,N—dimetyylianiliinin ja 1,15 g fosforipentakloridin lisäys pitäen lämpötilan välillä -20-15°C. Sitten reaktioseoksen annettiin edelleen reagoida lisäämällä ti-poittain 6,85 ml isobutyylialkoholia samassa lämpötilassa ja sekoitettiin -15°C:ssa 7 tunnin ajan. Kun liuotin oli poistettu haihduttamalla alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia, jota seurasi 3,43 ml N,N-dime-tyylianiliinin lisäys ja jäähdytys -25°C:seen. Toisaalta 1,85 g D(-)-C^-(4-etyyli- 2,3-dioksi-l-piperatsinokarbonyyliamino)-p-hydroksifenyylietikkahappoa ja 0,84 ml trietyyliamiinia liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia, jota seurasi 0,65 g etyylikloorikarbonaatin lisäys -20 - 15°C:ssa ja sekoittaminen samassa lämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Kun reaktioseos oli jäähdytetty -25°C:seen, se lisättiin edeltävään reaktioseokseen.

Saadun seoksen annettiin reagoida -20 - -15°C:ssa 2 tunnin ajan ja sitten -10 - -5°C:ssa 1 tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin liuotinseokseen, joka muodostui 30 ml:sta etyyliasetaattia, 3 ml:sta asetonia ja 10 ml:sta vettä. Liuoksen pH säädettiin pH:hon 2,0 lisäämällä laimeaa kloorivetyhappoa ja se erotettiin orgaaniseksi ja vesiker-rokseksi. Vesikerros uutettiin 10 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros ja etyyliasetaattiuute yhdistettiin, jota seurasi 10 ml veden lisäys ja pH:n säätäminen 7,0:aan lisäämällä natriumvetykarbonaattia jäillä jäähdyttäen. Saatu vesi-kerros erotettiin orgaanisesta kerroksesta, pestiin 20 ml:11a dietyylieetteriä ja pH säädettiin sitten 2,0:aan lisäämällä laimeaa kloorivetyhappoa kiteitten saostamiseksi, jotka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,62 g 7-^D(-) -<X-(4-etyyli-2,3-dioksi-l-piperatsinokarbonyyliamino-p-hydroksifenyyliasetamido7-3- ^2-(1,3?4-tiadiatsolyyli) tiometwli7-/\^-kefeemi-4-karbokswllhappoa. (haj .) 183-185°C, saanto 50 %.

II

63584 21

Esimerkki 3 (1) 3,06 g 7-fenyyllasetamido-3-aBetoksimetyyli-/\3-kefeemi-4-karboksyyll-hapon bentshydryyliesteriä liuotettiin 45 ml:aan metyleenikloridia ja 2,73 g N,N-dimetyylianiliinia ja 0,96 g trimetyylisilyylikloridia lisättiin tähän liuokseen. Seoksen annettiin reagoiga huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajam ja se jäähdytettiin -45°C:seen, jota seurasi 1,49 g fosforipentakloridin lisäys. Sitten reaktioseok-sen annettiin edelleen reagoida -40 - 30°C:ssa 1 tunnin ajan ja -30 - r-20°C:ssa 3 tunnin ajan ja se jäähdytettiin -45°C:seen, jota seurasi 6 ml absoluuttisen metanolin lisäys 10 minuutin aikana. Saadun seoksen annettiin reagoida -40 - *1 J 30°C:ssa 1 tunnin ajan ja -30 - -20°C:ssa 2 tunnin ajan, jota seurasi 3,60 g di-metyylianiliinin lisäys.

Toisaalta 2,21 g D(-)-K-(4-etyyli-2,3-dioksi-l-piperatsinokarbonyyli-amino)-p-hydroksifenyylietikkahappoa liuotettiin liuotinseokseen, jonka muodosti 18 ml metyleenikloridia ja 4,4 ml dimetyyliformamidia ja 0,88 g N,N-dimetyyliani-liinia lisättiin tähän liuokseen. Seos jäähdytettiin -15°C:seen, jota seurasi 0,79 g etyylikloorikarbonaatin lisäys tipoittain. Kun reaktioseoksen oli annettu reagoida -15 - -10°C:ssa 2 tunnin ajan ja se oli jäähdytetty -25°C:seen se lisättiin edeltävään reaktioseokseen.

Saadun seoksen annettiin reagoida -25 - -20°C:ssa 1 tunnin ajan ja -20 --10°C:ssa 14 tunnin ajan ja liuotin vapautettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jota seurasi 150 ml etyyliasetaatin ja 50 ml veden lisäys jäännöksen liuottamiseksi. Sitten orgaaninen kerros erotettiin vesikerroksesta, pestiin vedellä, laimealla kloorivetyhapolla, 5 % natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella peräkkäin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaatti poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin lisäämällä 30 ml dietyylieetteriä. Kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 4,0 g 7/5(-)-rt-(4-etyyli-2,3-diokso-l-pipe-ratsino-karbonyyliamino)-p-hydroksifenyyliasetamido7-3-asetoksimetyyli- ^ 3-kefee-mi-4-karboksyylihapon bentshydryyliesteriä, sp. (haj.) 143-145°C, saanto 96,4 %.

IR(KBr) cm-1:./' 1775 ( /5-laktaami) , V co 1710 (-C00) , 1680, 1670 (-CON^ ) 22 63584 (2) U,0 g yllä saatua 7“^(“)“Oi-(**-e'tyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarbo-nyyliamino)-p-hydroksifenyyliasetamido/-3-asetoksimetyyli- Δ^-kefeemi-k-karboksyy-lihapon bentshydryyliesteriä lisättiin seokseen, jonka muodosti 8 ml anisolia, ja 32 ml trifluorietikkahappoa 0-5°C:ssa. Seoksen annettiin reagoida i+0 minuutin ajan ja liuotin vapautettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jota seurasi 20 ml dietyylieetterin lisäys kiteiden saostamiseksi, jotka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 2,9 g 7-/5(-)^0(-( U-etyyli-2,3“diokso-l-piperatsino-karbonyyliamino)- * Λ p-hydroksif enyyliasetamido/-3-asetoksimetyyli- &Γ -kef eemi -U -karboksyylihappoa, sp. (haj.) l68-17^°C, saanto 92 %.

IR(KBr) cm_1:^c=0 1770 (laktaami), 1710 (-C00H), 1680, 1670 (-C0N< ) (3) 2,5 g yllä saatua 7 ~/5 (“)“«*( ^-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarbonyy- liamino) -p-hydroksif enyyliasetamido/-3-asetoksimetyyli-A^-kef eemi -karboksyylihappoa liuotettiin liuotinseokseen, jonka muodosti 18 ml asetonia ja 7 ml n-bu-tyylialkoholia ja 20 ml n-butyylialkoholiliuosta, joka sisälsi 0,7 g natrium-2-etyyliheksanoaattia, lisättiin tähän liuokseen. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan kiteiden saostamiseksi, jotka suodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,36 g 7~/5(-)-ct-(H-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarbonyyliamino)-p -hydroksif enyyl ia set ami do/-3-as etoksimet yyli - -kef e emi -U -karboksyyl ihapon nat - riumsuolaa, saanto 91 %·

Esimerkki U

Vaiheet (l) ja (2) esimerkissä 1 toistettiin paitsi, että 7~fenyyliaset-amido-3-/5-(l-metyyli-l ,2,3 ,U-tetratsolyyli )-tiometyyli^- A^ ~ke f e emi, -t -karboksyy-lihapon bentshydryyliesteri korvattiin 7-fenyyliasetamido-3-/2-(5-metyyli-l,3,^-tiadiatsolyyli)-tiometyyli/-A?_kefeemi-^-karboksyylihapon bentshydryyliesterillä, jolloin saatiin 7-/5(-)-oHU-etyyli-2,3*diokso-l-piperatsino-karbonyyliamino)-p-hydroksifenyyli-asetamidq7-3-/2-( 5“metyyli-1, 3, t-tiadiatsolyyli)tiometyyli/--kefeemi-U-karboksyylihappoa, sp. (haj.) 172-177°C, saanto 83,2 %.

IR(KBr) cm_1:^c_0 1780 (laktaami), 1710 (-C00H),

1685, 1672 (-C0NO

63584

Esimerkin 1 mukainen menetelmä toistettiin paitsi, että 7-fenyyliaset-amido-3-/*5~( 1-metyyli-l, 2,3, U-tetr at solyyli )t iometyyl xj- Δ^-kef e emi -U -karboksyyl i-hapon bentshydryyliesteri korvattiin seuraavilla kaavan (IV) mukaisilla yhdisteillä, jolloin saatiin 7-/D(-)-Of-(k-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarbonyyliamino)-p-hydroksifenyyliasetamido/-3-/5-( 1-metyyli-l,2,3,U-tetratsolyyliHiometyyli/- Δ?-kefeemi-b-karboksyylihapon natriumsuola.

Taulukko 7

Kaavan IV mukainen yhdiste Lopputuotteen saanto (%) 7-fenoksiasetamido-3-/5~(l-metyyli- 1.2.3 Λ-tetrat solyyli )tiometyyli/- ^ Δ^-kefeemi-^-karboksyyl ihapon bent shydryylie steri 7 ~(5 -M -etok si karbonyyl i amino-S - karbok sival eramido) -3 -/5-( 1-metyyli- , 1.2.3 Λ-tetrat solyyli )tiometyyliJ7- Δ - * kefeemi-^-karboksyylihapon dibentshydryylie steri 7~(S -N-fenyylikarbamoyyliamino-S-karboks ivalerami do)-3-/5-(1-met yyli- 1.2.3 Λ-tetrat solyyli )tiometyyli/- ΔΓ — 71,5 kefeemi-^-karboksyylihapon dibentshyd- ryyliesteri

Esimerkin 3 mukainen menetelmä toistettiin paitsi, että 7-fenyyli- 3 asetamido-3-asetoksimetyyli-Δ -kefeemi-^-karboksyylihapon bentshydryyliesteri korvattiin seuraavilla kaavan IV mukaisilla yhdisteillä, jolloin saatiin -)-0(-( li -etyyli -2,3-diokso-l-p iperat sinokarbonyyl iamino) -p-hydroks if enyyl i-asetamidoy~3-asetoksimetyyli- Δ -kefeemi-Λ-karboksyylihapon natriumsuola.

24 63584

Taulukko 8

Kaavan IV mukainen yhdiste Lopputuotteen saanto {%) . 3 7-fenoksiasetamido-3~asetoksimetyyli-A - kefe emi-U-karboksyylihapon bent shydryyli- 76,5 esteri 7-(S-N-etoksikarbonyyliamino-£- karboksivaleramido)-3-asetoksimetyyli-^y - 72,0 kefeemi-^t-karboksyylihapon dibentshydryyli- esteri 7 ~(S -N - f enyyl ikar b amoyyl iam in o karboksivsLLeramido )-3-asetoksimetyyli~ö ~ 68,5 kefeemi-1-karboksyylihapon dibentshydryyli-esteri

Claims (2)

1. 635 8 4 Pat entt ivaat imu s Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kefalosporiinien valmistamiseksi, joiden kaava on °>Y CH_CH_-N N-C-NH-CH-CONH--S '"'i w ° Jk J—KJ-cs/ u) Π u OH 1. 2 jossa R on vetyatomi tai suolan muodostava kationi ja R on asetoksi-, 2-(1,3,^- tiadiatsolyyli)tio-, 2-(5-metyyli-l,3»H-tiadiatsolyyli)tio- tai 5-(l~metyyli- l»2,3,^-tetratsolyyli)tioryhmä, tunnettu siitä, että (a) saatetaan yhdiste, jonka kaava on
2. 0-R5 1» I R -C=N-1—C ^ 0J—«^-cv2 (II> COOR6 2 4 jossa R :11a on edellä esitetty merkitys, R on bentsyyli-, fenaksimetyyli- tai N-suojattu S-amino- £-(suojattu karboksi)-butyyliryhmä, R^ on C^^-alkyyli- g ryhmä ja R on karboksyylisuojaryhmä, reagoimaan kaavan °y_ _</° CH-CH0-N N-C-NH-CH-COOH (lii) OH mukaisen yhdisteen reaktiivisen karhoksyylijohdannaisen kanssa, ja (h) hydrolysoidaan vaiheessa (a) saatu yhdiste ja tarvittaessa käsitellään saa-tua hydrolyysituotetta sinänsä tunnetulla tavalla karhoksyylisuojaryhmän R° poistamiseksi.