DE2623486C2 - 3.5.5-Trimethylhexanoyl-ferrocen, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Präparate - Google Patents

3.5.5-Trimethylhexanoyl-ferrocen, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Präparate

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DE2623486C2 DE2623486A DE2623486A DE2623486C2 DE 2623486 C2 DE2623486 C2 DE 2623486C2 DE 2623486 A DE2623486 A DE 2623486A DE 2623486 A DE2623486 A DE 2623486A DE 2623486 C2 DE2623486 C2 DE 2623486C2
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Description

Die Erfindung betrifft das 3,5,5-Trimethylhexanoyl ferrocen der Formel
CH3
Ι
COCH2CH-CH2C(CH3)J
welches sich durch seine außergewöhnliche Wirksamkeit bei der Behandlung von Eisenmangelerscheinungen und Eisenmangelanämien auszeichnet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Ferrocenderivates der Formel I sowie pharmazeutische Präparate, die dieses enthalten.
Das Verfahren zur Herstellung des 3,5,5-Trimethylhexanoyl-ferrocens ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ferrocen mit Isononansäurehalogenid oder lsononansäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt.
Verfahren zur Herstellung von acylierten Ferrocen sind bekannt (GB-PS 8 69 504 und 8 19 108). Nach ihnen wird Ferrocen mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid unter Friedel-Crafts-Bedingungen, d. h. in Gegenwart von Lewis-Säuren wie Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Fluorwasserstoff oder Polyphosphorsäure, in Lösungsmitteln, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, Äthern. Nitromethan, Äthylenchlorid, zur Reaktion gebracht.
Beim Arbeiten mit Aluminiumchlorid werden dabei bevorzugt Diacylverbindungen erhalten, während Monoacylverbindungen in Gegenwart von Fluorwasserstoffoder Polyphosphorsäure entstehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise mit Isononansäurechlorid in Gegenwart von Alurniniumchlorid und Methylenchlorid als Lösungsmittel durchgeführt.
Bei der Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindung I war es überraschend, daß diese als Monoacylferrocenverbindung bei Verwendung von Aluminiumchlorid unter den angewandten Versuchsbedingungen in guter Ausbeute erhalten werden kann. Aluminiumchlorid hat gegenüber der Verwendung z. B. von Fluorwasserstoff den Vorteil der ungefährlicheren Handhabung und der leichteren Dosierbarkeit.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Ferrocen mit lsononansäurehalogenid oder lsononansäureanhydrid, das in mindestens äquitnolarer Menge oder bis zu einem lOproz. Überschuß angewandt wird, in einem inerten Lösungsmittel wie Methylendichlorid, Äthylendichlorid, Schwefelkohlenstoff, und vorzugsweise in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, dessen Menge der verwendeten Menge an Isononansäurehalogenid oder -anhydrid (molare Mengen) entspricht, umgesetzt.
Die Reaktion wird zwischen -30 und 8O0C, vorzugsweise zwischen —10 und 3O0C ausgeführt.
Bei der bevorzugten Durchführung des Verfahrens kann entweder Ferrocen und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid vorgelegt und das Säurechlorid zugetropft weiden, oder es kann zur Suspension vom Aluminiumchlorid in Methylerichlorid ein Gemisch aus Ferrocen und Säurechlorid, gelöst in Methylenchlorid, gegeben werden. Ein besonders reines Produkt in guter Ausbeute entsteht dann, wenn zur Lösung von Ferrocen in Methylenchlorid ein Gemisch aus Säurechlorid und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid zugetropft wird, oder wenn zu einer Lösung von Ferrocen und Isononansäurechlorid in Methylenchlorid Aluminiumchlorid portionsweise zugegeben wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist außergewöhnlich wirksam bei der Behandlung von Eisenmangelerscheinungen sowie von Eisenmangelanäm cn beispielsweise bei chronischem oder intermittierendem Blutverlust. Nach oraler Applikation wird ein Eisenmangel infolge Umgehung der normalen für ionisches Eisen geltenden Regulationsmechanismen im Darm in kurzer Zeit ausgeglichen. So werden die Folgen einer Eisenmangeldiät bei Ratte und Maus, wie vermindertes Körpergewicht, Abfall des Hämoglobins, des Hämatokrits, des Serumeisens sowie der Erythrozytenzahl nach einmaliger Gabe einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung, die etwa 1,3 mg Eisen/Tier bzw. 52 mg Eisen/kg Tier entspricht, voll kompensiert.
Die Verbindung wird oral gut resorbiert, die Ausscheidung an unveränderter Substanz im Urin liegt unter der Promillegrenze. Sie zeichnet sich dazu durch eine extrem geringe Toxizität aus, die mittlere akute orale Toxizität an Mäusen beträgt 2700 (2370 bis 3075) mg/kg, an Ratten 3340 (2940 bis 3790) mg/kg (in Sesamöl gelöst applizicrl).
Die Verbindung wird in der Leber voll metabolisiert, d. h. das Eisen wird freigesetzt und in der zur Hämoglobinbildung verwertbaren Speicherform, d. h. in Leberferritin und bei Überschuß an zugesetzter Substanz, in Ferritin und in Hämosiderin eingebaut Dieser durch biochemische Bestimmung des Ferritineiweißes sowie dessen Grad der Eisensättigung quantitativ nachweisbare Metabolismus wird durch histologische Vergleichsuntersuchungen bestätigt, wobei die Vermehrung des Leberferritins an einer Berliner-Blau-Reaktion als gleichmäßige Blautönung des Cytoplasmas der Leberzellen und etwa gebildetes Hämosiderin als feine blaue Körnung erkennbar ist
In dieser Fähigkeit, das zur Blutbildung verwertbare Eisen der Leber zu erhöhen, ist die erfindungsgemäße Verbindung bekannten Ferrocenderivaten eindeutig überlegen. Dies zeigen vergleichende Untersuchungen mit den in den Brit Patenten No. 8 19 108 und 8 69 504 beschriebenen Feirocenderivaten 2a—d, wobei 2d nach Literaturangaben (Brit J. Pharmacol. 24, 352, 1965) optimal insbesondere bezüglich der Eisenverwertbarkeit ist.
2a. Hexahydrobenzoyl-ferrocen
2b. 1 ,r-Di-(3,5,5-Trimethyl-hexanoyl)ferrocen
25 2a 1,1 '-Di-Hexahydrobenzoyl-ferrocen
2d. I,l'-Di-Neopentylferrocen
Die Verbindungen wurden 6 männlichen Ratten und 6 männlichen Mäusen an 2 aufeinanderfolgenden Tagen in Einzeldosen, die einem EisengehaJt von 522 mg Fe pro kg Tier entspricht, verabreicht Die Tiere wurden 24 Stunden nach der 2. Applikation getötet
Histologisch zeigt die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber 2a und 2b einen wesentlich stärkeren Anstieg des Leberferritins, wobei einzelne Hämosiderinkörnchen beobachtet werden. Die Verbindungen 2c und 2d bringen keine histologisch erkennbare Vermehrung des Leberferritins zustande. Diese Befunde werden durch die quantitative Bestimmung des Leberferritin-proteins sowie dessen Eisengehalt bestätigt (Tabelle). Dazu wird Ferritin aus der Leber durch Hitzedenaturierung, Ammonsulfatfraktionierung und Gelfiltration isoliert, das Protein durch Aminosäureanalyse und der Eisengehalt durch Atomabsorption bestimmt. Aus den Werten der Tabelle ist ersichtlich, daß das Ferritinprotein und die Eisensättigung des Ferritins nach Applikation der erfindungsgemäßen Verbindung 1 im Vergleich zu den bekannten Verbindungen 2a bis d wesentlich stärker angestiegen ist
Tabelle
Analyse des Ferritins aus Rattenleber"
Substanz Ferntin-Eisen mg Fe/kg Tier Ferritin-Eiweiß Verhältnis Dosis2'
pg/g Gewebe pg/g Gewebe Eisen/Protein mg/kg
1 652 761 0,85 2X300
2a 209 479 0,43 2X277
2b 148 567 0,26 2X436
2c 94 224 0,42 2X380
2d 61 130 0,38 2X305
Kontrolle 59 365 0,16 -
" Mittelwerte aus 6 Tieren
2> entspricht 52,2
Die erfindungsgemäße Verbindung wird angewandt als aktive Komponente in pharmazeutischen Zubereitungen, wobei Präparate zur oralen Verabreichung bevorzugt werden. Die Präparate können den Wirkstoff an sich oder im Gemisch mit weiteren Stoffen enthalten. Die Höhe der verabreichten Dosis ist selbstverständlich abhängig von der Art der gewünschten Behandlung und von der Verabreichungsweise. Bei oraler Verabreichung werden befriedigende Ergebnisse mit Dosen von 10 bis 300 mg an aktiver Substanz pro kg Tierkörpergewicht erzielt, beim Menschen variiert die tägliche Dosis zwischen 50 bis 1000 mg an aktiver Substanz pro Mensch, wobei Einzeldosen von 50 bis 1000 mg, insbesondere von 50 bis 250 mg, vorzugsweise ein bis dreimal täglich gegeben werden können.
Als Zubereitungsformen für die orale Applikation kommen z. B. in Frage Tabletten, Steckkapseln, alkoholische oder ölige Suspensionen bzw. Lösungen. Geeignete inerte Träger für Tabletten und Dragees sind 2. B. Magnesiumcarbonat, Lactose, Stearinsäure, Milchzucker, Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z. B. Magnesiumstearat. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen insbesondere pflanzliche, tierische oder synthetische öle wie Lebertrag oder Sonnenblumenöl in Betracht.
Die aktive Verbindung kann auch zu einer Paste, Kaugummi oder Kautabletten, zu einer Trinkampulle oder auch in Kombination mit Nahrungsmitteln formuliert werden. Die Zubereitungsformen können auch andere phannakologisch aktive Komponenten wie Vitamine, z. B. Vitamin B12, Vitamin C oder Folsäure, Analgetika wie Aspirin oder Anthelmintika enthalten. Die Präparate können weiterhin als Zusätze Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe enthalten. Eine geeignete Zubereitungsform für die orale Anwendung sind z. B. Gelatinekapseln, die eine Lösung von 150 mg der Wirksubstanz, gelöst in Mygliol, enthalten.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Zu einer auf 50C gekühlten Lösung von 37,2 g (0,2 Mol) Ferrocen und 39 g (0,22 Mol) Isononansäurechlorid in 600 ml Methylenchlorid werden portionsweise während 15 Min.29,3 g(0,22 Mol) AlCl3 zugegeben.
Es wird IV4 Stunden bei 10 bis 150C nachgerührt, die
5 6
violett gefärbte Lösung in 131 Eiswasser gegossen, Trimethylhexanoyl-ferrocen isoliert
geschüttelt die organische Phase abgetrennt und . .
nacheinander mit Wasser gesättigt wäßriger Natriumbi- Beispiel 2
carbonatlösung und noch zweimal mit Wasser gewä- Zu 37,2 g Ferrocen in 400 ml Methylenchlorid wird
sehen. Der ölige Rückstand der organischen Phase wird 5 während 1 Stunde bei 15°C eine Mischung aus 293 g
in 100 ml Methanol gelöst Nach Zugabe von 500 ml AlCl5 und 39 g Isononansäurechlorid in 20OmI Methy-
Wasser fällt ein öl aus, das nach Reiben kristallisiert lenchlorid getropft Nach 4 Stunden Stehen bei 25°C
Der rohe Kristallbrei wird abgesaugt mit Wasser Wlrd mit 1 1 Eiswasser ausgerührt, die organische Phase
gewaschen, gekühlt und einmal mit 100 ml, sodann mit abgetrennt und mit Wasser, NaHCO3-Lösung und
50 ml Methanol von -6O0C gewaschen. Das verblei- )0 wieder mit Wasser gewaschen. Die Verbindung wird
bende rotgefärbte Produkt schmilzt nach dem Trocknen wje in Beispiel 1 isoliert Das rotgefärbte Produkt hat
bei 43 bis 45° C Aus dem öligen Rückstand der einen Schmp. von 44 bis 45° C.
methanolischen Waschlauge wird noch weiteres 33,5-

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. 344-Trimethylhexanoyl-ferrocender Formel
    CH3
    -COCH2CH—CHjC(CHj)5 (D
  2. 2. Verfahren zur Hersteilung von 3,5,5-Trimethylhexanoyl-ferrocen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ferrocen mit lsononansäurehalogenid oder Isononansäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt.
  3. 3. Arzneimittel enthaltend 3,5,5-Trimethylhexanoyl-ferrocen gemäß Anspruch 1.
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