FI62315B - Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 3,5,5-trimetylhexanoyl-ferrocen - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 3,5,5-trimetylhexanoyl-ferrocen Download PDFInfo
- Publication number
- FI62315B FI62315B FI771641A FI771641A FI62315B FI 62315 B FI62315 B FI 62315B FI 771641 A FI771641 A FI 771641A FI 771641 A FI771641 A FI 771641A FI 62315 B FI62315 B FI 62315B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ferrocene
- chloride
- trimethylhexanoyl
- compound
- iron
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Compounds Of Iron (AREA)
Description
R3C^n ΓβΙ "4\ icuuuutusjulkaisu X07-lc ™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6231 5 c latentti ey3nr._'tty 10 12 1932
Faterrt sodjfelat v (51) Kv.lkT/IncCI. C 07 F 17/02 7716¾1 SUOMI —FINLAND <21) (22) M«k*mhp«v» — ΑικΜα»Ιη|·4* 2 * ^ ^ (23) Alkupaivt—GiMgh«tad«i 2¾. 05 · 77 (41) T«lhit JvIklMkal — MMt off«ntH| 27*11.77 PManett.)· reklsterihftllttu* /44) NlhttviUp^on J. pvm.- 31*08.82
Patent· och registerstyrelMn ' ' Aiwekan uttefd och utl.tkrtfton pubimratf ^ (32)(33)(31) Pyr^any «MoOum—a«ftrd prtarttat 26.05 * 76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 2623^86.6 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, Postfach 80 03 20, 6230 Frankfurt (Main) 80, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(tE) (72) Rudolf Lattrell, Köningstein/TaunusΛ Heinrich Kief, Köningstein/Taunus, Hermann Bähr, Kelkheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 3,5»5-trimetyylihek3a-noyyli-ferroseenin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en ny terapeutiskt användbar 3,5,5-trimetylhexanoyl-ferrocen
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden 3f5,5-trimetyyli-heksanoyyli-ferroseenin valmistamiseksi, jolla on kaava CH-, —i I ^ Q\, Fe _COCH2CH"CH2C(CH3) 3 1 ja jolle on ominaista tavaton tehokkuus hoidettaessa raudanpuute-ilmiöitä ja raudanpuute^vähäverisyyttä, GB-patenteista 869 504 ja 819 108 tunnetaan menetelmiä asyloidun ferroseenin valmistamiseksi. Niiden mukaisesti ferro-seeni saatetaan reagoimaan vastaavan happokloridin tai happoan-hydridin kanssa Friedel-Crafts-olosuhteissa, ts. Lewis-happojen, kuten alumiinitrikloridin, booritrifluoridin, sinkkikloridin, 2 6 2 315 fluorivedyn tai polyfosforihapon läsnäollessa, liuottimissa, jotka reaktio-olosuhteissa ovat inerttejä, kuten esim. rikki-hiilessä, eettereissä, nitrometaanissa tai etyleenikloridissa.
Työskenneltäessä alumiinikloridin kanssa saadaan tällöin edullisesti diasyyliyhdisteitä, kun taas fluorivedyn tai polyfosforihapon läsnäollessa syntyy monoasyyliyhdisteitä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on puolestaan tunnusomaista, että ferroseeni saatetaan reagoimaan 3,5,5-trimetyyli-heksanoyylihalogenidin tai 3,5,5-trimetyyliheksaanihappoanhyd-ridin, edullisesti 3,5,5-trimetyyliheksanoyylikloridin, kanssa inertissä liuottimessa, edullisesti metyleenikloridissa, Frie-del,Crafts-katalyytin, edullisesti alumiinikloridin, läsnäollessa.
Valmistettaessa keksinnön mukaista yhdistettä on yllättävää, että tätä saadaan hyvällä saannolla monoasyyliferroseeni-yhdisteenä käytettäessä alumiinikloridia käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Alumiinikloridilla on esim. fluorivetyyn verrattuna etuna vaarattomampi käsiteltävyys ja helpompi annosteltavuus.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti ferroseeni saatetaan reagoimaan 3,5,5-trimetyyliheksanoyylihalogenidin tai 3.5.5- trimetyyliheksaanihappoanhydridin kanssa, jota käytetään vähintäin ekvimolaarinen määrä tai jopa 10 %:ia ylimäärin, inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, rikkihiilessä ja edullisesti alumiinitrikloridin läsnäollessa, jonka määrä vastaa käytetyn 3,5,5-trimetyyliheksanoyylihalo-genidin tai 3,5,5-trimetyyliheksaanihappoanhydridin (molaarisia) määriä.
Reaktio saatetaan tapahtumaan - 30-80°C:ssa, edullisesti -10-30°C:ssa.
Menetelmän edullisessa suoritusmuodossa joko ferroseeni ja alumiinikloridi, pannaan etukäteen metyleenikloridiin ja 3,5,5-trimetyyliheksanoyylikloridi lisätään tiputtaen, tai alumiinikloridin suspensioon metyleenikloridissa lisätään ferroseenin ja 3.5.5- trimetyyliheksanoyyliklorodin seos, liuotettuna metyleenikloridiin. Erityisen puhdas tuote hyvällä saannolla syntyy silloin, kun ferroseenin liuokseen metyleenikloridissa lisätään tiputtaen 3,5,5-trimetyyliheksanoyylikloridin ja alumiinikloridin seos metyleenikloridissa, tai kun ferroseenin ja 3,5,5-trimetyyli-heksanoyylikloridin liuokseen metyleenikloridissa lisätään annok- 3 62315 sittain alumiinikloridia.
Keksinnön mukainen yhdiste on erittäin tehokas hoidettaessa raudanpuuteilmiöitä ja raudanpuute-vähäverisyyksiä (vähä-verisyydet aikaansaatu toistuvilla verenpoistoilla). Niinpä nuorilla urospuolisilla rotilla raudanpuuteruokavalion seuraukset, kuten hidastunut ruumiinpainon kehittyminen, hemoglobiinin, he-matokriitin ja seerumiraudan voimakas väheneminen sekä punasolujen määrän vähäisempi aleneminen, tasoittuvat annettaessa keksinnön mukaista yhdistettä, rautapitoisuudeltaan 1,6 mg rautaa/ eläin ensimmäisenä ja kolmantena päivänä ja sitten 5,2 mg rautaa/ eläin 27:nä ja 29:nä koepäivänä kokeen päättymiseen 46:na päivänä asti. Tämä vaikutus ilmeni myös raudanpuutteella ravituilla nuorilla hiirillä, joiden keskimääräinen alkupaino on 11,8 g. Kuudella verenpoistolla 12 päivän sisällä aikaansaatu vähäveri-syys voitiin tasoittaa antamalla kolme kertaa 150 mg tätä yhdis-tettä/kg kehonpainoa 14 päivän sisällä ja noudattamalla samanaikaisesti raudatonta ruokavaliota. Verrattaessa näitä rottia kokeen päättyessä samanpainoisiin, normaalisti ruokittuihin rottiin, todettiin, että niillä oli kohonnut maksan ferritiiniarvo ja maksan ferritiinin suurempi rautapitoisuus.
Yhdiste imeytyy hyvin suun kautta annettuna. Muuttumattoman aineen erittyminen virtsaan on rotalla 300 mg/kg:n kerta-annon jälkeen alle promille-rajän. Aineelle on edelleen ominaista hyvin vähäinen myrkyllisyys. Keskimääräinen tappava annos rotalla on 8260 mg/kg ja hiirellä 2950 mg/kg (annettuna Miglyol 812:ssa).
Yhdiste metaboloituu maksassa, ts. rauta vapautuu siitä ja yhdistyy ferritiiniin ja toistuvasti annettuna ferritiiniin ja lysosomalisesti rauta-aineenvaihduntaan, Norraaalieläimissä yhdisteen toistuvat antamiset johtavat raudan ylikuormitukseen elimistössä. Yksi- tai kaksikertainen antaminen aiheuttaa maksasolujen voimistuneen apoferritiinisynteesin ja saa aikaan suuremman rautapitoisuuden maksa ferritiinissä. Tämä ferritiinivalkuaisen ja sen rautapitoisuuden biokemiallisella määrityksellä osoitettavissa oleva mekanismi määriteltiin rotilla, marsuilla ja Beagle-koirilla kvantitatiivisesti ja vahvistettiin histologisilla vertailututkimuksilla. Tällöin ferritiinin lisääntyminen ja suurempi rautapitoisuus tunnistettiin Berliinin sini-reaktiossa maksa-solujen soluliman tasaisessa sinisävyssä ja mahdollisesti rauta-aineenvaihdossa muodostuneesta hienojen sinisten rakeiden muo - 4 62315 dossa.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä on selvästi parempi kyky lisätä maksassa olevan, verenmuodostukseen sopivan raudan määrää, kuin tunnetuilla ferroseenijohdannaisilla. Tämä ilmenee vertailukokeista, joissa keksinnön mukaista yhdistettä verrattiin GB-patenteissa 819 108 ja 869 504 kuvattuihin ferroseeni- johdannaisiin 2 a-d, jolloin 2 d kirjallisuustietojen mukaan (Brit. J. Pharmacol 24 (1965) 352) on optimaalinen erityisesti raudan käyttökelpoisuuteen nähden. Vertailussa käytettiin seuraavia tunnettuja yhdisteitä: 2 a. heksahydrobentsoyyli-ferroseeni, 2 b. 1,1'-di-(3,5,5-trimetyyli-heksanoyyli)ferroseeni, 2 c. 1,1'-di-heksahydrobentsoyyli-ferroseeni ja 2 d, 1,1'-di-neopentyyliferroseeni
Yhdisteitä annettiin kuudelle uorosrotalle ja kuudelle uroshiirelle kahtena peräkkäisenä päivänä yksittäisannoksina, joiden rautapitoisuus oli 52,2 mg rautaa/kg eläintä. Eläimet lopetettiin 24 tuntia toisen antamisen jälkeen.
Histologisesti todettiin keksinnön mukaisella yhdisteellä yhdisteisiin 2 a ja 2 b verrattuna oleellisesti voimakkaampi mak-saferritiinin lisäys, tarkkailtaessa yksittäisiä hemosideriini-rakeita. Yhdisteet 2 c ja 2 d eivät saaneet aikaan histologisesti tunnistettavaa maksaferritiinin lisääntymistä. Nämä tutkimustulokset vahvistettiin maksaferritiinin-proteiinin sekä sen rautapitoisuuden kvantitatiivisella määrityksellä (taulukko). Tätä varten ferritiini eristettiin maksasta kuumadenaturoinnilla, am-moniumsulfaattifraktioinnilla ja geelisuodatuksella, proteiini määriteltiin aminohappoanalyysillä ja rautapitoisuus atomiabsorptiolla. Taulukon arvoista käy ilmi, että keksinnön mukaisen yhdisteen 1 antamisen jälkeen ferritiiniproteniini ja ferritiinin rautakyllästys oli noussut oleellisesti voimakkaammin kuin tunnettujen yhdisteiden 2 a-d antamisen jälkeen.
62315 O f- VO ο 1Λ ^ O t- ΓΛ QO o CM O <M -* rv c-v ; co oo X X X Ά y, 0 x
C -m» CV CM (M CJ cM
G W) < E _
® φ ‘^^VOCMCOVO
0 'S lO^r <m -3· c^r- pL G oooooo \ co tO i -μ -H G G (0 ·Η 05 ·Η co
•rH
rö G to Λ5 -μ
'"M I—( CO
rH (Ο O
> Ό
^ ,^r”0\ls-J'O'A
^ ^ VO (VJ cS
“ ·μ ho l'~ ^ ,n N ^ CO ·Η -V >
Λ( +J bC
Id -HP
B G CU
c μ c cO CU ·Η μ cm π3 aj
0 O
G G
•H
•H CO
CO cO Oh
>v -G C
>i 3 Ό ·Η *—t id μ :ifl
CC G CO rH
CIO a)
cQ ·Η Ό »O
CG +j bC
G Ή X, ωχ •H Ή cm Ον 00 -0" τ— φ — e +Jbo ^ o -cf ον νο »Λ ε cu •Η ·Η -Μ , CO CM »- ·Η Ι-Η •H G bO mo
-μ UP H M
•H CU ^ CU e G Ch G co cm a) r
<+H O <V
> LO
r G
O CO CO
X _ ·Η CO
X 3 X +J
P ' Ή CO CO
rH -H CU CO
a cu (0 X > CTJ G (β J3 O Ό , E~i ·ρΗ W ^v
< *- CM (M (M CM ^ rH CM
K* 6 6231 5
Keksinnön mukaista yhdistettä 3,5,5-trimetyyliheksanoyyli-ferroseenia (yhdiste I) ja GB-patenttijulkaisusta 898 633 tunnettua yhdistettä, 2-n-butyyli-2-isopropyyliasetyyli-ferroseeniä (yhdiste II) tutkittiin vertailevasti. Tällöin kolmelle urospuoliselle Wistar-rotalle, joiden paino oli 130 g, annettiin sondin avulla kolmena peräkkäisenä päivänä maapähkinäöljyyn liuotettuna 300 mg yhdistettä 1/ kg eläintä. Kolmelle muulle Wistar-rotalle (130 g) annettiin samalla tavalla 300 mg yhdistettä ΙΙ/kg eläintä. Eläimet lopetettiin 24 tuntia viimeisen käsittelyn jälkeen. Maksa-, perna-, pohjukaissuoli- ja munuaisliuskaleike tutkittiin HE-värjäyksen ja Berliininsinireaktion jälkeen.
Yhdiste I aiheutti liuskaleikkeen keskuksessa ja välialueella maksasolujen värjäytymisen siniseksi ja lukuisten rauta-aineenvaih-r dossa syntyvien hemosideriinirakeiden muodostumisen pitkin tällä liuskaleikkeen osalla olevia sappitiehyeltä. Nämä löydökset osoittavat, että yhdisteestä I peräisin oleva rauta aiheuttaa voimakkaan ferri-tiinin lisääntymisen maksasoluissa sekä ferritiinipitoisten phagoly-sosomien muodostumisen.
Yhdiste II sitävastoin aiheutti ferritiinin lisääntymistä ja ferritiinipitoisten phagolysosomien muodostumista maksasoluissa liuskaleikkeen laita-alueilla. Samalla tämä yhdiste aiheutti maksasolujen rasvoittumista ja muita vaurioita aina vaikeisiin maksavaurioihin ja maksasolujen tuhoutumiseen, mitkä johtuvat raudan varastoitu-misesta.
3,5,5-trimetyyliheksanoyyliferroseenilla on siten parempi kyky vapauttaa rautaa maksassa, siinä oleva rauta on helpommin käytettävissä ja se tuhoaa maksaa vähemmin kuin 2-n-butyyli-2-isopropyyliasetyy-liferroseeni.
Keksinnön mukaista yhdistettä käytetään vaikuttavana aine-osa··· na farmaseuttisissa valmisteissa, jolloin edullisia ovat suun kautta annettavat valmisteet. Valmisteet voivat sisältää vaikutusaineen sellaisenaan tai sekoitettuna muihin aineisiin. Annetun annoksen suuruus riippuu luonnollisesti hoidon laadusta ja antotavasta. Suun kautta annettaessa päästään tyydyttäviin tuloksiin annoksilla väliltä 10 - 300 mg vaikuttavaa ainetta/kg eläimen kehonpainoa, ihmisillä vaihtelee päivittäinen annos välillä 50 - 1000 mg aktiivista ainetta ihmistä kohti, jolloin 50 - 1000 mg:n, erityisesti 50 - 250 mg:n yksittäis-annoksia voidaan edullisesti antaa jopa kolme kertaa päivässä.
Valmistemuotoina suun kautta tapahtuvaa käyttöä varten tulevat kysymykseen esim. tabletit, kapselit, alkoholipitoiset tai öljypitoi- 7 62315 set suspensiot tai liuokset. Sopivia inerttejä kantimia tabletteja ja rakeita varten, ovat esim. magnesiumkarbonaatti, laktoosi, stea-riinihappo, maitosokeri, maissitärkkelys, samalla muita aineita, kuten esim. magnesiumstearaattia lisäten. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuivina että kosteina rakeina.
öljymäisinä kantimina tai liuottimina tulevat erityisesti kysymykseen kasviperäiset, eläinperäiset tai synteettiset öljyt, kuten maksatraani tai auringonkukkaöljy.
Vaikuttava yhdiste voidaan muodostaa myös tahnaksi, purukumiksi tai purutableteiksi, juoma-ampulliksi tai yhdistää myös ravintoaineisiin. Valmistemuodot voivat sisältää myös muita farmakologisesti vaikuttavia aineosia, kuten vitamiineja, esim. B12~vitamiinia, C-vitamiinia tai foolihappoa, kipua lievittäviä aineita, kuten aspiriinia, tai matolääkkeitä. Valmisteet voivat edelleen lisäaineina sisältää säilöntä- ja stabiloimisaineita, makeutusaineita tai aromiaineita. Sopiva valmistemuoto suun kautta tapahtuvaa käyttöä varten on ge-latiinikapselit, jotka sisältävät liuoksen, jossa on 150 mg vaiku-tusainetta liuotettuna Myglioliin.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 5°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 37,2 g (0,2 moolia) ferroseeniä ja 39 g (0,22 moolia) 3,5,5-trimetyyliheksanoyyliklori-dia 600 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 29,3 g (0,22 moolia) AlCl^ tasaisesti annoksittain 120 minuutin aikana. Tätä sekoitetaan 1 3/4 tuntia 10 - 15°C:ssa. Violetiksi värjäytynyt liuos kaadetaan 1,5 Isaan jäävettä, ravistellaan, erotetaan orgaaninen faasi ja pestään peräkkäin vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella ja vielä kahdesti vedellä. Orgaanisen faasin öljymäinen jäännös liuotetaan 100 ml saan metanolia. Senjälkeen kun on lisätty 100 ml vettä, saostuu öljy, joka hiertämisen jälkeen kiteytyy. Raaka kideraassa imusuodatetaan, pestään vedellä, jäähdytetään ja pestään ensin kerran 100 ml s 11a ja sen jälkeen 50 ml s 11a -60°Cseen jäähdytettyä metanolia. Jäljelle jäävä väriltään punainen tuote sulaa kuivaamisen jälkeen 43 - 45°C:ssa. Metanolipitoisen pesuliuoksen öljy-mäisestä jäännöksestä eristetään vielä lisää 3,5,5-trimetyyliheksa-noyyli-ferroseeniä.
Claims (1)
- 6231 5 8 Esimerkki 2 37,2 g:aan ferroseeniä 400 ml:ssa metyleenikloridia lisätään tiputtaen 1 tunnin aikana 15°C:ssa seos, jossa on 29, 3 g AICI3 ja 39 g 3,5,5-trimetyyliheksanoyylikloridia 200 ml:ssa metyleenikloridia 4 tunnin seisottamisen jälkeen 25°C:ssa sekoitetaan 1 l:n kanssa jäävettä, erotetaan orgaaninen faasi ja pestään vedellä, NaHCO^-liuoksella ja jälleen vedellä. Yhdiste eristetään kuten esimerkissä 1. Punaiseksi värjäytyneen tuotteen sulamispiste on 44 -45°C. Patenttivaatimus Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 3,5,5-trimetyyliheksanoyyli-ferroseenin valmistamiseksi, jolla on kaava Fe __q\ COCH2c£-CH2C (CH3) 3 I MMM* tunnettu siitä, että ferroseeni saatetaan reagoimaan 3,5,5-trimetyyliheksanoyylihalogenidin tai 3,5,5-trimetyyli-heksaanihappoanhydridin, edullisesti 3,5,5-trimetyyliheksano-yylikloridin, kanssa inertissä liuottimessa, edullisesti mety-leenikloridissa, Friedel-Crafts-katalyytin, edullisesti alumiini-kloridin, läsnäollessa.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2623486 | 1976-05-26 | ||
DE2623486A DE2623486C2 (de) | 1976-05-26 | 1976-05-26 | 3.5.5-Trimethylhexanoyl-ferrocen, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Präparate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI771641A FI771641A (fi) | 1977-11-27 |
FI62315B true FI62315B (fi) | 1982-08-31 |
FI62315C FI62315C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=5978988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI771641A FI62315C (fi) | 1976-05-26 | 1977-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 3,5,5-trimetylhexanoyl-ferrocen |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4118509A (fi) |
JP (1) | JPS535144A (fi) |
AT (1) | AT350071B (fi) |
AU (1) | AU515495B2 (fi) |
BE (1) | BE855092A (fi) |
CA (1) | CA1089481A (fi) |
CH (1) | CH629818A5 (fi) |
DE (1) | DE2623486C2 (fi) |
DK (1) | DK228677A (fi) |
EG (1) | EG12752A (fi) |
ES (1) | ES458991A1 (fi) |
FI (1) | FI62315C (fi) |
FR (1) | FR2352825A1 (fi) |
GB (1) | GB1537974A (fi) |
GR (1) | GR72094B (fi) |
HU (1) | HU175611B (fi) |
IE (1) | IE44763B1 (fi) |
IL (1) | IL52152A (fi) |
IT (1) | IT1078980B (fi) |
NL (1) | NL7705582A (fi) |
NO (1) | NO771828L (fi) |
NZ (1) | NZ184185A (fi) |
PH (1) | PH13503A (fi) |
PT (1) | PT66599B (fi) |
SE (1) | SE426947B (fi) |
ZA (1) | ZA773160B (fi) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2815930A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Bayer Ag | Duengemittel zur versorgung von pflanzen mit eisen |
DE3404443A1 (de) * | 1984-02-08 | 1985-08-08 | Hartmut Prof. Dr. 1000 Berlin Köpf | Metallicenium-salze und deren verwendung als cytostatica bei der krebsbekaempfung |
EP0336538A1 (en) * | 1988-02-24 | 1989-10-11 | The British Petroleum Company p.l.c. | Process for preparing chiral sulphoxides |
FR2667600B1 (fr) * | 1990-10-03 | 1993-07-23 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese de monohalogenoalcanoylferrocenes. |
FR2725720B1 (fr) * | 1994-10-12 | 1997-01-03 | Modelisation Et Mise Au Point | Derives metalloceniques du diarylethylene, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques contenant lesdits derives |
US5863911A (en) * | 1994-10-12 | 1999-01-26 | Modelisation Et Mise Au Point De Molecules Medicinales | Diarylethylene metallocene derivatives, their processes of preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
ATE394941T1 (de) * | 1999-07-28 | 2008-05-15 | Swiss Caps Rechte & Lizenzen | Präparat zur verwendung als medikament und/oder nahrungsmittelergänzung |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE570298A (fi) * | 1957-08-12 | |||
GB898633A (en) * | 1957-08-12 | 1962-06-14 | Ici Ltd | Ferrocene derivatives |
GB861834A (en) * | 1959-01-07 | 1961-03-01 | Ici Ltd | Ferrocene derivatives |
GB864197A (en) * | 1959-01-07 | 1961-03-29 | Ici Ltd | An improved process for the manufacture of monopivalylferrocene derivatives |
BE587379A (fi) * | 1959-02-09 | |||
US3432533A (en) * | 1966-10-28 | 1969-03-11 | Us Air Force | Perfluoroalkyl and perfluoroacyl ferrocenes |
US3966783A (en) * | 1973-11-21 | 1976-06-29 | Fisons Limited | Compounds |
IL46027A (en) * | 1973-11-21 | 1977-06-30 | Fisons Ltd | Organo-metallic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL48713A0 (en) * | 1975-01-15 | 1976-02-29 | Fisons Ltd | Novel ferrocene derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1976
- 1976-05-26 DE DE2623486A patent/DE2623486C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-20 NL NL7705582A patent/NL7705582A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-20 ES ES458991A patent/ES458991A1/es not_active Expired
- 1977-05-23 CH CH635177A patent/CH629818A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 GB GB21809/77A patent/GB1537974A/en not_active Expired
- 1977-05-24 FI FI771641A patent/FI62315C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 NZ NZ184185A patent/NZ184185A/xx unknown
- 1977-05-24 PH PH19809A patent/PH13503A/en unknown
- 1977-05-24 IT IT23959/77A patent/IT1078980B/it active
- 1977-05-24 GR GR53550A patent/GR72094B/el unknown
- 1977-05-24 US US05/799,973 patent/US4118509A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-24 EG EG316/77A patent/EG12752A/xx active
- 1977-05-24 SE SE7706061A patent/SE426947B/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-24 IL IL52152A patent/IL52152A/xx unknown
- 1977-05-25 CA CA279,097A patent/CA1089481A/en not_active Expired
- 1977-05-25 DK DK228677A patent/DK228677A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-25 NO NO771828A patent/NO771828L/no unknown
- 1977-05-25 HU HU77HO1990A patent/HU175611B/hu unknown
- 1977-05-25 IE IE1076/77A patent/IE44763B1/en unknown
- 1977-05-25 ZA ZA00773160A patent/ZA773160B/xx unknown
- 1977-05-25 AU AU25465/77A patent/AU515495B2/en not_active Expired
- 1977-05-25 PT PT66599A patent/PT66599B/pt unknown
- 1977-05-25 AT AT373477A patent/AT350071B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-26 FR FR7716135A patent/FR2352825A1/fr active Granted
- 1977-05-26 BE BE177954A patent/BE855092A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-26 JP JP6055277A patent/JPS535144A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE44763L (en) | 1977-11-26 |
GB1537974A (en) | 1979-01-10 |
DK228677A (da) | 1977-11-27 |
FI771641A (fi) | 1977-11-27 |
EG12752A (en) | 1980-03-31 |
IE44763B1 (en) | 1982-03-24 |
HU175611B (hu) | 1980-09-28 |
CH629818A5 (de) | 1982-05-14 |
NO771828L (no) | 1977-11-29 |
IL52152A0 (en) | 1977-07-31 |
ATA373477A (de) | 1978-10-15 |
FR2352825B1 (fi) | 1980-07-04 |
SE426947B (sv) | 1983-02-21 |
AU2546577A (en) | 1978-11-30 |
BE855092A (fr) | 1977-11-28 |
IT1078980B (it) | 1985-05-08 |
DE2623486C2 (de) | 1982-12-30 |
DE2623486A1 (de) | 1977-12-15 |
JPS535144A (en) | 1978-01-18 |
ZA773160B (en) | 1978-04-26 |
AU515495B2 (en) | 1981-04-09 |
PT66599A (de) | 1977-06-01 |
IL52152A (en) | 1980-12-31 |
CA1089481A (en) | 1980-11-11 |
PH13503A (en) | 1980-05-28 |
GR72094B (fi) | 1983-09-13 |
FR2352825A1 (fr) | 1977-12-23 |
FI62315C (fi) | 1982-12-10 |
ES458991A1 (es) | 1978-02-16 |
PT66599B (de) | 1979-01-22 |
NL7705582A (nl) | 1977-11-29 |
SE7706061L (sv) | 1977-11-27 |
US4118509A (en) | 1978-10-03 |
NZ184185A (en) | 1979-04-26 |
AT350071B (de) | 1979-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4764508A (en) | Complexes of flavanolignans with phospholipids, preparation thereof and associated pharmaceutical compositions | |
JP4869077B2 (ja) | 癌治療に使用するベンゾキノン包含アンサマイシン類のアナログ | |
FI62315B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 3,5,5-trimetylhexanoyl-ferrocen | |
JP2651669B2 (ja) | 製薬学的調製物 | |
US4046914A (en) | Therapeutically active substituted saturated and mono-and polyunsaturated alkyl-glycerylethers | |
US4096278A (en) | Organic derivatives of montmorillonite for treating lipid disturbances | |
US3806601A (en) | Cholesterol- and lipoid-lowering therapeutical agent | |
KR880000871B1 (ko) | 옥사졸 유도체의 제조방법 | |
US5149697A (en) | Cobalt porphyrin pharmaceutical compositions | |
PL111745B1 (en) | Method of preparing of novel derivatives of amino acids | |
US6306837B1 (en) | Heavy metal chelating agent for oral administration, its synthesis and its uses in medicine and health protection | |
US4141991A (en) | Ferrocene derivatives | |
KR810000911B1 (ko) | "3,5,5-트리메칠 헥사노일 페로센"의 제조방법 | |
KR810000910B1 (ko) | 페로센 유도체의 제조방법 | |
US3382275A (en) | Derivatives of glyoxal dithiosemicarbazone | |
HUT64233A (en) | Process for the production of chemotherapeutical agent of antitumourous effect, small toxicity and big selectivity originated of plants | |
US4287355A (en) | Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts | |
WO2000002874A2 (en) | Integrin dependent cell adhesion inhibitors | |
US3644395A (en) | Phenylbutazone-sodium-monoglycerate | |
Mole et al. | The inhibition of histamine formation in vivo | |
KR790001019B1 (ko) | 항생물질 a204ⅰ 유도체의 제조방법 | |
EP0392913B1 (fr) | Trichlorhydrate de (diéthylamino-3 propyl)-amino-1 méthyl-5 dipyrido [4,3-b] [3,4-f] indole | |
US3833734A (en) | P-phenylenediamines as hypolipidemics | |
NL8503099A (nl) | Voedingsstof en voervoormengsel met verhoogde anticoccide werking. | |
DE2742201A1 (de) | Ferrocenderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |