FI63562C - FRAMEWORK FOR THE PROCESSING OF THERAPEUTIC THERAPY OF ISOCYCLOSPORIN D - Google Patents

Description

[5SF*1 M (11)KUU,LUTU,JULKAI8U - L J 1 ' UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 0 0 6 2 C ... Patentti myönnetty 11 07 1933 Patent meddelat (51) Kv.ik.Vci.3 0 07 C 103/52 SUOMI—FINLAND (21) p«**nttjh*k*mut-p*unttn«eki*i* 801682 (22) HtkwnlipiMI — AiNBkningidic 26. 05· 80 (23) AlkuplM—GiMghettdai 02.05.78 (4i) Tulkit (ulklMkd — »Iirit offancMg 26. 05. 80 # · . . a (4fl NIMMkil|si)oii fs kifuLfulKMiiffi ρνικ· · οι Λ*}[5SF * 1 M (11) KUU, LUTU, JULKAI8U - LJ 1 'UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 0 0 6 2 C ... Patent granted 11 07 1933 Patent meddelat (51) Kv.ik.Vci.3 0 07 C 103/52 SUOMI — FINLAND (21) p «** nttjh * k * mut-p * unttn« eki * i * 801682 (22) HtkwnlipiMI - AiNBkningidic 26. 05 · 80 (23) AlkuplM — GiMghettdai 02.05.78 (4i) Translators ulklMkd - »Iirit offancMg 26. 05. 80 # ·.. a (4fl NIMMkil | si) oii fs kifuLfulKMiiffi ρνικ · · οι Λ *}

Patmt· oeh ragistarstyrelsm 7 Aiwekan uthgd odMitiJkmtM pubHewad 31.03.o3 (32)(33)(31) Pyytfecty «tuolkuu.-·^ prlorfcat 10.05.77 10.05.77 17.06.77 Sveitsi-Schveiz(CH) 5822/77, 5823/77, 71*57/77 (71) Sandoz A.G. , Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Rene P. Traber, Basel, Max Kuhn, Basel, Hans Hofmann, Ettingen,Patmt · oeh ragistarstyrelsm 7 Aiwekan uthgd odMitiJkmtM pubHewad 31.03.o3 (32) (33) (31) Pyytfecty «tuolkuu.- · ^ prlorfcat 10.05.77 10.05.77 17.06.77 Switzerland-Switzerland (CH) 5822/77, 5823 / 77, 71 * 57/77 (71) Sandoz AG , Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Rene P. Traber, Basel, Max Kuhn, Basel, Hans Hofmann, Ettingen,

Eugen Harri, Thervil, Sveitsi-Schweiz(CH) (7½ Oy Kolster AbEugen Harri, Thervil, Switzerland-Switzerland (CH) (7½ Oy Kolster Ab

(5½ Menetelmä terapeuttisesti käytettävän isosyklosporiini D:n valnistami-seksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar iso-cyklosporin D(5½ Method for the preparation of therapeutically useful isocyclosporin D - Förfarande för framställning av therapeutiskt användbar isiso-cyclosporin D

(62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 7813½ (patentti 5981½ -Avdelad frän ansökan 7813½ (patent 5981½(62) Divided by division 7813½ (patent 5981½ -Avdelad frän trap 7813½ (patent 5981½

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän isosyklosporiini D:n valmistamiseksi, jolla on kaava IThe invention relates to a process for the preparation of isocyclosporin D of formula I for therapeutic use

CH3 /HCH3 / H

cc

IIII

w'' \h2 CH3^ .CHJ Ir CH, yCH,w '' \ h2 CH3 ^ .CHJ Ir CH, yCH,

f CH. /CH, Vf CH. / CH, V

CH, CH, CH I I CH, CH.-N-CH-CO-fi--CH— C HN--CH —CO —V —CH —C —N —CH,CH, CH, CH I I CH, CH.-N-CH-CO-fi - CH - C HN - CH - CO - V - CH - C - N - CH,

3 I I tili·. , 1 S3 I I account ·. , 1 S

I 0 CH. M 0I 0 CH. M 0

9° CO9 ° CO

ch\ Ich \ I

CH-CHj-CH LCH-CH 2 -CH L

ch/ I "-CH> 1 c'*,-n h och / I "-CH> 1 c '*, - n h o

O t I l II L I VO t I l II L I V

CJC-CH-N — CO-CH — N — CO — CH-N-C —C M—N-CO — C MCJC-CH-N - CO-CH - N - CO - CH-N-C — C M — N-CO - C M

CHj l CHj CH, CM3 CH^ CH,CH1 l CHj CH, CM3 CH ^ CH,

Im CM3 CH" 1«Im CM3 CH "1«

CMCM

CM3 ^CHJ CHj CH3CM3 ^ CHJ CHj CH3

SS

6356263562

Keksinnön mukaiselle menetelmälle isosyklosporiini D:n valmistamiseksi on tunnusomaista, että käsitellään hapolla syklosporiini D:täf jolla on kaava IIThe process for the preparation of isocyclosporin D according to the invention is characterized in that the cyclosporin D of formula II is treated with an acid.

/H/B

cc

IIII

h' ^CHJh '^ CHJ

CH3 .CH3 Ir CH, yCH,CH3 .CH3 Ir CH, yCH,

I CH3 CHj CH CM3 CHI CH3 CHj CH CM3 CH

CMj CH3 CH CH3 j J CH3 CH,- N-CH - CO-N-CH-C-N- CH-CO-N — CH — C N CMjCMj CH3 CH CH3 j J CH3 CH, - N-CH - CO-N-CH-C-N-CH-CO-N - CH - C N CMj

’ | ‘ fi 1 1 S’| ‘Fi 1 1 S

i° coi ° co

CH\ I ICH \ I I

CH-CHj-CH *.CH-CH 2 -CH *.

c„/ Ic „/ I

CH,-N _ ,· O L | l II t. | l|CH, -N _, · O L | l II t. | l |

OC-CH-N—CO-CH-N-CO — CH-U-C-CM M-CO CHOC-CH-N — CO-CH-N-CO - CH-U-C-CM M-CO CH

CHj H CH3 CHj CH3 .CHCH 2 H CH 3 CH 2 CH 3 .CH

I CHj CHj II CHj CHj I

CiT^CHj c£ "'CHJCiT ^ CHj c £ "'CHJ

Happokäsittely suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi trifluorietikkahapolla, edullisesti metaanisulfoni-hapolla tai p-tolueenisulfonihapolla.The acid treatment is carried out in a manner known per se, for example with trifluoroacetic acid, preferably methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.

Isomerisointiin tarvittava vahvan hapon määrä on edullisesti 1-H moolia yhtä syklosporiini D:n moolia kohti.The amount of strong acid required for isomerization is preferably 1-H moles per mole of cyclosporin D.

Liuottimena voidaan käyttää alempia alkoholeja, esimerkiksi metanolia, halogenoituja hiilivetyjä, esimerkiksi kloroformia tai eettereitä, esimerkiksi dioksaania.As the solvent, lower alcohols, for example methanol, halogenated hydrocarbons, for example chloroform, or ethers, for example dioxane, can be used.

Reaktiolämpötila on sopivasti 20-65°C, edullisesti 45-55°C.The reaction temperature is suitably 20 to 65 ° C, preferably 45 to 55 ° C.

Isosyklosporiini D:llä on mielenkiintoisia kemoterapeut-tisia ja farmakologisia ominaisuuksia, ja se soveltuu siten käytettäväksi lääkeaineena. Erityisesti isosyklosporiini D:llä 63562 on käyttöä niveltulehdusten hoidossa.Isocyclosporin D has interesting chemotherapeutic and pharmacological properties and is thus suitable for use as a drug. In particular, isocyclosporin D 63562 has utility in the treatment of arthritis.

Isosyklosporiini D voidaan muodostaa sopivaksi lääkemuodoksi yhdessä farmakologisesti vaikuttamattomien apuaineiden kanssa.Isocyclosporin D can be formulated into a suitable dosage form together with pharmacologically inactive excipients.

Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua isosyklosporiini D:tä verrataan tunnettuihin syklosporiineihin, kuten syk-losporiini A:han (FI-patenttijulkaisu 54 606) ja dihydrosyklospo-riini C:hen (FI-patenttijulkaisu 60 701), TTödetaan, että isosyklosporiini D:llä on erinomainen vaikutus Freund-adjuvantilla keinotekoisesti aikaansaatuun niveltulehdukseen. Se vaikuttaa etenkin puhjenneeseen tulehdukseen merkittävästi voimakkaammin kuin syklo-sporiini A ja dihydrosyklosporiini C. Kun rotalle annettiin oraalisesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua isosyklosporiini D:tä ja tunnettuja syklosporiineitä, syklosporiini Asta ja dihydrosyklosporiini C:tä saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt ED^Q-arvot kehittyvälle niveltulehdukselle ja puhjenneelle niveltulehdukselle .When isocyclosporin D prepared by the process of the invention is compared with known cyclosporins such as cyclosporin A (FI patent 54 606) and dihydrocyclosporin C (FI patent 60 701), it is found that isocyclosporin D has excellent effect on Arthritis artificially induced arthritis. In particular, it has a significantly stronger effect on the onset of inflammation than cyclosporin A and dihydrocyclosporin C. When the rat was orally administered isocyclosporin D and known cyclosporins prepared by the method of the invention, and an outbreak of arthritis.

TAULUKKOTABLE

EDj.0 (mg/kg, oraalisesti)EDj.0 (mg / kg, orally)

Yhdiste kehittyvä puhjennut __niveltulehdus__niveltulehdus_Compound developing outbreak __Arthritis__Arthritis_

Isosyklosporiini D 6 9Isocyclosporin D 6 9

Syklosporiini A 5 25Cyclosporine A 5 25

Dihydrosyklosporiini C 6 16Dihydrocyclosporin C 6 16

Lisäksi isosyklosporiini D:llä, toisin kuin syklosporiini Ailia ja dihydrosyklosporiini C:llä, on hyvin heikot immunologiset ominaisuudet, mikä tekee mahdolliseksi sen käytön selektiivisenä reumalääkkeenä.In addition, isocyclosporin D, in contrast to cyclosporin A1 and dihydrocyclosporin C, has very poor immunological properties, allowing its use as a selective antirheumatic drug.

Menetelmässä lähtöaineena käytettävä syklosporiini D valmistetaan viljelmällä viljelyväliaineessa sienilajin Tolypocladium inflatum Gams kantaa NRRL 8044 ja eristämällä syklosporiini D viljelyväliaineesta FI-patenttijulkaisun 59 814 mukaisesti.The cyclosporin D used as a starting material in the process is prepared by culturing in culture medium a strain of the fungal species Tolypocladium inflatum Gams NRRL 8044 and isolating cyclosporin D from the culture medium according to FI patent publication 59,814.

Seuraavassa esimerkissä kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteina.In the following example, all temperatures are in degrees Celsius.

4 635624,63562

Esimerkki; Isosyklosporilni DExample; Isosyklosporilni D

Syklosporiini D:n (18,25 g) liuokseen 120 mlsssa absoluuttista dioksaania lisätään metaanisulfonihapon (3,60 g) liuos 60 ml:ssa dioksaania, ja seosta kuumennetaan 50°:ssa kosteuden vaikutukselta suojattuna. Reaktion kulkua seurataan ohutkerros-kromatografiän avulla (Polygram SIL G-kalvo, kloroformimetanoli-jääetikka 90:6:4, näkyväksi teko jodihöyryllä).To a solution of cyclosporin D (18.25 g) in 120 ml of absolute dioxane is added a solution of methanesulfonic acid (3.60 g) in 60 ml of dioxane and the mixture is heated at 50 ° under protection from moisture. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (Polygram SIL G membrane, chloroform-methanol-glacial acetic acid 90: 6: 4, visualization with iodine vapor).

17 tunnin kuluttua seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Hapon puskuroimiseksi seokseen lisätään 3,38 g vedetöntä natriumase-taattia, sitä sekoitetaan 15 minuuttia, sitten erottunut suola imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä 45°:ssa. Jäännös (21 g) kromatografoidaan 1,5 kg:11a silikageeliä ja eluoidaan kloroformi-metanoliseoksella 98:2. Olennaisesti puhdasta isosyk-losporiini D:tä sisältävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan tyhjössä 50°:ssa, ja jäännös kiteytetään 2-3 kertaa eetteristä, jolloin saadaan puhdasta isosyklosporiinia.After 17 hours, the mixture is cooled to room temperature. To buffer the acid, 3.38 g of anhydrous sodium acetate are added to the mixture, it is stirred for 15 minutes, then the separated salt is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo at 45 °. The residue (21 g) is chromatographed on 1.5 kg of silica gel and eluted with chloroform-methanol 98: 2. The fractions containing substantially pure isocyclosporin D are combined, evaporated in vacuo at 50 °, and the residue is crystallized 2-3 times from ether to give pure isocyclosporin.

Isosyklosporiini D:n ominaisuudet: Värittömiä prismoja, sp. 142-144° r<*7o°= -205,5° (c = 0,51, CHC13)Properties of isocyclosporin D: Colorless prisms, m.p. 142-144 ° R <* 70 ° = -205.5 ° (c = 0.51, CHCl 3)

Cc<J*°= -144,4° (c = 0,64, CH3OH).C 11 H 18 = -144.4 ° (c = 0.64, CH 3 OH).

Claims (2)

5 63562 Patenttivaatimus . Menetelmä terapeuttisesti käytettävän isosyklosporiini D:n valmistamiseksi, jolla on kaava I cw^ c II CW;)\ ^CMJ lu ch .ch I CWi\ /cw’ / NCH, CH? C.Wj CM / I I CH j i i l / I I i CHj-N-Ch-CO-N--I.H.-C HN---CM-co-V — CH — C — H-CH, Il «- U | I I II I I O CH. HO co -i I CH] I CO \ I CH-CHj-CH c cwa | N-CH, T c.h3-n I I H OH | o cl i || e I V J OC - C H----N — CO- CM — n-CO-CM--n-c-CM —M - CO — CM5,63562 Claim. A process for the preparation of a therapeutically useful isocyclosporin D of formula I cw ^ c II CW;) \ ^ CMJ lu ch .ch I CWi \ / cw ’/ NCH, CH? C.Wj CM / I I CH j i i l / I I i CHj-N-Ch-CO-N - I.H.-C HN --- CM-co-V - CH - C - H-CH, Il «- U | I I II I I O CH. HO co -i I CH] I CO \ I CH-CHj-CH c cwa | N-CH, T c.h3-n I I H OH | o cl i || e I V J OC - C H ---- N - CO- CM - n-CO-CM - n-c-CM —M - CO - CM 111 III I CM-, h CH, CM, CHi CM CH, I / \ . I I C H3 CH) I CH .CH ^ \ ^ \ C H j CH] CH) CH) tunnettu siitä, että käsitellään hapolla syklosporiini D:tä, jolla on kaava II 6 63562 c i! H ^ ^C M 2 CW3\ ^CH3 W CH CH, CH HO R^Ch -3 v / ^ I CH0^ _^CH3 CH \hj CH CH2 Ch3 CH CHj I I CHJ III I I I I CH,- N - C H - CO - N-CH-C-N-CM--CO-N — CH-C -N-CH, I L L II I I L II ( O HO CO CH-, I co \ I CH-CH,-CH L / 7 \ CH3 N-CH, 13 CH,-H H OH D L I l |! L I <. OC-CH-IV-CO - CH — N-CO--CH--N-c CH-N-CO-C H III III I CM3 H CH3 CH2 CH3 CH CHj I CH3 XCH) I C H 3 CM3 CHj CM3 7 63562 Patentkrav. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar isocyklosporin D med formeln I C I! \h2 CW;i\ ^CH3 il; CH CH CM 3\/ 2 | ch3^ ^-ciO / CM CH CHj CHj CH / I I CM-v i i [ / I ! i CH,- rv - C h - CO - M-CH — c HIV-ch-c O-N — CH — C — m — C m ? I c c li j L I i II I O CM, » ° CO 3 CHi CO \ CH-CH,-CH L / I c,<3 [ N - C H, Γ C H , - hl I H OH I Ί <-| c II V. I l OC - c H--IV CO-CM — M — co — ch m — c —ch — M-CO —CH lii (il I CH3 h CHj CHj CHj CM CHj I / \ | L cmj CM> C.Kj CHJ C.Hj C~j kännetecknat' därav, att man behandlar med syra cyklosporin D med formeln II111 III I CM-, h CH, CM, CHi CM CH, I / \. I I H H 3 CH) I CH. CH 2 CH 2 CH 3 CH) CH) characterized by the acid treatment of cyclosporin D of formula II 6 63562 c i! H ^ ^ CM 2 CW3 \ ^ CH3 W CH CH, CH HO R ^ Ch -3 v / ^ I CH0 ^ _ ^ CH3 CH \ hj CH CH2 Ch3 CH CHj II CHJ III IIII CH, - N - CH - CO - N-CH-CN-CM - CO-N - CH-C -N-CH, ILL II IIL II (O HO CO CH-, I co \ I CH-CH, -CH L / 7 \ CH3 N-CH .13 CH, -HH OH DLI l |! LI <. OC-CH-IV-CO - CH - N-CO - CH - Nc CH-N-CO-C H III III I CM3 H CH3 CH2 CH3 CH CHj I CH3 XCH) ICH 3 CM3 CHj CM3 7 63562 Patentkrav. For the purposes of therapeutic treatment of isocyclosporin D with formula I C I! \ h2 CW; i \ ^ CH3 il; CH CH CM 3 \ / 2 | ch3 ^ ^ -ciO / CM CH CHj CHj CH / I I CM-v i i [/ I! i CH, - rv - C h - CO - M-CH - c HIV-ch-c O-N - CH - C - m - C m? I c c li j L I i II I O CM, »° CO 3 CHi CO \ CH-CH, -CH L / I c, <3 [N - C H, Γ C H, - hl I H OH I Ί <- | c II V. I l OC - c H - IV CO-CM - M - co - ch m - c —ch - M-CO —CH lii (il I CH3 h CHj CHj CHj CM CHj I / \ | L cmj CM> C.Kj CHJ C.Hj C ~ j kännetecknat 'därav, att man behandlar med syra cyklosporin D med formuleln II