FI62664B - FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6-PIPERAZINYL-11-METHYLENE-MORPHANTRIDINE DERIVATIVES - Google Patents
FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6-PIPERAZINYL-11-METHYLENE-MORPHANTRIDINE DERIVATIVES Download PDFInfo
- Publication number
- FI62664B FI62664B FI762153A FI762153A FI62664B FI 62664 B FI62664 B FI 62664B FI 762153 A FI762153 A FI 762153A FI 762153 A FI762153 A FI 762153A FI 62664 B FI62664 B FI 62664B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- methylene
- formula
- framework
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Description
KU U LUTUSJ U (.KAISU s s * (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT οΖόόΑ (^¾ Patent oeddelat ^ (51) K».ik.3/intci.3 C 07 D 223/20 SUOMI—FINLAND (21) P^tmwk^mut-FKentiMeknlin 702153 (22) HakemtapaM—AiMeknlnpdag 28.07-76 (FI) (23) AlkupUvi—GHtlghutsdag 28.07.76 (41) Tulkit lulklMkal — Uhrit offtntHg 07 · 02.77 _ ' , (44) Nkhtavllulptnon |t kuuLJulkmlaun |*rm. — n , Λ QoKU U LUTUSJ U (.KAISU ss * (11) UTLÄGGININCSSKRIFT οΖόόΑ (^ ¾ Patent oeddelat ^ (51) K ».ik.3 / intci.3 C 07 D 223/20 FINLAND — FINLAND (21) P ^ tmwk ^ mut -FKentiMeknlin 702153 (22) HakemtapaM — AiMeknlnpdag 28.07-76 (FI) (23) Home - GHtlghutsdag 28.07.76 (41) Interpreters lulklMkal - Victims offtntHg 07 · 02.77 _ ', (44) Nkhtavllulptnon | n, Λ Qo
Patent. och registerstyrelsen ' ' AmbIcm uthgd oeh uti^krtftwi puMcerad 29-10-o2 (32)(33)(31) «uolkw·—8«gird prtorftat 06.08.75Patent. och registerstyrelsen '' AmbIcm uthgd oeh uti ^ krtftwi puMcerad 29-10-o2 (32) (33) (31) «uolkw · —8« gird prtorftat 06.08.75
Sveitsi-Schweiz(CH) 1021*7/75 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Franz Martin Kiinzle, Bern, Sveitsi -Schweiz (CH) (7M Oy Kolster Ab (5^+) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-piperatsinyyli--11-metyleeni-morfantridiini-johdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya terapeutiskt anvandbara 6-piper-azinyl-ll-metylen-raorfantridin-derivatSwitzerland-Switzerland (CH) 1021 * 7/75 (71) Sandoz AG, Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Franz Martin Kiinzle, Bern, Switzerland -Schweiz (CH) (7M Oy Kolster Ab (5 ^ +) Process for the preparation of new therapeutically useful 6-piperazinyl-11-methylene-morphanthridine derivatives - For the preparation of new therapeutically useful 6-piperazinyl-11-methylene-morphanthridine derivatives
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-piperatsinyyli-ll-metyleeni-morfantridiini-johdannaisten, joilla on kaava I, T1The invention relates to a process for the preparation of new therapeutically useful 6-piperazinyl-11-methylene-morphanthridine derivatives of the formula I, T1
/V/ V
CH2 2 62664 jossa on vety, C^_^-alkyyli tai hydroksialkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia, ja R2 on vety tai halogeeni, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.CH 2 2,62664 containing hydrogen, C 1-6 alkyl or hydroxyalkyl having up to 4 carbon atoms, and R 2 is hydrogen or halogen, and their acid addition salts.
Kun R^ on alkyyli, se on edullisesti metyyli. Kun on hydroksialkyyli, siinä on edullisesti 2-4 hiiliatomia. Hydroksyyli-ryhmä on edullisesti pääteasemassa. on esim. /8-hydroksietyyli. R^ on edullisesti vety tai alkyyli.When R 1 is alkyl, it is preferably methyl. When hydroxyalkyl is present, it preferably has 2 to 4 carbon atoms. The hydroxyl group is preferably in the terminal position. is e.g. β-hydroxyethyl. R 1 is preferably hydrogen or alkyl.
Kun R2 on halogeeni, halogeeni merkitsee fluoria, klooria tai bromia, erityisesti kuitenkin fluoria tai klooria.When R2 is halogen, halogen means fluorine, chlorine or bromine, in particular fluorine or chlorine.
Suomalaisesta patenttijulkaisusta 42 561 tunnetaan morfantridiinejä, joilla on neuroleptistä, analgeettista ja kata-leptogeenista vaikutusta. Neuroleptiset aineet, joilla on kata-leptogeenista vaikutusta aiheuttavat ihmisellä ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia ja myöhäisliikuntahäiriöitä. Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet sitävastoin eivät ole kataleptogeenisia.Finnish patent publication 42,561 discloses morphanthridines which have neuroleptic, analgesic and cat-leptogenic effects. Neuroleptic agents with cat-leptogenic activity cause extrapyramidal side effects and late movement disorders in humans. In contrast, the compounds of formula I prepared according to the invention are not cataleptogenic.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan X mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteiden, joilla on kaava II,The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula X and their acid addition salts is characterized in that the compounds of the formula II
XX
^^CH2 jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja X on sekundäärisistä amiineista vedyn kanssa lohkaistavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III, \ H-NN-Rx m jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa saadut yhdisteet muutetaan happoadditiosuoloikseen.CH 2 wherein R 2 is as defined above and X is a hydrogen cleavable group from secondary amines is reacted with compounds of formula III, where H 1 is as defined above, and if desired the compounds obtained are converted acid addition salts.
3 ή ^ 6 43 ή ^ 6 4
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan siis muuttaa happo-additiosuoloikseen ja päinvastoin.Thus, the compounds of formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa myös samalla tavalla kuin valmistettaessa sinänsä tunnetulla tavalla analogisia yhdisteitä:The process according to the invention can also be carried out in the same manner as for the preparation of analogous compounds in a manner known per se:
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä X on edullisesti halogeeni, erityisesti kloori, tai myös sulfhydriili, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksi- tai alkyylitio, esim. metoksi tai metyylitio, p-nitrobentsyylitio, tosyyli tai amino, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyylillä. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisimmin inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. ksyleenissä tai dioksaanissa, lämpötilassa 50-170°C, edullisesti 100-140°C.In the compounds of the formula II, X is preferably halogen, in particular chlorine, or also sulfhydryl, alkoxy or alkylthio having 1 to 5 carbon atoms, e.g. methoxy or methylthio, p-nitrobenzylthio, tosyl or amino, optionally substituted by one or two alkyls. The reaction is most conveniently carried out in an inert organic solvent, e.g. xylene or dioxane, at a temperature of 50 to 170 ° C, preferably 100 to 140 ° C.
Mikäli reagoiva ryhmä X on mahdollisesti substituoitu amino, suoritetaan reaktio tarkoituksenmukaisimmin katalyyttisten happomäärien läsnäollessa, jolloin happona käytetään esim. p-tolueenisulfonihappoa tai rikkihappoa, tai käytetään vastaavien kaavan II mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja.If the reactive group X is an optionally substituted amino, the reaction is most conveniently carried out in the presence of catalytic amounts of acid, e.g. p-toluenesulfonic acid or sulfuric acid, or acid addition salts of the corresponding compounds of formula II.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään ja puhdistetaan sinänsä tunnetulla tavalla.The compounds of formula I obtained are isolated and purified in a manner known per se.
Edellä esitetyssä menetelmässä lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia yhdisteitä saadaan esim. saattamalla yhdisteet, joilla on kaava IVThe compounds of formula II used as starting materials in the above process are obtained, for example, by reacting compounds of formula IV
jossa R2:lla on edellä mainittu merkitys, reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava Vwherein R 2 has the meaning given above, to react with compounds of formula V
CH^-MgY VCH 2 -MgY V
jossa Y on kloori, bromi tai jodi, erityisesti bromi, olosuhteissa, jotka ovat tavanomaisia Grignard-reaktioiden yhteydessä, hydrolysoimalla reaktiotuote sinänsä tunnetulla tavalla, lohkaisemalla 4 6 2 6 64 11-metyyli-ll-hydroksi-reaktiotuotteesta vettä sinänsä tunnetulla tavalla, ja saattamalla saadut yhdisteet, joilla on kaava VI,wherein Y is chlorine, bromine or iodine, in particular bromine, under the conditions customary in Grignard reactions, by hydrolysing the reaction product in a manner known per se, by cleaving 4 6 2 6 64 11-methyl-11-hydroxy reaction products in a manner known per se, and subjecting the compounds of formula VI obtained,
R x ,/NH-COR x, / NH-CO
2! J Ί v.s . ,.....2! J Ί v.s. , .....
Il CH2 jossa R2:lla on edellä mainittu merkitys, reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteiksi, joilla on kaava II, jossa X on halogeeni, ja sitten yhdisteiksi, joilla on kaava II, jossa X:llä on, halogeenia lukuunottamatta, edellä mainittu merkitys.II CH 2 in which R 2 has the abovementioned meaning, to react in a manner known per se to compounds of the formula II in which X is halogen and then to compounds of the formula II in which X has, with the exception of halogen, the abovementioned meaning.
Mikäli tarvittavien lähtöaineiden valmistusta ei ole selostettu, nämä ovat tunnettuja tai valmistettavissa tunnetuin menetelmin tai tässä selostettavin tai vastaavin tunnetuin menetelmin.If the preparation of the required starting materials has not been described, these are known or can be prepared by known methods or by known methods described herein or equivalent.
Keksinnön mukaisesti saatavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisia farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää sekä mielisairauksia ehkäisevinä lääkkeinä (erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on halogeeni) että unilääkkeinä (Hypnotika) (erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety).The compounds of formula I available according to the invention have advantageous pharmacodynamic properties. They can be used both as antidepressants (in particular compounds of the formula I in which R2 is halogen) and as hypnotics (in particular compounds of the formula I in which R2 is hydrogen).
Erityisen edullisia tämän keksinnön yhdisteistä ovat mieli-tautia ehkäisevänä aineena 6-(4-metyyli-piperatsinyyli-l)-3-k.loori- 11-metyleeni-morfantridiini ja unilääkkeenä 6-(piperatsinyyli-1)-11-metyleeni-morfantridiini.Particularly preferred compounds of this invention are 6- (4-methyl-piperazinyl-1) -3-chloro-11-methylene-morphanthridine as an anti-mental agent and 6- (piperazinyl-1) -11-methylene-morphanthridine as a hypnotic.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloinaan, esim. hydroklori-dina, metaanisulfonaattina tai maleinaattina, joiden aktiivisuus-aste on sama kuin vapaiden emästen.The compounds of formula I may also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, e.g. the hydrochloride, methanesulphonate or maleinate, which have the same degree of activity as the free bases.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen anto voi tapahtua joko suun kautta tabletteina, rakeina, kapseleina tai drageina, tai parenteraalisesti injektioliuoksina.The compounds of the formula I or their salts can be administered either orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees, or parenterally in the form of injection solutions.
Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteina ja ne ovat korjaamattomia.In the following examples, temperatures are expressed in degrees Celsius and are uncorrected.
6 l 6 fr 4 56 l 6 fr 4 5
Esimerkki 1 6-(4-metyyli-piperatsinyyli-l)-11-metyleeni-morfantridiin1 a) 6-kloori-ll-metyleeni-morfantridiiniExample 1 6- (4-Methyl-piperazinyl-1) -11-methylene-morphanthridine 1a) 6-chloro-11-methylene-morphanthridine
Seosta, jossa on 8 g 5,6-dihydro-ll-metyleeni-morfantridin- 6-onia yhdessä 3 ml:n kanssa Ν,Ν-dimetyylianiliinia ja 80 ml:n kanssa fosforioksikloridia, kuumennetaan 2 tuntia. Saatu tumma liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännökseen lisätään absoluuttista ksyleeniä ja haihdutetaan vielä kerran kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 80 ml:aan ksyleeniä ja liuos kaadetaan jää-vesi-seokseen. Seosta ravistellaan perusteellisesti 2 kertaa ksyleenin kanssa. Ksyleeniuutteet yhdistetään, pestään perätysten laimealla suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä keittosuolan vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja käsitellään lopuksi aktiivihiilellä.A mixture of 8 g of 5,6-dihydro-11-methylene-morphanthridin-6-one together with 3 ml of Ν, Ν-dimethylaniline and 80 ml of phosphorus oxychloride is heated for 2 hours. The dark solution obtained is evaporated to dryness in vacuo, absolute xylene is added to the residue and evaporated to dryness once more in vacuo. The residue is dissolved in 80 ml of xylene and the solution is poured into an ice-water mixture. The mixture is shaken thoroughly 2 times with xylene. The xylene extracts are combined, washed successively with dilute hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over sodium sulfate and finally treated with activated carbon.
Ksyleeniliuos suodatetaan A^O^sn läpi ja haihdutetaan vakuumissa 100-150 ml:n tilavuiseksi. Tämä liuos sisältää 6-kloori-ll-metyleeni-morfantridiinia, jota lisätään tässä muodossa seuraavassa vaiheessa tapahtuvaan reaktioon.The xylene solution is filtered through Al 2 O 3 and evaporated in vacuo to a volume of 100-150 ml. This solution contains 6-chloro-11-methylene-morphanthridine, which is added in this form to the reaction in the next step.
b) 6-(4-metyyli-piperatsinyyli-l)-11-metyleeni-morfantridiinib) 6- (4-Methyl-piperazinyl-1) -11-methylene-morphanthridine
Vaiheessa a) saatuun 6-kloori-ll-metyleeni-morfantridiinin ksyleeniliuokseen lisätään 8 g N-metyyli-piperatsiinia ja seosta kiehutetaan 4 tuntia. Tällöin erottuu N-metyyli-piperatsiinin suolahapposuolaa. Seokseen lisätään vettä sekä 25 ml väkevää natriumhydroksidiliuosta. Sen jälkeen ravistellaan 2 kertaa eetterin kanssa, orgaaninen faasi pestään vedellä ja uutetaan 2-n suolahapolla.To the xylene solution of 6-chloro-11-methylene-morphanthridine obtained in step a) is added 8 g of N-methyl-piperazine and the mixture is boiled for 4 hours. In this case, the hydrochloric acid salt of N-methyl-piperazine is separated. Water and 25 ml of concentrated sodium hydroxide solution are added to the mixture. It is then shaken twice with ether, the organic phase is washed with water and extracted with 2N hydrochloric acid.
Hapan uute pestään 2-n natriumhydroksidin vesiliuoksella alkaliseksi ja erottunut öljy uutetaan 2 kertaa eetterillä. Ectte-riliuokset yhdistetään, pestään vedellä ja kyllästetyllä keiLLo-suolan vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, käsitellään aktiivihiilellä, ja sen jälkeen suodatetaan aluminiumoksidin läpi. Kun jäännös on kiteytetty uudelleen eetteri/petrolieetteri-seok-sesta, saatu 6-(4-metyyli-piperatsinyyli-l)-11-metyleeni-morfantri-diini (prismoja) sulaa 119-120°C:ssa.The acidic extract is washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution to alkaline and the separated oil is extracted twice with ether. The ether solutions are combined, washed with water and saturated aqueous beaker, dried over sodium sulfate, treated with activated carbon, and then filtered through alumina. After recrystallization of the residue from ether / petroleum ether, the resulting 6- (4-methyl-piperazinyl-1) -11-methylene-morphanthridine (prisms) melts at 119-120 ° C.
Käyttämällä esimerkissä 1 selostettua menetelmää ja sopivia lähtötuotteita, saadaan seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä: ® ό /’ (S <' 4Using the procedure described in Example 1 and the appropriate starting materials, the following compounds of formula I are obtained: ® ό / '(S <' 4
Esimerkki R^ R2 Sp.Example R 2 R 2 Sp.
2 H H 190-195°C (haj.) (maleinaatti) 208-211°C (haj.) (metaanisu1fonaaLti)2 H H 190-195 ° C (dec.) (Maleinate) 208-211 ° C (dec.) (Methanesulfonate)
3 HO-CH2-CH2- H 151-155°C3 HO-CH2-CH2-H 151-155 ° C
(maleinaatti)(Maleate)
4 HO-CH2-CH2- Cl 14 7-149°C4 HO-CH2-CH2-Cl14 7-149 ° C
5 H Cl 130-138°C5 H Cl 130-138 ° C
(maleinaatti)(Maleate)
6 CH3 Cl 162-164°C6 CH 3 Cl 162-164 ° C
7 H F 125-126°C7 H F 125-126 ° C
8 CH3 F 138-140°C8 CH3 F 138-140 ° C
Lähtöaineen valmistus;Manufacture of starting material;
Edellä esitetyissä esimerkeissä lähtöaineena käytetyn 3-halogeeni-ll-metyleeni-5,6-dihydro-morfantridin-6-onin valmistus voidaan suorittaa seuraavasti: a) 3-fluori-5,6-dihydro-morfantridin-6,11-dioni Liuos, jossa on 88 g kromi-IV-oksidia 60 ml:ssa vettä, tiputetaan 4 tunnin kuluessa 60°C:seen, sekoitettuun liuokseen, jossa on 68 g 3-fluori-5,6-dihydro-morfantridin-6-onia 1,5 litrassa jääetikkaa. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan, annetaan jäähtyä ja kaadetaan jääveteen. Kiteytymä suodatetaan erilleen ja pestään suurella määrällä vettä. Kuivauksen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 282-285°C (sublimoi-tumista).The preparation of 3-halo-11-methylene-5,6-dihydro-morphanthridin-6-one used as a starting material in the above examples can be carried out as follows: a) 3-Fluoro-5,6-dihydro-morphanthridine-6,11-dione Solution, 88 g of chromium IV oxide in 60 ml of water are added dropwise over 4 hours to 60 ° C in a stirred solution of 68 g of 3-fluoro-5,6-dihydromorphanthridin-6-one 1.5 per liter of glacial vinegar. Heat to reflux for a further hour, allow to cool and pour into ice water. The crystallization is filtered off and washed with a large amount of water. After drying, the title compound is obtained, m.p. is 282-285 ° C (sublimation).
Vastaavalla tavalla valmistettu 3-kloori-5,6-dihydro-morf antridin-6 , 11-dioni sulaa 293-295°C:ssa.The correspondingly prepared 3-chloro-5,6-dihydromorph anthridine-6,11-dione melts at 293-295 ° C.
b) 3-fluori-ll-metyleeni-5,6-dihydro-morfantridin-6-oni Grignard-liuokseen, joka on valmistettu 5,6 g:sta magnesiumia, 30,6 g:sta metyylijodidia ja 80 ml:sta absoluuttista eetteriä, lisätään 150 mg absoluuttista tetrahydrofuraania (annoksittain -) reaktio eksoterminen) ja jäähdytetään 10°C:seen.b) 3-Fluoro-11-methylene-5,6-dihydro-morphanthridin-6-one in a Grignard solution prepared from 5.6 g of magnesium, 30.6 g of methyl iodide and 80 ml of absolute ether , add 150 mg of absolute tetrahydrofuran (portionwise - (exothermic reaction)) and cool to 10 ° C.
Typpikaasun suojaamana seokseen lisätään pienin erin suspensio, jossa on 19 g 3-fluori-5,6-dihydro-morfantridin-6,11-dionia noin 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sekoitetaan vielä 7 6^664 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sitten jääkylmään ammo-niakaaliseen ammoniumkloridin vesiliuokseen. Sitten uutetaan eetterillä, pestään suolavedellä ja haihdutetaan kuiviin. Ilartsimaincn jäännös liuotetaan pieneen määrään asetonia, lisätään 18 g pyri-diinihydrokloridia ja lämmitetään typpeä astiaan johtaen. Asetonin poistamisen jälkeen lämmitetään 90 minuuttia 130-140°C:ssa, jäähdytetään hieman, sekoitetaan veden kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Asetoni/petrolieetteriseokscsta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 220-230°C (kidemuutos 160°C:sta alkaen).Under a nitrogen blanket, a suspension of 19 g of 3-fluoro-5,6-dihydromorphantridine-6,11-dione in about 200 ml of absolute tetrahydrofuran is added in small portions to the mixture. Stir for a further 7 6 ^ 664 for 4 hours at room temperature and then pour into ice-cold aqueous ammoniacal ammonium chloride solution. It is then extracted with ether, washed with brine and evaporated to dryness. The residue of the resin is dissolved in a small amount of acetone, 18 g of pyridine hydrochloride are added and the mixture is heated under nitrogen. After removal of the acetone, heat for 90 minutes at 130-140 ° C, cool slightly, mix with water, filter and evaporate to dryness. After recrystallization from acetone / petroleum ether, the title compound is obtained, m.p. is 220-230 ° C (crystal change from 160 ° C).
Vastaavalla tavalla valmistettu 3-kloori-ll-metylecni-5,6-dihydro-morfantridin-6-oni sulaa 247-249°C:ssa.The correspondingly prepared 3-chloro-11-methylene-5,6-dihydromorphanthridin-6-one melts at 247-249 ° C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1024775 | 1975-08-06 | ||
| CH1024775A CH601287A5 (en) | 1975-08-06 | 1975-08-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762153A FI762153A (en) | 1977-02-07 |
| FI62664B true FI62664B (en) | 1982-10-29 |
| FI62664C FI62664C (en) | 1983-02-10 |
Family
ID=4361070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762153A FI62664C (en) | 1975-08-06 | 1976-07-28 | FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6-PIPERAZINYL-11-METHYLENE-MORPHANTRIDINE DERIVATIVES |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5219690A (en) |
| AU (1) | AU1661376A (en) |
| BE (1) | BE844881A (en) |
| CA (1) | CA1070685A (en) |
| CH (1) | CH601287A5 (en) |
| DE (1) | DE2633782A1 (en) |
| DK (1) | DK342976A (en) |
| ES (1) | ES450498A1 (en) |
| FI (1) | FI62664C (en) |
| FR (1) | FR2320103A1 (en) |
| GB (1) | GB1551442A (en) |
| GR (1) | GR70677B (en) |
| IE (1) | IE44449B1 (en) |
| IL (1) | IL50198A0 (en) |
| NL (1) | NL7608567A (en) |
| NO (1) | NO145538C (en) |
| NZ (1) | NZ181684A (en) |
| PH (1) | PH11347A (en) |
| PT (1) | PT65435B (en) |
| SE (1) | SE7608519L (en) |
| ZA (1) | ZA764731B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH624682A5 (en) * | 1976-11-10 | 1981-08-14 | Sandoz Ag | |
| DE2918778A1 (en) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-SUBSTITUTED 11-ALKYLENE MORPHANTRIDINE |
| IT1207417B (en) * | 1982-03-15 | 1989-05-17 | Menarini Sas | AZEPINA-6-ONE WITH ACTIVITIES TRICYCLIC COMPOUNDS DERIVED FROM PHARMACOLOGICAL, AND PROCEDURES OF 5,6-DIHYDRO-11H-DIBENZO (B, E) RELATED MANUFACTURE |
| JPS6266910U (en) * | 1985-10-11 | 1987-04-25 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3389139A (en) * | 1963-06-14 | 1968-06-18 | Wander Ag Dr A | 6-homopiperazino and piperazinomorphanthridines |
| CH436308A (en) * | 1964-05-27 | 1967-05-31 | Wander Ag Dr A | Process for the preparation of 6-basic substituted morphanthridines |
| DE1670053A1 (en) * | 1966-02-18 | 1970-08-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for the preparation of new derivatives of morphanthridine |
-
1975
- 1975-08-06 CH CH1024775A patent/CH601287A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-07-28 DE DE19762633782 patent/DE2633782A1/en not_active Withdrawn
- 1976-07-28 FI FI762153A patent/FI62664C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 SE SE7608519A patent/SE7608519L/en unknown
- 1976-07-29 DK DK342976A patent/DK342976A/en unknown
- 1976-07-29 NO NO762644A patent/NO145538C/en unknown
- 1976-08-02 NL NL7608567A patent/NL7608567A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-08-04 GB GB32458/76A patent/GB1551442A/en not_active Expired
- 1976-08-04 BE BE169558A patent/BE844881A/en unknown
- 1976-08-04 IE IE1723/76A patent/IE44449B1/en unknown
- 1976-08-04 CA CA258,374A patent/CA1070685A/en not_active Expired
- 1976-08-04 GR GR51411A patent/GR70677B/el unknown
- 1976-08-04 IL IL50198A patent/IL50198A0/en unknown
- 1976-08-04 PT PT65435A patent/PT65435B/en unknown
- 1976-08-04 NZ NZ181684A patent/NZ181684A/en unknown
- 1976-08-04 JP JP51092409A patent/JPS5219690A/en active Pending
- 1976-08-04 PH PH18752A patent/PH11347A/en unknown
- 1976-08-05 ES ES450498A patent/ES450498A1/en not_active Expired
- 1976-08-05 AU AU16613/76A patent/AU1661376A/en not_active Expired
- 1976-08-06 FR FR7624028A patent/FR2320103A1/en active Granted
- 1976-08-06 ZA ZA00764731A patent/ZA764731B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE44449L (en) | 1977-02-06 |
| AU1661376A (en) | 1978-02-09 |
| PT65435B (en) | 1978-05-10 |
| NL7608567A (en) | 1977-02-08 |
| GR70677B (en) | 1982-12-06 |
| JPS5219690A (en) | 1977-02-15 |
| IE44449B1 (en) | 1981-12-02 |
| FR2320103A1 (en) | 1977-03-04 |
| NZ181684A (en) | 1978-04-28 |
| IL50198A0 (en) | 1976-10-31 |
| NO145538B (en) | 1982-01-04 |
| ES450498A1 (en) | 1977-12-16 |
| CA1070685A (en) | 1980-01-29 |
| FI62664C (en) | 1983-02-10 |
| CH601287A5 (en) | 1978-07-14 |
| SE7608519L (en) | 1977-02-07 |
| PT65435A (en) | 1976-09-01 |
| GB1551442A (en) | 1979-08-30 |
| FR2320103B1 (en) | 1978-12-22 |
| ZA764731B (en) | 1978-03-29 |
| PH11347A (en) | 1977-11-02 |
| DE2633782A1 (en) | 1977-02-17 |
| BE844881A (en) | 1977-02-04 |
| NO145538C (en) | 1982-04-14 |
| DK342976A (en) | 1977-02-07 |
| FI762153A (en) | 1977-02-07 |
| NO762644L (en) | 1977-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6056143B2 (en) | Amidine derivatives and their production method | |
| HU198916B (en) | Process for producing new thiazol derivatives active for the colinerg systhem and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4857644A (en) | Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents | |
| FI62664B (en) | FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6-PIPERAZINYL-11-METHYLENE-MORPHANTRIDINE DERIVATIVES | |
| JPH02138266A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidine dione derivative | |
| Yevich et al. | Antiallergics: 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido [2, 1-b] benzothiazol-4-ones | |
| JPH0256471A (en) | Novel (hetero)aryl substituted diazole derivative, its production and adaptation thereof to treatment | |
| US4237296A (en) | Quaternary tropane ethers | |
| JPH0352877A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-aminothiazole derivative | |
| JPS61502959A (en) | 4↓-(isoxazolyl)↓-thiazole↓-2↓-oxamic acid derivative | |
| US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| JPS596308B2 (en) | Tetrazole thiol derivative | |
| PL110887B1 (en) | Method of manufacture of novel 4-substituted 3-sulfamoyl-5-pyrrolylalkylbenzoic acids | |
| JPS6019317B2 (en) | Thienothiazine derivative and method for producing the same | |
| US4590192A (en) | Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use | |
| Glamkowski et al. | 7-(Aminoacyl) and 7-(aminoalkyl) derivatives of 1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7-ab][1, 5] benzodiazepines as potential antidepressant agents | |
| US4152518A (en) | Halogenated thiobenzamides | |
| JPS607632B2 (en) | Method for producing thieno(3,2-C)pyridine and its derivatives | |
| JPS5944312B2 (en) | Production method of indazole derivatives | |
| US4721788A (en) | 4-cyanopiperidine derivatives | |
| JPH04352770A (en) | Aminoalkylthiazole derivative | |
| SU1316562A3 (en) | Method for producing heterocyclic derivatives or their salts with acids | |
| Sorba et al. | Acyclic analogs of classical H2-antagonists: synthesis and activity of dialkylamioalkyl substituted ethers and oximes | |
| JPH08231514A (en) | Phenylbenzimidazole derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |