FI62834C - Som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penicillin- och cefalosporinderivat anvaendbara 2,3-dioxopiperazinderivat och foerfarande foer deras framstaellning - Google Patents

Description

1 62834 Välituotteina antibakteeristen penisilliini- ja kefalosporiini-johdannaisten valmistuksessa käytettävät 2,3-dioksopiperatsiini-johdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta nro 780330

Avdelad frän ansökan 780330 Tämän keksinnön kohteena ovat uudet 2,3-dioksopiper-atsiinit ja menetelmä niiden valmistamiseksi.

10 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niitä voidaan esittää yleisellä kaavalla (I):

O O

A——C—NH CH—B (I) is w s r5 R2 2 5 jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä, R on metyyli-, 20 fenyyli-, hydroksifenyyli-, sykloheksadienyyli- tai tienyy- liryhmä, A on C1_12-alkyyliryhmä, ja B on karboksyyliryh- mä, sen suola tai reaktiivinen johdannainen.

Keksinnön kohteena olevat uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita sellaisten 25 penisilliinien ja kefalosporiinien valmistuksessa, joilla on laaja ja tehokas antibakteerinen aktiivisuus gram-posi-tiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, varsinkin mikro-organismeja Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae ja Proteus-lajeja vastaan, jotka mikro-organis-30 mit ovat kliinisesti erittäin merkitseviä. Näillä penisilliineillä ja kefalosporiineilla on hyvä resistenssi bakteerien tuottaman /Jrlaktamaasin suhteen.

Keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet eivät ole ennestään tunnettuja. Saman hakijan aikaisemmassa pa-35 tenttihakemuksessa (suomalainen patenttihakemus nro 751 340) esitetyillä uusilla kaavan II mukaisilla yhdisteillä ja niiden myrkyttömillä suoloilla havaittiin olevan edellä mainitut ominaisuudet ja erittäin arvokkaat terapeuttiset vaikutukset: 2 62834 o o )—\ A-N N-C-NH-CH-CONH—-(^S\ \—/ ö k5 . A ? f11' > v ·?—v

COOH

\h \ \ χ' CH3 .2 Λ 4 10 jossa Z on tai C-CH^R4, jossa R4 on vety- ^ ^ \ CH t atomi, kvaternäärinen ammoniumryhmä tai orgaaninen, 0:n, . 2 5 N:n tai S:n välityksellä liittynyt ryhmä, ja R, R , R ja A merkitsevät edellä määriteltyä.

15 Kaavan II mukaisten yhdisteiden ja niiden myrkyttö mien suolojen erityisen hyvät ominaisuudet johtuvat molekyylissä olevasta osasta: 20 Λ

O O

M

A-N N-C- M/

25 R

2 jossa R ja A merkitsevät edellä esitettyä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten sangen hyödyllisiä välituotteita kaavan II mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditio-30 suolojen valmistuksessa. Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on etyyliryhmä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että aminohappo tai sen suola, jolla on yleinen kaava: 35 H,N - CH - COOR4 (III) R5 3 62834 4 ς

jossa R on vetyatomi tai suolan muodostava kationi, ja R

on edellä määritellyn mukainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: 5 0 0 ^^ (IV) A-N N-B' 10 jossa B' on karboksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen, ja 2 R ja A merkitsevät edellä määriteltyä, inertissä liuotti-messa mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa läm-15 pötilavälillä -30 - +40°C, ja sitten haluttaessa saatu tuote muutetaan suolaksi tai karboksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen muutetaan toiseksi reaktiiviseksi johdannaiseksi sinänsä tunnetulla tavalla.

Edellä mainituissa kaavoissa A on C^^-^kyyliryh-20 mä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli, dodekyyli jne.

Yleisessä kaavassa I karboksyyliryhmä B voidaan esittää kaavalla -COOM, jossa M on suolan muodostava kationi.

Nämä suolan muodostavat kationit ovat tyypiltään sellaisia, 25 jotka ovat tavallisia penisilliini- ja kefalosporiiniyh-disteissä. Suoloja ovat esimerkiksi alkalisuolat, kuten natrium-, kaliumsuola jne., maa-alkalisuolat, kuten kalsium-, magnesiumsuolat jne., ammoniumsuolat ja suolat typpipitoisten orgaanisten emästen kanssa, kuten prokaiinin, dibents-30 yyliamiinin, N-bentsyyli-/3-fenetyyliamiinin, 1-efenamiinin, Ν,Ν-dibentsyylietyleenidiamiinin, trimetyyliamiinin, tri-etyyliamiinin, tributyyliamiinin, pyridiinin, dimetyyliani-liinin, N-metyyliamiinin, tributyyliamiinin, pyridiinin, dimetyylianiliinin, N-metyylipiperidiinin, N-metyylimorfo-35 liinin, dietyyliamiinin, disykloheksyyliamiinin jne. suolat.

4 62834

Yleisessä kaavassa Htt suolan muodostava kationi käsittää edellä mainitut kationit.

Yleisessä kaavassa I karboksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen B on happohalogenidi, happoanhydridi, seka-an-5 hydridi orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, aktiivinen esteri, aktiivinen happoamidi tai happosyanidi jne. Varsinkin B on happokloridi, seka-anhydridi tai aktiivinen happoesteri. Esimerkkejä seka-anhydrideistä ovat seka-anhydridit substituoitujen etikkahappojen, alkyylikarboksyy-10 lihappojen, aryylikarboksyylihappojen ja aralkyylikarboksyy-lihappojen kanssa; esimerkkejä aktiivisista estereistä ovat syaanimetyyliesteri, trikloorimetyyliesteri, trikloorietyy-liesteri, substituoitu fenyyliesteri, substituoitu bents-yyliesteri, substituoitu tienyyliesteri jne., ja esimer-15 kiksi aktiivisista happoamideista ovat happoamidit sakka-riinien, imidatsolien, bentsoyyliamidien, N,N'-disyklo-heksyylikarbamidien, sulfonamidien jne. kanssa.

Kaavan IV mukaisessa yhdisteessä oleva karboksyyli-hapon reaktiivinen johdannainen B' on sellainen, jota yleen-20 sä käytetään happoamidien valmistuksessa. Esimerkkejä ovat happohalogenidit, happoatsidit, happosyanidit, orgaanisten tai epäorgaanisten happojen seka-anhydridit, aktiiviset esterit, aktiiviset amidit jne. Edullisia ovat erityisesti happohalogenidit, kuten happokloridit, happobromidit jne., 25 aktiiviset esterit, kuten syaanimetyyliesteri, trikloorimetyyliesteri jne.

Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan helposti valmistaa saattamalla kaavan 30 0 0 ^-( (V)

A-N NH

35 V^( R2 2 s 62334 mukainen 2,3-dioksopiperatsiini, jossa kaavassa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan fosgeenin, kloo-rimuurahaishapon triklooriesterin tai muun senkaltaisen yhdisteen kanssa.

5 Esimerkkejä kaavan (IV) mukaisista reaktiivisista johdannaisista on esitetty taulukossa I.

6 62834

Taulukko 1 yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet I.R. (cm-'1')

5 ^ P SP- 94-95°C

y ^ (CH2C12-Et20) CH3-N^ N-C0C1 (hajoaa) ^)^ 1790,1680 10 °\ / CH,COOCH,CH,-N ^ ^ N-COC1 0 c=o 1790 ’ 1720 3 \_/ öljymäinen 1670

O O

15 w CH-.CH.-n' N-COC1 sp. 95-96°C (AcOBu) γ) C=0 178°' 1660 '-' (hajoaa) 20 0 0 ^ / /-\.

CH-.CH0CH_-N , N-C0C1 \)c=0 1780, 3 2 2 v / öljymäinen 1710-1640 25

O O

\\ / CH3 (CH2) 2CH2-/ ^N-COC1 0c=o 1780' 1660 ^-f öljymäinen 30 0 0 v/ /\ ^ 1780, 1660 (CH .) -CH-N' N-COC1 VC=0

\_/ O

sp. 130-131°C

35 O O (hajoaa) w CH,CH_-N , N-C00CC1- sp. 115-117°C ^C=0 1810r· 1710 3 2 \ / 3 /. . , 1675 '- (ha^oaai 7

O O

/"Λ CH-j (CH-,) ^CH2“N N-C0C1 öljymäinen Ό OO ^7^ ί 4 N / 1720- 5

O O

Va7 CH,(CH2)4CH2-N N-COC1 öljymäinen \)θ0 1780' Λ_f 1720- 10 o o V_\ CH3(CH2)5CH2-ii N-COC1 öljymäinen V> 0=0 1780 N_/ 1720· 15

O O

^ / CH,(CH_) ,CH,-N N-COC1 öljymäinen \) 0=0 1780 20 3 2 6 2 \_/ 1720

O O

25 N / /-\ CH3CH2-N N-COC1 sp. 65-70°C j) C=0 178: ^ \ (hajoaa) ch3 30

O O

\ / /-\ , CH,CH -N N-CON- sp. 191-193°C V N- 2150 4 4 \_/ 4 3 35 (haj°aa) 0 OO 175

Huora: Et20 a CH3CH2OCH2CH3

AcOBu = CH3COO(CH2)3CH3 8 62834

Seuraavassa kuvataan lähemmin keksinnön mukaisen menetelmän suoritusta.

Menetelmässä kaavan HI mukainen yhdiste liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen tai liuotinseok-5 seen, joista esimerkkeinä mainittakoon vesi, asetoni, tet-rahydrofuraani, dioksaani, asetonitriili, dimetyyliformami-di, metanoli, etanoli, metoksietanoli, etyyliasetaatti, metyylietyyliketoni, metyleenikloridi, 1,2-dimetoksietaani jne. Liuoksen tai suspension muodossa oleva kaavan III mu-10 kainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, edullisesti emäksen läsnäollessa. Esimerkkejä emäksistä ovat epäorgaaniset emäkset, kuten alkalihydroksidit, alkalivetykarbonaatit, alkalikar-bonaatit jne., orgaaniset emäkset, kuten trimetyyliamiini, 15 N-metyylipiperidiini, dietyyliamiini jne.

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa B on karboksyyliryhmän suola, voidaan helposti valmistaa tavallisin menetelmin kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa B on karboksyyliryhmä.

20 Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa B

on karboksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen, voidaan valmistaa tavallisin menetelmin kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa B on karboksyyliryhmä tai sen suola.

Keksintö koskee kaavan I mukaisten rasemaattien li-25 säksi D-isomeereja ja L-isomeereja.

Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa B on karboksyyli: of— (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliami-no)fenyylietikkahappo, 30 OC- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliami- no)fenyylietikkahappo, oC- (4-n-propyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-amino)fenyylietikkahappo,

Of- (4-n-butyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-35 amino)fenyylietikkahappo,

Of- (4-isopropyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-amino)fenyylietikkahappo, 9 62334

Of- (4-n-pentyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-amino)fenyylietikkahappo,

Of- (4-n-heksyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-amino)fenyylietikkahappo, 5 Of- (4-n-heptyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli- amino)fenyylietikkahappo,

Of- (4-n-oktyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-amino)fenyylietikkahappo,

Of- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliami-10 no)-p-hydroksifenyylietikkahappo,

Of- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliami-no)-p-hydroksifenyylietikkahappo,

Of- (6-metyyli-4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikar-bonyyliamino)fenyylietikkahappo, 15 Of- (4,6-dimetyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyy- liamino)fenyylietikkahappo,

Of- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-amino)-1,4-sykloheksadienyylietikkahappo,

Of- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliami-20 no)-1,4-sykloheksadienyylietikkahappo,

Of- (4-n-propyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-amino)-1,4-sykloheksadienyylietikkahappo,

Of- (4-n-butyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-amino)-1,4-sykloheksadienyylietikkahappo, 25 Of- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli- amino)-2-tienyylietikkahappo,

Of- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliami-no)-2-tienyylietikkahappo,

Of-(4-n-propyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli)-30 2-tienyylietikkahappo,

Of- (4-n-butyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-amino)-2-tienyylietikkahappo.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta: 35 Esimerkki 1 1) Liuokseen, jossa oli 8,7 g D(-) -OC-fenyyliglysii-nin natriumsuolaa 50 ml:ssa vettä, lisättiin 50 ml etyyli- 62834 10 asetaattia ja 5,05 g trietyyliamiinia. Seokseen lisättiin vähitellen 15 minuutin aikana 0-5°C:ssa 9,5 g 4-metyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyylikloridia, sitten seoksen annettiin reagoida 5-15°C:ssa 30 minuuttia. Reaktion 5 päätyttyä vesikerros erotettiin, pestiin dietyylieetteril-lä ja säädettiin pH l,5:een lisäämällä laimeaa kloorivety-happoa, jolloin saostui kiteitä. Kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 14,1 g 0(-)-0(-(4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fen-10 yylietikkahappoa, sp. 138-141°C (hajoaa), saanto 87 %. Kiteyttämällä vesipitoisesta butanolista, saatiin valkeita kiteitä, sp. 140-142°C (hajoaa).

Analyysi (C^H^N^O,.-^O) :

Laskettu: C 52,01 H 5,30 N 13,00 % 15 Saatu: C 52,24 H 5,32 N 12,87 % IR (KBr) cm”1 C=Q 1710, 1700, 1660, \>NH 3280 NMR (dg-DMSO) Γ-arvot: 0,1 (1H, d) , 265 (5H, s), 4.60 (1H, d), 6,10 (2H, bs), 6,50 (2H, bs), 7,0 (3H, s).

Samalla tavalla kuin edellä, valmistettiin seuraa-20 vat keksinnön mukaiset yhdisteet.

D (-) -Of- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyy-liamino)fenyylietikkahappoa, sp. 130-132°C, saanto 84 %. Analyysi *H20) :

Laskettu: C 53,40 H 5,68 N 12,46 % 25 Saatu: C 53,73 H 5,69 N 12,28 % IR (KBr) cm"1: ^NR 3280, >>c=0 1710, 1700, 1660, (-CON<^ , -COOH) NMR (dg-DMSO) Γ-arvot: 0,1 (1H, d), 2,65 (5H, s), 4.60 (1H, d), 6,10 (2H, bs), 6,50 (2H, bs), 6,65 (2H, q), 30 8,90 (3H, t).

D (-) -Of- (6-metyyli-4-etyyli -2,3- diokso-l-piperatsii-nikarbonyyliamino)fenyylietikkahappo, sp. 129-130°C, saanto 80 %.

Analyysi (C^gH^N^^^O) : 35 Laskettu: C 54,70 H 6,02 N 11,96 %

Saatu: C 55,00 H 6,05 N 11,78 % IR (KBr) cm"1: 0C=Q 1705, 1670, ^NR 3400, 3260.

11 62 834 2) Liuokseen, jossa oli 10 g edellä saatua D(-)-ö^-(4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyy-lietikkahappoa 200 ml:ssa asetonia, tiputettiin sekoittaen liuos, jossa oli 5,2 g 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa 5 50 ml:ssa asetonia. Saostuneet kiteet suodatettiin ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 9,6 g D(-)- (4-metyyli-2,3- diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyylietikkahapon natriumsuolaa, sp. 165°C (hajoaa), saanto 95 %.

Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus keksinnön mukaisesta 10 yhdisteestä: _

Edellä saadun D (-) -oc- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyylietikkahapon natriumsuo-lan (8,8 g) suspensioon metyleenikloridissa lisättiin 20 mg N-metyylimorfoliinia. Seokseen tiputettiin sitten viiden minuutin kuluessa -20 - -50°C:ssa 3,1 g etyylikloorikarbo-naattia liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia, ja seoksen annettiin reagoida tunnin ajan D(-)-<X- (4-metyyli-2,3-diok-so-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyylietikkahapon seka-anhydridin muodostamiseksi. Tähän reaktioseokseen tiputet-20 tiin 10 minuutin kuluessa -40 - -30°C:ssa liuos, jossa oli 9,4 g 6-aminopenisillaanihapon trietyyliamiinisuolaa 40 ml:ssa metyleenikloridia, ja seoksen annettiin reagoida -40 - -20°C:ssa tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin hitaasti lämmetä tunnin aikana 0°C:seen, sitten 25 seos uutettiin 100 ml:11a vettä. Vesikerros erotettiin, ja metyleenikloridikerros uutettiin uudelleen 50 ml :11a vettä. Saadut vesikerrokset yhdistettiin, niiden pH säädettiin kahteen lisäämällä laimeaa kloorivetyhappoa samalla jäähdyttäen jäillä, jolloin saatiin kiteinen sakka. Kiteet suo-50 datettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotettiin sitten 200 ml:aan asetonia. Liuokseen tiputettiin 10 minuutin kuluessa liuos, joka sisälsi 4 g 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa 40 ml:ssa asetonia. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 55 11,4 g 6-/b (-) -oc- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbon- yyliamino)fenyyliasetamido7penisillaanihapon natriumsuolaa, sp. 170°C (hajoaa), saanto 80,8 g. Yhdisteen rakenne todettiin IR- ja NMR-spektreillä.

i2 62 834

Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että D (-) -OC- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino) -fenyylietikkahappo korvattiin D (-) - Of- (4-etyyli-2,3-diokso- 1-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyylietikkahapolla,saatiin 5 lopputuote, jolla on kaava D(-)-

0 O

s /CH

10 CH0CH0-N N—CONHCHCONH—-S

2 2 \_/ 1 I ^ch3 (Q) 0^- -^ COONa

15 Sp. (hajoaa) 183-185°C

Esimerkki 2

Liuokseen, jossa oli 10 g D (-) -ot-fenyyliglysiinin natriumsuolaa 50 ml:ssa vettä, lisättiin 50 ml etyyliase-20 taattia ja 7 g trietyyliamiinia. Seokseen lisättiin sitten 15 minuutin kuluessa 0-15°C:ssa 12,6 g 4-n-propyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyylikloridia, ja seos sai reagoida 5-15°C:ssa 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen vesiker-ros erotettiin, ja siihen lisättiin 150 ml etyyliasetaat-25 tia. Seoksen pH säädettiin laimealla kloorivetyhapolla l,5:een, etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 16 g D(-)-0C-(4-n-propyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)-30 fenyylietikkahappoa, sp. 90-93°C (hajoaa), saanto 83 %.

Samalla tavalla valmistettiin D (-) -OC- (4-n-butyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyylietikkahappoa, sp. 86-89°C, saanto 84 %.

Esimerkki 3 35 Suspensioon, jossa oli 2 g D (-)-0<-p-hydroksifenyyli- glysiiniä 7 ml:ssa vettä, lisättiin 1,8 g kaliumkarbonaattia, jolloin saatiin liuos. Tähän liuokseen lisättiin 13 62 334 15 minuutin kuluessa 5-10°C:ssa 2,5 g 4-metyyli-2,3-diokso- 1-piperatsiinikarbonyylikloridia, ja reaktion annettiin jatkua tässä lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioseoksen pH säädettiin laimealla kloorivetyhapolla 5 l,5:een, saostunut öljymäinen aine erotettiin ja kiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 2,3 g D(-)-Ct-(4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)-p-hydr-oksifenyylietikkahappoa, sp. 160-165°C (hajoaa), saanto 60 %.

10 IR (KBr) cm"1: V)c=0 1710, 1700, 1660.

Samalla tavalla kuin edellä valmistettiin D(-)-0t-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)-p-hydr-oksifenyylietikkahappoa, sp. 138-142°C (hajoaa), saanto 53 %.

15 Esimerkki 4 1) Liuokseen, jossa oli 2,28 g D (-) -Ofamino-1,4-sykloheksadienyylietikkahappoa 15 mlrssa 1-n NaOH:a, lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja 2,1 ml trietyyliamiinia, ja saatu seos jäähdytettiin 0°C:seen. Tähän seokseen li-20 sättiin 10 minuutin kuluessa vähitellen 1,69 g 4-metyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyylikloridia. Reaktioseosta jäähdytettiin jäillä, ja reaktion annettiin jatkua 30 minuuttia, sitten vesikerros erotettiin ja siihen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia. Saadun seoksen pH säädettiin kah-25 teen lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa samalla jäillä jäähdyttäen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin riittävällä vesimäärällä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin isopropyylialkoholia, jolloin saa-30 tiin 2,5 g valkeaa kiteistä D (-) -Ot- (4-metyyli-2,3-diokso- 1-piperatsiinikarbonyyliamino)-1,4-sykloheksadienyylietik-kahappoa, sp. 140-145°C (hajoaa), saanto 74 %.

IR (KBr) cm’1: 0NR 3300, 0C_Q 1715, 1660 NMR (Dg-DMSO) ί-arvot: 0,57 (1H, d), 4,26 (1H, s), 35 4,36 (2H, s), 5,29 (1H, d), 6,07 - 6,18 (2H, m), 6,38 - 6,49 (2H, m), 7,05 (3H, s), 7,35 (4H, s).

14 62834

Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus keksinnön mukaisesta yhdisteestä:

Suspensioon, jossa oli 0,45 g edellä saatua D(-)-&r (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)-1,4-5 sykloheksadienyylietikkahappoa 15 ml:ssa vedetöntä metylee-nikloridia, lisättiin sekoittaen 0,24 ml N-metyylimorfo-liinia. Saatu liuos jäähdytettiin -10°C:seen, liuokseen tiputettiin. 3 ml vedetöntä metyleenikloridiliuosta, jossa oli 0,24 g etyyliklooriformiaattia, ja reaktio sai jatkua sa-10 massa lämpötilassa 90 minuuttia D (-) -Of- (4-metyyli-2,3-di- okso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)-1,4-sykloheksadienyyli-etikkahapon seka-anhydridin valmistamiseksi. Sitten reaktio-seos jäähdytettiin -20°C:seen, ja siihen tiputettiin vähitellen 5 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 0,70 g 15 6-aminopenisillaanihapon trietyyliamiinisuolaa ja 0,31 ml trietyyliamiinia. Seos sai seistä -20°C:ssa tunnin ajan -20 - 0°C:ssa tunnin ajan ja 0-5°C:ssa tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä, ja liuos pestiin 10 ml:11a 20 etyyliasetaattia. Vesikerrokseen lisättiin jälleen 15 ml etyyliasetaattia, pH säädettiin 2-n kloorivetyhapolla 2,0:aan samalla jäähdyttäen jäillä. Sitten etyyliasetaat-tikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alen-25 netussa paineessa, jolloin saatiin 0,74 g valkeaa kiteistä 6-/D (-) -Cc- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-amino)-1,4-sykloheksadienyyliasetamidq7penisillaanihappoa, sp. 84-87°C (hajoaa), saanto 87 %. Tämän yhdisteen rakenne vahvistettiin IR- ja NMR-spektreillä.

30 Esimerkki 5

Suspensioon, joka sisälsi 0,9 g D(-) -OC-alaniinia 15 ml:ssa vettä, lisättiin 2,05 g trietyyliamiinia, jolloin D(-) -Ä-alaniini liukeni, ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen. Liuokseen lisättiin 2,3 g 4-metyyli-2,3-diokso-l-piperat-35 siinikarbonyylikloridia 15 minuutin kuluessa, minkä jäl keen reaktio sai jatkua 30 minuuttia jäillä jäähdyttäen. Reaktioseokseen lisättiin sitten laimeaa kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi 2,0:aan. Vesi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin 30 ml asetonia, 15 62834 minkä jälkeen liukenematon aines suodatettiin. Saatuun asetoniliuokseen lisättiin 10 ml asetoniliuosta, joka sisälsi 1,6 g 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa, ja saostuneet kiteet suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5 2,1 g D (-) -<K- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyy- liamino)propionihapon natriumsuolaa, sp. 115-118°C (hajoaa), saanto 78,5 %.

IR (KBr) cm"1:\)c=0 1700, 1680, 1600 (-CONC^, COO').

Esimerkki 6 10 1) Liuokseen, jossa oli 2,2 g DL-0t-amino-2-tienyyli- etikkahappoa 14 ml:ssa 1-n natriumhydroksidiliuosta, lisättiin 0°C:ssa 2,2 g trietyyliamiinia. Samassa lämpötilassa lisättiin sitten vähitellen 3,6 g 4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyylikloridia. Reaktio sai sitten jatkua 15 0°C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseoksen pH säädettiin 1,0:aan lisäämällä laimeaa kloorivetyhappoa. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,5 g DL-OG- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli-20 amino)-2-tienyylietikkahappoa, sp. 214-215°C (hajoaa), saanto 80,5 %.

IR (KBr) cm_1:*Oc=0 1710, 1680-1660.

2) Liuokseen, jossa oli 3,5 edellä saatua DL-Ct-(4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)-2-tienyy-25 lietikkahappoa 100 mlrssa asetonia, tiputettiin 1,86 g 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa liuotettuna 50 ml:aan asetonia, jolloin saostui kiteistä. Kiteet suodatettiin ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin DL-0C-(4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)-2-tienyylietikkaha-30 pon natriumsuolaa, sp. 175-176°C (hajoaa).

Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus keksinnön mukaisesta yhdisteestä:

Suspensioon, jossa oli 3,3 g edellä saatua DL-t*- 4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)-2-35 tienyylietikkahapon natriumsuolaa 50 mlrssa metyleeniklo-ridia, lisättiin 30 mg N-metyylimorfoliinia, ja saatu seos jäähdytettiin -20 - -15°C:seen. Saatuun seokseen lisättiin tipoittain viiden minuutin kuluessa 1,3 g etyylikloorikar-bonaattia 20 ml:ssa metyleenikloridia, ja seosta sekoitettiin is 6 2 8 3 4 samassa lämpötilassa 90 minuuttia, jolloin saatiin DL-<*-(4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)-2-tien-yylietikkahapon seka-anhydridi. Seokseen tiputettiin sitten 20 minuutin kuluessa -50 - -40°C:ssa liuos, jossa oli 3,3 g 5 6-aminopenisillaanihapon trietyyliamiinisuolaa 50 ml:ssa metyleenikloridia, ja saatua seosta sekoitettiin -40 --30°C:ssa 30 minuuttia, -30 - -20°C:ssa 30 minuuttia ja sitten -20 - 0°C:ssa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, ja jäännös liuotet-10 tiin veteen. Vesiliuoksen pH säädettiin 2,0:aan lisäämällä laimeaa kloorivetyhappoa samalla jäillä jäähdyttäen, jolloin saatiin kiteinen sakka. Kiteet suodatettiin, pestiin riittävästi vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,1 g 6-/bL-Ofc- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliami-15 no) -2-tienyyliasetamid<27penisillaanihappoa, sp. 185°C (hajoaa), saanto 80,5 %. Yhdisteen rakenne vahvistettiin IR-ja NMR-spektreillä.

Esimerkki 7

Liuokseen, jossa oli 3,2 g D ( -) -0C- (4-e tyyli-2,3-di-20 okso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyylietikkahappoa 20 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia ja 5 ml:ssa dimetyy-liformamidia, lisättiin 1,33 g N,N-dimetyylianiliinia.

Seos jäähdytettiin -15 - -10°C:seen ja siihen tiputettiin viiden minuutin kuluessa 1,14 g etyylikloorikarbonaattia 25 5 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Reaktio sai jatkua samalla lämpötilassa 60 minuuttia, jolloin muodostui D(-)-QC- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino) fen-yylietikkahapon seka-anhydridi.

Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus keksinnön mukaisesta 30 yhdisteestä:

Suspensioon, jossa oli 3,28 g 7-amino-3-^5-(l-«i©tyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli7- Zi?-kefem-4-karboksyyli-happoa 65 ml:ssa vedetöntä asetonitriiliä, lisättiin 3,04 g Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, jolloin saatiin 35 liuos. Liuos jäähdytettiin -20°C:seen ja kaadettiin edellä saatuun reaktioseokseen. Reaktio sai jatkua -10 - -5°C:ssa 60 minuuttia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 5 ml meta-nolia ja liukenematon aines suodatettiin pois.

Sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa.

17 62 834 Jäännös liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 100 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia, ja saadun liuoksen pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla 7,5 - 8,0:aan. Vesikerrokseen lisättiin 80 ml etyyliasetaattia ja 20 ml asetonia, ja 5 saadun liuoksen pH säädettiin l,5:een lisäämällä laimeaa kloorivetyhappoa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin riittävällä määrällä vettä, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 15 ml:aan asetonia, ja liuokseen lisättiin sekoittaen 60 ml 2-propanolia, 10 jolloin saostui valkeita kiteitä. Kiteet suodatettiin, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,26 g 7-/D(-)-«-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliami-no)fenyyliasetamidq7-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli7-^-kefem-4-karboksyylihappoa, sp. 163-165°C (ha-15 joaa), saanto 83,6 %.

Yhdisteen rakenne todettiin IR- ja NMR-spektreillä. Kun edellä kuvattu menettely toistettiin siten, että D(-)-OC- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarbonyyliamino)-fenyylietikkahappo korvattiin D (-) -Of- (4-metyyli-2,3-diokso-20 1-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyylietikkahapolla, saatiin lopputuote, jolla on kaava D (—) —

Ov O

25 y—^

CH3-N N-CONHCHCONH—-^SN N-N

'S ^ lyj L« i 30 CH3

OH

Sp. (hajoaa) 147-149°C.

35 Esimerkki 8

Liuokseen, jossa oli 0,63 g D (-)-OC-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyylietikkahappoa 18 62834 10 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, lisättiin 0,5 g oksalyylikloridia ja tippa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla 5 alennetussa paineessa. Jäännös pestiin vedettömällä bents-eenillä, jolloin saatiin 0,6 g D (-) -CC- (4-etyyli-2,3-diokso- 1-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyyliasetyylikloridia, sp. 112-116°C (hajoaa), saanto 88,8 %.

IR (KBr) cm_1:'i)NH 3280, Vc=0 1790, 1695.

10 Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus keksinnön mukaisesta yhdisteestä:

Suspensioon, jossa oli 0,27 g 7-aminokefalospo-raanihappoa 6 ml:ssa vedetöntä metanolia, lisättiin 0,24 g trietyyliamiinia. Saatu liuos jäähdytettiin -40°C:seen, ja 15 siihen lisättiin liuos, jossa oli 5 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia liuotettu 0,34 g D (-) -0C- (4-etyyli-2,3-diokso- 1-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyyliasetyylikloridia, ja reaktioseoksen lämpötila sai sitten vähitellen tunnin kuluessa kohota huoneen lämpötilaan. Reaktion päätyttyä liuo-20 tin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 20 ml vettä, ja saatu liuos pestiin kaksi kertaa 5 ml:11a etyyliasetaattia. Vesikerrokseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia, saadun liuoksen pH säädettiin 2-n HCl:llä l,5:een samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros erotettiin, 25 pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 453 mg D (-) -0&- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikar- 3 bonyyliamino)fenyyliasetamido/-3-asetoksimetyyli-A-kefem-30 4-karboksyylihappoa, sp. 165-166°C (hajoaa), saanto 79,0 %. Tämän yhdisteen rakenne vahvistettiin IR- ja NMR-spektreil-lä.

Edellä olevan vaiheen (2) menetelmä toistettiin käyttämällä kuitenkin D (-)-0C-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsii-35 nikarbonyyliamino)fenyyliasetyylikloridin sijasta seuraa- via reaktiivisia johdannaisia, jolloin saatiin 7-D (-) -CC- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyyliaset- 3 amido/-3-asetoksimetyyli-A-kefem-4-karboksyylihappoa: 19 62834

Kaavan I mukaisen yhdisteen reaktiivinen Saanto johdannainen D(-)-Of (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karbonyyliamino)fenyyliasetyyliatsidi /valmis-5 tettu D (-)-0(-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperat-siinikarbonyyliamino)fenyyliasetyylikloridistä ja natriumatsidista7 68 % p-nitrofenyyli-D (-) -0C- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyyliasetaatti 10 /valmistettu D (-)-0C-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyylietikkaha-posta ja di(p-nitrofenyyli)sulfiitista7 62 % N-/D (-) -CC- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karbonyyliamino)fenyyliasetyyli7imidatsoli 15 /valmistettu D (-)-0C-(4-etyyli-2,3**diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino)fenyylietikkaha-posta ja N,N'-karbonyylidi-imidatsolistq7 65 %

Esimerkki 9 20 1) D (-) -0<rfenyyliglysiinin natriumsuolan (28,2 g) liuokseen 150 mlrssa vettä lisättiin 200 ml etyyliasetaattia ja 18,2 g trietyyliamiinia, ja seos jäähdytettiin 0°C:seen. Seokseen lisättiin 15 minuutin kuluessa 34,3 g 4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyylikloridia, ja 25 reaktion annettiin tapahtua 5-10°C:ssa 15 minuuttia. Vesi-kerros erotettiin, sen pH säädettiin 0,5:ksi 2-n HClrllä samalla jäähdyttäen jäillä. Saostuneet kiteet suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 42 g valkeaa kiteistä D(-)-Of- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino) fen-30 yylietikkahappoa.

Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus keksinnön mukaisesta yhdisteestä D(-)- ck-(4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbon-yyliamino)fenyylietikkahapon (0,31 g) suspensioon vedettömässä 35 metyleenikloridissa (15 ml) lisättiin sekoittaen 0,11 g N-metyylimorfoliinia, ja saatu liuos jäähdytettiin -20°C:seen. Liuokseen lisättiin etyylikloorikarbonaatin (0,13 g) liuos vedettömässä metyleenikloridissa (3 ml), ja seos sai reagoida -10°- -20°C:ssa 60 minuuttia. Saatuun seka-anhydridi- 2o 6 2 8 3 4 liuokseen tiputettiin liuos, joka oli saatu lisäämällä 0,50 ml trietyyliamiinia 7-amino-3-/2-(5-metyyli-l,3,4-tia- 3 diatsolyyli)tiometyyli/-A -kefem-4-karboksyylihapon (0,41 g) suspensioon 5 ml:ssa metanolia. Lisäyksen päätyttyä seoksen 5 annettiin reagoida -50 —30°C:ssa 30 minuuttia, -30 - -20°C:ssa 60 minuuttia, -20 - 0°C:ssa 60 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, konsentroituun reaktio-seokseen lisättiin vettä (10 ml), liuos pestiin 5 ml :11a 10 etyyliasetaattia, siihen lisättiin uusi erä (15 ml) etyyliasetaattia ja pH säädettiin 2-n kloorivetyhapolla l,5:ksi samalla jäillä jäähdyttäen. Erottunut liukenematon aines suodatettiin ja etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kui-15 vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin vaaleankeltaisina kiteinä 0,58 g (91 %) 7-/b (-)-0C-(4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbon-yyliamino)fenyyliasetamidq7-3-/2-(5-metyyli-l,3,4-tiadiat-solyyli)tiometyyli7-^-kefem-4-karboksyylihappoa, sp. 160°C 20 (hajoaa).

IR (KBr) cm ^ :0p_q 1780 (laktaami), 1650-1720 (-CONC^ , -COOH) N f* NMR (dg-DMSO) 6-arvot: 0,2 (1H, d), 0,6 (1H, d), 2,60 (5H, s), 4,35 (1H, q), 4,40 (1H, d), 5,0 (1H, d), 25 5,70 (2H, q), 6,10 (2H, leveä s), 6,25 - 6,55 (2H, 2H, leveä s), 7,0 (3H, s), 7,30 (3H, s).

Edellä kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen D(-)-Of- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino) -fenyylietikkahapon sijasta seuraavassa taulukossa 2 esitet-30 tyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä, jolloin saatiin taulukossa 2 esitetyt kefalosporiinijohdannaiset. Niiden rakenne todettiin IR- ja NMR-spektreillä.

21 62834 - p- —

K

0

„ S

g K=< ° I CO co £ J, P <n ο π Ä=f ™ __I o ' K /λ o *£?. ο χ co v— O o’ m · ^ /—K 2. V-^' S ,_, o-x / V\. O i P"\ o Ä CO V-O · _l y-4 o V-» ΙΛ “Λ ^r oTVo ^ I 00 K ° 00

S tr ! r^o | II

i i° ·. § ! 1^> s.

•S i /-A °o §~® °° 8 °° | !<ö> S § 2 o i ;

3 -8 °SJ

o a oU s · ~ i % * M co i S S O "Γ <8

3 H | V , ^ ’S' K -D

»n ro Λ rt -«ΛΚ e»o g c-< lii , '"-f -1—' <J> *·~ν, V -· >*-t <ö a> Λ ^ cp , l er\ * *og g. O g & « g O,

<P K

1 « 1 i® ^ o k /—\ S '—' fi § 2\0) o •s I<o) § js l^7 “ t ) e o o j H °r*h ° ? .g § sf J?

> 1 o CM

2 , ™ ~ w <Ö ‘ rt ' K l o * *7* u ^ o ^-s w ^ 'Τ' Ί f°^

— o o o P O

62834

Toistamalla edellä esimerkissä 9 kuvattu menetelmä käyttäen lähtöaineina D (-) -<Xr (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karbonyyliamino)fenyylietikkahappoa (0,3 g) ja 7-amino-3- o /5-(l-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyH7~A -kefem-5 4-karboksyylihappoa, saatiin 0,5 g 7-/T) (-) -0C~ (4-metyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliamino) f enyyliasetamidq7- 2 3- /5-( l-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyl47~A -kefem- 4- karboksyylihappoa, sp. 161-163°C (hajoaa), saanto 76 %.

IR (nujol) cm ^:^c=0 1775 (laktaami, 1720-1660 10 (-CON<^ , -COOH) NMR (dg-DMSO) ΐ-arvot: 0,02 (1H, d), 0,34 (1H, d), 2,48 (5H, s), 4,17 (1H, q), 4,26 (1H, d), 4,92 (1H, d), 5,66 (2H, s), 6,01 (5H, s), 6,35 (4H, s), 7,0 (3H, s).

Edellä kuvattu menetelmä toistettiin käyttämällä 15 D (-) -oc- (4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyliami-no)fenyylietikkahapon sijasta taulukossa 3 esitettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä, jolloin saatiin taulukossa 3 esitetyt kefalosporiinijohdannaiset. Niiden rakenne todettiin IR- ja NMR-spektreillä.

23 62334 -Τ' I_ia-o ^—/ tS=Ä ^ % * IJ=-S 2 . s * % *. ! r~l S ro ro p

<>§ 7, S s ω S

a V_l o n/~i o S S

S ~^Q $ \-Ä ° i S

•H i ° " -4s “ H

c R o o -p § - ,—v O pc . O Q) 1 I-® § i s : 5 i * m * 2 I Cm _ 55 jj •p °Νν^γυ m O « u i F . <0 O fr\ Ό

0 0 · K ~ OJ

CL· ° | -n O >z;vo m >

00 5 Λ g £ ^°V ‘Ϊ -S

x >« ►iT'*· . i tU ·3 +j % ^ o o * £ O Ö ά $

iH tn -P

c p? ^---- 5 m

-P

tn (0 Φ. ·η

-P -H

tn w

•H

ό · *tj ς

f, o C

^ O 0 -o PC c 1 |-<ö> | 3 I ä ~ |-<ö> * ε ' o jj

h I I O r<^ (D

B «V <yk§ I

s . j~ ,17 2 S Λ S ' ° ^ ro ^ £-> 'Τ' I σ> J I JA 1 ca o ö · o m I_ .2 —- ^ p <u

E

H

tn

M

X

Claims (5)

1. 24 6 2 8 3 4
2. 1. Välituotteina antibakteeristen penisilliini- ja kefalosporiinijohdannaisten valmistuksessa käytettävät 2,3- 5 dioksopiperatsiinijohdannaiset, joilla on kaava: O O M A-N N-C-NH-CH-B (I)
3. 10. R5 R2 2 5 jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä; R on metyyli-, 15 fenyyli-, hydroksifenyyli-, sykloheksadienyyli- tai tien-yyliryhmä; A on C^_^2~alkyyliryhmä; ja B on karboksyyliryh-mä, sen suola tai reaktiivinen johdannainen.
4. 2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava: 20 O O M A-N N-C-NH-CH-B (I)
5. 25 V_/ 3 r5 k2 2 5 jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä; R on metyyli-, 30 fenyyli-, hydroksifenyyli-, sykloheksadienyyli- tai tienyy-liryhmä; A on C^_^2~alkyyliryhmä; ja B on karboksyyliryh-mä, sen suola tai reaktiivinen johdannainen, tunnet-t u siitä, että aminohappo tai sen suola, jolla on yleinen kaava H2N-CH-COOR4 (III) R5 35 25 62834 • 4 . 5 jossa R on vetyatomi tai suolan muodostava kationi, ja R on edellä määritellyn mukainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: 5 O 0 ) ( <iv> A-N N-B’ w 10 \ ~ R jossa B' on karboksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen, 2 ja R ja A merkitsevät edellä määriteltyä, inertissä liuot-15 timessa mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötilavälillä -30 - +40°C, ja sitten haluttaessa saatu tuote muutetaan suolaksi tai karboksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen muutetaan toiseksi reaktiiviseksi johdannaiseksi sinänsä tunnetulla tavalla. 26 62834