FI62297B - Foerfarande foer framstaellning av 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2h-1,2-bensotiazin-3-karboxylsyra-1,1-dioxid vilken foereningkan anvaendas saosom mellanprodukt vid framstaellning av taninflammatoriska 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2h-1,2-bensoti iaz-3-karboxamid-1,1-dioxider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2h-1,2-bensotiazin-3-karboxylsyra-1,1-dioxid vilken foereningkan anvaendas saosom mellanprodukt vid framstaellning av taninflammatoriska 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2h-1,2-bensoti iaz-3-karboxamid-1,1-dioxider Download PDFInfo
- Publication number
- FI62297B FI62297B FI771799A FI771799A FI62297B FI 62297 B FI62297 B FI 62297B FI 771799 A FI771799 A FI 771799A FI 771799 A FI771799 A FI 771799A FI 62297 B FI62297 B FI 62297B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- dihydro
- dioxide
- crown
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Uia»—I Γβΐ ««KUULUTUSjUtRAISU
(11> utlAgcnincsskrift1 •jJaRX c Patentti syönn.tty 10 IS 1102 «^gTjVC· (4¾ Patent neOdelat (S1) K»-lk?/lnt.CI.3 C 07 D 279/02 771700 SUOMI—FINLAND pi) Pwetweimini (2¾ HakrniliplM—Ameknln|«d«c 07-06.77 (23) Alkupllvi—GIMfh«tada( 07-06.77 (41) Tullut lulkMul — BltvH ofTamtlf 11.12.78
PaMnttt-ja rekisterihallitus (44) NIMMkalpwwn )· kwiLfulkatam p*m.—· 31-08.82
Patent- och registerstyrelsan ' Ameksn utiifd ech uti.*krtft«n pubum-ad (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkwn—B«|«pd prtoriwt 10.06.76 usa(us) 691+572 (71) Pfizer Inc., 235 East l+2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Philip Dietrich Hammen, East Lyme, Connecticut, USA(US) (7I+) 0y Kolster Ah (5I+) Menetelmä 3,l+-dihydro-2-metyyli-l+-okso-2H-1,2-bent sotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,l-dioksidin valmistamiseksi, jota yhdistettä voidaan käyttää välituotteena tulehdusta ehkäisevien 3,l+-dihydro--2-metyyli-l-okso-2H-l,2-bentsotiätsiini-3-karboksiamidi-1,1-di-oksidien valmistuksessa - Förfarande för framställning av 3,l+-di-hydro-2-metyl-U-oxo-2H-l,2-bensotiazin-3~karboxylsyra-l,1-dioxid, vilken förening kan anvandas säsom mellanprodukt vid framställning av antiinflammatoriska 3,l+-dihydro-2-metyl-U-oxo-2H-l,2-bensotia-zin-3-karboxamid-l,1-dioxider Tämä keksintö koskee menetelmää 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-1,2-bentsodiatsiini-3-karboksyylihappo-1,1-dioksidin valmistamiseksi/ joka on arvokas välituote syntetisoidessa ei-steroidisia tulehduksenestoaineita, nimittäin N-(2-pyridyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidia ja N-(2-tiatsolyyli)-3/4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-1,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-1,1 -dioksidia.
Asiantuntijat tuntevat hyvin /J-ketokarboksyylihappojen pysy-mättömyyden, mikä ilmenee niiden taipumuksesta dekarboksyloitua.
2 62297
Yhdysvaltalaisessa patentissa 3,892,740, julkistettu 1. 7. 1975, ja J. Heterocyclic Chem., 13, 333 (1976) on kuvattu 3,4-dihydro-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidien valmistusta hydrolysoimalla vastaavaa esteriä, mutta muodostuttu-aan ne dekarboksyloituivat nopeasti. Havaittu pysymättömyys johtuu niiden /3-ketorakenteesta.
Tulehduksenestoaineina käyttökelpoisten N-substituoitujen 3,4-dihydro-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidien valmistusta on kuvattu yhdysvaltalaisissa patenteissa 3,591,584, 3,891,637 ja 3,892,740, julkistettu vastaavasti 6. 7. 1971, 24. 6. 1975 ja 1. 7. 1975.
Ensimmäisessä patentissa julkistetaan kaksi tietä N-substituoi-tujen bentsotiatsiinikarboksamidi-1,1-dioksidien syntetisoimiseksi: a) annetaan sopivan 3,4-dihydro-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidin reagoida orgaanisen isosyanaatin kanssa, ja b) ammonoly-soidaan 3,4-dihydro-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyyli-happo-1,1-dioksidin esteri ammoniakilla tai sopivalla amiinilla. Toisessa patentissa kuvataan tällaisten yhdisteiden valmistusta, joissa N-substituentti on heterosykli, transamidointireaktion avulla. Kolmannessa patentissa kuvataan tällaisten karboksamidi-j ohdannaisten valmistusta antamalla 3,4-dihydro-4.-alkoksi-2H-l ,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidin reagoida kytkentä-aineen (disykloheksyylikarbodi-imidi, P0C13, N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliini) kanssa, jonka jälkeen annetaan muodostuneen karboksamidin reagoida mineraalihapon kanssa 4-alkoksi-ryhmän muuttamiseksi 4-oksoryhmäksi.
Kaikissa tapauksissa ko. käytetyssä synteesitavassa estetään huolellisesti 3,4-dihydro-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-1,1-dioksidin muodostuminen tilapäisenä välituotteenakin, jotta voitaisiin välttyä tällaisten happojen /3-ketofunk-tion yllä kuvatulta pysymättömyydeltä. Tällaisten happojen ilmoitettu pysymättömyys johtuu /^-ketohappojen hyvin tunnetusta taipumuksesta dekarboksyloitua.
Nyt on odottamatta ja yllättäen havaittu, että 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-di-oksidi (kaava I) voidaan valmistaa ja eristää kiteisenä yhdisteenä, joka on pysyvä ympäristölämpötilassa, hydrolysoimalla sen esteri hydroksidi-ioneja tuottavan yhdisteen läsnäollessa, jonka jälkeen reaktioseos hapotetaan pH-arvoon alle 6,0.
3 62297
.COOH
ΙΟΙ N-CH3 I
°2 Näin muodostunut happo on arvokas välituote valmistettaessa ei-steroidisia tulehduksenestoaineita, esim. kaavaa II olevia, asyloimalla sopivaa amiinia.
0 j
.. Il C-NHZ
[0}^s^-cH3 °2
Kaavassa II Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli.
Tämän keksinnön menetelmä 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidin valmistamiseksi tunnetaan siitä, että hydrolysoidaan hydroksidi-ioneja tuottavan yhdisteen läsnäollessa kaavaa III
JL ^^C-OR
(oY i CH3 °2 oleva yhdiste, jossa R on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyylialkyyli, jonka alkyyliosassa on kolmeen saakka hiiliatomeja, jonka jälkeen reaktioseos hapotetaan kaavan I yhdisteen saamiseksi.
Kaavoja I, II ja III olevat yhdisteet ovat keto- ja enoli-tautomeerien seoksia, mikä ilmenee yhdysvaltalaisesta patentista 3,892,740. Kaavat I, II ja III esittävät ketotautomeerejä. Tämän keksinnön patenttisuojapiiriin kuuluvat tässä kuvattujen yhdisteiden molemmat tautomeerit. Yksinkertaisuuden vuoksi kuvataan vain ketomuotoja.
3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l, 2-bentsotiatsi.ini-3-kar bok- " 62297 syylihappo-1,l-dioksidiesterit valmistetaan yhdysvaltalaisessa patentissa 3,591,58^ kuvatun menetelmän mukaan. Hydrolyysimenetelmäs-sä 1-k hiiliatomia sisältävät alkyyliesterit, erityisesti metyyli-ja etyyliesterit ovat suositeltavia reaktantteja helpon valmistuksensa vuoksi.
Kaavan III esterien hydrolyysi suoritetaan hydroksidi-ionien läsnäollessa käyttäen hydroksidi-ionilähteinä metallihydroksideja kuten alkalimetalli- ja maa-alkalimetallihydroksideja. Hydrolyysi voidaan suorittaa vesipitoisissa tai vedettömissä liuotin-systeemeissä. Vesiliuotinsysteemissä hydrolyysi suoritetaan 20°C:sta reaktioväliaineen palautuslämpötilaan. Metallihydroksideista alka-limetallihydroksidit ovat suositeltavia ja jopa ensisijaisia paremman vesiliukoisuutensa ansiosta maa-alkalimetallihydroksidien liukoisuuteen verrattuna. Suositeltavia alkalimetallihydroksideja ovat natrium- ja kaliumhydroksidi saatavuutensa ja suurtuotantoa ajatellen muihin alkalimetallihydroksideihin verrattuna paremman taloudellisuutensa vuoksi.
Suositeltavat maa-alkalimetallihydroksidit ovat kalsium- ja magnesiumhydroksidi hintansa ja saatavuutensa vuoksi verrattuna muihin maa-alkalimetallihydroksideihin.
Metallihydroksidien lisäksi voidaan hydroksidi-ionilähteinä käyttää kvaternäärisiä ammoniumhydroksideja kuten tetra-alkyyli-ammoniumhydroksideja, trialkyyli-bentsyyliammoniumhydroksideja ja dialkyylidibentsyyliammoniumhydroksideja, joiden alkyyliryhmissä on 1-12 hiiliatomia. Tällaisten emästen edustajia ovat tetrametyyli-ammoniumhydroksidi, dimetyylidibentsyyliammoniumhydroksidi ja trimetyylibentsyyliammoniumhydroksidi.
Metallihydroksidin ja esterireaktantin moolisuhde ei ole kriittinen ja se voi vaihdella n. 1:1 - n. 10:1. Käytännössä moolisuhde n. 1:1 - n. 5:1 on osoittautunut tehokkaaksi tyydyttävän hydrolyysinopeuden ja -saannon saavuttamiseksi.
Toimittaessa vedettömässä liuotinsysteemissä samat, yllä kuvatut metallihydroksidit voivat olla hydroksidi-ionilähteenä. Reaktion tehostamiseksi metallihydroksidin.liukenemista parannetaan kruunueetterillä, so. makrosyklisellä eetterillä hiilivetyliuotti-messa kuten bentseenissä tai tolueenissa.. Tässä menetelmässä käyttökelpoisia kruunueettereitä ovat 18-kruunu-S,dibentso-18-kruunu-6, 5 62297 ja sykloheksyyli-15-kruunu-5. Vedettömien liuotinsysteemien suositeltavia hydroksidi-ionilähteitä ovat alkalimetallihydroksidit, koska kruunueetterit kompleksoivat melko voimakkaasti alkalimetal-likationeja, ne on helppo saattaa liuokseen ja niiden reaktiokyky paranee kruunueetterien läsnä ollessa. Suositeltavat alkalimetal-lihydroksidit ovat kalium- ja natriumhydroksidi.
Hydrolyysi vedettömässä systeemissä kruunueetterin avulla on suositeltavaa, koska siten saadaan haluttu 3,*+-dihydro-2-metyyl.i-li-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidi hyvin saannoin.
Käytettäessä kruunueettereitä alkalimetalli- tai maa-alka-limetallihydroksidin ja kruunueetterin sekä esterireaktantin mooli-suhde voi yleensä olla n. 1:0,1:1 - n. 100:1:10. Käytännössä käytetään metallihydroksidin ylimäärää, koska tämä lyhentää reaktioaikaa ja mahdollistaa esterin täydellisemmän hydrolyysin kuin pienemmät määrät metallihydroksidia. Tietenkin .voidaan käyttää suurempia kruunueetterisuhteita. Tavallisesti reaktio suoritetaan käytetyn liuottimen n. palautuslämpötilassa. Yleensä lämpötila on n. 80° -n. 150°C tietenkin riippuen käytetystä liuottimesta (esim. bentsee-ni, tolueeni tai ksyleeni).
Kruunueetteri-alkalimetallikompleksit voidaan valmistaa etukäteen tai reaktion yhteydessä. Työn helpottamiseksi on yleensä edullista muodostaa kompleksit reaktion yhteydessä ja käyttää alkalimetallihydroksidin ylimäärää reaktion.nopeuttamiseksi. Ennalta kompleksit valmistetaan antamalla sopivan emäksen, esim. kalium-hydroksidin ja sopivan kruunueetterin reagoida metanolissa tai bentseenissä. Sitten metanoli tai bentseeni. poistetaan ja jäännökseen lisätään tolueenia tai bentseeniä.
Hydrolyysituote eristetään säätämällä sen vesiliuoksen pH arvoon n. 0 - n. 6,0. Taloudellisista syistä käytetään tavallisesti mineraalihappoja ja erityisesti kloorivetyhappoa. Hydrolysoitaessa vedettömässä liuotinsysteemissä kiinteä hydrolyysituote eristetään sopivin menetelmin (suodatus, sentrifugointi) liuotinsystee-mistä jonka jälkeen se liuotetaan veteen ennen pH-arvon säätöä. Yleensä käytetään mineraalihappoja ja erityisesti kloorivetyhappoa taloudellisista syistä. Hydrolysoitaessa vedettömässä liuotinsysteemissä kiinteä hydrolyysituote eristetään sopivin menetelmin 6 62297 (suodatus, sentrifugointi) liuotinsysteemistä ja liuotetaan veteen ennen pH-arvon säätöä. Suositeltava pH-alue on n. 1 - n. 4, erityisesti n. 2-3.
Kuten yllä mainittiin 3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidi on arvokas välituote valmistettaessa N-(2-pyridyyli)- ja N-(2-tiatsolyyli)-3,4-dihydro- 2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksideja, jotka molemmat ovat tehokkaita tulehduksenestoaineita. Nämä yhdisteet valmistetaan asyloimalla sopivaa amiinia O^NH^, esim. 2-aminopyridiiniä tai 2-aminotiatsolia, 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-i ,1-dioksidin karboksiryhmän reaktiokykyisellä funktiojohdannaisella. Happoreak-tantin sopivia reaktiokykyisiä funktiojohdannaisia ovat happoklori-di, happobromidi, happoatsidi, N-hydroksisukkiini-imidin, N-hydrok-siftalimidin, fenolin tai tiofenolin aktiiviset esterit tai tioes-terit, reaktiokykyiset välituotteet, jotka muodostuvat erilaisten dehydratoivien "kytkentä”aineiden kanssa kuten N,N*-disykloheksyyli-karbodi-imidi, N,N ’ -karbonyylidi-imidatsoli, N ,N ’ -karbony.y liditriat-soli, N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliini, alkoksiase-tyleeni tai heksahalosyklotrifosfatriatsiinit sekä seka-anhydridit alkoksikarbonihappojen (erityisesti niiden, joiden alkoksiryhmissä on 1-4 hiiliatomia) tai bentsyylioksikarbonihapon kanssa.
Suositeltavia asyloimisaineita ovat happokloridi ja seka-anhydridit helpon valmistuksen ansiosta.
Asylointi suoritetaan vesipitoisissa tai vedettömissä liuotin-systeemeissä. Vesisysteemeissä reaktio.suoritetaan yleensä pH-arvossa n. 6 - n. 9 ja lämpötilassa n. 0° - n. 50°C. Käytettäessä happokloridia reaktio voidaan myös suorittaa veden ja veteen sekoit-tumattoman orgaanisen liuottimen kuten metyyli-isobutyyliketonin tai alempien alkyyliasetaattien pysymättömissä emulsioissa pH-alu-eella n. 2 - n. 4. Käytettäessä karbodi-imidiä vesisysteemissä pH säädetään mieluiten alueelle n..5 - n. 8, erityisesti n. 6-7. Tyypillisessä menetelmässä happoreaktantti ja karbodi-imidi sekoitetaan ekvimolaarisessa suhteessa sopivassa liuottimessa (tetrahydro-furaani, dioksaani) ja lisätään huoneenlämpötilassa amiinia sisältävä veden ja veteen sekoittumattoman orgaanisen liuottimen (vesi plus dioksaani tai tetrahydrofuraani) liuos ja seosta sekoitetaan 62297 useita tunteja reaktion saattamiseksi loppuun. Lämpötila on tavallisesti n. -5° - 30°C. Useimmissa tapauksissa käytetään kondensoi-misaineen ylimäärää n. 10 %:iin saakka. Asylointituote eristetään alan tuntemin menetelmin.
Käytettäessä asyloimisaineena happokloridia lisätään happo-akseptori, mieluiten orgaaninen emäs kuten trietyyliamiini, pyri-diini tai N-metyylianiliini tai ylimäärä amiinireaktanttia (I^NH^) tai epäorgaaninen emäs kuten natriumkarbonaatti tai -bikarbonaatti.
Esimerkki 1 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karbok-syylihappo-1,1-dioksidi (hydrolyysi vesiväliaineessa)
Lisättiin 50 g metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,l-dioksidia 70°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 160 g natriumhydroksidia 500 mlrssa vettä. Muodostunutta sitruunan keltaista suspensiota kuumennettiin 45 minuuttia 90 - 95°C:ssa ja jäähdytettiin sitten jää-vesihauteessa huoneenlämpötilaan. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 1-1,5 lisäämällä vähitellen 350 ml väkevää kloorivetyhappoa.. Tarpeen mukaan lisättiin jääpaloja lämpötilan pitämiseksi alle 35°C. Happotuote saostui ja raestettiin sekoittamalla.15 minuuttia 10 - 15°C:ssa.
Sakka eristettiin imusuodattamalla, pestiin 100 ml:11a vettä ja sus-pendoitiin uudelleen 250 mlraan vettä puoleksi tunniksi kloorivety-happoylimäärän poistamiseksi. Liuotettiin 25 g kosteata suodoskakku (kostean suodoskakun.kokonaispaino 25,5 g) 150 ml:aan lämmintä me-tanolia, liuos suodatettiin ja suodokseen lisättiin 50 ml vettä. Ymppäyskiteiden lisääminen aiheutti tuotteen välittömän saostumisen. Suspensio raestettiin sekoittamalla puoli tuntia n. 10°C:ssa. Valkoinen, kiteinen tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin. Saanto 13.,2 g, sp. 144-146°C.
Haihduttamalla suodos .puoleen tilavuuteen saatiin tuotetta lisää 3,2 g. Toistamalla tämä menetelmä saatiin vielä 2,6 g. Kokonaissaanto .16 ,4 g (34,6 %).
MS (molekyyli-ioni) = 255 IR (KBr): 3535 cm ^ (etanolinen OH), 2900-2000 cm*'1' (happo-0H), 1660 cm’1 (C = 0), 1340, 1170 cm-1 (SO2).
Toistamalla tämä menetelmä, mutta käyttäen emäksenä kalium-hydroksidia, litiumhydroksidia, kalsiumhydroksidia, magnesium- 8 62297 hydroksidia ja bariumhydroksidia saatiin vastaavia tuloksia.
Esimerkki 2 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karbok- syylihappo-1,1-dioksidi, hydrolyysi vedettömässä väliaineessa (kruunueetterimenetelmä)
Mekaanisesti sekoitettuun seokseen., jossa oli 2,8 g kalium-hydroksidia, 6,73 g metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia ja 100 ml bentseeniä lisättiin minuutin aikana liuos, jossa oli 0,93 g disykloheksyyli-18-kruunu-6 :tta 10 ml:ssa bentseeniä.. Reaktioseosta kuumennettiin kaksi tuntia pystyjäähdyttäen. Lisättiin 2,8 g kaliumhydroksidia ja pystyjäähdyttäen kuumennusta jatkettiin kaikkiaan 50 tuntia. Keltaisenruskea suspensio suodatettiin kuumana, suodoskakkua pestiin 50 ml :11a bentseeniä ja kuivattiin. Kakku liuotettiin 100 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädettiin arvoon 1,0 kloorivetyhapolla lämpötilassa n. 15°C. Muodostunut sakka raestettiin puoli tuntia, suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin 4,4 g epäpuhdasta tuotetta.
Tämä liuotettiin 49 ml:aan lämmintä metanolia, liuos suodatettiin ja laimennettiin lisäämällä hitaasti 63 ml vettä. Muodostunut sakka raestettiin puoli tuntia 10 - 15°C:ssa, suodatettiin, pestiin 2 x 10 ml:11a vettä ja ilmakuivattiin. Saanto 3,5 g, 61,9 %, sp. 134-141°C.
Toistamalla tämä menetelmä, mutta käyttäen 18-kruunu-6, di-bentso-18-kruunu-6 , sykloheksyyli-18-kruunu-6 , s.ykloheksyyli-15-kruunu-5 ja natrium- tai kaliumhydroksidia, litiumhydroksidia ja dibentso-14-kruunu-4, barium- tai strontiumhydroksidia ja binaftyyli-20-kruunu-6 tai kalsiumhydroksidia ja dibentso-3.0-kruunu-10 saatiin happo.
Esimerkki 3
Seuraten esimerkin 1 tai 2 menetelmää alla taulukoidut esterit hydrolysoitiin 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksyylihappo-1,1-dioksidiksi.
9 62297 CH3 °2 ^1 Esimerkin menetelmä C2H5 tert.-C^H^ 2 n-C8II17 n-c8ll17 2 η"°12Π25 1 n“C12n25 2 C6H5CH2 c6n5iCll2h C6H5(CH2^2 2
Esimerkki H
N-(2-pyridyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli-14-okso-2H-l,2-bentso- tiatsiini-3-karboksamidi-l,l-dioksidi
Magneettisekoittimellä, palautusjäähdyttimellä ja lasitul-pilla varustettuun 25 ml kolmikaulapyörökolviin lisättiin 1,82 ml tionyylikloridia, 1,28 ml isöpropyylieetteriä ja 1,28 g 3,H-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l ,1-dioksidia. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoittaen viisi tuntia ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja muodostunutta liuosta käytettiin välittömästi seuraavassa vaiheessa.
Yllä muodostuneen happokloridin Ν,Ν-dimetyyliformamidiliuok-seen lisättiin sekoittaen 1,03 g 2-aminopyridiiniä. Eksotermisessa reaktiossa muodostui punainen väri, joka n. viidessä minuutissa muuttui oranssinkeltaiseksi. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön ja laimennettiin lisäämällä hitaasti 40 ml vettä. Muodostunut sakka raestettiin puoli tuntia, suodatettiin, pestiin vedellä, ilmakui- ίο 622 97 vattiin ja saatiin 1,3 g (79 %) tuotetta, sp. 160-175°C. Se puhdistettiin liuottamalla 50-60°C:ssa N,N-dimetyyliasetamidiin (1 ml/0,1 g), saostettiin siitä lisäämällä viisinkertainen tilavuus metanolia ja jäähdytettiin. Puhtaan tuotteen saanto 30 %, sp. 19 8-200°C. Yhdiste tunnistettiin infrapuna- ja massaspektrometrian avulla.
Sama tulos saatiin korvaamalla tionyylikloridi tionyylibromi- dilla.
.Esimerkki 5 N- (2-tiatsolyyli)-3 ,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l, 2-bentso- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi
Toistettiin esimerkin 4 menetelmä, mutta käytettiin 510 mg 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyyli-happo-1,1-dioksidia, 1,45 ml tionyylikloridia, 10,0 ml isopropyyli-eetteriä ja 2,0 ml N,N-dimetyyliformamidia 3,4-dihydro-2-metyyli“4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidin happokloridin valmistamiseksi.
Sitten happokloridin annettiin reagoida 400 mg:n kanssa 2-aminotiatsolia esimerkin 4 asyloimismenetelmän mukaan ja saatiin 532 mg (79 %, epäpuhdas) otsikkoyhdistettä.
Se puhdistettiin liuottamalla 60°C:ssa 3 ml:aan N,N-dimetyyli-asetamidia, suodattamalla liuos ja laimentamalla suodosta 15 ml:11a metanolia, jolloin saatiin tuote. Saanto 208 mg (33 %), sp. 234 -240°C. Toistamalla tämä käsittely saatiin puhdas tuote. Tuote tunnistettiin infrapuna- ja massaspektrometrian avulla.
Esimerkki 6 N-(2-pyridyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentso- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi
Liuokseen, jossa oli 127 mg 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidia ja 52 mg 2-aminopyridiiniä 5 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 148 mg N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydro-kinoliinia 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa (23°-25°C) ja haihdutettiin sitten va-kuumissa öljyksi. Ohutkerroskromatografiointi silikageelilevyillä systeemissä bentseeni-etikkahappo (95:5) ja levyjen tarkastelu li 62297 366 m^u lampun alla osoitti vertaamalla tunnettuun näytteeseen, että otsikkoyhdiste oli sama.
Toistamalla tämä menetelmä, mutta käyttäen kytkentäaineina N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihyrokinoliinin asemasta N,N’~ disykloheksyylikarbodi-imidiä, N,N?-karbonyyli-s-triatsiinia, N,N-karbonyylidi-imidatsolia, etoksiasetyleeniä, difenyyliketeeni-p-tolyyliamiinia, N-hydroksisuksiini-imidiä, N-hydroksiftalimidiä tai N-hydroksipiperidiiniä saatiin vastaavia tuloksia.
Claims (10)
1. Menetelmä 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-1,2-bentso-tiatsiini-3-karboksyylihappo-1,1-dioksidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan hydroksyyli-ioni-lähteen läsnäollessa yhdiste, jonka kaava on O roT^0*1 I V— I N-CH Vns ^ 3 °2 jossa on 1 - 12 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyylialkyyli, jonka alkyyliosassa on 1 - 3.hiiliatomia, jonka jälkeen muodostunut tuote hapotetaan pH-arvoon n. 0 - 5,5.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hydrolyysi suoritetaan vesiliuotinsysteemissä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hydrolyysi suoritetaan lämpötilassa n. 20°C -liuottimen palautuslämpötila.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että R.j on alkyyli, mieluiten metyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hydrolyysi suoritetaan vedettömässä liuotinsys-teemissä kruunueetterin läsnäollessa.
6. Jonkun ylläolevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksidi-ionilähteenä on alkalime-tallihydroksidi.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että alkalimetallihydroksidi on natriumhydroksidi.
8. Patenttivaatimuksen 1 tai 5 mukainen menetelmä, tun.- n e t t u siitä, että alkalimetallihydroksidi on kaliumhydroksidi, vedetön liuotin on bentseeni tai tolueeni ja kruunueetteri on 18-kruunu-6, disykloheksyyli-18-kruunu-6, dibentso-18-kruunu-6 tai sykloheksyyli-18-kruunu-6. 13 62297
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että liuotin on bentseeni, kruunueetteri on disyklo-heksyyli-18-kruunu-6 ja alkalimetallihydroksidi on kaliumhydr-oksidi.
10. Välituotteena tulehdusta ehkäisevien 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidien valmistuksessa käytettävä kiteinen 3,4-dihydro-2-metyyli-· 4-okso-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-1,1-dioksidi. h 62297
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/694,572 US4100347A (en) | 1976-06-10 | 1976-06-10 | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| US69457276 | 1976-06-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771799A FI771799A (fi) | 1977-12-11 |
| FI62297B true FI62297B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62297C FI62297C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=24789395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771799A FI62297C (fi) | 1976-06-10 | 1977-06-07 | Foerfarande foer framstaellning av 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2h-1,2-bensotiazin-3-karboxylsyra-1,1-dioxid vilken foereningkan anvaendas saosom mellanprodukt vid framstaellning av taninflammatoriska 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2h-1,2-bensoti iaz-3-karboxamid-1,1-dioxider |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4100347A (fi) |
| JP (1) | JPS5912673B2 (fi) |
| AR (1) | AR215006A1 (fi) |
| AT (1) | AT356126B (fi) |
| AU (1) | AU511643B2 (fi) |
| BE (1) | BE855532A (fi) |
| BG (1) | BG41307A3 (fi) |
| CA (1) | CA1077934A (fi) |
| CH (1) | CH634312A5 (fi) |
| CS (2) | CS191347B2 (fi) |
| CY (1) | CY1128A (fi) |
| DD (2) | DD132014A5 (fi) |
| DE (1) | DE2726175A1 (fi) |
| DK (1) | DK147337C (fi) |
| EG (1) | EG12644A (fi) |
| ES (2) | ES459601A1 (fi) |
| FI (1) | FI62297C (fi) |
| FR (1) | FR2354325A1 (fi) |
| GB (2) | GB1544359A (fi) |
| GR (1) | GR66969B (fi) |
| HK (2) | HK31381A (fi) |
| HU (1) | HU184665B (fi) |
| IE (1) | IE44997B1 (fi) |
| IL (1) | IL52203A (fi) |
| LU (1) | LU77516A1 (fi) |
| MY (2) | MY8100274A (fi) |
| NL (1) | NL7706338A (fi) |
| NO (1) | NO150761C (fi) |
| NZ (1) | NZ184249A (fi) |
| PH (1) | PH14751A (fi) |
| PL (2) | PL104307B1 (fi) |
| PT (1) | PT66639B (fi) |
| RO (2) | RO77179A (fi) |
| SE (1) | SE442200B (fi) |
| SU (2) | SU657747A3 (fi) |
| YU (1) | YU39493B (fi) |
| ZA (1) | ZA773248B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| US4474955A (en) * | 1981-06-17 | 1984-10-02 | Vincenzo Iannella | Process for preparing 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-[N-(2-pyridinyl)carboxamide]-1,1-dioxide, and its phosphoric ester |
| IN159273B (fi) * | 1981-10-05 | 1987-04-25 | Pfizer | |
| EP0098422B1 (de) * | 1982-07-07 | 1987-12-09 | Siegfried Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1-dioxid |
| DE3311165A1 (de) * | 1983-03-26 | 1984-09-27 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Feinkristallines isoxicam |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| US4530272A (en) * | 1984-01-13 | 1985-07-23 | International Business Machines Corporation | Method for controlling contamination in a clean room |
| WO1997046532A1 (en) * | 1996-06-03 | 1997-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3808205A (en) * | 1971-09-10 | 1974-04-30 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-carbamyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides and 4-hydroxy-3(2h)-1,2-benzothiazine carboxylate-1,1-dioxides |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3991584A (en) | 1975-01-31 | 1976-11-16 | Western Gear Corporation | Shock absorbing and retracting system for pipe laying vessel |
| US3960856A (en) * | 1975-06-20 | 1976-06-01 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
-
1976
- 1976-06-10 US US05/694,572 patent/US4100347A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-05-24 SE SE7706078A patent/SE442200B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 CA CA279,137A patent/CA1077934A/en not_active Expired
- 1977-05-26 GR GR53565A patent/GR66969B/el unknown
- 1977-05-27 NO NO771870A patent/NO150761C/no unknown
- 1977-05-30 ZA ZA00773248A patent/ZA773248B/xx unknown
- 1977-05-31 AU AU25666/77A patent/AU511643B2/en not_active Expired
- 1977-05-31 NZ NZ184249A patent/NZ184249A/xx unknown
- 1977-05-31 YU YU1348/77A patent/YU39493B/xx unknown
- 1977-05-31 PH PH19832A patent/PH14751A/en unknown
- 1977-05-31 IL IL52203A patent/IL52203A/xx unknown
- 1977-06-05 EG EG348/77A patent/EG12644A/xx active
- 1977-06-06 BG BG7736517A patent/BG41307A3/xx unknown
- 1977-06-06 PT PT66639A patent/PT66639B/pt unknown
- 1977-06-07 FI FI771799A patent/FI62297C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-07 CS CS78574A patent/CS191347B2/cs unknown
- 1977-06-07 CS CS773743A patent/CS191341B2/cs unknown
- 1977-06-08 ES ES459601A patent/ES459601A1/es not_active Expired
- 1977-06-08 JP JP52067768A patent/JPS5912673B2/ja not_active Expired
- 1977-06-08 DE DE19772726175 patent/DE2726175A1/de not_active Ceased
- 1977-06-09 SU SU772494203A patent/SU657747A3/ru active
- 1977-06-09 GB GB32370/78A patent/GB1544359A/en not_active Expired
- 1977-06-09 IE IE1181/77A patent/IE44997B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-09 CY CY1128A patent/CY1128A/xx unknown
- 1977-06-09 LU LU77516A patent/LU77516A1/xx unknown
- 1977-06-09 HU HU77PI577A patent/HU184665B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-06-09 DD DD7700199392A patent/DD132014A5/xx unknown
- 1977-06-09 BE BE178318A patent/BE855532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-09 DD DD77206002A patent/DD137104A5/xx unknown
- 1977-06-09 NL NL7706338A patent/NL7706338A/xx unknown
- 1977-06-09 FR FR7717722A patent/FR2354325A1/fr active Granted
- 1977-06-09 GB GB24161/77A patent/GB1544358A/en not_active Expired
- 1977-06-09 DK DK255577A patent/DK147337C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-10 PL PL1977198768A patent/PL104307B1/pl unknown
- 1977-06-10 CH CH721077A patent/CH634312A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-10 AR AR268003A patent/AR215006A1/es active
- 1977-06-10 RO RO7796790A patent/RO77179A/ro unknown
- 1977-06-10 RO RO7790640A patent/RO70629A/ro unknown
- 1977-06-10 PL PL1977210107A patent/PL108606B1/pl unknown
- 1977-06-10 AT AT412177A patent/AT356126B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-06 ES ES462973A patent/ES462973A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-04-27 SU SU782607699A patent/SU833159A3/ru active
-
1981
- 1981-07-02 HK HK313/81A patent/HK31381A/xx unknown
- 1981-07-02 HK HK312/81A patent/HK31281A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY274/81A patent/MY8100274A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY269/81A patent/MY8100269A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6001831A (en) | Process for producing quinazoline derivatives | |
| US20040167157A1 (en) | Process for preparation of amidine derivatives | |
| FI62297B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2h-1,2-bensotiazin-3-karboxylsyra-1,1-dioxid vilken foereningkan anvaendas saosom mellanprodukt vid framstaellning av taninflammatoriska 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2h-1,2-bensoti iaz-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
| NO173016B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater | |
| FI72719B (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| PL177317B1 (pl) | Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów | |
| Hurd et al. | Hydroxamic acids and N-hydroxyimides related to pyridine, pyrazine, and quinoxaline | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| CA1063106A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| KR810000290B1 (ko) | 3, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복실산-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| EP0146102B1 (en) | Process for preparing benzothiazine compounds | |
| KR810000291B1 (ko) | 3, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복실산-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4123611A (en) | N-protected amino compounds | |
| RU2032679C1 (ru) | Производные бензатиазинов | |
| US4837317A (en) | Process for the preparation of 6-[D(-)alpha-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-alpha-phenylacetamido]-penicillanic acid and intermediates useful in this process | |
| EP0198190B1 (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO883219L (no) | Framgangsmaate for framstilling av beta-lactam-forbindelse,mellomprodukt for framstilling av denne, og medisinske sammensetninger for behandling av bakteriologiske infeksjonssykdommer inneholdende denne. | |
| FI60017B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-aminopenicillansyraderivat | |
| US4179557A (en) | Acylation of 7-aminocephalosporanic acids | |
| Leskovšek Cizej et al. | The synthesis of 3, 4‐dihydro‐2‐methyl‐3‐oxo‐2H‐benzo‐1, 4‐thiazine‐2‐carboxylic acids | |
| KR910003347B1 (ko) | 피페리딜 벤즈아미드 유도체의 제조방법 | |
| KR870001044B1 (ko) | 디히드로-1,4-옥사티인 유도체의 제조방법 | |
| JP3496979B2 (ja) | 置換インドール−３−酢酸化合物および置換ベンゾフラニル−３−酢酸化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |