FI63562C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar isocyklosporin d - Google Patents

Description

[5SF*1 M (11)KUU,LUTU,JULKAI8U - L J 1 ' UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 0 0 6 2 C ... Patentti myönnetty 11 07 1933 Patent meddelat (51) Kv.ik.Vci.3 0 07 C 103/52 SUOMI—FINLAND (21) p«**nttjh*k*mut-p*unttn«eki*i* 801682 (22) HtkwnlipiMI — AiNBkningidic 26. 05· 80 (23) AlkuplM—GiMghettdai 02.05.78 (4i) Tulkit (ulklMkd — »Iirit offancMg 26. 05. 80 # · . . a (4fl NIMMkil|si)oii fs kifuLfulKMiiffi ρνικ· · οι Λ*}

Patmt· oeh ragistarstyrelsm 7 Aiwekan uthgd odMitiJkmtM pubHewad 31.03.o3 (32)(33)(31) Pyytfecty «tuolkuu.-·^ prlorfcat 10.05.77 10.05.77 17.06.77 Sveitsi-Schveiz(CH) 5822/77, 5823/77, 71*57/77 (71) Sandoz A.G. , Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Rene P. Traber, Basel, Max Kuhn, Basel, Hans Hofmann, Ettingen,

Eugen Harri, Thervil, Sveitsi-Schweiz(CH) (7½ Oy Kolster Ab

(5½ Menetelmä terapeuttisesti käytettävän isosyklosporiini D:n valnistami-seksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar iso-cyklosporin D

(62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 7813½ (patentti 5981½ -Avdelad frän ansökan 7813½ (patent 5981½

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän isosyklosporiini D:n valmistamiseksi, jolla on kaava I

CH3 /H

c

II

w'' \h2 CH3^ .CHJ Ir CH, yCH,

f CH. /CH, V

CH, CH, CH I I CH, CH.-N-CH-CO-fi--CH— C HN--CH —CO —V —CH —C —N —CH,

3 I I tili·. , 1 S

I 0 CH. M 0

9° CO

ch\ I

CH-CHj-CH L

ch/ I "-CH> 1 c'*,-n h o

O t I l II L I V

CJC-CH-N — CO-CH — N — CO — CH-N-C —C M—N-CO — C M

CHj l CHj CH, CM3 CH^ CH,

Im CM3 CH" 1«

CM

CM3 ^CHJ CHj CH3

S

63562

Keksinnön mukaiselle menetelmälle isosyklosporiini D:n valmistamiseksi on tunnusomaista, että käsitellään hapolla syklosporiini D:täf jolla on kaava II

/H

c

II

h' ^CHJ

CH3 .CH3 Ir CH, yCH,

I CH3 CHj CH CM3 CH

CMj CH3 CH CH3 j J CH3 CH,- N-CH - CO-N-CH-C-N- CH-CO-N — CH — C N CMj

’ | ‘ fi 1 1 S

i° co

CH\ I I

CH-CHj-CH *.

c„/ I

CH,-N _ ,· O L | l II t. | l|

OC-CH-N—CO-CH-N-CO — CH-U-C-CM M-CO CH

CHj H CH3 CHj CH3 .CH

I CHj CHj I

CiT^CHj c£ "'CHJ

Happokäsittely suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi trifluorietikkahapolla, edullisesti metaanisulfoni-hapolla tai p-tolueenisulfonihapolla.

Isomerisointiin tarvittava vahvan hapon määrä on edullisesti 1-H moolia yhtä syklosporiini D:n moolia kohti.

Liuottimena voidaan käyttää alempia alkoholeja, esimerkiksi metanolia, halogenoituja hiilivetyjä, esimerkiksi kloroformia tai eettereitä, esimerkiksi dioksaania.

Reaktiolämpötila on sopivasti 20-65°C, edullisesti 45-55°C.

Isosyklosporiini D:llä on mielenkiintoisia kemoterapeut-tisia ja farmakologisia ominaisuuksia, ja se soveltuu siten käytettäväksi lääkeaineena. Erityisesti isosyklosporiini D:llä 63562 on käyttöä niveltulehdusten hoidossa.

Isosyklosporiini D voidaan muodostaa sopivaksi lääkemuodoksi yhdessä farmakologisesti vaikuttamattomien apuaineiden kanssa.

Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua isosyklosporiini D:tä verrataan tunnettuihin syklosporiineihin, kuten syk-losporiini A:han (FI-patenttijulkaisu 54 606) ja dihydrosyklospo-riini C:hen (FI-patenttijulkaisu 60 701), TTödetaan, että isosyklosporiini D:llä on erinomainen vaikutus Freund-adjuvantilla keinotekoisesti aikaansaatuun niveltulehdukseen. Se vaikuttaa etenkin puhjenneeseen tulehdukseen merkittävästi voimakkaammin kuin syklo-sporiini A ja dihydrosyklosporiini C. Kun rotalle annettiin oraalisesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua isosyklosporiini D:tä ja tunnettuja syklosporiineitä, syklosporiini Asta ja dihydrosyklosporiini C:tä saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt ED^Q-arvot kehittyvälle niveltulehdukselle ja puhjenneelle niveltulehdukselle .

TAULUKKO

EDj.0 (mg/kg, oraalisesti)

Yhdiste kehittyvä puhjennut __niveltulehdus__niveltulehdus_

Isosyklosporiini D 6 9

Syklosporiini A 5 25

Dihydrosyklosporiini C 6 16

Lisäksi isosyklosporiini D:llä, toisin kuin syklosporiini Ailia ja dihydrosyklosporiini C:llä, on hyvin heikot immunologiset ominaisuudet, mikä tekee mahdolliseksi sen käytön selektiivisenä reumalääkkeenä.

Menetelmässä lähtöaineena käytettävä syklosporiini D valmistetaan viljelmällä viljelyväliaineessa sienilajin Tolypocladium inflatum Gams kantaa NRRL 8044 ja eristämällä syklosporiini D viljelyväliaineesta FI-patenttijulkaisun 59 814 mukaisesti.

Seuraavassa esimerkissä kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteina.

4 63562

Esimerkki; Isosyklosporilni D

Syklosporiini D:n (18,25 g) liuokseen 120 mlsssa absoluuttista dioksaania lisätään metaanisulfonihapon (3,60 g) liuos 60 ml:ssa dioksaania, ja seosta kuumennetaan 50°:ssa kosteuden vaikutukselta suojattuna. Reaktion kulkua seurataan ohutkerros-kromatografiän avulla (Polygram SIL G-kalvo, kloroformimetanoli-jääetikka 90:6:4, näkyväksi teko jodihöyryllä).

17 tunnin kuluttua seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Hapon puskuroimiseksi seokseen lisätään 3,38 g vedetöntä natriumase-taattia, sitä sekoitetaan 15 minuuttia, sitten erottunut suola imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä 45°:ssa. Jäännös (21 g) kromatografoidaan 1,5 kg:11a silikageeliä ja eluoidaan kloroformi-metanoliseoksella 98:2. Olennaisesti puhdasta isosyk-losporiini D:tä sisältävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan tyhjössä 50°:ssa, ja jäännös kiteytetään 2-3 kertaa eetteristä, jolloin saadaan puhdasta isosyklosporiinia.

Isosyklosporiini D:n ominaisuudet: Värittömiä prismoja, sp. 142-144° r<*7o°= -205,5° (c = 0,51, CHC13)

Cc<J*°= -144,4° (c = 0,64, CH3OH).

Claims (2)

1. 5 63562 Patenttivaatimus . Menetelmä terapeuttisesti käytettävän isosyklosporiini D:n valmistamiseksi, jolla on kaava I cw^ c II CW;)\ ^CMJ lu ch .ch I CWi\ /cw’ / NCH, CH? C.Wj CM / I I CH j i i l / I I i CHj-N-Ch-CO-N--I.H.-C HN---CM-co-V — CH — C — H-CH, Il «- U | I I II I I O CH. HO co -i I CH] I CO \ I CH-CHj-CH c cwa | N-CH, T c.h3-n I I H OH | o cl i || e I V J OC - C H----N — CO- CM — n-CO-CM--n-c-CM —M - CO — CM
2. 111 III I CM-, h CH, CM, CHi CM CH, I / \ . I I C H3 CH) I CH .CH ^ \ ^ \ C H j CH] CH) CH) tunnettu siitä, että käsitellään hapolla syklosporiini D:tä, jolla on kaava II 6 63562 c i! H ^ ^C M 2 CW3\ ^CH3 W CH CH, CH HO R^Ch -3 v / ^ I CH0^ _^CH3 CH \hj CH CH2 Ch3 CH CHj I I CHJ III I I I I CH,- N - C H - CO - N-CH-C-N-CM--CO-N — CH-C -N-CH, I L L II I I L II ( O HO CO CH-, I co \ I CH-CH,-CH L / 7 \ CH3 N-CH, 13 CH,-H H OH D L I l |! L I <. OC-CH-IV-CO - CH — N-CO--CH--N-c CH-N-CO-C H III III I CM3 H CH3 CH2 CH3 CH CHj I CH3 XCH) I C H 3 CM3 CHj CM3 7 63562 Patentkrav. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar isocyklosporin D med formeln I C I! \h2 CW;i\ ^CH3 il; CH CH CM 3\/ 2 | ch3^ ^-ciO / CM CH CHj CHj CH / I I CM-v i i [ / I ! i CH,- rv - C h - CO - M-CH — c HIV-ch-c O-N — CH — C — m — C m ? I c c li j L I i II I O CM, » ° CO 3 CHi CO \ CH-CH,-CH L / I c,<3 [ N - C H, Γ C H , - hl I H OH I Ί <-| c II V. I l OC - c H--IV CO-CM — M — co — ch m — c —ch — M-CO —CH lii (il I CH3 h CHj CHj CHj CM CHj I / \ | L cmj CM> C.Kj CHJ C.Hj C~j kännetecknat' därav, att man behandlar med syra cyklosporin D med formeln II