FI63031B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(2,3-d)pyrimidin-4-oner - Google Patents

Description

.... KU ULUTUSJULKAISU s ~t r\ ~7 λ ® (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 3 Ο 3 1 C(4S) Ρα ton* lit 11 04 1933 ^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CU3 C 07 D 495/04 SUOMI—FINLAND (iij ΡκΜΜω^-ηι«αΜβΜ«ι 7730^9 (22) HikamltpUvi — AmBkntogidag 1U.10.77 (23) Alkuplivt—CIM|h«tsd«g lU.10.77 (41) Tullut luikituksi — Biivlt efftmlig 15.0^.79

Patentti· ja rakistarihallitu· (44) N«huy*k.lp»en |. ku«M»u«*"<M**m— ' 'og

Patent- och registerttyrelaen ' Ansekan utii*d och utktkriftM pubikwrad (32)(33)(31) Pyy*·**? •tuolkuui —»»gird prlorHrt (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Davis L. Temple, Jr., Evansville, Indiana, USA(US) (7*+) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tieno(2,3-d)pyrimidiini--i+-onien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt användbara tieno(2,3~d)pyrimidin-t-oner

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tieno(2,3-d)pyrimidiini-4-onien valmistamiseksi, joiden kaava on O

«V sK 3

-[ N-K

R6 2 3 3 jossa R on karboksyyliryhmä tai ryhmä -CK^R , R on vety, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai farmakologisesti hyväksyttävissä oleva metallikationi, ja R^ ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, fenyyli, asetyyli, 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkoksi, hydroksi, nitro, amino tai halogeeni, tai ne muodostavat yhdessä 63031 5-7 hiiliatomia sisältävän sykloalkeenirenkaan tai 1-8 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä substituoidun sykloalkeenirenkaan, jolloin R5 ja R6 eivät kuitenkaan voi kumpikin olla vetyatomeja.

Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa allergisia sairauksia ja erityisesti astmaa, heinäkuumetta ja ravintoallergiaa, joille on luonteenomaista äkilliset herkistävän aineen sisäänhengit-tämisen tai nauttimisen alulle panemat kohtaukset. Yhdisteiden etuna on, että ne soveltuvat pitkäaikaiseen käyttöön eikä niillä ole oleellisesti muuta farmakologista vaikutusta, ja niiden myrkyllisyys on vähäinen. Uudet yhdisteet vaikuttavat suun kautta nautittuna.

Uudet yhdisteet ehkäisevät herkistettyjen syöttösolujen solu-jyvästen häviämisen. Välittömien yliherkkyysreaktioiden kuten astman, heinänuhan, allergisen nuhan, nokkosihottuman ja ravintoallergian uskotaan aiheutuvan epäsuorasti immunoglobuliinin E reaktiosta, josta toisinaan käytetään nimitystä reagiininen vasta-aine, syöttösolun solukalvon antigeenin kanssa, käynnistäen reaktiot syöttösolun sisällä, joka lopulta vapauttaa välittäjiä, kuten bradykiniiniä, histamiinia, serotoniinia, tai hitaasti reagoivaa ainetta A (SRS-A). Välittäjät aiheuttavat muutoksia pääte-elimissä kuten ilmatiehyeissä, ja ihon ja limakalvojen verisuonissa, minkä seurauksena ilmenee allergisen kohtauksen oireita. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia annettaessa ennalta ehkäisevää hoitoa kohteille, jotka ovat yliherkkiä edellä esitetyn tyyppisille ilmiöille, ja ehkäisevät äkillisiä allergiakohtauk-sia, kuten astmaattisen kohtauksen. Näillä yhdisteillä ei ole ensisijaisesti arvoa hoidettaessa salamannopeita allergiareaktioita, vaan ne ovat erityisen arvokkaita käytettäviksi ennalta ehkäisyyn yliherkillä kohteilla, jotta saadaan estetyksi allergisen reaktion ilmaantuminen kohteiden joutuessa alttiiksi yliherkistystilan aiheuttavalle herkistävälle aineelle.

Koeyhdisteiden aktiivisuuden on aikaisemmin menetelmin rottia käyttäen tapahtuneessa passiivisen ihon herkistysreaktiossa (PCA) osoitettu olevan korreloitavissa aktiivisten yhdisteiden käyttökelpoisuuteen hoidettaessa välittömiä yliherkkyystiloja kuten astmaa. Rotan reagiinista vastaseerumia valmistetaan pääasiallisesti Mota'n menetelmän mukaisesti, Immunology 7, 681 - 699 (1964), käyttämällä urospuolisia Sprague-Dawley-rottia (Carworth Farms) tai Wistar (Har-lan)-rottia, joiden paino on 100 - 175 g, ja joihin injektoidaan lihaksensisäisesti muna-albumiinin suolaliuosta annoksen ollessa 10 3 63031 1 o m9/k9 ja vatsaontelon sisäisesti 2 x 10 Bordetella pertussis-orga-nismeja. 12 päivän kuluttua injektoinnista seerumi kootaan talteen ja määritetään vasta-aine-tiitteri. Kerätään yhteen herat, joissa on riittävä määrä vasta-ainetta aiheuttamaan 10 mm:n täplän rotan selän ihoon PCA-kokeessa 10-kertaisen laimennuksen jälkeen. Suurin vastaseerumilaimennus, joka pystyy aiheuttamaan PCA:n rotilla 48 -72 tunnin kuluttua injektoinnista, on normaalisti rajoissa 50 - 80. Valittuja reagiinisia vastaseerumeja varastoidaan jäätyneinä kunnes ne otetaan käyttöön.

Kokeen suorittamiseen käytetään ryhmiä, joissa on 5 - 10 uros-puolista Sprague-Dawley (Carworth Farms)-rottaa, kunkin rotan painon ollessa välillä 100 - 150 g. 48 tuntia ennen koetta eläimet herkistetään passiivisesti injektoimalla selän karvattomaksi ajeltuihin ihon eri kohtiin ihonsisäisesti 0,1 ml laimennettua vastaseerumia. Vastaseerumilaimennusta käytetään siten, että altistamisen seurauksena täplän läpimitaksi saadaan 20 - 25 mm. Ainakin yhteen kohtaan injektoidaan lajmennetumpaa vastaseerumia, jotta vähemmän tehokkaiden yhdisteiden aktiivisuusmittaus saataisiin herkemmäksi. Latentin ajan pituus ennen eläinten altistamista on tavallisesti 48 tuntia. Tavanomaisen seulontamenettelyn mukaisesti kokeiltavaa lääkettä annetaan 15 minuuttia ennen altistamista joko vatsaontelon sisäisenä ruiskeena, laskimoruiskeena tai suun kautta letkuruokintana. Altistuksena on laskimoruiskeannos, jossa on 25 mg/kg muna-albumiinia ja 25 mg/kg Evans'in sinivärisuola-liuosta. Väriainetta käytetään vain merkkaukseen. Reagointi antigeenille altistumiseen ihon kohdilla, jotka on aikaisemmin herkistetty, johtaa lisääntyneeseen kapillaariläpäise-vyyteen herkistetyssä kohdassa ja sinisen värin leviämiseen herkistettyä kohtaa ympäröivään alueeseen. PCA-reaktio arvioidaan mittaamalla täplän keskimääräinen läpimitta leikatusta ihosta ja sen nurjalta puolelta 20 - 30 minuutin kuluttua altistamisesta. Kussakin kokeessa käytetään ryhmää kontrollieläimiä, jotka eivät ole saaneet mitään lääkettä. PCA:n ehkäisyprosentti lasketaan määrittämällä täplien keskimääräiset läpimitat kontrollieläimissä ja käsitellyissä eläimissä ja laskemalla kontrollieläinten täplien keskimääräisten läpimittojen ja käsiteltyjen eläinten täplien keskimääräisten läpimittojen neliöiden erotus ja ilmoittamalla tämä erotus prosenttina kontrollieläinten täplien keskiarvoläpimitan neliöstä. Tulokset on ilmoitettu ehkäisyprosenttina.

4 63031

Rottiin voidaan injektoida ihonsisäisesti 10 minuuttia ennen tappamista 0,1 ml liuosta, jossa on 1 mg/ml histamiinia. Tällä tavalla voidaan määrittää onko koeyhdisteellä PCA:ta inhibioidessaan pikemminkin antihistamiinivaikutusta pääte-elimeen kuin häirintä-vaikutus välittäjän vapautumiseen syöttösoluista.

Koeyhdistettä käytetään erilaisina annoksina rinnakkaisko-keissa kun on konstruoitava annosvaikutuskäyrä aktiivisten yhdisteiden tehokkuuksien kvantitatiivista vertailua varten. ID,. annos, jonka vaikutuksesta PCA:n ehkäisy tapahtuu 50-%:sesti, määritetään interpoloimalla. Toisissa muunnelmissa lääkekäsittelyn ja altistuksen välisiä aikoja vaihdellaan jotta voitaisiin varmistua lääkevai-kutuksen kestosta.

Keinotekoisempana kokeena, joka kuvastaa uusien yhdisteiden käyttökelpoisuutta immunologisesti indusoidun keuhkoputkenkouristuk- sen hoitamiseksi, on rottia käyttäen suoritettava allerginen hengi- tysmalli, jossa urospuolisia Harlan-rottia, joiden paino on 225 - 275 g, herkistetään aktiivisesti muna-albumiinilla ja B. pertussis-rokot-10 teella (2 x 10 organismia rottaa kohden) kuten edellä valmistettaessa reagiinisia vastaseerumeja. 13-15 päivää herkistämisen jälkeen rotat preparoidaan yhdisteiden antamiseksi pohjukaissuoleen paljastamalla pohjukaissuoli pienen vatsan aukaisun avulla, ja kaulalaski-moon,yhtenäiseen päävaltimoon ja henkitorveen viedään kanyylit. Kaula-laskimokanyyliä käytetään muna-albumiinialtistuksen antamista varten ja verenpaine mitataan yhtenäiseen päävaltimoon viedyn kanyylin avulla. Henkitorvikanyyli yhdistetään lasiseen T-putkeen, jonka toinen haara avautuu ilmaan ja jonka toinen haara on yhdistetty painesiirto-järjestelmään sisään- ja uloshengityspaineiden mittaamiseksi. Sisään-hengitys- ja uloshengityspaineiden muutokset heijastavat ilmatien vastuksen muutoksia muna-albumiini-vasta-aineella altistamisen jälkeen. Lääkkeet annetaan pohjukaissuoleen 15 min. ennen muna-albumiiniruis-keella altistamista ja määritetään ilmatievastuksen muutokset kontrol-lieläimiin verrattuna. Antigeeninen altistusannos säädetään sellaiseksi, että se aiheuttaa noin 36 %:n alentumisen sisäänhengitys- ja ulos-hengityspaineessa koska tämän todettiin olevan suunnilleen maksimimäärä, minkä eläimet voivat kestää. Lääkkeen vaikutus tähän sisäänhengitys- ja uloshengityspaineen alenemiseen määritetään sitten eri lääkeannosten osalta. Annos, jonka vaikutus vastaa puolta maksimireak-tiosta, määritetään interpoloimalla annosvaikutuskäyrästä (ID^j maks.).

5 63031

Seuraavassa taulukossa esitetyt arvot kuvastavat eräiden uusien yhdisteiden allergiaa ehkäisevää vaikutusta, suun kautta annettuna edellä mainituissa kokeissa, verrattuna tunnettuun yhdisteeseen (Arya, V. P., Indian Journal of Chemistry, 10 (1972) 1141 - 1150).

Allergiaa ehkäisevä vaikutus rotilla annon tapahduttua suun kautta_ PCA-reaktio Allerginen hengitys- (ID(.q mg/kg) vastus (ID.j ^2 maks. mg/kg) LDso

Esimerkki l.a) 11,4

Esimerkki l.c) <5,0

Esimerkki l.e) 3,1 1,0 1600 - 5000

Esimerkki l.d) 6,7

Esimerkki l.f) 13,0

Esimerkki 8 28,0***

Esimerkki 10 34,0***

Etyyli-3,4,5,6,7,8-heksahydro-4-okso-bentsoetieno^2,3-d7~ pyrimidiini-2- karboksylaatti 15,4 3,8 3160 * Akuuttinen myrkyllisyys rotilla suun kautta annettuna.

** LD^q on suurempi kuin 1600 mg/kg, mutta pienempi kuin 5000 mg/kg.

*** Lääkkeen annostuksen ja altistuksen välinen aika 2 tuntia.

Esimerkin 1. c) mukainen yhdiste, ja esimerkissä l.d) selostetun vastaavan karboksyylihapon dinatriumsuola ovat ensisijaisia aineita välittömän liikaherkkyysreaktion inhibiittoreina. Vastaava dikalium-suola, jota on selostettu alla esimerkissä 28, , on erityisen ensisijainen välittömän liikaherkkyysreaktion inhibiittori nisäkkäillä milloin ilmenemismuotona on allerginen nuha. Tehokkuudestaan ja vesiliukoisuudestaan johtuen viimemainittu soveltuu käytettäväksi ne-näliuoksena aplikoitavaksi tippoina, ruiskeina tai aerosolin muodossa nenän limakalvoon. Sisäänhengittämisen jälkeen nenän limakalvoon 63031 6 saostettavana jauheseoksena voidaan käyttää seosta jonka aineosien osaskoko on noin 100^u. Käyttökelpoisia voivat olla myös systeemiset antotiet mukaanluettuina aplikoinnit suun kautta, peräsuoleen, poskeen ja parenteraalisesti. Dikaliumsuolan (esimerkki 28) ID50-arvot ovat sivuilla 2-5 selostetussa rotilla suoritetussa PCA-testissä seuraavat: suun kautta annettuna 2,7 mg/kg; laskimoruiskeena annettuna 0,14 mg/kg.

Uusien yhdisteiden aktiivisuus ehkäistä allergisten välittäjäaineiden vapautumista voidaan osoittaa in vitro kokeen avulla, jossa ilmenee vaikutus vastustaa antigeenin indusoimaa histamiinin vapautumista passiivisesti herkistetyistä rotan vatsakalvon syöttösoluista. Käytetty menetelmä on samanlainen kuin Kusner'in ym:n selostama, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 184, 41 - 46 (1973). Kokeeseen sisältyy syöttösolujen eristäminen rotasta huuhte-lemalla vatsakalvo-onteloa ja eristämällä soluaines huuhtelunesteestä. Solut herkistetään ravistelemalla rotista saadussa antiseerumissa, joka on herkistetty edellä passiivisen ihon herkistämiskokeen yhteydessä selostetulla tavalla. Muna-albumiiniantigeenin annetaan sitten vaikuttaa herkistettyihin soluihin ja histamiinin vapautuminen soluista mitataan automatisoidulla fluorometrisellä menetelmällä. Histamiinin vapautumisen estyminen koeyhdisteen läsnäollessa herkistettyjen solujen altistuksen aikana on koeyhdisteen aktiivisuuden mitta. Annosvaikutuskäyrät tehdään käyttämällä erilaisia koeyhdiste-konsentraatioita ja konsentraatio, joka ehkäisee histamiinin vapautumista 50-%:sesti (IC^q), määritetään interpoloimalla. Tässä koejärjestelyssä Cromolyn sodium'in IC^Q-arvoksi todettiin 1 pm. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet (menetelmät 3 ja 36) olivat oleellisesti tehokkaampia kuin Cromplyn sodium, IC^Q-arvojen ollessa alueella 0,3 - 0,8 pm.

Uusia yhdisteitä valmistetaan 2-aminotiofeeni-3-karboksiami-deista tai 2-aminotiofeeni-3-karboksyylihapoista, joiden kaava II on esitetty seuraavassa diagrammassa, jossa kaavassa Z on -OH tai Kaavan II mukaisia yhdisteitä ovat aikaisemmin selostaneet Gewald ym., Chem. Berichte 98, 3571 (1965), ja sama, 99, 94 (1966). Kaavan II mukaisia uusia yhdisteitä, joita on tarkoitus käyttää tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, voidaan valmistaa soveltamalla Gewald'in ym. menetelmiä. Kaavassa II L ja B ovat toisis- 7 63031 taan riippumatta vety, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, fenyyli, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, tai ne muodostavat yhdessä 5-7 rengashiiliatomia sisältävän sykloalkeenin tai 5-7 rengashiiliatomia sisältävän R-substituoidun sykloalkeenin, jossa R on 1 - 8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.

Kaavan II mukaisten 2-aminotiofeeni-3-karboksiamidi- tai 2-aminotiofeeni-3-karboksyylihappo-väliyhdisteiden reagoidessa kaavan III mukaisen asylointiaineen kanssa saadaan kaavan V mukaisia oksat-siinijohdannaisia: k r ) π Γ 1 + X-C-C-OR ->

b^®'nh2 b °2R

II III V

o L\ 3 -r n-r .. Ji ^-CO_R3

VI

3

Kaavoissa VjaVIR on H, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai M, jolloin M on myrkytön, farmakologisesti hyväksyttävä metalli- kationi. Kaavan III mukainen asylointiaine on oksaalihappo- tai 1,4- but-2-eenidioyylihappojohdannainen; kaavassa X on kloori tai bromi.

Kaavan V mukaiset oksatsiinit ovat uusia yhdisteitä, joilla niilläkin on allergiaa ehkäisevä vaikutus. Kaavan V mukaisia oksatsii-3 neja, joissa R on alkyyliryhmä, valmistetaan antamalla kaavan II mukaisen 2-aminotiofeeni-3-karboksyylihapon, jossa Z on -OH, reagoida kaavan III mukaisen asylointiaineen kanssa. Edullisesti käytetään 2 mooliosaa asylointiainetta, jolloin reaktiotuotteena saadaan puhdasta oksatsiinia.

8 63031

Kaavan V mukaiset oksatsiinit muutetaan kaavan VI mukaisiksi 3 tienopyrimidiineiksi antamalla niiden reagoida kaavan R NH0 mukai- 3 ^ sen amiinin kanssa, jossa R on edellä määritelty, tai ammoniumsuo-lan kanssa, joka liukenee reaktioväliaineeseen. Reaktioväliaineena käytetään proottista liuotinta, ja lähinnä pienimolekyylistä alkano-lia kuten etanolia tai isopropanolia. Reaktio suoritetaan kiehumis-lämpötilassa ja yleensä tuote kiteytyy reaktioseoksesta tämän jäähtyessä. Sopivia ammoniumsuoloja ovat: ammoniumbentseenisulfonaatti, ammoniumfluoridi, ammoniumfluorisulfonaatti, ammoniumfluorisilikaat-ti, ammoniumasetaatti, ammoniumjodidi, ammoniumnitraatti, ammonium-hypofosfIitti ja ammoniumvaleraatti. On suositeltavaa käyttää ammo-niumasetaattia siten, että läsnä on valinnaisesti suunnilleen yksi kemiallinen ekvivalentti etikkahappoa, puskurisysteemin muodostamiseksi ja jotta amidin muodostuminen 2-karboksiesteriryhmästä saataisiin mahdollisimman vähäiseksi.

3

Kaavojen I ja VI mukaisia yhdisteitä, joissa R on H tai M, valmistetaan hydrolysoimalla ja neutraloimalla vastaavia estereitä.

3

Kaavan V mukaisia yhdisteitä, 3oissa R on H, voidaan valmistaa hydrolysoimalla selektiivisesti vastaavaa happohalogenidia, ja M-suolat voidaan muodostaa sitten neutraloimalla.

Kaavan VI mukaiset yhdisteet toimivat väliyhdisteinä valmistettaessa muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R8 ja R6 merkit- 5

sevät hydroksia, alkoksia, nitroa, aminoa, tai halogeenia. R - tai R8-ryhmän liittämiseksi kaavan VI mukaisiin yhdisteisiin, joissa toinen substituenteista L ja B on vety, voidaan käyttää tavanomaisia aromaattisia substituutioreaktioita, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia substituoitujen tiofeenien yhteydessä. Esimerkiksi kaavan I

5 6 mukaista yhdistettä, jossa R tai R on nitroryhmä, valmistetaan nit-raamalla vastaavaa yhdistettä, jossa R8 tai vastaavasti R6 on vety-atomi, käsittelemällä sen trikloorietikkahappo- ja etikkahappoanhyd-ridiliuosta liuoksen kanssa, jossa typpihappoa on trikloorietikka-hapossa. Reaktio suoritetaan lisäämällä nitrausliuos varovaisesti reagenssiliuokseen tämän lämpötilan ollessa noin -15°C. Tällöin voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa välillä noin 0 - -20°C olevaa lämpötilaa. Nitrotiofeeni otetaan talteen reaktioseoksesta laimentamalla vedellä ja suodattamalla muodostunut sakka erilleen. Saatu kaavan 5 6 I mukainen yhdiste, jossa toinen substituenteista R ja R on nitro-ryhmä, voidaan sitten muuttaa vastaavaksi aminoyhdisteeksi tavan- 9 63031 omaisin hydrausmenetelmin kuten hydraamalla ilmakehän paineessa hiili-kantajalla olevalla palladiumkatalyytillä käyttämällä liuotin-väliainetta vedyn saattamiseksi kosketuksiin katalyytin ja reagoivan aineen kanssa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa toinen substituenteista R"* ja on aminoryhmä, voidaan muuttaa diatsoloimalla ja korvaamalla diatsoniumryhmä halogeeniatomilla tai hydroksyyliryhmällä tunnettujen reaktio-olosuhteiden mukaisesti. Esimerkiksi aminoyhdiste voidaan liuottaa fluoriboorihapon vesiliuokseen ja käsitellä natrium-nitriilillä jään lämpötilassa, jolloin saadaan vastaavaa diatsonium-fluoriboraattisuolaa. Viimemainitusta saadaan käsittelemällä kupro-kloridilla, -bromidilla tai -jodidilla vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ tai R^ on kloori, bromi tai jodi. Diatsonium-fluoriboraattisuolat voidaan myös muuttaa vastaaviksi fluorijohdannaisiksi, joissa toinen ryhmistä R^ ja R6 on fluoriryhmä, kuumentamalla juuri sulamislämpötilan yläpuolella olevassa lämpötilassa (tavalliset Scheimann-reaktion olosuhteet). Jodiyhdisteitä voidaan valmistaa myös merkuroimalla kaavan VI mukainen yhdiste, jossa L tai B on vety antamalla sen reagoida merkuriasetaatin kanssa ja käsittelemällä merkurijohdannaista jodin ja kaliumjodidin kanssa.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa toinen ryhmistä R5 ja R6 on hydroksi, valmistetaan diatsoniumfluoriboraattisuola-väliyhdis-teistä hydrolysoimalla nämä, lähinnä kaliumtriklooriasetaatilla tri-kloorietikkahapossa, minkä jälkeen seuraa reaktiotuotteen käsittely veden kanssa. Hydroksiyhdisteet muutetaan alkoksiyhdisteiksi tavanomaisissa alkylointiolosuhteissa kuten antamalla niiden reagoida di- atsoalkaanin, alkyylijodidin tai dialkyylisulfaatin kanssa.

2

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on hydroksimetyyli- ryhmä tai sen esteri, valmistetaan kaavan I mukaisista yhdisteistä, 2 joissa R on CC^R pelkistämällä boorihydridi-johdannaisella kuten litiumboorihydridillä tai natriumboorihydridillä. Tällöinkin käytetään tavanomaisia olosuhteita, jolloin reagoivat aineet saatetaan kosketuksiin toistensa kanssa reaktion suhteen neutraalissa liuotin-väliaineessa.

yhteenvetona voidaan sanoa, että kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan menetelmin, joihin sisältyy kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen asylointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan V mukaista yhdistettä. Kaavan IV mukainen yhdiste 63031 10 muutetaan sitten kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi kuumentamalla sulassa tilassa 5-15 minuuttia lämpötilan ollessa rajoissa 200 -265°C. Kaavan V mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä liuoksessa amiinin kanssa, jonka kaava on 3 R NH2 tai liukoisella ammoniumsuolalla käyttämällä proottista liuotinta kuten pienimolekyylistä alkanolia, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, reaktioväliaineena kiehumislämpötilassa. Näin valmistettu kaavan I mukainen yhdiste vastaa edellä kaavan VI määrittelemää alaryhmää.

Kaavan VI mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä L ja B on vety, voidaan haluttaessa muuttaa vastaavaksi nitroyhdisteeksi nit-raamalla olosuhteissa, joiden tiedetään olevan käyttökelpoiset nitro-substituoitujen tiofeeniyhdisteiden valmistamiseksi, nitraamalla suoraan vastaavaa substituoimatonta tiofeeniyhdistettä. Saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa tai R^ on nitro, muutetaan sitten hydraa-malla nitroryhmä katalyyttisesti, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ tai R^ on amino. Viimemainittu voidaan sitten diatsotoida, jolloin muodostuu vastaavaa diatsoniumsuolaa, kuten fluoriboraattisuolaa, jonka voidaan puolestaan antaa reagoida kupro- halogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, 5 6 jossa R tai R on Cl, Br tai I, tai diatsoniumsuola voidaan hydrolysoida, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa toinen 5 6 ryhmistä R ja R on hydroksyyli. Diatsoniumfluoriboraattisuola voidaan myös kuumentaa hajaantumispisteeseensä, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ tai R^ on fluori. Hydroksijohdannainen voidaan eetteröidä tavanomaisissa aromaattisten eetterien muo-dostamisolosuhteissa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ tai R^ on alkoksiryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Edelleen 5 6 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tai R on vety, voidaan muuttaa tunnetuin menetelmin merkuriasetaattijohdannaiseksi ja siten vastaa- 5 6 vaksi yhdisteeksi, jossa R tai R on jodi, käsittelemällä merkuriasetaatti johdannaista jodin kanssa. Tämä on kuvattu seuraavassa juok-sukaaviossa: 11 63031

Kaava VI merkuri- I_, KI Kaava I

5 6 L tai B on vety asetaatti^ _^ R tai R on jodi nitraus

\K

Kaava I 5 6 R tai R on nitro

katalyyttinen hydraus V

Kaava I

R^ tai R^ on amino diatsotointi ^ (fluoriboraatti)

Cu2Hal2 / H20 / lämpö \

Kaava I Kaava I

R5 tai R6 on R5 tai R6 on OH

kloori, bromi tai jodi l eetteröinti

Raava 1. Kaava I

R tal E R5 tai R6 on -OR

on fluori 12 63031

Seuraavissa esimerkeissä ilmoitetut NMR-arvot viittaavat kemiallisiin muutoksiin (0) ilmaistuna miljoonasosina käytettyä tetra-metyylisilaania vastaan, lukuun ottamatta tapauksia, joissa D2O on ilmoitettu liuottimeksi, jolloin on käytetty kohdalla 4,70 ppm olevaa HDO-viivaa. Eri muutosten osalta ilmoitettu suhteellinen ala vastaa kyseisessä substituentissa olevien vetyatomien lukumäärää, ja muutoksien luonne paljouden suhteen on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singelttinä (s), multiplettinä (m), dublettina (d), triplettinä (t), tai kvadruplettina (q) ja liitosvakio (J-arvo) on ilmoitettu sen ollessa tarkoituksenmukaista. Kaava on siis seuraava: NMR (liuotin): (paljous, suhteellinen ala, J-arvo). Liuottimien lyhenteet ovat CDC1-, (deuterokloroformi) , DMSO-d, (deuterodimetyylisulfoksidi) , CF^CO^H (trifluorietikkahappo), ja D^O (deuteriumoksidi). Infrapuna-spektriarvot vastaavat luetteloa aallonpituuksista yksikköinä cm absorptiomaksimien kohdalla, jotka ovat luonteenomaisia funktionaalisille ryhmille. Infrapunaspektrit määritettiin kaliumbromidi-levyillä, jotka sisälsivät 0,5 % kokeiltavaa ainetta.

Esimerkki 1

Etyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-6-oktyyli-4-oksotieno/'2,3-d_7pyr-lmidiini-2-karboksylaatti

Seosta, jossa on 5,54 g (0,016 moolia) etyyli-5-metyyli-6-n-oktyyli-4-okso-4H-tieno/^ , , 3^7oksatsiini-2-karboksylaattia, 1,10 g (0,0143 moolia) ammoniumasetaattia, ja 0,385 g (0,0064 moolia) etikkahappoa 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, lämmitetään vesihauteella 40 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen haluttu tuote kiteytyy neulasina, jotka kootaan suodattimelle ja kuivataan; saanto 4,39 g (79 %). Isopropanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen aineesta saatiin kermanvärisiä neulasia, sp. 136,0 - 137,0°C.

NMR (CDC13): 4,51 (q, 2, J=7,1 Hz), 2,80 (5,2, J=6,8Hz), 2,53 (s, 3), 1,46 (5,3, J=7,1 Hz), 1,30 (m, 12), 0,89 (m, 3).

IR (KBr): 1180, 3100, 3040, 2925, 2850, 1740, 1680, 1570, 1492, 1470, 1370, 1305, 1193, ja 1033 cm”1.

Analyysi, saatu: C 61,53, H 7,37, N 8,01.

3,4-dihydro-5-metyyli-6-oktyyli-4-oksotieno/2,3-d7pyrimidiini-2-karboksyylihappo-dinatriumsuola-hydraatti valmistetaan hydrolysoimalla natriumhydroksidilla veden ja etanolin seoksessa ja lämmittämällä vesihauteella kunnes aine on liuennut. Lopuksi sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tuntia, jona aikana dinatriumsuola saostuu.

13 63031

Bruttokaava C.,H__N_0oS.2Na.Ho0.

162223 2 NMR (DMSO-d): 2,79 (t, 2, J=6,9 Hz), 2,45 (s, 3), 1,26 6 (in, 12) , ja 0,86 (m, 3) .

IR (KBr): 2980, 2945, 2876, 1660, 1630, 1580, 1553, 1493, 1445, 1392, 1360, 1060, ja 814 cm'1.

Analyysi, saatu: C 49,81, H 5,75, N 7,05.

Lähtöaineen valmistus

Suspensioon, jossa on 2-amino-4-metyyli-5-(n-oktyyli)tiofeeni- 3-karboksyylihappohydraattia (1/4 H20), 6,88 g (0,025 moolia), 25 mltssa kuivaa pyridiiniä, ja joka on ensin jäähdytetty 0°C:seen, lisätään tiputtamalla 6,92 g (0,051 moolia) etyylioksalyylikloridia. Seosta sekoitetaan lisäyksen päätyttyä 25°C:ssa tunnin ajan ja sen jälkeen se kaadetaan litraan kylmää vettä. Tuote saostuu ja otetaan talteen uuttamalla oktaanilla; saanto 6,4 g (73 %), kiteytetään uudelleen alhaalla kiehuvasta petrolieetteristä; saanto valkeita kiteitä, sp. 66,0 - 69,0°C.

NMR (CDC13): 4,48 (q, 2, J=7,1 Hz), 2,81 (t, 2, J=6,8 Hz), 2,45 (s, 3), 1,44 (t, 3, J=7,1 Hz), 1,28 (m, 12), ja 0,88 (m, 3).

IR (KBr): 2960, 2930, 2860, 1765, 1742, 1588, 1468, 1448, 1368, 1310, 1198, 1150, 1100, 1020, ja 770 cm"1.

Analyysi, saatu: C 61,48, H 7,21, N 3,89.

Esimerkin 1 kanssa analogisella tavalla valmistettiin seuraa-vat yhdisteet; valmistettujen tuotteiden puhdistustapa ja identifi-ointiarvot on mainittu yhdisteen nimen jälkeen: l.a) Etyyli-6-etyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-4-oksotieno/2,3-d7~ pyrimidiini-2-karboksylaatti; kiteytetty uudelleen vedettömästä etanolista, valkeita hiutaleita, sp. 148,5 - 173,5°C; NMR (CDC13): 4,51 (q, 2, J=7,1 Hz), 2,85 (q, 2, J=7,3 Hz), 2,25 (s, 3), 1,46 (t, 3, J=7,11 Hz), ja 1,30 (t, 3, J=7,3 Hz).

IR (KBr): 3180, 3100, 2930, 2060, 1730, 1680, 1555, 1488, 1460, 1368, 1300, 1186, ja 1032 cm'1.

Analyysi: C 54,17, H 5,50, N 10,029.

1.b) 6-etyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-4-oksotieno/2,3-d_7pyrimidiini- 2-karboksyylihappo-dinatriumsuola-dihydraatti qH^ qN203S . 2H20. Reak- tioseokseen lisättiin tuotteen kiteytymisen käynnistämiseksi isopropanolia; saanto valkeata kiinteää ainetta, ei sulanut 360°C:ssa.

NMR (D20): 2,95 (q, 2, J=7,2 Hz), 2,49 (s, 3), 1,30 (t, 3, J=7,2 Hz).

63031 14 IR (KBr): 2975, 2940, 1650, 1620, 1570, 1540, 1484, 1435, 1386, 1355, 1320, 1278, 808 cm"1.

Analyysi: C 37,73, H 3,41, N 8,46.

l.c) Etyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-6-(2-isobutyyli)-4-oksotieno-/2,3-d7pyrimidiini-2-karboksylaatti; kiteytetty uudelleen isopropa-nolista, kermanvärisiä kiteitä, sp. 175 - 176°C; NMR (DMSO-dg): 12,40 (bs, 1), 4,36 (q, 2, J=7,1 Hz), 2,68 (d, 2, J=6,7 Hz), 2,43 (s, 3), 1,88 (m, 1), 1,34 (t, 3, J=7,1 Hz), ja 0,92 (d, 6, J=6,5 Hz); IR (KBr): 3090, 2960, 2930, 2870, 1740, 1675, 1570, 1490, 1467, 1383, 1369, 1305, 1194, 1034, ja 768 cm"1.

1. d) 3,4-dihydro-5-metyyli-6-(2-isobutyyli)-4-oksotieno/2,3-d7“ pyrimidiini-2-karboksyylihappo-dinatriumsuolaseksvihydraatti ^12^14N2°3S*^Na*1"1^^H2°* Tuote saostui reaktioseoksesta lisättäessä isopropanolia; valkeata kiinteätä ainetta, ei sulanut 350°C:ssa.

NMR (CF3COOH): 2,89 (d, 2, J=7,0 Hz), 2,63 (s, 3), 1,95 (m, 2), 1,41 (mf 1), 105 (d, 6, J=6,5 Hz).

IR (KBr): 2950, 2922, 2865, 1650, 1620, 1565, 1530, 1465, 1380, 1355, 1200, 1045, ja 802 cm"1.

Analyysi: C 42,81, H 4,62, N 8,35.

1 .e) Etyyli-6-etyyli-3,4-dihydro-4-oksotieno^2,3-<|7pyrimidiini-2-karboksylaatti; kiteytetty uudelleen etanolista, vaaleankeltaisia neulasia, sp. 163,0 - 168,0°C; NMR (CDC13) : 10,30 (bs, 1), 7,26 (5, 1, J=1 ,1 Hz), 4,55 (q, 2, J=7,0 Hz) ; IR (KBr): 3180, 3120, 3045, 2980, 2945, 2890, 1749, 1694, 1579, 1949, 1376, 1315, 1194, 1046, 852, 848, ja 770 cm"1.

Analyysi: C 52,48, H 4,84, N 11,21.

1. f) 6-etyyli-3,4-dihydro-4-oksotieno/2,3-d7pyrimidiini-2-karbok- syylihappo-dinatriumsuola-dihydraatti C^Hg^C^S. 2Na. 2H^O. Reaktiossa käytettiin liuottimena metanolia; valkeata jauhetta, ei sulanut 360°C:ssa.

NMR (D20): 6,89 (s, 1), 2,68 (q, 2, J=7,2 Hz), 1,12 (6, 3, 3=1,2 Hz).

IR (KBr): 3440, 2980, 2942, 1660, 1580, 1540, 1498, 1428, 1350, 1050, 854, 800, ja 758 cm"1.

Analyysi: C 35,63, H 3,07, N 9,12.

15 63031 1. g) Etyyli-6-asetyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-4-oksotieno/2,3-d7- pyrimidiini-2-karboksylaatti; kiteytetty uudelleen dimetyyliformami-di-etanoli-seoksesta, kermanvärisiä neulasia, sp. 236,0 - 242,0°C; NMR (DMSO-dc): 12,30 (bs, 1), 4,38 (q, 2, J=7,0 Hz), 2,84

O

(s, 3), 2,58 (s, 3) ja 1,35 (t, 3, J=7,0 Hz); IR (KBr): 3100, 2980, 1732, 1697, 1665, 1572, 1512, 1430, 1368, 1310, 1233, 1885, ja 1027 cm"1.

Analyysi: C 51,17, H 4,15, N 9,90.

1. i) 6-asetyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-4-oksotieno^'2,3-d7pyrimidii- ni-2-karboksyylihappo-dinatriurasuola-seksvihydraatti C^qH^N^O^S.2Na.1-1/2H2O. Keltaista kiinteätä ainetta, joka ei sula 360°C:ssa.

NMR (CF3COOH): 3,10 (s, 3), 2,83 (s, 3).

IR (KBr): 3460, 1665, 1633, 1580, 1484, 1438, 1370, 1350, 1305, 1259, 1060, ja 812 cm-1.

Analyysi: C 37,20, H 2,65, N 8,36.

Etyyli-3,4-dihydro-5,6-dimetyyli-4-oksotieno/2,3-d„7pyrimidiini-2-karboksylaatti; kiteytetty uudelleen asetonitriilistä; ruskeata, kiteistä, kiinteätä ainetta, sp. 211,5 - 212,5°C; NMR (CDC13): 10,60 (bs, 1), 4,60 (q, 2, J=7,2 Hz), 2,54 (s, 3), 2,45 (s, 3), ja 1,47 (t, 3, J=7,2 Hz); IR (KBr): 3170, 3100, 2992, 2920, 1736, 1680, 1562, 1490, 1362, 1298, 1188, 1162, 1035, 1019, ja 775 cm"1.

Analyysi: C 52,14, H 4,62, N 10,89.

Esimerkki 2 3,4,5,6,7,8-heksahydro-4-oksobentsotienoZS,3-d7pyrimidiini-2-karboksyylihappo-monohydraatti.

5,0 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-4-oksobentsotieno^2,3-d7pyrin>idiini-2-karboksyylihappo-dinatriumsuola-dihydraattLa c-| -jqN2°3S *2Na* 2H2° liuotetaan 150 ml:aan lämmintä vettä ja liuos selkeytetään suodattamalla. Suodos tehdään happameksi jääetikkahapolla ja pidetään kylmänä yön ajan. Sakka kootaan talteen, pestään suodattimena vedellä ja kuivataan; kermanväristä kiinteätä ainetta, sp. 254,5 - 256,5°C.

NMR (DMSO-dg): 2,84 (m, 4), 1,79 (m, 4).

IR (KBr): 3470, 3100, 3020, 2940, 1695, 1660, 1490, 1440, 1300, 1197, 1145, 1033, 960, ja 720 cm"1.

Analyysi: C 49,39, H 4,20, N 10,33.

16 63031

Esimerkki 3

Etyyli-3, 4-dihydro-5-metyyli-6-nitro-4-oksotieno/j2, S-tj/Pyrirci" diini-2-karboksylaatti 1,0 g etyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-4-oksotieno/2,3-d7pyrimi-diini-2-karboksylaattia liuotetaan 10 ml:aan trifluorietikkahappoa ja seokseen lisätään -15°C:ssa jäähdyttäen 5 ml etikkahappoanhydri-diä. Sen jälkeen liuokseen lisätään tiputtamalla -12 - -15°C:n lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 1,2 ml väkevää typpihappoa 4 ml:ssa trifluorietikkahappoa. Kun muodostuu hienojakoista keltaista sakkaa, reaktioseokseen lisätään vettä, 100 ml, ja sakka kootaan talteen suodattamalla. Tämä aine on haluttua tuotetta, joka kiteytetään uudelleen etanolista, sp. 229 - 229,5°C.

Analyysi: C 42,23, H 3,32, N 14,84.

Esimerkki 4

Etyyli-6-amino-3,4-dihydro-5-metyyli-4-oksotieno-/2,3-dJ-pyrimidiini-2-karboksylaatti♦ 2,10 g etyyli-3,4-dihydro-5-raetyyli-6-nitro-4-oksotieno(2,3-d7“ pyrimidiini-2-karboksylaattia liuotetaan 100 ml:aan kuivaa dimetyy-liformamidia ja hydrataan ilmakehän paineessa käyttämällä 1 g 10-% palladium-hiili-dispersiota. Lasketun vetymäärän absorboitumiseen reaktioseokseen tarvitaan n. 5 minuuttia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos kaadetaan litraan kylmää vettä. Tuote otetaan talteen vesiliuoksesta uuttamalla kloroformilla, ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jäävä oranssinvärinen kiinteä jäännös trituroidaan isopropanolin kanssa, ja kiteytetään uudelleen metanolis-ta; keltaisia neulasia, sp. 199,5 - 215,0°C.

NMR (DMSO-dg) : 11,40 (bs, 1), 6,20 (bs, 2), 4,30 (q, 2, J=7,0 Hz), 2,25 (s, 3), ja 1,30 (t, 3, J=7,0Hz).

IR (KBr): 3422, 3315, 3190, 2996, 1728, 1645, 1622, 1552, 1450, 1365, 1335, 1280, 1180, 1032, 1010, ja 770 cm"1.

Analyysi: C 47,38, H 4,33, N 16,60.

Esimerkki 5

Etyyli-6-etyyli-3,4-dihvdro-5-nltro-4-oksotienoZ2.3-d7pyrimi-dlini-2-karboksylaatti 5 g etyyli-6-etyyli-3,4-dihydro-4-oksotieno/5#3-d7pyrimidiini-2-karboksylaattia muutetaan halutuksi tuotteeksi esimerkin 3 menettelytavan mukaisesti. Tuote on vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, joka 17 63031 kiteytetään uudelleen kloroformin ja etanolin seoksesta; valkeita kiteitä, sp. 200,0 -212,0°C.

NMR (DMSO-dg): 13,40 (bs, 1), 4,45 (q, 2, J=7,0 Hz), 3,02 (q, 2, J=7,2 Hz), 1,39 (t, 3, J=7,0 Hz), 1,31 (t, 3, J=7,2 Hz).

IR (KBr): 3190, 3115, 3060, 2950, 2900, 1755, 1665, 1550, 1525, 1492, 1373, 1315, 1298, 1192, ja 795 cm"1.

Analyysi: C 43,89, H 3,67, N 14,08.

Esimerkki 6

Etyyli-5-amino-6-etyyli-3,4-dihydro-4-oksotieno/2,3-d_7pyrimi-diini-2-karboksylaatti

Esimerkissä 5 saatu tuote hydrataan esimerkin 4 menettelytavan mukaisesti. Lasketun vetymäärän absorboitumiseen kuluu noin 3 tuntia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja tuote otetaan talteen haihduttamalla suodos kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolin ja isopropanolin seoksesta, jolloin saaddan keltaista jauhetta, sp.

181,5 - 184,5°C.

NMR (CDC13): 10,50 (bs, 1), 4,60 (q, 2, J=7,1 Hz), 4,09 (bs, 2), 2,74 (q, 2, J=7,2 Hz), 1,48 (t, 3, J=7,1 Hz), 1,33 (t, 3, J=7,2 Hz) .

IR (KBr): 3390, 3240, 2965, 2920, 1720, 1700, 1612, 1562, 1491, 1470, 1370, 1305, 1180, 795, ja 785 cm"1.

Analyysi: C 49,04 H 4,88, N 15,56.

5-amino-6-etyyli-3,4-dihydro-4-oksotieno^2,3-d7pyrimidiini-2-karboksyylihappo-dinatriumsuola-seksvihydraatti valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Bruttokaava CQH_N-0_S.2Na.1.5H_0. Reaktioväliaineena käytettiin metanolia; tuote y / j 3 * q saostettiin isopropanolilla; keltaista jauhetta, ei sulanut 250 C:ssa.

NMR (DMSO-dg): 2,84 (q, 2, J=7,2 Hz), 1,25 (t, 3, J=7,2 Hz), IR (KBr): 3405, 2975, 1655, 1625, 1590, 1538, 1505, 1410, 1360, 1295, 1050, 809, ja 765 cm"1.

Analyysi: C 35,34, H 3,35, N 13,20.

Esimerkki 7

Etyyli-3,4-dihydro-6-etyyli-5-jodi-4-oksotieno/2,3-d7pyrimi-diini-2-karboksylaatti 2,65 g (0,0105 moolia) etyyli-6-etyyli-3,4-dihydro-4-oksotieno-/2,3-d7pyrimidiini-2-karboksylaattia ja 10,60 g (0,034 moolia) merku-riasetaattia liuotetaan 35 ml:aan jääetikkahappoa ja lämmitetään vesihauteella tunnin ajan. Sitten seos kaadetaan 400 ml:aan kyllästet- 18 63031 tyä natriumkloridiliuosta, minkä seurauksena saostuu 5-kloorimerku-riväliyhdistettä, sp. 237°C (haj.). Tämä välituote, 4,10 g, lisätään sitten liuokseen, jossa on 4 g jodia ja 10 g kaliumjodidia 150 ml:ssa vettä. Seosta pidetään sekoittaen huoneen lämpötilassa 3 vuorokautta ja sen jälkeen purppuraan vivahtavan musta kiinteä aine kootaan suodattimelle ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 2,70 g nahanruskeata kiinteätä ainetta, joka ei sula 240°C:ssa. Tämä aine kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan vaaleankeltaista kiteistä tuotetta, sp. 188,0 - 190,0°C.

Analyysi: C 35,15, H 3,10 N 7,36.

Esimerkki 8 2-(hydroksimetyyli)-5-metyyli-6-(2-isobutyyli)-tieno-Z*2,3-<l?pyrimidiini-4- (3H) -oni 2,0 g (0,0069 moolia) etyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-6-(2-metyy-lipropyyli-4-oksotieno/2,3-d7py*intidiini-2-karboksylaattia lisätään annoksittain liuokseen, jossa on 2,0 g (0,052 moolia) natriumboori-hydridiä 150 ml:ssa absoluuttista etanolia. Lisäyksen aikana tapahtuu vaahtoutumista ja liuos muuttuu väriltään keltaiseksi. Seosta pidetään huoneen lämpötilassa sekoittaen 2 tuntia. Sen jälkeen se kaadetaan sekoittaen jääveteen ja seos tehdään happameksi jää-etikkahapolla. Happameksi tehty liuos uutetaan sitten kloroformilla ja liuotin haihdutetaan pois uutteesta, jolloin saadaan keltaista kiinteätä ainetta. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista tuote saadaan valkeana, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 182 - 183°C.

NMR (CDC13): 4,69 (s, 2), 2,56 (t, 2, J=6,5 Hz), 2,47 (s, 3), 1,80 (m, 1), 0,95 (d, 6, J=6,4 Hz).

IR (KBr): 3320, 3100, 2960, 2875, 1670, 1592, 1381, 1315, 1210, 1090, ja 1037 cm"1.

Analyysi: C 57,31, H 6,45, N 11,08.

Esimerkki 9 2-(hydroksimetyyli)-5-metyyli-6-pentyylitieno/2,3-d7pyrimi-diini-4-(3H)-oni Tätä ainetta valmistettiin esimerkin 8 mukaisella menettelytavalla käyttämällä lähtöaineena etyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-6-pentyylitieno/2,3-d7pytimidiini-2-karboksylaattia. Kiteytetr tiin uudelleen etyyliasetaatista; vaalean keltaista kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 158,5 - 159,5°C.

NMR (CDC13): 4,57 (s, 2), 2,78 (t, 2, J=7,0 Hz), 2,50 (s, 3), 1,46 (m, 6), 0,93 (m, 3).

19 63031 IR (KBr): 3350, 2962, 2930, 2860, 1672, 1606, 1442, 1316, 1215, 1120, 1038, ja 782 cm"1.

Analyysi: C 57,83, H 6,83, N 20,46.

Analogisella tavalla valmistettiin 6-heksyyli-2-(hydroksi-metyyli) -5-metyylitieno/2,3-d7pyrimidiini-4-(3H) -oni käyttäen lähtöaineena etyyli-3,4-dihydro-6- heksyyli-5-metyyli-4-oksotieno-£2,3-£7pyrimidiini-2-karboksylaattia? kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista; vaaleannahanruskeata jauhetta, sp. 136,0 - 140,0°C.

NMR (DMSO-dc): 11,30 (bs, 1), 5,22 (bs, 1), 4,33 (s, 2), o 2,71 (t, 2, J=6,6 Hz), 2,38 (s, 3), 1,31 (m, 8), 0,85 (m, 3).

IR (KBr): 3180, 2950, 2920, 2844, 1670, 1595, 1460, 1309, 1208, 1115, 1020, 770 cm“1.

Analyysi: C 59,76, H 6,98, N 9,83.

Analogisella tavalla valmistettiin 6-etyyli-2-(hydroksimetyy-li)tieno/2,3-d7pyrimidiini-4-(3H)-oni käyttäen lähtöaineena etyyli- 6-etyyli-3,4-dihydro-4-oksotieno/2,3-d7pyrimidiini-2-karboksylaattia; kiteytettiin uudelleen etyyliasetaattietanoli-seoksesta 3:1, sp.

201,5 - 202,5°C.

NMR (DMSO-dg) : 12,00 (bs, 1), 7,12 <s, 1), 5,64 (t, 1, J=5,2 Hz.), 4,47 (d, 2, J=5,2 Hz), 2,90 (q, 2, J=7,1 Hz), 1,30 (t, 3, J=7,1 Hz).

IR (KBr) 1./0830, 1 140, 1 153, 1200, 1279, 1300, 1366, 1428, 1461, 1485, 1535, 1567, 1584, 1640, 1675, 2829, 2844, 2871, 1938, ja 2967 cm 1.

Analyysi: C 51,19, H 4,69, N 13,25.

Esimerkki 10 5,6,7,8-tetrahydro-2-(hydroksimetyyli)-bentsotienoZ2,3-d/-4-(3H)-pyrimidinoni 1,0 g etyyli-3,4,5,6,7,8-heksahydro-4-oksobentsotieno/2,3-d/-pyrimidiini-2-karboksylaattia suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia ja siihen lisätään annoksittain 2,0 g litiumboorihydridiä.

Kaasun kehittyminen lakkaa ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 - 1/2 tuntia ja sen jälkeen kiehutetaan 20 minuuttia. Seos kaadetaan 300 ml:aan vettä, ja vesiliuos tehdään sen jälkeen happameksi jääetikalla. Haluttu tuote saostuu ja kootaan talteen suodattimelle hienoina keltaisina neulasina, kiteytetään uudelleen dimetyyliforma-midin ja etanolin seoksesta, sp. 262,5 - 268,5°C.

20 63031 NMR (DMSO-dg): 5,36 (bs, 1), 4,35 (s, 2), 2,76 (m, 4), 1,77 (m, 4).

IR (KBr): 3120, 2940, 2860, 1670, 1590, 1450, 1350, 1300, 1200, 1153, 1080, 1040, 970, 905, ja 795 cm"1.

Analyysi: C 56,02, H 5,09, N 11,88.

Esimerkki 11 (3,4,5,6,7,8-heksahydro-4-oksobentsotieno/]2,3-d7pyrimidin-2-yyll)metyyliasetaatti

Esimerkin 10 tuotetta, 0,68 g (0,00288 moolia), liuotetaan 30 ml:aan asetonitriiliä, jossa on 5 ml etikkahappoanhydridiä ja 5 ml pyridiiniä, ja lämmitetään 30 minuuttia 100°C:ssa. Seos kaadetaan sitten 150 ml:aan kylmää vettä, jolloin saadaan haluttua tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, joka kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista; vaaleankeltaisia neulasia, sp. 202,0 - 204,0 C.

NMR (CDC13) : 11,20 (bs, 2), 5,08 (s, 2),2,90 (m, 4), 2,20 (s, 3), 1,86 (m, 4).

IR (KBr): 3125, 3020, 2950, 2900, 1760, 1673, 1612, 1281, 1260, 1239, ja 1050 cm"1.

Analyysi: C 55,93, H 5,12, N 10,25.

Esimerkki 12

Etyyll-3-(3,4,5,6,7,8-heksahydro-4-oksobentsotleno/2,3-47-pyrlmidin-2-yyli)-2-propenoaatti 3,05 g:sta natriumia ja 100 ml:sta etanolia valmistetaan nat-riumetylaatin etanoliliuos. Sitten lisätään seos, jossa on 24,5 g (0,125 moolia) etyyli-N-/f3- (aminokarbonyyli) -4,5,6 ,7-tetrahydrobentso-^ii7tien-2-yyli7oksamaattia ja 21,6 g (0,125 moolia) dietyylifumaraat-tia 300 ml:ssa etanolia, jolloin muodostuu punainen liuos, jota sekoitetaan kiehuttaen yön ajan. Seoksen annetaan sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se kaadetaan litraan vettä, jossa on 9 g etikka-happoa. Sekoitettaessa 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa muodostuu keltaista sakkaa ja se kootaan talteen suodattamalla; pestään suodattimena vedellä ja kuivataan; keltaista kiinteätä ainetta, sp. 285 -287°C.

NMR (CF3COOH): 7,78 (d, 1, J=16,1 Hz), 7,42 (d, 1, J=16,1 Hz), 4,53 (q, 2, J=7,2 Hz), 3,05 (m, 4), 2,02 (m, 4), 1,50 (t, 3, J=7,2 Hz).

IR (KBr): 3100, 2952, 1727, 1668, 1560, 1471, 1374, 1302, 1255, 1221, 1194, 1168, 990 ja 970 cm"1.

Analyysi: C 59,06, H 5,25, N 9,16.

21 63031 (E)-3-(3,4,5/6,7,8-heksahydro-4-oksobentsotieno/2,3-d7pyrimi-diini-2-yyli)-2-propenoyylihappo-dinatriumsuola-hydraatti valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 selitetyllä tavalla; bruttokaava 2HioN2°3S’2Na*^H2°* Tuote saostui käsiteltäessä reaktioseosta isopropanolilla; nahanruskeata kiinteätä ainetta, ei sulanut 300°C:ssa.

NMR (DMSO-dg): 6,98 (s, 2), 2,80 (m, 4), 1,75 (m, 4).

IR (KBr): 3400, 2930, 2850, 1652, 1540, 1395, 1290, 1150, 968, -1 ja 806 cm

Analyysi; C 40,50, H 4,10, N 7,12.

Esimerkki 13

Etyyli-3,4-dihydro-6-heksyyli-4-oksotieno/2,3-d/pyrimidiini-2-karboksylaatti

Etyyli-6-heksyyli-4-okso-4H-tieno/2,3-d7~oksatsiini-2-karbok-sylaattia käsitellään ammoniumasetaatin ja etikkahapon kanssa etanolissa esimerkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin saadaan otsikossa mainittua tuotetta, sp. 114 - 115°C.

NMR (CDC13); 11,00 (bs, 1), 7,34 (s, 1), 4,62 (q, 2, J=7,0 0 Hz), 2,94 (t, 2, 3=1,2 Hz), 1,50 (t, 3, J=7,0 Hz), 1,41 (m, 8), 0,92 (m, 3).

IR (KBr): 1035, 1104, 1149, 1195, 1221, 1241, 1313, 1373, 1401, 1415, 1481, 1569, 1689, 1741, 2834, 2865, ja 2880 cm"1.

Analyysi; C 58,49, H 6,60, N 9,29.

3,4-dihydro-6-heksyyli-4-oksotieno/2,3-d/pyrimidiini-2-karbok-syylihappo-dinatriumsuola-hydraatti valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla; tuote saostetaan lisäämällä reaktioseokseen isopropanolia, jolloin muodostuu valkeata geelimäistä sakkaa ja se kootaan suodattimelle ja kuivataan. Bruttokaava C.-H..N_0-S.2Na.2-1/2H-0.

131423 2 NMR (CF3COOH): 7,52 (s, 1), 3,10 (t, 2, J=7,1 Hz), 1,52 (m, 8), 0,93 (m, 3).

IR (KBr): 1/265, 1346, 1375, 1429, 1471, 1495, 1579, 1605, 1660, 2828, 2861, ja 2880 cm-1.

Analyysi: C 42,34, H 4,70, N 7,42.

Esimerkki 14

Etyyli-6-kloorl-3,4-dihydro-5-metyyli-4-oksotleno/2,3-d7pyrimi-diini-2-karboksylaatti

Esimerkin 4 tuote, 0,01 moolia, liuotetaan 20 ml:aan 10-% fluoriboorihapon vesiliuosta ja jäähdytetään 0°C:seen. Lisätään tiputtamalla liuos, jossa on natriumnitriittiä, 0,01 moolia, 5 ml:ssa 63031 vettä. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen kuohkea 2-karbetoksi-3,4-dihydro-5-metyyli-4-oksotieno/2,3-d/pyridin-6-yyli-diatsoniumfluoriboraatti kootaan suodattimelle ja kuivataan ilmassa. Viimemainittu/ 0,01 moolia, lisätään sitten annoksittain liuokseen, jossa on stökiömetrinen ylimäärä kuprokloridia väkevässä suolahapossa 0°C:ssa. Kun kaikki diatsoniumsuola on lisätty, lämpötilan annetaan kohota 20°C:seen ja sen jälkeen seos kaadetaan jää-veteen ja tuote suodatetaan erilleen, jolloin saadaan haluttua 6-klooriyhdistettä.

Esimerkki 15

Etyyli-6-etyyli-3,4-dihydro-5-hydroksi-4-oksotieno^2,3~d7~ pyrimidiini-2-karboksylaatti

Diatsoniurafluoriboraattisuolaa valmistetaan kuten esimerkissä 14 esimerkissä 6 valmistetusta aminoyhdisteestä, jolloin saadaan 0,03 moolia haluttua diatsoniumfluoriboraattia. Viimemainittu lisätään yhtenä eränä liuokseen, jossa on 0,03 moolia kaliumtrifluori-asetaattia 13 ml:ssa trifluorietikkahappoa 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan 25°C:ssa tunnin ajan ja sitten kiehutetaan yön ajan. Trifluori-etikkahappo haihdutetaan pois vakuumissa, jolloin saadaan jäännöstä, jota trituroidaan veden kanssa ja suodatetaan, halutun tuotteen talteen ottamiseksi.

Esimerkki 16

Etyyli-6-etyyli-3,4-dihydro-5-metoksi-4-oksotieno/2,3-d7pyrimi-diini-2-karboksylaatti

Esimerkin 15 tuote, 0,01 moolia, liuotetaan 100 ml saan eetteriä, jossa on sen suhteen 1 kemiallinen ekvivalentti booritrifluori-di-eteraattia, ja liuos jäähdytetään 0°C:seen sekoittaen. Sitten lisätään annoksittain liuos, jossa on 0,011 moolia diatsometaania 50 mlsssa eetteriä ja seosta sekoitetaan 0°C:ssa kunnes keltainen väri katoaa. Haihduttamalla liuotin pois saadaan haluttua 5-metoksipyrimi-diini-yhdistettä.

Esimerkki 17 3-butyyli-3,4,5,6,7,8-heksahydro-4-oksobentsotienoZ2,3-d7~ pyrimidiini-2-karboksyylihappo-natriumsuola-hemihydraatti C15H18N2°3S'Na,1/2H20

Seosta, jossa on 2,79 g (0,01 moolia) etyyli-5,6,7,8-tetrahydro- 4-okso-4H-bentsotieno/2,3-d7^1,37oksatsiini-2-karboksylaattia ja 0,73 g (0,01 moolia) n-butyyliamiinia 50 mlsssa vedetöntä etanolia, läm- 23 63031 mitetään vesihauteella kiehuttaen 4 tuntia. Seos kaadetaan sitten 500 ml:aan kylmää vettä ja uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 2,83 g ruskeata öljyä, joka kiteytyy. Kiteinen massa tritu-roidaan eetterin ja alhaalla kiehuvan petrolieetterin seoksen (1:1) kanssa ja kiteinen aine poistetaan suodattamalla. Emäneste konsentroidaan sitten vakuumissa ruskeaksi öljyksi, joka kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä kehittämiseen eetterin ja alhaalla kiehuvan petrolieetterin seosta 1:1, jolloin saadaan haluttua tuotetta etyyliesterinä. Viimemainittu saippuoidaan kuten esimerkissä 1 on selitetty ja saatu natriumsuola kiteytetään uudelleen isopropanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 0,90 g (59 %) haluttua tuotetta kermanvärisenä jauheena, sp. 265,0 - 285,0°C (haj.).

NMR (D20): 4,04 (m, 2), 2,58 (m, 4), 1,62 (m, 8), 0,92 (m, 3).

IR (KBr): 2930, 2860, 2680, 2635, 1530, 1450, 1390, 1370, 1190, 1150, 1135, 905, 821, 780 ja 744 cm-1.

Analyysi: C 53,17, H 5,31, N 8,01.

Esimerkki 18 2-(hydroksimetyyli)-6-heksyylltienoZ2,3-d7pyximidiini-4-(3H)- oni

Esimerkin 13 tuote muutetaan otsikon yhdisteeksi esimerkin 8 mukaisella menettelytavalla. Tuote on nahanruskeata kiinteätä ainetta.

NMR (CDC13): 11,60 (bs, 1), 7,14 (s, 1), 4,79 (s, 2), 2,82 (t, 2), 1,40 (m, 8), 0,91 (m, 3).

IR (KBr): 1300, 1467, 1590, 1610, 2822, 2860, ja 2878 cm"1.

Esimerkki 19

Butyyli-6-etyyli-3,4-dihydro-4-okso-tieno/2,3-d7pyrimidiini-2-karboksylaatti 5,0 g (0,019 moolia) etyyli-6-etyyli-3,4-dihydro-4-oksotieno-Z2,3-d7pyrimidiini-2-karboksylaattia liuotetaan 20 ml:aan butanolia ja siihen lisätään 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa. Seosta kiehutetaan 3 tuntia, suodatetaan kuumana, ja jäähtyessä kiteytyvä tuote kootaan talteen ja kiteytetään uudelleen butanolista, sp. 116,0 - 118,0°C.

NMR (CDC13): 1,03 (t, 3, 6,3 Hz), 1,42 (t, 3, 7,0 Hz), 1,81 (m, 4), 3,02 (q, 2, 7,0 Hz), 4,61 (t, 2, 6,0 Hz), 7,50 (s, 1), ja 11,6 (bs, 1).

IR (KBr): 3100, 2970, 1745, 1680, 1660, 1480, 1290, 1185, -1 840, ja 770 cm

Analyysi: C 56,06, H 5,73, N 10,14.

63031 24

Esimerkki 20

Etyyli-3,4-dihydro-4-oksotienoZ2,3-47pyrimidiini-2-karboksy- laatti

Etyyli-N-/3-(aminokarbonyyli)tien-2-yyli7oksamaatti muutetaan otsikon mukaiseksi aineeksi soveltamalla esimerkin 1 menettelytapaa. Tuote puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä käyttämällä elu-ointiin kloroformia, ja kiteytetään uudelleen isopropanolista, sp.

191.0 - 192,0°C.

NMR (CDC13): 1,50 (t, 3, 7,0 Hz), 4,66 (q, 2, 7,0 Hz), 7,60 (d, 1, 6,o Hz), 7,76 (d, 1, 6,0 Hz), ja 10,8 (bs, 1).

IR (KBr): 3080, 1745, 1680, 1580, 1480, 1460, 1380, 1310, 1190 ja 1040 cm-1.

Analyysi: C 47,78, H 3,80, N 12,19.

Esimerkki 21

Etyyli-6-etyyli-3,4-dihydro-3-metyyll-4-oksotleno/'2,3-d7pyrimi-diini-2-karboksyylaatti

Toistetaan muuten esimerkin 17 menettelytapa, mutta kromato-grafioinnin jälkeistä saippuointivaihetta ei suoriteta ja reaktio-seokseen lisätään etyyli-6-etyyli-4-okso-4H-tieno/2,3-47/1,37oksat-siini-2-karboksylaattiin nähden kaksi mooliekvivalenttia etikkahap-poa. Haluttu tuote saadaan tummana öljynä.

NMR (CDC13): 1,36 (t, 3, 7,0 Hz), 1,49 (t, 3, 7,0 Hz), 2,91 (q, 2, 7,0 Hz), 3,72 (s, 3), 4,56 (q, 2, 7,0 Hz) ja 7,31 (s, 1).

IR (KBr): 2970, 1735, 1690, 1560, 1535, 1370, 1290, 1240, 1105, ja 1020 cm"1.

Analyysi: C 53,86, H 5,65, N 9,58.

Esimerkki 22

Etyyli-3,4-dihydro-6-metyyli-4-oksotieno/2,3-<j/pyrimidiini-2-karboksylaatti

Esimerkin 1 menettelytapaa sovelletaan etyyli-6-metyyli-4-okso-4H-tieno/2,3-d7/1,37oksatsiini-2-karboksylaattiin käyttämällä liuottimena etyyliasetaattia. Tuote otetaan talteen kiteisenä, kiinteänä aineena, joka voidaan kiteyttää uudelleen 95-% etanolista, sp.

204.0 - 208,0°C.

NMR (DMSO-dg): 1,36 (t, 3, 7,0 Hz), 2,55 (s, 3), 4,36 (q, 2, 7.0 Hz), 7,26 (s, 1), ja 13,0 (bs, 1).

IR (KBr): 3280, 3000, 1750, 1710, 1480, 1310, 1285, 1180, -1 1025, 845, 3a 760 cm

Analyysi: C 50,13, H 4,13 N 11,69.

25 63031

Esimerkki 23

Etyyli-3,4-dihydro-6-(1-isopropyyli)-4-oksotienoZ2,3-d7pyrimi-dilni-2-karboksylaatii

Etyyli-6-isopropyyli-4-okso-4H-tieno^2,3-d7^1 ,3/oksatsiini-2-karboksylaatti kiehutetaan etanolipitoisen ammoniumasetaatin ja etikkahapon kanssa esimerkin 1 menettelytavan mukaisesti. Tuote kiteytetään uudelleen etanolista, sp. 182 - 183°C.

NMR (CDC13) : 1,40 (d, 6, 6,5 Hz), 1,51 (t, 3, 7,0 Hz), 3,21 (septetti, 1, 6,55 Hz), 4,52 (q, 2, 7,0 Hz), 7,33 (s, 1), ja 10,6 (bs, 1).

IR (KBr): 3100, 2960, 1740, 1690, 1570, 1480, 1300, 1185, -1 1050, ja 765 cm

Analyysi: C 54,01, H 5,19, N 10,42.

Esimerkki 24 3,4-dihydro-6- (1 -isopropyyli) -4-oksotienoZ.2,3-cl7pyrimidiini-2-karboksyylihappo-dinatrlumsuola

Esimerkin 23 suola hydrolysoidaan etanolipitoisella natrium-hydroksidilla kuten esimerkissä 1 on selitetty. Jäähtynyt reaktio-seos laimennetaan isopropanolilla ja tuote kootaan suodattimelle. Se kuivataan ilmassa ja jauhetaan huhmaressa. Se ei sula lämmitettäessä kapillaariputkessa 350°C:ssa. Alkuaineanalyysi vastasi hydraattia, jossa oli 1,75 moolia vettä moolia kohden dinatriumsuolaa.

NMR (D20): 1,15 (d, 6, 6,5 Hz), 2,90 (m, 1), 7,20 (s, 1), ja 4,80.

IR (KBr): 2860, 1650, 1570, 1425, 1365, 1340, 1060, 840, ja 790 cm ^.

Analyysi: C 38,28, H 3,74 N 7,56.

Esimerkki 25

Etyyli-6-butyyli-3,4-dihydro-4-oksotienoZ2,3-d7pyrimldiini-2-karboksylaatti

Etyyli-6-butyyli-4-okso-4H-tieno/2,3-d7ΖΪ,37oksatsiini-2-karboksylaattia käsitellään etanolipitoisella ammoniumasetaatilla, jossa on etikkahappoa, esimerkin 1 mukaisella menettelytavalla. Tuote kiteytetään uudelleen etanoli-isopropanoliseoksesta, sp. 144 -145°C.

NMR (CDC13): 0,98 (t, 3, 6 KO Hz), 1,52 (t, 3, 7,0 Hz), 1,53 (m, 4), 2,90 (t, 2, 7,0 Hz), 4,70 (q, 2, 7,0 Hz), 7,40 (s, 1), 11,3 (bs, 1) IR (KBr): 3110, 2960, 1740, 1670, 1490, 1300, 1180, 1030, ja 770 cm"1.

Analyysi: C 55,58, H 6,02, N 10,00.

26 63031

Esimerkki 26

Etyyli-3,4-dihydro-4-okso-6-propyylitienoZ2,3-<^7pyriini diini-2-karboksylaatti

Etyyli-4-okso-6-propyyli-4H-tieno/2,3-d7(Λ,37oksatsiini-2-karboksylaatti muutetaan halutuksi tuotteeksi käsittelemällä etanoli-pitoisella ammoniumasetaatilla muuten esimerkin 1 menettelytavan mukaisesti, mutta ei käytetä etikkahappoa. Tuote kiteytetään uudelleen etanolista, sp. 169 - 170°C.

NMR (CDC13): 1,03 (t, 3, 6,5 Hz), 1,52 (t, 3, 7,0 Hz), 1,88 (m, 2), 2,90 (t, 2, 6,7 Hz), 4,60 (q, 2, 7,0 Hz), 7,35 (s, 1) ja 11,5 (bs, 1).

IR (KBr): 3100, 2960, 1735, 1690, 1570, 1480, 1305, 1185, -1 1035, ja 765 cm

Analyysi: C 54,49, H 5,29, N 10,53.

Esimerkki 27

Etyyli-3,4-dihydro-4-okso-6-pentyylitieno/2,3-d7pyrimidiini-2-karboksylaatti

Etyyli-4-okso-6-pentyyli-4H-tieno/2,3-dJ[λ ,3/oksatsiini-2-karboksylaatti muutetaan täksi tuotteeksi käsittelemällä etanolipi-toisella ammoniumasetaatilla, jossa on etikkahappoa, esimerkin 1 menettelytavalla. Tuote kiteytetään uudelleen etanolin ja isopropanolin seoksesta, sp. 124 - 125°C.

NMR (CDC13): 0,87 (t, 3, 6,0 Hz), 1,40 (m, 6), 1,47 (t, 3, 7,0 Hz), 11,7 (bs, 1).

IR (KBr): 3100, 2960, 1760, 1740, 1690, 1490, 1300, 1190, 1040 ja 770 cm 1.

Analyysi: C 57,22, H 6,20, N 9,52.

Esimerkki 28 3,4-dihydro-5-metyyli-6-(2-isobutyyli)-4-oksotienoZ2,3-d7~ pyrimidiini-2-karboksyylihappo-dikaliumsuola

Etyyli-3,4-dihydro-5-metyyli-6-(2-isobutyyli)-4-oksotieno-(2,3-d7pyri-micliini-2-karboksylaatti hydrolysoidaan käsittelemällä 1,91 g:n erää 0,86 g:n kanssa 150 ml:aan isopropanolia liuotettua kaliumhydroksidia. Seosta lämmitetään kiehuttaen ja sekoittaen 4 tuntia. Sen jälkeen sen annetaan jäähtyä ja tuote kootaan suodatti-melle. Se jauhetaan huhmaressa ja kuivataan ilmassa. Se ei sulanut lämmitettäessä kapillaariputkessa 350°C:ssa. Alkuaineanalyysi osoitti, että tuote oli saatu hydraattina, jossa oli 1,75 moolia vettä 27 63031 moolia kohden suolaa.

NMR (D20): 0,88 (d, 6, 6,0 Hz), 1,89 (m, 1), 2,40 (s, 3), 2,61 (d, 2, 6,5 Hz), ja 4,80.

IR (KBr): 2840, 1650, 1590, 1560, 1535, 1470, 1415, 1340, 1040, ja 800 cm 1 .

Analyysi: C 38,66, H 4,25, N 7,20.

Esimerkki 29 3,4-dihydro-3,5-dimetyyli-6-oktyyli-4-oksotieno/2,3-d/pyrimi-diini-2^karboksyylihappo-natriumsuola

Seosta, jossa on 2,34 g (0,0064 moolia) etyyli-5-metyyli-6-oktyyli-4-okso-4H-tieno/2,3-ς(7O / 37oksatsiini-2-karboksylaattia, 4,47 g 40-% metyyliamiinin vesiliuosta (0,0576 moolia) ja 5,00 g (0,0832 moolia) jääetikkahappoa, lämmitetään 40 ml:ssa vedetöntä etanolia vesihauteella 40 minuutin ajan. Seosta jatkokäsitellään sitten pääasiallisesti kuten esimerkissä 1 on selostettu, jolloin saadaan haluttua tuotetta, joka suli 310,0 - 315,5°C:ssa (haj.) Aine saadaan hydraattina, jossa on 0,25 moolia vettä yhtä suolamoolia kohden.

NMR (DMSO-dg): 0,84 (m, 3), 1,30 (m, 12), 2,41 (s, 3), 2,77 (m, 2), ja 3,45 (s, 3).

IR (KBr): 3480, 2940, 2870, 1665, 1650, 1550, 1380, 1330, 1130, 795, ja 755 cm"1.

Analyysi: C 56,36, H 6,55, N 7,70.

Esimerkki 30 6-heksyyli-2(hydroksimetyyli)tienoZ^,3-&7pyrimidiini-4-(3H)- oni

Etyyli-6-heksyyli-4-okso-4H-tieno^2,3-d7oksatsiini-2-karbok-sylaattia pelkistetään natriumboorihydridillä esimerkin 8 menettelytavan mukaisesti. Tuote kiteytetään uudelleen etyleeniasetaatista, sp. 141 - 143°C.

NMR (CDC13): 0,90 (t, 3, 6,0 Hz), 1,35 (m, 9), 2,81 (t, 2, 7,0 Hz), 4,80 (s, 2), 7,12 (s, 1), ja 11,6 (bs, 1), IR (KBr): 3270, 2930, 2860, 1665, 1610, 1600, 1470, 1300, 840, ja 755 cm 1.

Analyysi: C 58,84, H 6,94, N 10,13.

Claims (2)

1. 28 63031 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tieno(2,3-d)-pyrimidiini-4-onien valmistamiseksi, joiden kaava on "YiV 2 3 3 jossa R on karboksyyliryhmä tai ryhmä -COjR , R on vety, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai farmakologisesti hyväk- 5 6 syttävissä oleva metallikationi, ja R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli,3-6 hiili-atomia sisältävä alkenyyli, fenyyli, asetyyli, 1-6 hiili-atomia sisältävä alkoksi, hydroksi, nitro, amino tai halogeeni, tai ne muodostavat yhdessä 5-7 hiiliatomia sisältävän syklo-alkeenirenkaan tai 1-8 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä substituoidun sykloalkeenirenkaan, jolloin R^ ja R^ eivät kuitenkaan voi kumpikin olla vetyatomeja, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka kaava on O f» L /C-Z JS-, jossa Z on -OH tai -NH2, ja L ja B ovat toisistaan riippumatta vety 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, , fenyyli tai asetyyli, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on
2. 0 O Il II X-C-C-OR III jossa X on kloori tai bromi, ja R on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on o 63031 29 Lv_/"\ b'^S^[/^02r3 3 jossa L, B ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi 3 käsittelemällä sitä amiinin kanssa, jonka kaava on R NH9, 3 * jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai liukoisen ammonium- suolan kanssa käyttämällä proottista liuotinta, esimerkiksi 1-4 hiiliatomia sisältävää alkanolia, reaktioväliaineena, palautustislauslämpötilassa, tai saatu yhdiste, jossa ainakin toinen ryhmistä L ja B merkitsee vetyä, nitrataan, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ tai R^ on nitro, ja edelleen katalyyttisesti hydraamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ tai R6 on amino, ja edelleen diatsotoimalla ja antamalla muodostuneen diatsoniumsuolan, kuten fluoribo-raattisuolan, reagoida kuprohalogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R“* tai R^ on kloori, bromi tai jodi, tai hydrolysoimalla muodostunut diatsonium- 5 suola, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R g tai R on hydroksyyli, tai kuumentamalla sitä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ tai R^ on fluori, ja jolloin mainittu hydroksijohdannainen haluttaessa eette- 5 röidään, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R g tai R on alkoksiryhmä. 30 63031 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara tieno(2,3-d)pyrimidin-4-oner med formeln 2 3 3 väri R är en karboxylgrupp eller gruppen -C02R ,R är väte, alkyl med 1-8 kolatomer eller en farmakologiskt godtagbar metallkatjon, och R^ och R^ oberoende av varandra är väte, alkyl med 1-8 kolatomer, alkenyl med 3-6 kolatomer, fenyl, acetyl, alkoxi med 1-6 kolatomer, hydroxi, nitro, amino eller halogen, eller de bildar tillsammans en cykloalkenring med 5-7 kolatomer eller en med en alkyl med 1-8 kolatomer substi- tuerad cykloalkenring, varvid R^ och R^ dock inte bäda kan vara väteatomer, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med formeln O II \_/C~Z I I II B/\s^NH2 väri Z är -OH eller NH2, och L och B oberoende av varandra är väte, alkyl med 1-8 kolatomer, alkenyl med 3-6 kolatomer, fenyl eller acetyl, med en förening med formeln O O ff M X-C-C-OR III väri X är klor eller brom, och R är en alkyl med 1-8 kolatomer, varvid erhälles en förening med formeln vA ,