FI62291B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azlyl-(1)-metaner och syraadditionssalter daerav - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azlyl-(1)-metaner och syraadditionssalter daerav Download PDF

Info

Publication number
FI62291B
FI62291B FI753619A FI753619A FI62291B FI 62291 B FI62291 B FI 62291B FI 753619 A FI753619 A FI 753619A FI 753619 A FI753619 A FI 753619A FI 62291 B FI62291 B FI 62291B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
optionally
defined above
compound
diluent
Prior art date
Application number
FI753619A
Other languages
English (en)
Other versions
FI753619A (fi
FI62291C (fi
Inventor
Erik Regel
Wilfried Draber
Karl Heinz Buechel
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=5934560&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI62291(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI753619A publication Critical patent/FI753619A/fi
Publication of FI62291B publication Critical patent/FI62291B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62291C publication Critical patent/FI62291C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ΓΓΓ=7| ΓβΙ ««KUULUTUSjULKAISU ,λλλ, m V11) UTLAGGN INGSSKRIPT oli 91 c ¢45^ Ta teetti α"3ηητ t Vj 13 12 1902 'S· (51) K».ik?/int.a.3 C 07 D 233/56, 231/12, 249/08 SUOMI —FINLAND (21) PK*nttlh»ktmw^P*t«m»nrfkMn| 753019 (22) Hakamitptlvt — AiwBknlngadac 22.12.75 (Fl) (23) Alkuptlvt—Glhlghatvdag 22.12.75 (41) mitat taikfeMku—nivit ofbmfig 25.06.76 PMMltti· Ja reklsteHhalllttt· /44) Nghtlvltalpinon |» kuvL|ullwl«m pvm. _ 31.08.82
Patents oeh ragistarstyralMR v AmMcmi utlagd eeh utl.ricrtftan publlc*r*d (32)(33)(31) ^rydttty «iuollwiii—Begird priorktt 2^.12.7^
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 2U6ll+06.0 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Erik Regel, Wuppertal-Elberfeld, Wilfried Draber, Wuppertal-Elberfeld,
Karl Heinz Biichel, Wuppertal, Manfred Plempel, Wuppertal-Elberfeld,
Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland( ΠΕ) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten atsolyyli-(l)-metäänien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara azolyl-(l)-metaner och syraadditions-salter därav
Keksintö koskee menetelmää uusien atsolyyli-(1)-metaaniyhdistei-den ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia antimykoottisina aineina ja niillä on hyvät antimikrobiset ominaisuudet.
Uusien atsolyyli-(1)-metaanien kaava on jossa Az on imidatsol-l-yyli-, 1,2,4-triatsol-l-yyli- tai pyratsol- 1-yyliryhmä, R on vety tai halogeeni, R on fenyyli, joka mahdollisesti on mono- tai disubstituoitu halogeenillä, fenyylillä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja X on suora sidos, happi tai rikki.
2 62291
On tunnettua, että N-trityyli-imidatsolilla, etenkin bis-fenyyli-2-(kloorifenyyli-imidatsolyyli-1-)-7-metaani11a (Clotrimazol, Canesteii^ on erittäin hyvä antimykoottinen vaikutus (vrt. Belgialainen patentti 720 801). Kuitenkaan vaikutus homesieniin ei aina ole tyydyttävä.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla atsolyyli-l-metaa-neilla ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä happoadditiösuoloilla on voimakas antimykoottinen vaikutus ja samanaikaisesti antimikro-binen vaikutus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat valmistetaan a) saattamalla karbinoli, jonka kaava on ^>—x-^ ^>—ch—r2 (II) 1 2 jossa R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan tion-yyli-bis-atsolin kanssa, jonka kaava on,
Az-X-Az " (III)
O
jossa Az merkitsee samaa kuin edellä, mahdollisesti laimennysaineen läsnäollessa, tai b) saatetaan halogeenimetaani, jonka kaava on 1 2 jossa R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja Hai kloori tai bromi, reagoimaan 1) atsolin kanssa, jonka kaava on
Az-H (V) jossa Az merkitsee samaa kuin edellä, mahdollisesti hapon sitovan aineen ja mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa, tai 3 62291 2) yhdisteen kanssa, jolla on kaava
Az-M (VI) jossa Az merkitsee samaa kuin edellä, ja M on hopea tai alkalimetal-li, edullisesti natrium tai kalium, mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa, tai 3) yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Az-Si(CH3)3 (VII) jossa Az merkitsee samaa kuin edellä, mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa ja saatu atsolyyli-(1)-metaani saatetaan mahdollisesti reagoimaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Yllättävästi osoittautui, että kaavan I mukaisella atsolyyli- 1-metaaneilla on erittäin hyvä ja laajatehoinen antimykoottinen vaikutus ja samalla hyvin voimakas antibakteerinen vaikutus, joka tunnetuilla N-trityyli-imidatsoleilla esiintyy yhtä vähän kuin tunnetuilla kauppavalmisteillä, kuten Nystatiinilla, Primarisiinil-la tai griseofulviinilla. Uusilla yhdisteillä on siis laajaa merkitystä farmasiassa. Kun käytetään (4-fenoksifenyyli)-(2-kloorifenyyli)-karbinolia, tionyylikloridia ja imidatsolia lähtöaineina, voidaan reaktion kulkua kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla (menetelmävaihto-ehto (a) ) : N- .....\ ^! 2 j + socl2-) ~"ν_[ + 2 HC1 >-H ^ t=y o \=- '—' — oh ^ cH-γ n- ~~ rV ^
I H
_λ 4 62291
Kun käytetään difenyylifenyylikloorimetaania ja 1,2,4-tri-atsolia lähtöaineina, niin reaktion kulkua voidaan kuvata seuraa-valla reaktiokaaviolla (menetelmävaihtoehto (b/1)): OOtO ό -Sr ^ Vch_^>
Tj”
Kun käytetään difenyyli-2-kloorifenyylibromimetaania ja natrium-imidatsolia lähtöaineina, voidaan reaktion kulkua kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla (mentelmävaihtoehto (b/2)): N_ 0
Br
Cl
Kun käytetään difenyylifenyylikloorimetaania ja trimetyyli-silyyli-l-iraidatsolia lähtöaineina, voidaan reaktion kulkua kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla (menetelmävaihtoehto (b/3)): 0y_ 3_> W vbiy ci N—/ ^=f -sisi(a?3)3
/‘N
u -r s 62291
Keksinnössä käytettävät karbinolit, joiden kaava on II, tunnetaan tai ne voidaan valmistaa tavallisten menetelmien mukaan. Niitä saadaan esim. pelkistämällä Friedel-Krafts1 in reaktiolla saatu ketoni aluminiumisopropylaatilla (vrt. Izv. Akad. SSSR, 10, 1804 (1962) ja Z.ocSd.Chim., 34 (3), 977 (1964)) tai esim. Meerwein-Ponndorf-pelkistyksellä (vrt. Z.org.Chim., 2 (7), 1288 (1966)). Pelkistys voidaan myös suorittaa muulla pelkistysaineella, kuten esim. natrium-boorihydridillä.
Ketoni voidaan lisäksi saattaa reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa, (vert. J. Pharm. Sei. 59(7), 1042 (1970)). Muita mahdollisia valmistustapoja ovat reaktiot vastaavan aldehydin ja Grignard-reagenssin kanssa. (Vrt. J. Pharm. Sei., 62 (6), 952 (1973) ja J.
Org. Chem. 36 (18), 2724 (1971)).
Keksinnössä käytettävät halogeenimetaanit, joilla on kaava (IV), ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavallisten menetelmien mukaan. Ne saadaan mm. halogenoimalla karbinolit, joilla on kaava (II) , esim. kloorivedyllä (vrt. J. Org. Chem. 36 (18) , 2724 (1971)) tai tionyylikloridilla (vrt. Izv. Akad. SSSR, 10, 1804 (1962)).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloina tulevat kysymykseen fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Sopivia happoja ovat ennen muuta halogeenivetyhapot, kuten esim. kloorivetyhappo ja bromivetyhappo, etenkin kloorivetyhappo, fosforihappo, typpihappo, yhden tai kahdenarvoinen karboksyylihappo ja hydroksikar-boksyylihappo, kuten esim. etikkahappo, mateiinihappo, meripihka-happo, muurahaishappo, viinihappo, sitruunahappo, salisyylihappo, sorbiinihappo, maitohappo, 1,5-naftaliini-disulfonihappo.
Menetelmävaihtoehdossa (a) käyttökelpoisia liuottimia ovat etenkin kaikki polaariset liuottimet. Sellaisia ovat etenkin nitriilit, kuten asetonitriili; sulfoksidit, etenkin dimetyyli-sulfoksidi; formamidit, etenkin dimetyyliformamidi; ketonit, kuten asetoni; eetterit, kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofuraanit ja erityisesti kloorihiilivety, kuten metyleenikloridi ja kloroformi.
Reaktiolämpötilat voivat menetelmässä (a) vaihdella suuresti. Yleensä käytetään lämpötilaa O-120°C, etenkin 10-85°C. Liuottimen läsnäollessa käytetään tarkoituksenmukaisesti ko. liuottimen omaa kiehumispistelämpötilaa.
Menetelmä (a) suoritetaan käyttämällä 1 mooli yhdistettä, 6 62291 jolla on kaava (II), edullisimmin n. 2 moolia tionyyli-bisatsolyyliä, jolla on kaava (III) , tai valmistetaan in situ ko. tionyyli-bis-atsolimäärä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen eristämiseksi tislataan liuotin, liuotetaan jäännös orgaaniseen liuottimeen ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan uudelleen kiteyttämällä tai muodostamalla suola.
Menetelmä vaihtoehdossa (b/1)' liuottimina tulevat kysymykseen inerttiset, orgaaniset liuottimet. Sellaisia liuottimia ovat ennen kaikkea ketonit, kuten dietyyliketoni, varsinkin asetoni ja metyyli-etyyliketoni; nitriilit, kuten propioninitriili, erityisesti ase-tonitriili; alkoholit, kuten etanoli ja isopropanoli·, eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; bentseeni* formamidi, kuten erityisesti dimetyyliformamidi; halogenoidut hiilivedyt ja heksa-metyylifosforihappotriamidit.
Menetelmän (b/1) reaktiossa on edullista käyttää happea sitovia aineita. Voidaan käyttää kaikkia tavallisia, käyttökelpoisia epäorgaanisia tai orgaanisia happea sitovia aineita, kuten aikaiikarbonaatteja, esim. natriumkarbonaatteja, kaliumkarbonaatteja natriumvetykarbonaatteja tai edelleen tert. alkyyliamiineja, sykloalkyyliamiineja tai aralkyyliamiineja, esim. trietyyliamiinia, dimetyylibentsyylisykloheksyyliamiinia; tai pyridiiniä ja diatsabi-syklo-oktaania. Edelleen voidaan käyttää ylimäärä vastaavaa atsolia.
Reaktiolämpötilat menetelmässä (b/1) voivat vaihdella suuresti. Yleensä käytetään lämpötilaa 20-150°C, edullisimmin lämpötilaa 80-120°C. Liuottimen läsnäollessa on tarkoituksenmukaista käyttää ko. liuottimen omaa kiehumispistelämpötilaa.
Menetelmä (b/1) suoritetaan käyttämällä 1 mooli yhdistettä, jolla on kaava (IV), edullisimmin n. 1 mooli yhdistettä, jolla on kaava (V) ja n. 1 mooli happea sitovaa ainetta.
Kaavan I mukaisen yhdisteen eristämiseksi tislataan liuotin, liuetetaan jäännös orgaaniseen liuottimeen ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan tislaamalla uudelleen tai uudelleenkiteyttämällä.
Menetelmävaihtoehdoissa (b/2 ja b/3) liuottimina tulevat kysymykseen inerttiset, orgaaniset liuottimet. Sellaisia ovat 7 62291 ,» ennen kaikkea jo menetelmävaihtoehdon (b/1) kohdalla mainitut liuottimet .
Reaktiolämpötilat menetelmävaihtoehdoissa (b/2 ja b/3) voivat vaihdella suuresti. Yleensä käytetään lämpötilaa n. -10-100°C, etenkin 0-85°C.
Menetelmät (b/2 ja b/3) suoritetaan käyttämällä reagoivina aineina kaavojen (IV) ja (VI) tai (VII) mukaisia yhdisteitä suunnilleen molaarisissa suhteissa. Saadut reaktiotuotteet eristetään ja puhdistetaan tavalliseen tapaan kuten menetelmävaihtoehdossa (b/1).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat saadaan yksinkertaisesti tavallisten suolanmuodostusmenetelmien mukaan, esim. liuottamalla emäs eetteriin kuten dietyylieetteriin, ja lisäämällä happoa, esim. kloorivetyhappoa, jonka jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla seos eristetään, esim. suodattamalla, ja haluttaessa puhdistetaan.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä samoin kuin niiden suoloilla on hyvin voimakas antimykoottinen vaikutus. In-vitro-kokeissa niillä oli laaja vaikutusspektri käsittäen dermatofyytit, hiivat, Pityrosporum ovale, hiivasienet ja kaksivaiheiset sienet. Niitä voidaan käyttää sen tähden hyvällä menestyksellä sieni-infektioiden hoitoon ihmisellä ja eläimellä.
Ihmislääkkeiden indikaatioalueina voidaan mainita esim.: dermatomykoosit ja susteemimykoosit, joita aiheuttavat Trichophyton mentagrophytes ja muut Trichophyton-lajitf Mikrosporon-lajit, Epidermophyton floccosum, hiivasienet ja kaksivaiheiset sienet sekä homesienet.
Eläinlääkinnässä indikaatioalueina voidaan mainita esim.: Kaikki dermatomykoosit ja systeemimykoosit, etenkin sellaiset, jotka aiheutuvat em. orgaanismeistä.
Yhdisteillä on lisäksi alhainen toksisuus ja hyvä siedettävyys ja myös voimakas antibakteerinen vaikutus. Nämä ominaisuudet mahdollistavat niiden käytön vaikuttavina aineina lääketieteen ulkopuolella kuten säilöntäaineina epäorgaanisessa ja orgaanisessa materiaalissa esim. polymeereissä, voideaineissa, väriaineissa, kuiduissa, nahassa paperissa ja puussa, elintarvikkeissa, kosmetiikassa, kuten emulsior ja rasvavoiteissa samoin kuin vedessä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on laajaspektrinen teho mikro-organismiin. Ne vaikuttavat esim. Gram- ja Gram+ -bakteerei- 8 62291 hin ja bakteerien kaltaisiin mikro-organismeihin samoin kuin niillä on kyky ennalta ehkäistä, hoitaa ja/tai parantaa sairaus.
Erityisen tehokkaita yhdisteet ovat bakteereihin ja bakteerien tapaisiin mikro-organismeihin. Ne ovat erityisen hyviä profy-lakteja ja kemoterapeuttisia aineita paikallisiin ja sisäisiin infektioihin ihmis- ja eläinlääkinnässä.
Niitä voidaan esimerkiksi käyttää paikallisiin ja/tai järjestelmän sairauksiin ja/tai ne voivat estää ko. sairaudet, jotka aiheutuvat seuraavista mikro-organismeistä tai niiden seoksista:
Micrococaceae, kuten stafylokokki, esim. Staphylococcus aureus, Staph, epidermis, Staph, aerogenes ja Gaffkya tetragena (Staph.= Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, kuten streptokokki, esim. Streptococcus pyogenes, o< - tai fi-hemolysoiva streptokokki, ei (Y)-hemolysoiva streptokokki, Str. viridans, Str. faecalis(Enterokokken), Str. agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anaerobis ja diplococcuc pneumoniae (Pneumokokken), (Str. = Streptococcus);
Neisseriaceae, kuten Neisserien, esim. Neisseria gonorrhoeae (gonokokken), N. meningitides (Meningokken), N. catarrhalis ja N. flava (N. = Neisseria);
Corynebacteriaceae, kuten Korynebakterien, esim. Corynebacte-tium diphtheriae, C. pyogenes, C. diphtheroides, C. acnes, C. parvum. C. bovis, C. renale, C. ovis, C. muriseptidum. Listeria-bakteerit, esim. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-bakteerit, esim. Erysi-pelothrix isidiosa, Kurhia-bakteerit, esim. Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium);
Enterobacteriaceae, kuten Escherichiae-bakteerit Coli-ryhmäs-tä: Escherichia-bakteerit, esim. Escherichia coli, Aerobacter-bakteerit, esim. A. aerogenes, A. cloacae, Klebsiella-bakteerit, esim. K. pneumoniae, K. ozaenae, Erwiniae, esim. Erwinia spec., Serratia, esim. Serratia marcescens (A. = Aerobacter) (K. = Klebsiella) , Proteae -bakteerit Proteus-ryhmästä: Proteus, esim. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis, Providencia, esim. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmonelleae: Salmonella-bakteerit, esim. Salmonella paratyhpi A ja B, S. typhi, S. enteri-tidis, S. cholera suis, S. typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-bakteerit, esim. Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh. flexneri,
Sh. boydii, Sh. sonnei (Sh. = Shigella); Pseudomonaceae, kuten 622 91 9
Pseudomonas-bakteerit, kuten Pseudomonas aeruginosa, Ps. pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonasbakteerit, esim. Aeromonas lique-faciens, A. hydrophila (A. = Aeromonas) ;
Parvobacteriaceae tai Brucellaceae, kuten Pasteurella-baktee-rit, esim. Pasteurella multocida, Past, pestis (Yersinia), Past, pseudotuberculosia, Past, tularensis (Past. = Pasteurella), Brucella-bakteerit, esim. Brucella abortus, Br. melitensis, Br. suis (Br. = Brucella), Haemophilusbakteerit, esim. Haemophilus infulenzae, H. ducreyi, H. suis. H. canis, H. aegypticus (H. = Haemophilus), Bordetella-bakteerit, esim. Bordetella pertusis, B. bronchiseptica (B. = Bordetella) , Moraxella-bakteerit, esim. Moraxella lacunata;
Edellä mainittu mikrobi-luettelo on katsottava vain esimerkiksi .
Sairauksista, joita kaavan I mukaisilla yhdisteillä voidaan ehkäistä, hoitaa ja/tai parantaa, voidaan mainita:
Hengitysteiden ja nielun sairaudet:
Otitis; Pharyngitis; Pheumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; sisäiset infektiot; Bronchitis; Arthritis ja muut sisäiset infektiot samoin kuin paikalliset ihon ja limakalvojen infektiot.
Vaikuttavat aineet tai farmaseuttiset valmisteet voidaan annostella oraalisesti, parenteraalisesti, intraperitoneaalisesti ja/tai rektaalisesti, mieluimmin oraalisesti tai paikallisesti käytettäessä sitä antimykoottina samoin kuin mieluimmin parenteraalisesti, varsinkin intravenöösisesti ja intramuskulaarisesti, käytettäessä sitä antimikrobisena aineena.
Yleensä on öäöitöttu, että ihmis- ja eläinlääkinnässä on edullista antaa yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä kokonaismäärältään 8-500 mg, mieluimmin 30-250 mg painokiloa kohti joka 24 tunti useampana yksittäisannoksena, jolloin saavutetaan toivottu tulos.
Voi kuitenkin olla vvältfcänätöntä poiketa. em. annostuksesta jolloin on otettava huomioon potilaan paino, sairauden vaikeusaste, valmiste ja antotapa samoin kuin aikaväli, jonka aikana lääke annetaan. Niinpä joissakin tapauksissa voi pienempi annostus kuin 62291 'f,S f* * 10 ) edellä on mainittu, olla riittävä, kun taas toisissa tapauksissa edellä mainittu annostus täytyy ylittää. Tarpeellisen optimaalisen annostelun määrääminen ja vaikuttahan aineen annostus voidaan joka tapauksessa helposti määrittää.
Tapauksissa, joissa käytetään rehulisäaineita, voidaan uudet yhdisteet tavallisella tavalla sekoittaa rehun tai rehuvalmisteisiin tai juomaveteen. Tällä tavalla voidaan estää gram- ja gram+-bakteerien infektiot ja samalla saavutetaan ravinnon parempi säilyvyys.
Hyvä antimykoottinen vaikutus samoin kuin voimakas antibakteeri-nen vaikutus oraalisesti annettuna voidaan esimerkiksi osoittaa in vitro-kokeilla (ks. taulukot A ja B).
Taulukossa C on kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattu DE-hekemusjulkaisussa 2 016 839 kuvattuihin yhdisteisiin.
Koetulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä antimykoottisen vaikutuksen ohella on laaja tehomaksimi hiivasieniin ja Pityrosporum ovaleen.
Varsinkin hiivasieniin nähden ovat MHK-arvot vertailevan tutkimuksen mukaan 10 kertaa paremmat kuin ClotrimazolillaS·'ja 100 kertaa paremmat kuin Nystatiinilla, Pimariciinilla ja Amphotericiini B:llä sekä Griseofulviinilla.
Antibakteeriselta vaikutukseltaan kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaampia kuin Clotrimazole ja muut tunnetut atsoli-johdannaiset sekä edellä mainitut kauppavalmisteet, koska ne vaikuttavat myös gram- bakteereihin.
A.) Antimykoottinen in vitro-vaikutus
Joidenkin yhdisteiden MHK-arvot tärkeisiin sieniluokkiin on esitetty taulukossa A.
In vitro-kokeissa on tehty sarja laimennuksia, joissa on käytet- 4 ty keskimäärin 5 x 10 itiötä/ml substanssia. Seuraavia ravintoväli-aineita käytettiin: a) Dermatophyteilie ja hiivasienille:
Sasouraud's millieu d'Spreuve, b) hiivoille: lihaliemi-rypälesokeri-viljelyväliainetta c) Pityrosporum ovaleille:
AbbS-väliainetta d) kaksivaiheisille sienille hiivafaasissa:
Veriagaria Francis'in mukaan.
Inkubointilämpötila dermatofyyteille, hiivoille ja hiivasienille oli 28°C, kaksivaiheisille sienille 37°C, tehoamisaika 24-96 tuntia.
11 62291
Taulukko A
Antimykoottinen vaikutus in vitro MHK-arvot Y/ml ravintoliuosta o o
W -H SH
c <o to to > e woo 3
o -H
-P Λ E
c >1 -h 3 w E ns
o -C <—i sh o 3 E
+J Cu to Ο ή -H w >1 O Q-i i—I r-H (0 ft >4 to W -H -H r4 , . o !J> Ό O cr> -H ft
Vaikuttava aine λ to -h μ u o o O 4-1 Ό >ι Φ -H 4-1
-H C G 4J ft C W
a> tfl -H W O -H
EH E O ft < ft W
* 4 1 · <o,x <0,1 4 'a'
Cl (f '\—V— CH“\ V <1 2 1 <0,1 <0,1 4
Cl €H>fO · * ·· ·* 2 Ö <0>oO-43 16 8 1 <0,1 <0,1 2
/N
O
12 62291 ' t> ;·. ., B.) Antibakteerinen vaikutus in vitro-kokeissa In vitro-kokeet tehtiin levykokeina. Bakteerit ympättiin Agar-levylle, konsentratio 5 x 10^/levy. Pitoisuudet levyllä ilman pesäkemuodostusta on MHK. Ravintoväliaineena käytettiin seuraavaa seosta:
Proteoosi peptoni 10 g
Vasikanlihauute 10 9
Dekstroosi 2 g
NaCl 3 9
Dinatriumfosfaatti 2 9
Na-asetaatti 1 9
Adeniinisulfaatti 0,01 g
Guaniinihydrokloridi 0,01 g
Urasiili 0,01 g
Ksantiini 0,01 g
Agar 12 9 pH 7,4 1 000 ml tislattua vettä 13 62291
Taulukko B
Antibakteerinen vaikutus in vitro MHK-arvot en tn o p- 2 o .H f-* o o vo tn o O Se Otncvi ro <—i te
Ο o m C rH
ocn ΟΉ< o cc tn -h O 0) i—i £ tn -h o -PC >1 w -h o· CP -h τ73-*ν-ι·]+-4-Ώττ3 Uj tl) il ^ *0 CT1 O to tn vaiKutcavd aine q, qj Q 33 .p tr jam PO to p o 0)p o *—1 O 00 -P >1 -pc 1 tn a) P3 ήο tn a cc ro w λ o (¾ > u; cc 10-20 8 - 128 128
Cl (/%—// \S— CH-v V 128 8 256 256 128 128 ^ iör ' y Cl 10 8 - L—n ci 128 8 - - -άτ 128 8 - 256 128 128 ώ"
_ il II
:, 62291 14
Taulukko C
Antimykoottinen vaikutus in vitro
Kaavan I Tricho- MHK-arvo Y/ml Ravintoliuosta mukainen phyton Candida Penicill Äsperg Microsp.
yhdiste ment alb. com. spec. felin.
Esimerkki 1 <1 4 <0,1 <0,1 2 <1 2 <0,1 <0,1 5 2 1 < 0,1 <0,1 10 16 8 <0,1 <0,1 11 <1 >64 4.1 <1 32 12 <1 >64 4 <1 4 13 <1 64 <1 <1 4 14 <1 8 <1 <1 4 15 <1 4 <1 <1 4 16 <1 >64 1 <1 4 17 <1 >64 1 <1 8 18 <1 > 64 8 1 8 19 <1 64 1 <1 <1
20 <1 40 <1 <1 O
21 <1 8 4 4 4 22 <1 >64 8 4 32 23 4 >64 >64 1 32 27 <4 >64 - <4 28 <1 >64 <1 O 4 30 4 >64 8 1 8 31 <1 > 64 4 <1 4 33 < 1 32 8 <1 4 39 <1 >64 <^1 DE hakemus julkaisun 2 016 839 Trich. Cand. Penicill. Asperg. Microsp.
mukainen yhdiste ment. alb. corn. niger felin.
15 62291 Θ h-C <4 40 >io° >io° 7100 ®-<2>T<j 7m . .
Θ t(CH3)3 Θ ®^l<r · 4 40 ,>100 >100 100 £xcl DE-hakemusjulkaisun 2 016 839 Trich. Cand. Penicill. Asperg. Microsp.
mukainen yhdiste ment. alb. ocm. niger felin.
16 62291 / \_y I \=J >100 >100 >100 κΓ] (o)
©C
C -N >100 >100 >100 (°) c°3 © (ö)°{ö©fy '10° 'lo° >10° ' & xHCl ©
\ / > — ty "M
( 0^-0-( Q)—C—I <4 >100 40 >100 40 © i 17 62291 DE hakemus julkaisun 2 016 839 Trich. Card. Penicill. Asperg. Microsp.
mukainen yhdiste ment. alb. corn. niger f elin.
a (°3 <5><£HV <4 >100 100 >100 40 (οΊ /-Λ /“Vi /=1 (o V°-(ΟγΠ loo >100 >ιοο Φ*
Cl 0 @ 40 >io° >io° (b DE-hakemusjulkaisun 2 016 839 Trich. Card. Penicill. Asperg. Microsp.
mukainen yhdiste ment. alb. ocm. niger felin.
18 62291 v / Γ\== 100 >10° >10° & @
. —. » v ^—N
(O /°\ Q / C~H >100 >10° >10° (o) 0
\ / \ / I \= :»100 100 MOO
Φ l ____ _ ________ 6 2 2 91 DE-hakemus julkaisun Trich. Cand. Penicill. Asperg. Microsp.
2 016 839 mukainen ment. alb. oam. niger felin.
yhdiste_________ 19 CH, CH3 \ /
CH
>100 >100 >100 Θ
(°)^H
c—^ I j >100 >100 >100 I I
(o) : έ | © , 40 >10° >100 EE-haksnusjulkaisun 2 016 839 Trich. Card. Penicill. Asperg. Microsp.
mukainen yhdiste ment. alb. con. niger felin.
20 62291 © Φ -©©0 1 100 100 100 40 \ 1 100 100 100 40 M°> (orto) /\ i loo 100 100 40 ©V1 y—' \=.
(Ö)
OOrO
o 62291 21
Menetelmävaihtoehto (a) 13,6 g (0,2 moolia) imidatsolia liuotetaan 150 mitään asetoni triiliä ja lisätään 3,5 ml tionyylikloridia lämpötilassa 10°C. Näin muodostuneeseen tionyyli-bis-imidatsoli-liuokseen lisätään 13 g (0,05 moolia) difenyylifenyylikarbinolia. Liuosta seisotetaan 15 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen liuotin tislataan vakuumissa. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin tislataan vakuumissa. öljymäinen jäännös liuotetaan etikkahapon esteriin ja erotetaan suodattama11a liukenematon, hartsimainen osa. Liuotin tislataan uudelleen vakuumissa ja jäännös puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä. Saanto 8,7 g (56 % teoreettisesta) difenyyli-imidatsolyyli-(1)-fenyylimetaania, sp. 142°C.
Lähtöaine
OH
38,8 g (0,15 moolia) 4-fenyylibentsofenonia liuotetaan 200 mlraan etanolia ja lisätään 3 g (0,075 moolia) natriumboori-hydridiä. Seosta keitetään 15 tuntia pystyjäähdyttimen alla ja jääntynyt reaktioseos hydrolysoidaan heikosti happamalla vedellä. Näin syntyvä sakka puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä etanolista. Saanto 36 g (89 % teoreettisesta) difenyylikarbinolia, sp. 72-73°C.
Menetelmävaihtoehto (b/3) 167 g (0,6 moolia) difenyylifenyylikloorimetaania ja 92 g (0,66 moolia) trimetyylisilyyli-imidatsolia liuotetaan 500 mlraan asetonitriiliä, seosta keitetään pystyjäähdyttimen alla 15 tuntia. Liuotin tislataan, kiteinen jäännös puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä etikkahapon esteristä. Saanto 97 g (52 % teoreettisesta) difenyyli-imidatsolyyli-(1)-fenyylimetaania, sp. 142°C.
Esimerkki 2
Cl ^ X HC1 ~ώ~ 62291 22
Menetelmävaihtoehto (b/1); suolanmuodostajan läsnäollessa 32,9 g (0,1 moolia) 4-fenokslfenyyli)-(2-kloorifenyyli)-kloorimetaania ja 6,8 (0,1 moolia) imidatsolia keitetään 120°C kaksi tuntia pystyjäähdyttimen alla. Seos jäähdytetään ja lasimai-nen massa liuotetaan asetoniin ja valutetaan di-isopropyylieette-riin. Saanto 40 g (100 % teoreettisesta) 2-kloorifenyyli-imidatso-lyyli-(1)-(4-fenoksifenyyli) metaanihydrokloridia, sp. 150°C.
Esimerkki 3 C\ ~ ~o~ -Menetelmävaihtoehto (b/2)
Suspensioon, jossa on 10,8 g (0,13 moolia) natriummetylaat-tia ja 200 ml asetonitriiliä, tiputetaan liuosta, jossa on 13,6 g (0,2 moolia) imidatsolia ja 10 ml asetinitriiliä. Syntynyt natrium-imidatsoli imetään pois, suspensoidaan 300 ml:11a asetonitriiliä ja lisätään 31,3 g (0,1 moolia) 2-kloorifenyylidifenyylikloori-metaania. Keitetään 24 tuntia 80°C, jäähdytetään ja suodatetaan. Liuotin tislataan vakuumissa. Jäljelle jäänyt Öljy liuotetaan etikkahapon esteriin ja pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatil-la, suodatetaan ja liuotin tislataan vakuumissa. öljymäinen jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan silikageelipyl-väässä. Kloroformifraktion, jossa on yhdiste, jonka sp. 150°C, erottumisen jälkeen saadaan kloroformifraktio, jossa on toivottu lopputuote. Liuotin tislataan. Saanto 10,7 g (31 % teoreettisesta) 2-kloorifenyyli-imidatsolyyli-(1)-difenyylimetaani, sp. 90?C.
Lähtöaine
Cl
Cl 23 62291 290 g (0/985 moolia) 2~kloorifonyylidifenyylikarbinolia liuotetaan 1 000 ml:aan bentseeniä ja pystyjäähdyttimen alla lisätään 40°C hitaasti liuos, jossa on 144 ml (2 moolia) tionyyliklori-dia ja 400 ml bentseeniä. Reaktioseosta keitetään pystyjäähdyttimen alla 15 tuntia. Liuotin tislataan vakuumissa ja jäännökseen sekoitetaan 500 ml petrolieetteriä. Syntyneet kiteet imetään pois ja puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä etanolista. Saanto 36 g (89 % teoreettisesta) 2-kloorifenyylidifenyylikloorimctaania, sp. 80°C.
Esimerkeissä 1-3 esitetyllä tavalla saadaan vastaavasti taulukossa 1 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 1 ----------- 1 _ R" Ö"" -Ot1
Az
Esimerkin i o n n:o RX X R2 Az Sulamispiste (°C) '---L ---- “ -1 4 H " _<TVci 7 solyyli- 35
Cl (1) öljyin33 - 1,6390) 5 H - " 0137(¾3 = 1,6375) CH3 6 H - " ‘ 200 7 H -fyc(CH3)3 " öljy (n^3 = 1,6061)
Cl 8 4-Cl - ~” 114 9 4-C1 - ~^J^) " 130
Cl 10 ‘I! -O- " öljy (^ « 1,6060)
Taulukko 1 jatkuu...
24 62291
Esimerkin . _ - n:o X _ R^ Az Sulamispiste (°C) 11 H —// \\ imidat- 150 x (x CH,C00H) \—/ solyyli- (1) 12 H 186 (x HN03) 13 H - —" 130 (x H2S04) 14 H " 220 (X HC1) 15 H " 190 (x H3P04)
CH,-CH-COOH
jr\ · 16 H —\_ / " 135 (x OH ) 17 H ~^J^) " 28-35 (x ^>_C00H)
Oh
18 H -S- " 7 2°C
19 H -C(CH3)3 " 156 20 H -O- -C(CH3)3 " 128 21 4-01 - -C3H7-n " Πρ0 = 1,6048) ______________________
Taulukko 1 jatkuu...
25 6 2 2 91
Esimerkin , _ n:o R1 X Az Sulamispiste (°C) 22 H -0- /Γ"Λ^ imidatso- Öljy(n^ = 1,6087) /C1 lyyli-(l) 23 H " 126
Cl 24 H ~\ y pyratso- 90 lyyli-(l) a 25 H - " 102 26 H - ~1,2,4-tri- 169 '—' atsolyyli- (1) 27 H " 152 a 28 H - — V_/ imidatso- 260 lyyli-(l) / \ A Cu ! \ V / 29 H - ~\0/—(O ) imidatso- 120 V—/ \_/ lyyli-(l) 30 B ” Sljyin” = 1,6520) __L__________ 62291 26
Taulukko 1 jatkuu.
Esimerkki R1 X R2 Az Sulamispiste (°C) n:o 31 H -O- (Cj) imidatso- 76 \r_/ lyyli-(l) 32 H -O- -(O^y-Cl " 35-39 33 H (q^ " öljy (x2 CH3S03H) (¾0 = 1,5785) 34 H -^Qy> " 110
F
35 H - -^OyF " 110 36 H —" 80 37 H -O- -CH3 " (n£° = 1,6075)
F
38 H —(O) 1,2,4-triatso- N—' yyli-(l) 150
F
39 H -^Q^) " 121 40 H -O- -0(σί3)3 " 153

Claims (1)

  1. 27 62291 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) ^-R2 I Az mukaisten atsolyyli-.(l) -metaanien ja niiden, fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Az on imidatsol-l-yyli-, 1,2,4-triatsol-l-yyli- tai pyratsol-l-yyliryhmä, 1 2 R on vety tai halogeeni, R on fenyyli, joka mahdollisesti on mono- tai disubstioitu halogeenillä, fenyylillä tai 1-4 hiili-atomia sisältävällä alkyylillä, tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja X on suora sidos, happi tai rikki, tunnettu siitä, että a) saatetaan karbinoli, jonka kaava on (II) R1 II OH 1 2 jossa R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan tionyyli-bis-atsolin kanssa, jonka kaava on (III) Az - S - Az ___ n XXX o jossa Az merkitsee samaa kuin edellä, mahdollisesti laimennus-aineen läsnäollessa, tai b) saatetaan halogeenimetaani, jonka kaava on (IV) R1 O,-** TV N'-' Hai i y jossa R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori tai bromi, reagoimaan •^''^•‘5. 28 62291 1. atsolin kanssa, jonka kaava on (V) Az - H (V) jossa Az merkitsee samaa kuin edellä, mahdollisesti happoa sitovan aineen ja mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa, tai 2. yhdisteen kanssa, jonka kaava on (VI) Az - M jossa Az merkitsee samaa kuin edellä ja M on hopea tai alkalimetal-li, edullisesti natrium tai kalium, mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa, tai 3. yhdisteen kanssa, jonka kaava on (VII) Az - Si(CH3)3 jossa Az merkitsee samaa kuin edellä, mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa, ja saatu atsolyyli-(1)-metaani saatetaan mahdollisesti reagoimaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa. 29 6 2 2 91 Förfarande för framställning av terapeutiskt andvändbara azolyl-(1)-metaner med formeln (1) —R2 (I) Az och fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formel Az är en imidazol-l-yl-, 1,2',4-triazol-l-yl eller pyrazol-1 2 1-ylgrupp, R är väte eller halogen, R är fenyl, som eventuellt är mono- eller disubstituerad med halogen, med fenyl eller med alkyl med 1-4 kolatomer, eller alkyl med 1-4 kolatomer och X är en direkt bindning, syre eller svavel, kännetecknat därav, att man a) omsätter en karbinol med formeln (II) R1 ^X ——R2 (II) OH 1 ~T" — väri R , R och X betecknar det samma som ovan, med en tionyl-bis-azol med formeln (III) Az - S - Az (III) 1« 0 väri Az betecknar det sarana som ovan, eventuellt i närvaro av ett ut-spädningsmedel, eller (b) omsätter en halogenmetan med formeln (IV) Ri _ ' - —R2 (IV) Hai 1 2 ----- väri R , R och X betecknar det samma som ovan och Hai är klor eller brom, 1. med en azol med formeln (V) Az - H (V)
FI753619A 1974-12-24 1975-12-22 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azlyl-(1)-metaner och syraadditionssalter daerav FI62291C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2461406 1974-12-24
DE2461406A DE2461406C2 (de) 1974-12-24 1974-12-24 Azolyl-(1)-methane und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI753619A FI753619A (fi) 1976-06-25
FI62291B true FI62291B (fi) 1982-08-31
FI62291C FI62291C (fi) 1982-12-10

Family

ID=5934560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI753619A FI62291C (fi) 1974-12-24 1975-12-22 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azlyl-(1)-metaner och syraadditionssalter daerav

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4118487A (fi)
JP (1) JPS5191260A (fi)
AR (1) AR207492A1 (fi)
AT (1) AT349462B (fi)
BE (1) BE836924A (fi)
CA (1) CA1059134A (fi)
CH (1) CH619454A5 (fi)
CS (1) CS188985B2 (fi)
DD (1) DD124729A5 (fi)
DE (1) DE2461406C2 (fi)
DK (1) DK140802B (fi)
ES (1) ES443785A1 (fi)
FI (1) FI62291C (fi)
FR (1) FR2295747A1 (fi)
GB (1) GB1469617A (fi)
GT (1) GT198500081A (fi)
HK (1) HK19180A (fi)
HU (1) HU172927B (fi)
IE (1) IE42291B1 (fi)
IL (1) IL48704A (fi)
KE (1) KE3022A (fi)
LU (1) LU74082A1 (fi)
NL (1) NL180509C (fi)
PL (1) PL101375B1 (fi)
SE (1) SE421314B (fi)
SU (1) SU624574A3 (fi)
YU (1) YU328375A (fi)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2643563A1 (de) * 1976-09-28 1978-03-30 Bayer Ag Alpha-(4-biphenylyl)-benzyl-azolium- salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur bekaempfung von mikroorganismen
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
EP0024023B2 (de) * 1979-08-11 1992-11-11 Bayer Ag Antimykotische Mittel mit höherer Freisetzung der Wirkstoffe
DE3045913A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung
DE3045914A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern
DE3045915A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern
DE3106635A1 (de) * 1981-02-23 1982-09-09 Bayer Ag Antimykotisches mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von stiften
JPS6026391B2 (ja) * 1981-10-15 1985-06-24 北興化学工業株式会社 １，２，４−トリアゾ−ル誘導体および農園芸用殺菌剤
DE3311700A1 (de) * 1983-03-30 1984-10-04 Bayer Ag Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von loesung und spray
DE3311701A1 (de) * 1983-03-30 1984-10-04 Bayer Ag Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von creme
DE3313073A1 (de) * 1983-04-12 1984-10-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
US4636520A (en) * 1984-07-16 1987-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal composition employing pyrrolnitrin in combination with an imidazole compound
JPS61151176A (ja) * 1984-12-24 1986-07-09 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
DE3520098A1 (de) * 1985-06-05 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolderivate enthaltende formulierungen sowie ihre verwendung zur atraumatischen nagelentfernung
US5098920A (en) * 1990-05-04 1992-03-24 G. D. Searle & Co. 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
USRE41254E1 (en) 2000-05-17 2010-04-20 Manufacturas Humberto To Buele Hijos, S. Synthesis procedure for biphenylimidazolyl-(1)-phenylmethane and related compounds
EP1279666A1 (en) * 2001-07-24 2003-01-29 Pfizer Products Inc. 1-diphenylmethyl-pyrazole derivatives as opioid receptor ligands
US8093279B2 (en) * 2005-12-13 2012-01-10 Gillian Reed, legal representative Compound
GB0525323D0 (en) * 2005-12-13 2006-01-18 Sterix Ltd Compound
CN101143853B (zh) * 2007-11-05 2012-05-16 沈阳药科大学 联苯四氮唑类化合物及其制备方法
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
CN104788439A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 安阳师范学院 含有2,4-二卤代联苯基的新型唑类化合物及其合成方法及其用途
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases
CN107459486B (zh) * 2017-09-30 2018-11-13 山东华峰新材料科技有限公司 一锅法制备联苯苄唑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1964995A1 (de) * 1969-12-24 1971-07-01 Bayer Ag N-Benzyltriazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Regulierung des Pflanzenwachstums
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
DE2016839C3 (de) * 1970-04-09 1979-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen PhenyM4-phenoxyphenyi)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3833603A (en) * 1970-04-09 1974-09-03 Bayer Ag 1-(alpha,alpha-disubstituted 4-phenoxy-benzyl)imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
DK589975A (fi) 1976-06-25
CA1059134A (en) 1979-07-24
DD124729A5 (fi) 1977-03-09
IL48704A (en) 1979-07-25
SE421314B (sv) 1981-12-14
DK140802B (da) 1979-11-19
JPS5191260A (en) 1976-08-10
DK140802C (fi) 1980-04-28
FR2295747B1 (fi) 1981-12-24
GB1469617A (en) 1977-04-06
CH619454A5 (fi) 1980-09-30
IE42291B1 (en) 1980-07-16
JPS5738582B2 (fi) 1982-08-16
AR207492A1 (es) 1976-10-08
AT349462B (de) 1979-04-10
DE2461406A1 (de) 1976-07-08
FI753619A (fi) 1976-06-25
GT198500081A (es) 1987-03-06
PL101375B1 (pl) 1978-12-30
DE2461406C2 (de) 1984-06-14
HU172927B (hu) 1979-01-28
SE7514518L (sv) 1976-06-25
ATA974575A (de) 1978-09-15
ES443785A1 (es) 1977-04-16
US4118487A (en) 1978-10-03
CS188985B2 (en) 1979-03-30
IL48704A0 (en) 1976-02-29
HK19180A (en) 1980-04-18
SU624574A3 (ru) 1978-09-15
AU8780775A (en) 1977-06-30
LU74082A1 (fi) 1976-11-11
NL180509C (nl) 1987-03-02
FI62291C (fi) 1982-12-10
IE42291L (en) 1976-06-24
KE3022A (en) 1980-02-29
BE836924A (fr) 1976-06-22
FR2295747A1 (fr) 1976-07-23
NL7514940A (nl) 1976-06-28
YU328375A (en) 1982-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62291B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azlyl-(1)-metaner och syraadditionssalter daerav
FI65993C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydroxietyl-azolderivat
FI65992C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydoxipropyl-triazolderivat
US5147886A (en) Triazole derivatives and a composition for treating mycoses
EP0180850A2 (de) Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate
US4894382A (en) Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents
JPS6028820B2 (ja) 置換ｎ‐アルキルイミダゾール誘導体
CS272226B2 (en) Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production
FI57935B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler
US4904682A (en) Treating mycoses with triazolylalkanols
US4239765A (en) Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use
FI66851C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimykotiska 2,4-diklorfenylimidazolyletanoner(oler)
JPH0456035B2 (fi)
NO139784B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av antimykotisk virksomme (1-imidazolyl-(1))-(1-(4`-(4&#34;-klorfenyl)-fenoksy)-3,3-dimetylbutan-2-on og dets salter
US4052409A (en) Disubstituted triphenylmethylimidazoles
JPS58183674A (ja) 置換ヒドロキシアルキル−アゾ−ル類、それらの製造方法および抗糸状菌剤としての使用
IL43298A (en) Omega,omega-diphenyl-omega-imidazolyl-1-acetic acid amides,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4289771A (en) 3-Sulphonyl-benzo-1,2,4-triazine and 3-sulphonyl-benzo-1,2,4-triazine 1-oxide compounds, their production and their medicinal use
US4843089A (en) Antimycotic agent
FI57946B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler
US4349560A (en) Antimycotic imidazolyl-indeno-thiophene compounds, composition and method of use
JPS6018655B2 (ja) アゾリル−（１）−メタン類及びそれらの塩
JPS6233228B2 (fi)
US3737531A (en) N-diaryl-pyridyl-methyl-imidazoles,salts thereof as antifungal agents
KR830002277B1 (ko) 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT