FI60391C - Analogifoerfarande foer framstaellning av beta-reseptor-aktiva 1-heterocyklyloxi-3-amino-2-propanolfoereningar - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av beta-reseptor-aktiva 1-heterocyklyloxi-3-amino-2-propanolfoereningar Download PDF

Info

Publication number
FI60391C
FI60391C FI193/74A FI19374A FI60391C FI 60391 C FI60391 C FI 60391C FI 193/74 A FI193/74 A FI 193/74A FI 19374 A FI19374 A FI 19374A FI 60391 C FI60391 C FI 60391C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
formula
isopropylamino
het
lower alkyl
Prior art date
Application number
FI193/74A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI60391B (fi
Inventor
Joerg Frei
Knut A Jaeggi
Franz Ostermayer
Herbert Schroeter
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AR257058A priority Critical patent/AR206801A1/es
Priority to AR257054A priority patent/AR208397A1/es
Priority to AR257055A priority patent/AR207133A1/es
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to SE7401114A priority patent/SE420834B/xx
Priority to IE255/74A priority patent/IE38839B1/xx
Priority to CA192,292A priority patent/CA1027131A/en
Priority to GB651874A priority patent/GB1465946A/en
Priority to IL44202A priority patent/IL44202A/xx
Priority to DE19742406930 priority patent/DE2406930A1/de
Priority to DK80774A priority patent/DK143501C/da
Priority to FR7405391A priority patent/FR2218101B1/fr
Priority to DD176616A priority patent/DD110041A5/xx
Priority to LU69415A priority patent/LU69415A1/xx
Priority to BE141130A priority patent/BE811274A/xx
Priority to AT133074A priority patent/AT335455B/de
Priority to AR252438A priority patent/AR214612A1/es
Priority to CS741252A priority patent/CS203970B2/cs
Priority to NL7402332A priority patent/NL7402332A/xx
Priority to AR257057A priority patent/AR203878A1/es
Priority to AT948875A priority patent/AT336018B/de
Priority to AT948975A priority patent/AT338787B/de
Priority to AT948775A priority patent/AT336618B/de
Priority to AT948475A priority patent/AT336617B/de
Priority to AR264155A priority patent/AR208043A1/es
Priority to ES446083A priority patent/ES446083A1/es
Priority to ES76446081A priority patent/ES446081A1/es
Priority to US05/757,529 priority patent/US4115575A/en
Priority to US05/883,434 priority patent/US4195090A/en
Priority to DK364180A priority patent/DK364180A/da
Priority to US06/266,546 priority patent/US4410530A/en
Publication of FI60391B publication Critical patent/FI60391B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI60391C publication Critical patent/FI60391C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

RSF*] [B] (11)KUULUTUSJULKAISU ,nXQ« l 'utläggningsskrift 6Uo91 5§SS0* C Patentti ayönnetty 11 01 1932
Patent moddelat >s (51) Kv.ik?/iiw.ci.3 σ 07 D 213/63, 241/18, 237/14» 239/34 SUOM I—FI N LAND (21) Petenttlhekemu*— Patentensttknlng 193/71 (22) Hekemitpilvl — Anrtknln|idi| 23-01.71 * * (23) Alkuptlvt—Giltighetsdeg 2 3.01.7 1
(41) Tullut (ulklMkil — Bllvlt offentlig 21.08.7I
Patentti- ja rekisterihallitus . > . ......
. ' (44) Nlhtivlkslpenon {a kuul.lulkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' AimMcm utlegd oeh utUkriften public·™! 30.09.8l - (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 20.02.73
Sveitsi-Schveiz(CH) 2111/73 Toteennäytetty-Styrkt (71) Ciba-Geigy AG, CH-1002 Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Jörg Frei, Schönenbuch, Knut A. Jaeggi, Basel, Franz Ostermayer,
Riehen, Herbert Schröter, Fullinsdorf, Sveitsi-Schveiz(CH) (7l) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5l) Analogiamenetelmä /3-reseptori-aktiivisten l-heterosyklyylioksi-3--amino-2-propanoli-yhdisteiden valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av jS-receptor-aktiva l-heterocyklyloxi-3-amino--2-propanolföreningar
Keksintö koskee analogiamenetelmää uusien β-reseptori-aktii-visten 1-heterosyklyylioksi-3-amino-2-propanoli-yhdisteiden, joiden yleinen kaava on CH3
Het - O - CH2 - CH(OH) - CH2 - NH - C - R2 I
*1 jossa on vety tai metyyli, R2 on alempialkyyli tai fenyylialempialkyyli,
Het on pyridyylitähde, jonka kaava on tai sen N-oksidi, jossa n on 1, 2 tai 3, 60391 R^ on halogeeni, nitro, syano, alempialkyyli, alempialkoksi, fenyyli, aminoalempialkyyli, alempialkyyliamino, alempialka-noyyliaraino, alempialkenyylioksi, alempialkanoyyliaminoalem-pialkyyli, hydroksi, hydroksialeinpialkyyli, alempialkoksi-karbonyyliaminoalempialkyyli, alempialkyyliaminokarbonyyli, alempialkyleeniaminokarbonyyli, jossa on korkeintaan 5 hiili-atomia alempialkyyliketjussa tai aminokarbonyylialempialkyyli, tai missä Het on pyratsinyylitähde, jonka kaava on r^NV-r4--I 5 tai sen N-oksidi, jossa on vety, halogeeni, syano, alempialkyyli, alempialkoksietyyli, tai alempialkoksikarbonyyliaminoetyyli ja R^ on vety, halogeeni, alempialkyyli, alempialkoksi, alempialkok-sialempialkoksi, alempialkenyylioksi, alempialkyylitio, alem-pialkanoyyliamino, alempialkyleeniamino, jossa on 4-6 hiili-atomia alempialkyleeniketjussa, hydroksialempialkyleeniamino, jossa on 4-6 hiiliatomia alkyleeniketjussa, oksa-alempialky-leeniamino, jossa on 4-5 hiiliatomia oksa-alempialkyleeniket-jussa, alempialkyyliamino, dialempialkyyliamino, fenyyli, fe-nyylitio tai N'-alempialkyyliatsa-alempialkyleeniamino, jossa on 4-5 hiiliatomia alempialkyleeniosassa, tai jossa Het on pyridatsinyylitähdet, jonka kaava on
^N
tai sen N-oksidi, jossa R6 on vety, halogeeni, syano, alempialkyyli tai alempialkanoyyli-amino, 3 60391 on vety, alempialkoksi, halogeeni, oksa-alempialkyleeniamino, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia alempialkyleeniosassa tai hydroksi, tai jossa Het on pyrimidyylitähde, jonka kaava on
Rg R8---fr— tai sen N-oksidi, jossa
Rg on vety, syano, dialempialkyyliamino, alempialkoksikarbonyy-liaminoalempialkyyli tai alempialkyyli ja Rg on vety, hydroksi, alempialkanoyyliamino, alempialkoksialempi-alkyyli, fenyyli, fenyylitio, alempialkyylitio, alempialkyy-litioalempialkyyli, alempialkyyliaminokarbonyyli, alempialkok-sikarbonyyli, alempialkyyli, alempialkoksi tai alempialkenyy-lioksi, sekä niiden terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi .
Edellä ja jäljempänä tarkoitetaan alemmalla tähteellä erityisesti sellaista, jossa on enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia.
Alempialkyylitähteet ovat tähteitä, joissa mieluimmin on enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli tai haarautumaton tai mielivaltaisessa asemassa sitoutunut tai haarautunut butyyli, pentyyli, hek-syyli tai heptyyli.
Fenyyli-alempialkyylitähteitä ovat alempialkyylitähteet, joissa on enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, jotka on substituoitu mielivaltaisessa asemassa fenyyliryhmillä.
4 60391
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Substituoitujen pyridiinien, pyratsiinien ja pyrimidiinien päävaikutus kohdistuu adrenergisten β-reseptorien salpaukseen mikä voidaan osoittaa estovaikutuksena tunnettujen β-reseptori-stimulanttien vaikutukseen nähden eri elimissä: isoproterenoli-pikasykinnän esto eristetyissä marsunsydämissä ja isoproterenoli-relaksaatio eristetyssä marsun henkitorvessa, pitoisuudessa 0,001-3 yg/ml i.v., isoproterenoli-pikasykinnän ja -verisuonten laajenemisen esto nukutetuilla kissoilla suonensisäisten annosten ollessa 0,01-30 mg/kg. Mainitut yhdisteet kuuluvat joko ei-kardioselektiivisten β-resepto-risalpaajien luokkaan, joka merkitsee sitä, että ne salpaavat β-reseptorit suonissa tai henkitorvessa samanlaisilla tai pienemmillä annoksilla tai konsentraatioilla kuin β-reseptorit sydämessä, tai ne kuuluvat ns, kardioselektiivisten β-reseptorisalpaajien luokkaan, se on, ne salpaavat sydämen β-reseptorit jo sellaisina annoksina tai konsentraatioina, jotka eivät aiheuta vielä salpausta verisuonien tai henkitorven β-reseptoreissa. Ylimääräisenä ominaisuutena on osalla näistä yhdisteitä ns. "intrinsic symphathomimetie activity (ISA)"-vaikutus, mikä merkitsee sitä, että nämä yhdisteet aikaansaavat β-salpauksen (päävaikutus) ohella osittaisen β-stimulaation. Substituoimattomien pyratsiinien ja pyrimidiinien päävaikutus on adrenergisten β-reseptorien stimulaatio, joka voidaan osoittaa esimerkiksi sydämen positiivisesti inotroo.ppisena ja positiivisesti kronotrooppisena vaikutuksena. Mainitut yhdisteet nostavat eristettyjen marsunsydämien lyöntitiheyttä ja myokardiaalista supistus-voimaa, käytettyjen annosten ollessa 0,01-1 yg/ml ja nukutettujen kissojen vastaavia arvoja suonensisäisten annosten ollessa 0,001-0,1 mg/kg. Konsentraatioissa, jotka ovat selvästi korkeampia kuin on tarpeellista β-stimulaatioon, on näillä yhdisteillä myös β-resep-toreita salpaavia ominaisuuksia. 2-(2'-hydroksi-3'-isopropyyli-aminopropoksi)-pyrimidiini ja 2-(2'-hydroksi-3'-isopropyyli amino- 60391 propoksi)-pyratsiini eroavat kuitenkin kvalitatiivisesti selväsi! tunnetuista β-reseptoristimulanteista siinä, että ne vasta 1 mg/kg suonensisäisinä annoksina nukutetuilla kissoilla laskevat valtimo-verenpainetta, siis sellaisina annoksina, mitkä ovat selvästi suurempia kuin ne annokset, jotka ovat tarpeen myokardiaalisen supistusvoiman suurentamiseksi ja lyöntitiheyden nostamiseksi. Eristetyissä marsun henkitorvissa ei näillä yhdisteillä ole relaksaatio-vaikutusta käyttökonsentraation ollessa 10 yg/ml. Näiden ominaisuuksien perusteella voidaan näitä yhdisteitä pitää kardioselektii-vis inä β-reseptoristimulantteina.
' Uusia yhdisteitä voidaan tämän vuoksi käyttää sydän- ja veri suonitautien hoitoon. β-reseptorisalpaajia voidaan käyttää esim. Angina pectoriksen, hypertonian ja sydämen rytmihäiriöiden hoitoon. Kardioselektiivisillä valmisteilla on ei-kardioselektiiv:isiin verrattuna se etu, että sydämen β-reseptorien salpaukseen tarvittavat annokset eivät aiheuta muiden elinten B-reseptorien salpausta. Ei-toivottujen sivuvaikutusten riski, kuten keuhkoputken kouristuksen aiheuttaminen, on sangen vähäinen. Ei-kardioselektiiviset valmisteet salpaavat, toisin kuin kardioselektiiviset, joko kaikkien elimien B-reseptorit suurin piirtein yhtä voimakkaasti tai tiettyjen elimien (kuten verisuonten) reseptorit voimakkaammin, β-resep-toristimulantteja voidaan käyttää sydänlääkkeinä sydänlihas-insuffi-sienssin hoitoon (yksin tai yhdessä muiden valmisteiden, kuten sy-dänglykosidien, kanssa). Tunnettuihin β-reseptoristimulantteihin verrattuna on näillä yhdisteillä seuraavia etuja: farmakologisesti osoitetun kardioselektiivisyyden perusteella voidaan odottaa, että myokardiaalinen supistusvoima nousee, ilman että esiintyy samanaikaista ei-toivottua verenpaineen laskua. Edelleen esiintyy vain epäoleellista lyöntifrekvenssin nousua, mutta verenpaineen laskun seurauksena esiintyvä reflektorinen pikasykintä puuttuu. Niitä voidaan käyttää myös välituotteina muiden hyödyllisten aineiden, erityisesti farmaseuttisesti tehokkaiden yhdisteiden valmistuksessa. Koetuloksia I. Seuraavat yhdisteet tutkittiin in vitro kardiaalisten β-resep-toreihin kohdistuvan salpausvaikutuksen suhteen, interpoloidut kon-sentraatiot annetaan yg/ml, jotka konsentraatiot estävät 50 %:sesti 0,005 yg/ml DL-isoproterenolisulfaatin pikasykintävaikutuksen eristetyissä marsunsydämissä Langendorff'in menetelmän mukaisesti (EC^q): 6 60391 A: Pyratsiiniyhdisteet EC. ..
—-. - ^ ^ b 0 1. 3-dimetyyliamino-2-(3'-isopropyyliamino-2 '-hydroksipropoksi ) -pyrats iinihydrokloridi (esim. 4) 0,13 2. 3-morfolinyyli-2-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi- propoksi)-pyratsiini-hydrokloridi (esim. 7) 0,04 3. 3-metoksi-2-(31-isopropyyliamino-2’-hydroksi- propoksi)-pyratsiini-hydrokloridi (esim. 8) 0,06 4. 2 — (3 T-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi Elinor folinyyli-5-metyylipyratsiini-1/ 2 furmaraatti (esim.11) 0,14 5 . 2- ( 3 ' -isop-ropyyliamino-2 ' -hydroksipropoksi)-3-allyyli- oksipyratsiini-fumaraatti (esim. 13) 0,05 6. 3-etyylitio-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)- pyratsiini-fumaraatti (esim. 67) 0,009 7. 2 — (3 * — (l-fenyyli-3-butyyliamino)-2'-hydroksipropoksi)- 3-morfilinyyli-5-metyylipyratsiini-1/2 fumaraatti (esim. 70) 0,13 8. 3-fenyylitio-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)- pyratsiini-fumaraatti (esim. 71) ο,ι 9. 2-kloori-3-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-5- metyylipyratsiini—fumaraatti (esim. 72) ο,ι 10. 3-metyylitio-2-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksipropyy- lioksi)-pyratsiini-fumaraatti (esim. 58) 0,006 11. 3-etyylitio-2-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksipropyy- lioksi)-pyratsiinihydrokloridi (esim. 59) 0,006 12. 3-kloori-2-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksipropoksi)- pyratsiinihydrokloridi (esim. 96) 0,1 13. l-isopropyyliamino-3-(pyridi-4-nyylioksi)-2-propanoli- 1/2 fumaraatti (tunnettu J.Med.Chem. 1_5 , 1321-1324 (1972 ) 0 ,9 B: Pyridiiniyhdisteet 14. 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-3-klooripy- ridiinihydrokloridi (esim. 49) 0,019 15. l-isopropyyliamino-3-(3-metyylipyridin-2-yylioksi)-2- propanoli-1/2 fumaraatti (esim. 21) 0,06 16. 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-3-etoksi- pyridiini-1/2 fumaraatti (esim. 34) 0,016 17. 2-(3'-isopropyyliamino-2 T-hydroksipropoksi)-3-kloori-5-n-heksyyliaminokarbonyyli-pyridiini-l/2 fumaraatti (esim. 36) 0,13 18. 3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-5-(2'-metoksikarbonyyliaminoetyyli)-pyridiini-fumaraatti (esim. 43) 0,057 19. 5-(2'-butoksikarbonyyliaminoetyyli )-2-(3'-isopropyyliamino-2 '-hydroksipropoksi)-pyridiini-l/2 fumaraatti (esim. 42) 0,075 2 0. 3-kloori-2-(2'-hydroksi-3'-isopropyyliaminopropoksi)-5- hydroksimetyyli-pyridlini-fumaraatti (esim. 52) 0,14 7 60391 ECS0 21. 2-(3'-tert. butyyliamino-2 ' -hydroks ipropoksi )-3-etoksi-
pyridiini-1/2 fumaraatti (esim. 46) o ,0:1 M
22. 5-(2 *-etoksikarbonyyliaminoetyyli)-3-kloori-2-(3 *-iso- propyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-pyridiini-fumaraatti (esim. 51) 0,03 23. 2-(2'-hydroksi-3'- (l-metyyli-3-fenyylipropyyliamino)- propoksi)-3-metyylipyridiini (esim. 53) 0,036 24. 3-etoksi-2-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksipropoksi)- 6-metyylipyridiini-l/2 fumaraatti (esim. 79) 0,03 2 5. 1-tert.butyyliamino-3-(3-syaanopyridin-2-yylioks i)-pro- panoli-fumaraatti (esim. 93) 0,014 26. 3-(3'-isopropyyliamino-2 '-hydroksipropoksi)-2-metoksi- " pyridiini-1/2 fumaraatti (esim. 15) 0,23 27. 2-(3'-isopropyyliamino-2’-hydroksipropoksi)-6-metoksi- pyrdiini-fumaraatti (esim. 16) 0,24 28. 2-( 3 '-isopropyyliamino-2 '-hydroksipropoksi)-4-metyyl.i- pyridiini-1/2 fumaraatti (esim. 31) 0,24 29. 2-(3'-isopropyyliamino-2’-hydroksipropoksi)-5-metyyli- pyrid.iini-1/2 fumaraatti (esim. 32) 0,5b 30. 2-(3’-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-6-metyyli- pyridiini-1/2 fumaraatti (esim. 33) 0,17 31. 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-3-kloori-5-n-heksyyli-aminokarbonyylipyridiini-1/2 fumaraatti (esim.36) 0,13 32. 2 — (3 r-isopropyyliamino-2’-hydroksipropoksi)-5-(21-metok-sikarbonyyli-aminoetyyli)-pyridiini-1/2 fumaraatti (esim. 41) 0,6 33. 2-(2'-hydroksi-3'-isopropyyliaminopropoksi)-5-(n-butok- sikarbonyyli-aminometyyli)-pyridiini (esim. 45) 0,4 34. 4-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-3-metyyli- pyridiini-1/2 fumaraatti (esim. 50) 0,7 35. 2-(2'-hydroksi-3'-isopropyyliamino-propoksi)-6-metyyli- 3-pyridinoli-fumaraatti (esim. 55) 0,5 36. l-isopropyyliamino-3-(pyridin-4-yylioksi)-2-propanoli- 1/2 fumaraatti (tunnettu J.Med.Chem. 1_5 , 1321-1324 (1972)) 0,9
Loppupäätelmät:
Keksinnön mukaisten pyratsiiniyhdisteiden 1-12 tutkiminen ilmoitetun koemetodiikan avulla todistaa, että yhdisteet ovat jopa 150 kertaa tehokkaampia kuin tunnettu yhdiste 13 tehokkaan estokon-sentraation EC^g suhteen. Samalla tavalla tutkitut keksinnön mukaiset pyridiiniyhdisteet 14-35 ovat jopa 64 kertaa tehokkaampia kuin tunnettu pyridiiniyhdiste 36 tehokkaan estokonsentraation EC^g suhteen.
II. Seuraavat yhdisteet tutkittiin kardiaalisten 6-reseptoreihin 8 60391 kohdistuvan stimuloivan vaikutuksen suhteen, verrattuna DL-isopro-terenolisulfaattiin, nukutetuissa kissoissa.
37. 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroks ipropoks i)-pyratsiini-1/2 - fumaraatti (esim. 12) 3 8. 2 -(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoks i)-pyrimidiin i-1/2 -fumaraatti (esim. 25).
Tulokset esitetään taulukossa I.
Taulukko I
ÖOH
0-CH„-CH-CH9-NH-CH(CHo)9 · 1/2 fumaraatti 2 2 3 2 r^NN-0-CH9-CH-CH9-NH-CH(CHq)9 * 1/2 fumaraatti
38· L J OH
3-reseptoristimulaation nukutetuissa kissoissa 27 ~~ .
Yhdis- Annos N Sydämen lyönti- dP/dt maks. Verenpaine te no yg/kg tiheys i.v. Δ % kesto Δ% kesto Δ % __1)_(min) 1) (min) _1) _ 37 100 3 + 26±5 150 +92+17 150 - 6±1 38 100 3 +31+4 180 +165+13 >180 - 3+6 D, L- isopro- tereno- 0,1 10 +22±2 7 +100±13 5 -35±3 lisul- faatti 1 2
Tiedot - +
x - s-X
2
Suurin verenpaineen nousunopeus vasemmassa ventrikkelissä = positiivisen inotrooppisen vaikutuksen määrä.
Loppupäätelmät:
Taulukossa I esitetyistä koetuloksista käy ilmi, että molemmat ko. yhdisteistä ovat parempia β-reseptoreja stimuloivan kykynsä suhteen kuin D,L-isoproterenolin vastaava tunnettu vaikutus. Stimulointivaikutus sydänlihaksen β-reseptoreihin ilmenee sydämen lyöntitiheyden ja verenpaineen suurimman nousunopeuden, dP/dt maks., vasemmassa ventrikkelissä, lisäyksenä, mikä on ilmaisu positiivisesti inontrooppisen vaikutuksen määrästä, ilman että valtimoveren-paine muuttuu olennaisesti, toisin sanoen on kysymyksessä farmakologisesti katsottuna, kardioselektiivinen β-reseptoristimulantti.
60391
Isoproterenoli sitävastoin aiheuttaa, niin suurissa annoksissa käytettynä että sillä on vertailukelpoinen vaikutus sydänlihaksen β-reseptoreihin, selvän verenpaineen laskun, toisin sanoen sillä ei ole mitään kardioselektiivisiä ominaisuuksia.
Kuten nähdään taulukosta I edelleen, on molemmilla yhdisteillä pitempiaikainen vaikutus kuin D,L-isoproterenolilla, mistä syystä ne ovat ymmärrettävästi monissa mahdollisissa käyttökohteissa edullisempia kuin D,L-isoproterenoli.
Kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa Het on mahdollisesti - substituoitu pyratsinyyli, tarkoittaa kaava I esim. yhdisteitä, joiden yleinen kaava on R4 [T I “3 ^IST ^ O - CH2 - CH (OH) - CH2 - NH - C - R2 Ia *1 ja vastaavia N-oksideja.
Edellä ja jäljempänä tarkoitetaan alemmalla tähteellä erityisesti sellaista, jossa on enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia.
Alempialkyylitähteet ovat tähteitä, joissa mieluimmin on enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, ja ovat esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli tai haarautumaton tai mielivaltaisessa asemassa sitoutunut tai haarautunut butyyli, pentyy-li, heksyyli tai heptyyli.
Alempialkoksitähteissä on mieluimmin enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, kuten etoksi, propoksi, i-propok-si, suora tai haarautunut, mielivaltaisessa asemassa sitoutunut butyyli-, pentyyli-, heksyyli- tai heptyylioksi tai ennenkaikkea metoksi.
Alempialkoksietyylin alempialkoksiosan alempialkyyliosassa on mieluimmin enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, kuten iso- tai n-propyyli, suora tai haarautunut, mielivaltaisessa asemassa sitoutunut butyyli, pentyyli, heksyyli, tai heptyyli, erityisesti etyyli ja ennenkaikkea metyyli.
Alempialkenyylioksitähteet ovat tähteitä, joissa mieluimmin 10 60391 on enintään 7 C-atomia, erityisesti 3- tai 4 C-atomia, kuten metal-lyylioksi- tai ennenkaikkea allyylioksitähde.
Alempialkoksialempialkoksi sisältää alempialkyyliosassa kulloinkin enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, ja on esim. metoksimetoksi, etoksimetoksi, 2-metoksietoksi, 4-metoksi-n-butoksi ja erityisesti 3-metoksi-n-propoksi.
Alempialkyylitiotähteet sisältävät mieluimmin enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, kuten esim. etyylitio, n-propyylitio, n-butyylitio, i-propyylitio ja erityisesti metyylitio.
Alempialkyyliaminotähteet ovat tähteitä, joissa mieluimmin on enintään 7 C-atomia, erityisesti enintään 4 C-atomia, kuten esim. etyyli-, propyyli-, i-propyyli, suora tai haarautunut, mielivaltaisessa asemassa sitoutunut butyyli-, pentyyli-, heksyyli- tai hep-tyypiamino, tai ennenkaikkea metyyliamino.
Dialempialkyyliaminotähteet ovat tähteitä, joissa mieluimmin on enintään 7 C-atomia, erityisesti enintään 4 C-atomia kummassakin alempialkyyliosassa. Molemmat alempialkyylitähteet ovat riippumattomia toisistaan ja muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa tähteitä, kuten esim. dietyyli-, metyylietyyli-, dipropyyli-, dibutyyli-aminon tai erityisesti dimety^liaminon.
Alempialkyleeniaminotähteet ovat tähteitä, joissa alempialky-leeniosa on haarautunut tai erityisesti suora alempialkyleeni ja joissa on 4-6 C-atomia alkyleeniketjussa. Esimerkkejä ovat pyrro-lidino tai piperidino.
Hydroksialempialkyleeniaminotähteet ovat tähteitä, joissa hydroksisubstituoitu alempialkyleeniosa on haarautunut tai erityisesti suoraketjuinen alempialkyleeni, jossa on 4-6 C-atomia alkyleeniket jussa . Esimerkkejä ovat 4-hydroksipiperidino tai 3-hydrok-sipyrrolidino.
Oksa-alempialkyleeniamino on haarautunut tai erityisesti suo-raketjuinen oksa-alempialkyleeniamino, jossa on erityisesti 4 tai 5 C-atomia oksa-alkyleeniketjussa. Esimerkkinä mainittakoon erityisesti morfolino.
Atsa-alempialkyleeniamino on haarautunut tai erityisesti suo-raketjuinen atsa-alempialkyleeniamino, jossa on 4-6 C-atomia atsa-alkyleeniketjussa. Esimerkkejä ovat piperatsino, N1-metyylipipe-ratsino tai N'-(β-hydroksietyyli)-piperatsino.
Alempia alkanoyyliaminotähteitä ovat esim. n-propionyyliami-no, n-butyryyliamino, n-valeryyliamino, n-heksanoyyliamino, n-hep- 60391 11 tanoyyliamino tai ennenkaikkea asetyyliaraino.
Esimerkkeinä alempialkoksikarbonyyliaminoetyylistä mainittakoon 2-asetyyliamino-etyyli, 2-metoksikarbonyyliaminoetyyli ja 2-etoksikarbonyyliaminoetyyli.
Halogeeni on fluori/ bromi ja aivan erityisesti kloori.
Kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa Het tarkoittaa mahdollisesti substituoitua pyridatsinyyliä, tarkoittaa kaava I yhdisteitä, joiden kaava on /1 ^>< ?H3 R.--4]-o - CH0 - CH (OH) - CH0 - NH - C - R0 Ib L N 2 ; ^ R1 ja vastaavia N-oksideja, jolloin R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Alempialkyyli, alempialkoksi, halogeeni, alempialkanoyyli-amino ja oksa-alempialkyleeniamino, joissa on enintään 6 hiiliatomia, tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa Het on mahdollisesti substituoitu pyrimidinyyli, tarkoittaa kaava I yhdisteitä, joiden kaava on X <TH3
Rg--"H-o - CH2 - CH (OH) - CH2 - NH - C - R2 Ic R-, sekä vastaavia N-oksideja, jolloin R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja alempialkyyli, dialempialkyyliamino, alempialkanoyyli-amino, alempialkyylitio tai alempialkenyylioksi tarkoittavat samaa kuin edellä.
Alempialkoksialempialkyyli sisältää alempialkoksiosan alempi-alkyyliosassa mieluimmin enintään 7 hiiliatomia, ennenkaikkea enintään 4 hiiliatomia, kuten iso- tai n-propyyli, suora tai haarautunut, mielivaltaisessa asemassa sitoutunut butyyli, pentyyli, heksyy-li tai heptyyli, erityisesti etyyli ja ennenkaikkea metyyli. Alempialkoksiosan sisältävä alempialkyyliosa sisältää mieluimmin enin- 12 60391 tään 7 hiiliatomia, ennenkaikkea enintään 4 hiiliatomia. Alempi-alkoksialempialkyyli on esimerkiksi metoksimetyyli, 2-etoksietyyli, 3-metoksi-n-propyyli, 3-etoksi-n-propyyli, 4-metoksi-n-butyyli tai ennenkaikkea 2-metoksietyyli ja etoksimetyyli.
Alempialkyylitioalempialkyyli sisältää alempialkyyliosissa kulloinkin enintään 7 hiiliatomia, ennenkaikkea enintään 4 hiili-atomia, ja on esimerkiksi metyylitiometyyli, etyylitiometyyli, 3-metyyli-tiopropyyli, 4-metyylitiobutyyli ja erityisesti 2-metyyli-tioetyyli, 2-etyylitioetyyli tai 2-(n-propyylitio)-etyyli.
Esimerkkeinä alempialkoksikarbonyyliaminoalempialkyylistä mainittakoon metoksikarbonyyliaminometyyli, etoksikarbonyyliamino-metyyli, 2-metoksikarbonyyliaminoetyyli, 2-etoksikarbonyyliamino-etyyli ja 3-metoksikarbonyyliaminopropyyli.
Alempialkoksikarbonyyli sisältää alempialkyyliosassa mieluimmin enintään 7 ja ennenkaikkea enintään 4 hiiliatomia ja on ennenkaikkea metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli.
N-alempialkyyliaminokarbonyyli sisältää mieluimmin enintään 7 hiiliatomia alempialkyyliosassa ja ennenkaikkea enintään 4 hiili-atomia ja on siten ennenkaikkea metyyliaminokarbonyyli, etyyliami-nokarbonyyli, n-propyyliaminokarbonyyli, n-butyyliaminokarbonyyli tai tert.butyyliaminokarbonyyli.
Kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa Het on substituoitu pyridyyli, tarkoittaa kaava I yhdisteitä, joiden yleinen kaava on (R3>n ?"3 -4-0 - CH2 - CHOOH) - CH2 - NH - C - R2 Id R1 sekä vastaavia N-oksideja, jolloin ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja n on 1, 2 tai 3.
Edellä ja jäljempänä tarkoitetaan alemmalla tähteellä erityisesti sellaista tähdettä, jossa on enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia.
Alempialkyylitähteet ovat tähteitä, joissa mieluimmin on enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, ja ovat esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli tai haarautumaton tai mielivaltaisessa asemassa sitoutunut tai haarautunut butyyli, pentyyli, * ' 60391 heksyyli tai heptyyli.
Hydroksialempialkyylin alempialkyyliosassa on mieluimmin enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, ja on esim. 3-hydroksi-propyyli, 2-hydroksi-propyyli, 1-metyyli-2-hydroksietyyli tai haarautumaton tai mielivaltaisessa asemassa sitoutunut tai haarautunut hydroksibutyyli-, hydroksipentyyli-, hydroksiheksyyli-, hydroksiheptyyli tai ennenkaikkea hydroksimetyyli ja 2-hydroksi-etyyli.
Alempialkoksitähteissä on mieluimmin enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, kuten esim. etoksi, propoksi, i-propoksi, suora tai haarautunut, mielivaltaisessa asemassa sitoutunut butyyli-, pentyyli-, heksyyli- tai heptyylioksi tai ennenkaikkea metoksi.
Alempialkenyylioksitähteet ovat tähteitä, joissa mieluimmin on enintään 7 C-atomia, erityis-sti 3 tai 4 C-atomia, kuten metal-lyylioksi- tai ennenkaikkea allyylioksitähde.
Alempialkyyliaminotähteet ovat tähteitä, joissa mieluimmin on enintään 7 C-atomia, erityisesti enintään 4 C-atomia, kuten esim. etyyli-, propyyli-, i-propyyli, suora tai haarautunut, mielivaltaisessa asemassa sitoutunut butyyli-, pentyyli-, heksyyli- tai hep-tyyliamino, tai ennenkaikkea metyyliamino.
Alempia alkanoyyliaminotähteitä ovat esim. n-propionyyliamino, n-butyryyliamino, n-valeryyliamino, n-heksanoyyliamino, n-heptanoyy-liamino tai ennenkaikkea asetyyliamino.
Alempialkanoyyliaminoalempialkyylitähteitä ovat alempialkyy-litähteet, joissa mieluimmin on enintään 7 C-atomia ja ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, jotka mielivaltaisessa asemassa ovat substi-tuoidut asyyliaminotähteillä. Asyyliamino on esim. alempiälkanoyy-liamino, jossa on enintään 7 C-atomia, ja ennenkaikkea enintään 4 C-atomia alempialkyyliosassa tai alempialkoksikarbonyyliamino.
Alempia alkanoyyliaminotähteitä ovat esim. n-propionyyliamino, n-butyryyliamino, n-valeryyliamino, n-heksanoyyliamino, n-hep-tanoyyliamino tai ennenkaikkea asetyyliamino.
Alempialkoksikarbonyyliamino sisältää alempialkoksin alempialkyyliosassa mieluimmin enintään 7 C-atomia, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, ja on esim. n-propoksikarbonyyliamino, n-butoksikarbo-nyyliamino, i-propoksikarbonyyliamino, tert.-butoksikarbonyyliamino ja ennenkaikkea metoksikarbonyyliamino, ja etoksikarbonyyliamino.
14 60391
Esimerkkeinä alempialkanoyyliaminoalempialkyylitähteistä mainittakoon ennenkaikkea asetyyliaminometyyli, 2-asetyyliamino-etyyli, 3-asetyyliaminopropyyli. Esimerkkejä alempialkoksikarbonyyliamino-alempialkyylistä ovat 3-metoksikarbonyyliaminopropyyli, metoksi-karbonyyliaminometyyli, etoksikarbonyyliaminometyyli, 2-metoksikar-bonyyliaminoetyyli ja 2-etoksikarbonyyliaminoetyyli.
Asyyliaminoalempialkenyyli sisältää alempialkenyyliosassa mieluimmin enintään 7 C-atomia ja ennenkaikkea enintään 4 C-atomia, kun taas asyyliamino on esim. alempialkanoyyliamino, mahdollisesti substituoitu bentsoyyliamini, tai mahdollisesti substituoitu fenyy-lialempialkanoyyliamino tai alempialkoksikarbonyyliamino. Esimerkkeinä asyyliaminoalempialkenyylistä ovat ennenkaikkea 2-asetyyli-aminovinyyli, bentsoyyliaminovinyyli, fenyyliasetyyliaminovinyyli, 3- asetyyliaminoallyyli, 3-bentsoyyliaminoallyyli, 3-fenyyliasetyy-liaminoallyyli ja 3-metoksikarbonyyliaminoallyyli.
Aminoalempialkyyli sisältää alempialkyyliosassa mieluimmin enintään 7 C-atomia ja ennenkaikkea enintään 4 C-atomia ja on ennenkaikkea aminometyyli, 2-aminoetyyli, 3-aminopropyyli.
N-alempialkyyliaminokarbonyylissä on mieluimmin enintään 7 C-atomia alempialkyyliosassa, ennenkaikkea enintään 4 C-atomia. Alempialkyleeniaminokarbonyylissa on enintään 5 hiiliatomia alem-pialkyleeniketjussa.
Alempialkyyliaminokarbonyyli on täten metyyliaminokarbonyyli, etyyliaminokarbonyyli, n-propyyliaminokarbonyyli, n-butyyliamino-karbonyy1i, tert.butyy1iaminokarbonyyli. Alempialkyleeniaminokar-bonyyli on täten esim. pyrrolidinokarbonyyli, piperidinokarbonyyli, 4- hydroksipiperidinokarbonyyli, morfolinokarbonyyli, tiomorfolino-karbonyyli, 2,6-dimetyylitiomorfolinokarbonyyli, piperatsinokarbo-nyyli, N 1-metyylipiperatsinokarbonyyli tai N1 -(β-hydroksietyyli)-piperatsinokarbonyyli.
Aminokarbonyylialempialkyyli sisältää alempialkyyliosassa mieluimmin enintään 7 C-atomia ja ennenkaikkea enintään 4 C-atomia ja on esim. karbamoyylimetyyli, 2-karbamoyylietyyli, metyyliamino-karbonyylimetyyli, 2-metyyliaminokarbonyylietyyli, dimetyyliamino-karbonyylimetyyli, 2-dimetyyliaminokarbonyylietyyli, piperatsino-karbonyylimetyyli, 2-piperatsinokarbonyylietyyli, N 1-metyylipipe-ratsinokarbonyylimetyyli tai 2-(n'-metyyli-piperatsinokarbonyyli)-etyyli.
60391
Alempialkyylisulfonyylitähteet ovat tähteitä, jossa mieluimmin on enintään 7 C-atomia, erityisesti enintään 4 C-atomia, kuten esim. etyyli-, propyyli-, isopropyylisulfonyyli, suora tai haarautunut, mielivaltaisessa asemassa sitoutunut butyyli-, pentyyli-, heksyyli- tai heptyylisulfonyyli tai erityisesti metyylisulfonyyli.
Halogeeni on fluori, bromi ja aivan erityisesti kloori.
Kaikissa edellämainituissa ryhmissä voi 3-amino-2-hydroksi-propoksitähde on pyridiinirenkaan asemissa 2, 3 tai 4, on kuitenkin mieluimmin asemassa 3 tai aivan erityisesti asemassa 2.
Kaikissa edellämainituissa ryhmissä voivat substituentit R^, kun symboli n on 2 tai 3, olla identtisiä tai erilaisia.
Kaikissa edellämainituissa ryhmissä on yksi substituenteista mieluimmin orto-asemassa tai aivan erityisesti para-asemassa 3-amino-2-hydroksi-propoksitähteeseen nähden.
Uudet yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Niinpä voidaan yhdisteen, jonka kaava on ?2 h
Het - O - CH2 - CH - CK2 IV
jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä ja ja Z2 tarkoittavat yhdessä epoksia, tai Z^ on hydroksi ja Z2 on reaktiokykyinen esteröi-ty hydroksiryhmä, antaa reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on CH3 h2n - c - r2 v *1 i jolloin R.j ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä on erityisesti vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, ennenkaikkea halo-geenivetyhapolla, kuten kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla tai jo-divetyhapolla, lisäksi rikkihapolla tai vahvalla orgaanisella sul-fonihapolla, kuten esimerkiksi bentseenisulfonihapolla, 4-bromibent-seenisulfonihapolla, 4-tolueenisulfonihapolla tai metaanisulfoni-hapolla esteröity hydroksyyliryhmä. Niinpä tarkoittaa Z erityisesti klooria, bromia tai jodia.
16 60391 Tämä reaktio suoritetaan tavanomaiseen tapaan. Käytettäessä reaktiokykyistä esteriä lähtöaineena käsitellään mieluimmin emäksisen kondensaatioaineen ja/tai amiinin ylimäärän läsnäollessa. Sopivia emäksisiä kondensaatioaineita ovat esimerkiksi alkalihydrok-sidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, alkalikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, ja alkalialkoholaatit, esim. alkalialempi-alkanolaatit, kuten natriummetylaatti, kaliumetylaatti ja kalium-tert.-butylaatti.
Lisäksi voidaan yhdiste, jonka kaava on
Het - O - CH2 - CH(OH) - CH2 “ NH2 VI
CH, I ^ alkyloida kaavan - C - R~ mukaisen tähteen merkitystä vastaavalla I ^ R1 oksoyhdisteellä pelkistävissä olosuhteissa tai reaktiolla reaktio-kykyisesti esteröidyn yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH, I ^
HO - C - R0 VII
R1 Nämä reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan. Alkylointi kaavan VII mukaisella yhdistellä tapahtuu mieluimmin emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa ja/tai käyttämällä amiinin ylimäärää. Sopivia emäksisiä kondensaatioaineita ovat esimerkiksi alkalialkoholaatit, erityisesti natrium- tai kaliumalempialkanolaatit, esimerkiksi natriumetylaatti, tai myös alkalikarbonaatit, kuten natrium-tai kaliumkarbonaatti.
Pelkistys kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktiolla kaavan CH, - C - R, mukaisen tähteen merkitystä vastaavan oksoyhdisteen kanssa * R1 suoritetaan tavalliseen tapaan dikevytmetallihydridillä, kuten al-kalimetalliboorihydridillä, tai -aluminiumhydridillä esim. litium-aluminiumhydridillä, alkalimetallisyaaniboorihydridillä, esim. nat-riumsyaaniboorihydridillä, hydridillä, kuten diboraanilla, vedyllä hydrauskatalysaattorin, esimerkiksi platinen, palladiumin tai nik- 17 60391 kelin, esimerkiksi Raney-nikkelin läsnäollessa. Pelkistyksessä on varottava etteivät muut pelkistyvät ryhmät reagoi.
Lisäksi voidaan hydrolysoida yhdiste tai sen suola, jonka kaava on
Het - 0 - CH, - CH - CH~ CH., Δ | I Z t o
O N — C — FL· X
\ x / . Δ R1 jossa Het, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kun Het tarkoittaa pyridyyliä, R^ voi olla myös tetrahydropyranyylioksime-tyyli, ja X tarkoittaa mahdollisesti substituoitua metyleeniä, kar-bonyyliryhmää tai tiokarbonyyliryhmää.
Metyleenitähteen substituentteina tulevat kysymykseen mielivaltaiset orgaaniset tähteet, jolloin hydrolyyttisessä lohkaisussa metyleenisubstituentin tyypillä ei ole merkitystä. Metyleenisubs-tituentteina tulevat kysymykseen esimerkiksi alifaattiset tai aromaattiset tähteet, kuten alempialkyyli, esim. edellä mainitut, aryy-li, esim. fenyyli tai pyridyyli. Hydrolyysi suoritetaan tavanomaiseen tapaan, erityisesti emäksisessä tai happamessa väliaineessa, esim. mineraalihapolla, kuten suolahapolla.
Lisäksi voidaan yhdiste, jonka kaava on R3 - Het - OH VIII Rg - Het - OH Villa joka toisaalta on 3-hydroksipyridiini tai toisaalta 5-hydroksipyri-midiini, ja R3:lla on kulloinkin pyridiinitähteelle ja Rgillä kulloinkin pyrimidiinitähteelle mainittu merkitys, saattaa reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ch3
H-C-N - C - R0 IX
I I ^ HO - CH-CH2 R1 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaiseen tapaan käyttämällä emäksistä kondensaatioairietta, mieluimmin alkalihydroksidia, esim. kalium- tai natriumhydroksidia.
18 60391
Saaduissa yhdisteissä voidaan lopputuotteiden määritelmän puitteissa tavanomaiseen tapaan muuttaa substituentteja, niitä voidaan liittää tai lohkaista tai saadut yhdisteet voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa muiksi lopputuotteiksi, jolloin kaavan I mukainen lopputuote, jossa Het on substituoitu bentsyylioksi- tai allyy-lioksiryhmällä, hydrogenolyysillä muutetaan ryhmässä Het hydroksi-ryhmän sisältäväksi kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi.
Tämä hydrogenolyysi tapahtuu vedyllä tavallisten hydrauskata-lysaattoreiden, kuten Raney-nikkelin tai palladiumhiilen läsnäollessa. Allyyliryhmän lohkaisu tapahtuu rodium-tris-(trifenyylifos-fiini)-dikloridilla etanolissa.
Lisäksi voidaan kaavan I mukainen lopputuote, jossa Het sisältää jonkin seuraavista hydrogenolyyttisesti lohkaistavista ryhmistä: Halogeeni, ja/tai halogeenisubstituoitu fenyyli tai alempi-alkyylitio, hydrogenolyysillä muuttaa kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi, jossa lohkaistujen ryhmien asemesta on vety.
Reaktio tapahtuu vedyllä tavallisten hydrauskatalysaattorei-den, kuten Raney-nikkelin tai palladiumhiilen läsnäollessa. Alem-pialkyylitioryhmän lohkaisu tapahtuu edullisesti Raney-nikkelin läsnäollessa ja mieluimmin alempialkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa. Reaktio suoritetaan mieluimmin korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi liuottimen palautuslämpötilassa.
Lisäksi voidaan kaavan I mukaisessa lopputuotteessa, jossa Het sisältää nitroryhmän, tämä pelkistää primääriseksi aminoryh-mäksi, ja saatu yhdiste asyloimalla muuttaa vastaavaksi asyyliami-noyhdisteeksi.
Pelkistys tapahtuu tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi katalyyt-tisesti kehitetyllä vedyllä ja mieluimmin korkealla kiehuvassa liuot-timessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai dioksaanissa. Hydrauskatalysaattorina tulevat kysymykseen yleiset katalysaattorit, kuten Raney-nikkeli, palladiumhiili, platina jne.
Asylointi tapahtuu tavallisella asylointiaineella, kuten kar-bonihapon reaktiokykyisellä johdannaisella, erityisesti mahdollisesti substituoidulla bentsoehapolla tai alempialkaanikarbonihapolla, esim. etikkahapolla, tai aryylialempialkaanikarbonihapolla, esim. fenyylietikkahapolla. Asylointiin sopii erityisesti mainitun hapon anhydridi tai keteeni tai sen seka-anhydridi vahvan epäorgaanisen 1 9 60391 hapon, kuten halogeenivetyhapon, erityisesti kloori- tai bromivety-hapon, tai orgaanisen hapon kanssa, tai mainittujen happojen aktivoitu amidi tai aktivoitu esteri.
Aktivoituja estereitä ovat esimerkiksi esterit, joissa on elektroneja attrakoivia rakenteita, kuten fenolin, tiofenolin, p-nitrofenolin, syaanimetyylialkoholin ja vastaavien esterit. Aktivoituja amideja ovat esim. pyratsolien N-asyylijohdannaiset, kuten 3,5-dimetyylipyratsoli tai imidatsolit, kuten itse imidatsoli. Sopivia asylointiaineita ovat myös aktivoidut muurahaishappoesterit, kuten esim. halogeenimuurahaishappoesterit, erityisesti kloorimuu-rahaishappoesteri. Aina riippuen asylointikomponentin luonteesta voi olla tarkoituksenmukaista käyttää mukana kondensaatioainetta. Niinpä disubstituoidut karbodi-imidit edistävät happojen reaktiota; emäkset, kuten tertiääriset amiinit, esimerkiksi trialempialkyyli-amiinit, N,N-dialempialkyylianiliinit tai aromaattiset tertiääriset typpiemäkset, kuten pyridiini tai kinoliini, tai epäorgaaniset emäkset, kuten alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, tai -bikarbonaatit, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydrok-sidi, tai natrium-, kalium- tai kalsium-(bi)-karbonaatti tai asy-laatti-ionit edistävät happoanhydridien, happohalogenidien ja aktivoitujen muurahaishappoestereiden reaktiota.
Lisäksi voidaan kaavan I mukainen lopputuote, jossa Het sisältää aminoalempialkyyliryhmän, tämä asyloimalla muuttaa vastaavaksi alempialkoksikarbonyyliaminoalempialkyyliryhmäksi. Tämä asylointi tapahtuu tavanomaiseen tapaan sopivalla asylointiaineella, esimerkiksi vastaavalla happohalogenidilla, kuten happokloridilla tai vastaavalla anhydridillä tai vastaavalla halogeenimuurahaishappo-esterillä, esimerkiksi kloorimuurahaishappoesterillä.
Lisäksi voidaan kaavan I mukaisessa lopputuotteessa, jossa Het sisältää syanoryhmän, tämä pelkistämällä muuttaa aminometyyli-ryhmäksi. Tämä tapahtuu edullisesti hydraamalla katalyyttisesti kehitetyllä vedyllä ja ammoniakin läsnäollessa. Hydrauskataly-saattorina tulevat kysymykseen tavalliset jalometallikatalysaatto-rit, kuten palladium-hiili tai platina ja ennenkaikkea Raney-nikkeli.
Lisäksi voidaan kaavan I mukainen lopputuote, jossa Het on substituoitu halogeenilla, tämä reaktiolla alempialkanolin, alem-pialkaanitiolin, hydroksialempialkyleeniamiinin tai atsa-alempial- 20 60391 kyleeniamiinin kanssa muuttaa vastaavalla alempialkoksilla, alempi-alkyylitiolla, hydroksialempialkyyliaminolla tai atsa-alempialky-leeniaminolla substituoiduksi, kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi.
Tarkoituksenmukaisesti käytetään tällöin emäksistä konden-saatioainetta, kuten esim. typpiemäksiä, alkalihydroksideja, alka-likarbonaatteja ja alkalialkoholaatteja, kuten esim. pyridiiniä, trietyyliamiinia, natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, natrium-metylaattia, kaliummetylaattia, natriumetylaattia tai kaliumety-laattia.
Lisäksi voidaan mahdollisesti saadut ei N-oksidoidut kaavan I mukaiset lopputuotteet hapettaa vastaaviksi N-oksideiksi, tai kaavan I mukaisten yhdisteiden saadut mono- vast. di-N-oksidit pelkistää vastaaviksi lopputuotteiksi, joissa Het, , R£, Rg, R^, Rg,
Rg, R^, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
Hapetus suoritetaan tavallisella hapetusaineella, kuten orgaanisilla perhapoilla, esimerkiksi peretikkahapolla, perbentsoehapol-la tai m-klooriperbentsoehapolla, tai vetyperoksidilla, esim. vety-peroksi/jääetikkaseoksella. Reaktio tapahtuu huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa. Käytettäessä perbentsoehappoa tai m-klooriperbentsoehappoa tapahtuu reaktio edullisesti klooratussa hiilivedyssä, kuten esimerkiksi metyleenikloridissa tai kloroformissa. Saatujen mono- vast. di-N-oksidien pelkistys voi tapahtua esim. rikkihapokkeella huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa, fosforioksikloridilla tai ennenkaikkea katalyytti-sesti hydraamalla. Hydrauskatalysaattoreina mainittakoon ennenkaikkea esim. jalometallikatalysaattorit, kuten platina tai palla-diumhiili, myös Raney-nikkeli.
Mainitut reaktiot voidaan haluttaessa suorittaa samanaikaisesti tai peräkkäin, ja mielivaltaisessa järjestyksessä.
Mainitut reaktiot suoritetaan tavanomaiseen tapaan käyttämällä mukana laimennus- tai kondensaatio- ja/tai katalyyttisiä aineita, tai ilman niitä, alennetussa, tavallisessa tai korotetussa lämpötilassa, mahdollisesti suljetussa astiassa.
Aina riippuen menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista saadaan lopputuotteet vapaassa muodossa tai myös keksinnön puitteisiin kuuluvina happoadditiosuoloina. Niinpä voidaan saada esimerkiksi emäksisiä, neutraaleja tai seka-suoloja, mahdollisesti myös niiden hemi-, mono-, seskvi- tai polyhydraatteja. Uusien yhdisteiden happoaddi- j \ 60391 21 tiosuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaaksi yhdisteeksi, esim. emäksisillä aineilla, kuten alkaleilla tai ionin-vaihtajilla. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Happoadditio-suolojen muodostamiseksi tulevat erityisesti kysymykseen sellaiset hapot, jotka sopivat terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostamiseen. Tällaisina happoina mainittakoon esimerkiksi: halo-geenivetyhapot, rikkihapot, fosforihapot, typpihappo, perkloori-happo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboni- tai sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbii-ni-, maleiini-, fumaari- tai palorypälehappo; fenyylietikka-, bent-soe-, antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyylihappo, embonihappo, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleeni-sulfonihappo; halogeenibentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, nafta-leenisulfonihappo, sulfaniilihappo tai sykloheksyyliamiinisulfoni-happo.
Uusien yhdisteiden näitä ja muita suoloja, kuten esim. pik-raatteja tai perkloraatteja voidaan myös käyttää saatujen vapaiden emästen puhdistamiseen, muuttamalla vapaat emäkset suoloiksi, erottamalla nämä ja vapauttamalla suoloista jälleen emäkset. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia on edelläolevassa ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti ymmärrettävä tarkoitettavan myös vastaavia suoloja.
Keksintö koskee myös menetelmän niitä suoritusmuotoja, joissa reaktiokomponenttia mahdollisesti käytetään suolan muodossa.
Uudet yhdisteet voivat aina riippuen lähtöaineista ja työskentelytavasta esiintyä optisina antipodeina tai rasemaatteina, tai mikäli ne sisältävät vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia, myös isomeeriseoksina (rasemaattiseoksina)
Saadut isomeeriseokset (rasemaattiseokset) voidaan komponenttien fysikaalis-kemiallisten eroavaisuuksien perusteella tunnetulla tavalla erottaa molemmiksi stereoisomeeriksi (diastereomeereiksi) puhtaiksi rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografoimalla ja/tai fraktioivasti kiteyttämällä.
Saadut rasemaatit voidaan tunnetulla tavalla, esimerkiksi kiteyttämällä uudestaan optisesti aktiivisesta liuottimesta, mikro-organismien avulla tai saattamalla reagoimaan raseemisen yhdisteen 22 60391 kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen hapon kanssa ja erottamalla tällä tavoin saadut suolat, esim. niiden eri liukoisuuteen perustuen, erottaa diastereomeereiksi, joista antipodi voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksesta. Erityisen käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat viinihapon, di-o-toluyylivii-nihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon, glutamiini-hapon, asparagiinihapon tai kiinahapon D- ja L-muodot. Eristetään mieluimmin tehokkaampi molemmista antipodeista.
Keksinnön mukaisten reaktioiden suorittamiseksi käytetään tarkoituksenmukaisesti sellaisia lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisesti mainittuja lopputuoteryhmiä ja aivan erityisesti mainittuja tai parhaina pidettyjä lopputuotteita.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Niinpä voidaan kaavan IV mukaiset lähtöaineet, joissa Z^ ja Z2 yhdessä tarkoittavat epoksia, valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on
Het - OH IVa reagoimaan epikloorihydriinin kanssa. Kaavan IV mukaiset lähtöaineet, joissa Z^ on hydroksi ja Z2 on reaktiokykyisenä esteröitynä hydroksina halogeeni, esimerkiksi bromi, voidaan valmistaa saattamalla esim. yhdiste, jonka kaava on
Het - Halogeeni IVb jossa halogeeni on esimerkiksi kloori, reagoimaan allyylialkoholin kanssa vastaavaksi allyylioksiyhdisteeksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi heksametyylifosfori-happotriamidissa, emäksisen kondensaatioainee, esimerkiksi natrium-hydridin läsnäollessa. Saatu allyylioksiyhdiste muutetaan sitten kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z^ on hydroksi ja Z2 bromi, saattamalla tämä reagoimaan N-bromisukkiini-imidin kanssa dimetyy-lisulfoksidissa.
Kaavan X mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa saattamalla sopiva, kaavan IVb mukainen halogeeniyhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 23 60391 HO - OH-, - CH-CH„ CH, O N - C - R- Xa · 2 R1 Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksisen konden-saatioaineen, esimerkiksi natriumhydridin läsnäollessa sopivassa, esimerkiksi vahvasti polaarisessa liuottimessa, kuten 1,2-dimetok-sietaanissa, etyleeniglykolidimetyylieetterissä tai heksametyyli-fosforihappotriamidissa. Mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Lähtöaineet voivat myös olla optisina antipodeina.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä tai niiden suoloja sekoitettuina esim. enteraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön sopivan farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen, kiinteän tai nestemäisen kantaja-aineen kanssa. Näiden muodostamiseksi tulevat sellaiset aineet kysymykseen, jotka eivät reagoi uusien yhdisteiden kanssa, kuten esim. vesi, liivate, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, bentsyylial-koholit, kumi, polyalkyleeniglykolit, vaseliini, kolesteriini tai muut tunnetut lääkeaineiden kantaja-aineet. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla esim. tabletteina, rakeina, kapseleina, suppo-sitorioina, salvoina, voiteina tai nestemäisessä muodossa liuoksina (esim. eliksiireinä tai siirappeina), suspensioina tai emulsioina. Ne ovat mahdollisesti steriloituja ja vast, tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgoin-tiaineita, suoloja osmoottoisen paineen muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Valmisteet, joita myös voidaan käyttää eläinlääkinnässä, valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaan.
Päivittäinen annos on noin 40-150 mg lämminverisille, joiden kehonpaino on noin 75 kg.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
24 60391
Esimerkki 1: 39,7 g 5-bromi-3-morfolinyyli-2-(3'-bromi-2'-hydroksipropoksi)-pyratsiinia kuumennetaan 41 g:n kanssa isopropyyliamiinia 500 ml:ssa metanolia 15 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös jaetaan 2n suolahappoon ja eetteriin. Vesipitoinen faasi tehdään alkaliseksi väkevällä natrium-hydroksidilla ja ravistellaan eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä.
Näin saadaan raakaa emästä ja tästä eetterisellä suolahapolla metano-lissa 5-bromi-3-morfolinyyli-2-(3·-isopropyyliamino-2 *-hydroksi-pro-poksi)-pyratsiini-hydrokloridia, sulip. 202-203°.
Lähtöaineena käytetty 5-bromi-3-morfolinyyli-2-(3 *-bromi-2'-hydroksi-propoksi)-pyratsiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: la) 149 g 2,3-diklooripyratsiinia hämmennetään 300 g:n kanssa morfoliinia ja 400 ml:n kanssa vettä 16 tuntia 40°:ssa. Sen jälkeen reaktioseos ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuih-kutyhjössä. Jäännös tislataan vesisuihkutyhjössä. Näin saadaan 2-kloori-3-morfolinyyli-pyratsiini, k.p. 162-165°/15 torria.
lb) 120 g 2-kloori-3-morfolinyyli-pyratsiinia ja 70 g allyylial-koholia liuotetaan 640 ml:aan heksametyylifosforihappotriamidia.
Tähän liuokseen lisätään 0°:ssa 30 minuutin kuluessa 28,8 g natrium-hydridiä. Sen jälkeen hämmennetään vielä 1 tunti 0°:ssa ja hämmennetään sen jälkeen reaktion päättymiseen asti 1 tunti 30°:ssa 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 2 litraan jäävettä. Kun natriumhydridi ylimäärä on hajotettu ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös tislataan suurtyhjössä. Näin saadaan 2-allyylioksi-3-morfolinyyli-pyrat-siinia, k.p. 1 05-1 06°/0,03 torria.
lc) 32 g 2-allyylioksi-3-morfolinyyli-pyratsiinia liuotetaan 350 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja 2,7 ml:aan vettä. Tähän liuokseen lisätään samalla hämmentäen 30 minuutin kuluessa 52 g N-bromisukkii-ni-imidiä. Tällöin reaktiolämpötila nousee 35°C:seen. Hämmennetään edelleen 30 minuuttia, laimennetaan sitten n. 500 ml :11a vettä ja reaktioseos ravistellaan eetterillä.Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä.
60391 Näin saadaan 5-bromi-3-morfolinyyli-2-(3’-bromi-2'-hydroksi-pro-poksi )pyratsiinia.
Esimerkki 2: 71 g 5-bromi-3-dimetyyliamino-2-(3’-bromi-2’-hydroksipropoksi)-pyratsiinia keitetään palautusjäähdyttäen 71 g:n kanssa isopropyyli-amiinia ja 1 litran kanssa metanolia 15 tuntia. Sen jälkeen reaktio-seos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös jaetaan 2n suolahappoon ja eetteriin. Vesipitoinen faasi tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidillä ja ravistellaan eetterillä. Yhdistetyt eetteri-uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Näin saadaan raaka emäs ja tästä fumaarihapolla metanoli-eet-terissä 5-bromi-3-dimetyyliamino-2-(3 *-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-pyratsiini-vetyfumaraattia, sul.p. 1*46-147°.
Lähtöaineena käytetty 5-bromi-3-dimetyyiiamino-2-(3 *-bromi-2·-hydroksi-propoksi)-pyratsiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 2a) 350 ml:aan dimetyyliamiinin 40%:sta vesipitoista liuosta lisätään tipoittaan 7*4 g 2,3-diklooripyratsiinia samalla hämmentäen 15 minuutin kuluessa. Tällöin reaktiolämpötila pidetään 30°:ssa samalla jäähdyttäen. Eksotermisen reaktion päätyttyä hämmennetään vielä 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös tislataan vesisuihkutyhjössä. Näin saadaan 2-kloori-3-dimetyy-liamino-pyratsiinia, k.p. 100-102°/10 torria.
2b) 47 g 2-kloori-3-dimetyyliamino-pyratsiinia ja 35 g allyyli-alkoholia liuotetaan 300 ml:aan heksametyylifosforihappotriamidia. Tähän liuokseen lisätään 0°:ssa 30 minuutin kuluessa 1*4,*4 g natrium-hydridiä. Sen jälkeen hämmennetään vielä 1 tunti 0°:ssa ja 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioliuos kaadetaan 2 litraan jäävettä. Kun ylimääräinen natriumhydridi on hajotettu ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 2-allyylioksi-3-dimetyyliami-no-pyratsiinia, kp. 110—115°/10 torria.
2c) *45 g 2-kloori-3-dimetyyliamino-pyratsiinia liuotetaan 600 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja 9 ml:aan vettä. Tähän liuokseen lisätään samalla hämmentäen 30 minuutin kuluessa 89 g N-bromisukkii-ni-imidiä. Jäähdyttämällä ulkopuolisesta pidetään lämpötila 35°C:ssa.
26 60391
Sen jälkeen hämmennetään vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, laimennetaan sitten 2 litralla jäävettä ja ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Näin saadaan 5-bromi-3-dimetyyli-amino-2-( 3 '-bromi-2 ' -hydroksi-propoksi. )-pyrats-inia.
Esimerkki 3: 7,5 g 5-brotoi-3-morfolinyyli-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi )-pyratsiinia liuotetaan 80 ml:aan metanolia ja hydrataan käyttämällä mukana 0,4 g palladiumhiiltä (5%:sta) 20-30°:ssa. normaalipaineessa. 10 minuutin kuluttua on reaktio päättynyt kun laskettu määrä vetyä on imeytynyt. Sen jälkeen katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös jaetaan veteen ja eetteriin. Vesipitoinen faasi tehdään alkaliseksi väkevällä nat-riumhydroksidilla ja ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Näin saadaan 3-morfolinyyli-2-( 3 ’-isopropyyliamino-2 ' -hydroksi-?-propoksi)-pyratsiinia, sul.p. 74-76°.
Tästä valmistettu hydrokloridi kiteytyy metanoli-asetonista, sul.p. 136-137°.
Esimerkki 4:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 on selitetty saadaan 6,7 g:sta 5-bromi-3-dimetyyliamino-2-(3’-isopropyyli-amino-2‘-hydroksi-propoksi )-pyratsiinia 3-dimetyyliamino-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyratsiini-hydrokloridia, sul.p. 130-131°. Esimerkki 5; 53 g 2-(3’-bromi-2'-hydroksi-propoksi)-3-kloori-pyratsiinia keitetään 59 g:n kanssa isopropyyliamiinia 500 ml:ssa metanolia 15 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös jaetaan 2n suolahappoon ja eetteriin. Suolahapan faasi tehdään alkaliseksi väkevällä natriymhydroksidilla ja ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhj.össä. Jäännös kiteytetään eetteristä. Näin saadaan 3-kloori-2-(3’-isopropyyliamino-2 1-hydroksi-propoksi)-pyratsiinia, sul.p. 99-100°.
Tästä valmistettu hydrokloridi kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 183°.
Lähtöaineena käytetty 2-(3'-bromi-2'-hydroksi-propoksi)-3-kloori-pyratsiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 27 6 0 3 91 5a) 59,6 g 2,3-diklooripyratsiinia ja 92,8 g allyylialkoholia liuotetaan 400 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Tähän liuokseen lisätään samalla hämmentäen 0-5°:ssa 9,6 g natriumhydridiä 30 minuutin kuluessa. Sen jälkeen hämmennetään 15 tuntia huoneenlämpötilassa.
Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 2 litraan vettä ja ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natrlumsulfaa-tilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös tislataan suurtyh-jössä. Näin saadaan 2-allyylioksi-3-kloori-pyratsiini, kp. 42-44°/ 0,03 torria.
5b) 34 g 2-allyylioksi-3-kloori-pyratsiinia ja 7,2 ml vettä liuotetaan 500 mlraan dimetyylisulfoksidia. Samalla hämmentäen lisätään 30 minuutin kuluessa 71 g N-bromisukkiini-imidiä, jolloin reaktio-lämpötila pidetään 30°:ssa jäähdyttämällä. Sen jälkeen hämmennetään vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja laimennetaan sitten 1 litralla vettä. Sen jälkeen reaktioseos ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Näin saadaan raakaa 2-(3'-bromi-2’-hydroksi-propoksi)-3-kloori-pyratsiinia.
Esimerkki 6:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan 39,7 g:sta 5-bromi-3-morfolinyyli-2-(3'-bromi-2 *-hydroksipropoksi)-pyratsiinia ja 51 g:sta tert.butyyliamiinia 5-bromi-3-morfolinyyli-2-(3'-tert. butyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyratsiinia, sul.p. 104-105°.
Esimerkki 7:
Esimerkkiä 3 vastaavasti saadaan 3,9 g:sta 5-bromi-3-morfoli-nyyli-2-(31- tert.butyyliamino-2’-hydroksi-propoksi)-pyratsiinia 3-morfolinyyli-2-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi-propoksi >pyrat-siini-hydrokloridia, sul.p. 175-176°.
Esimerkki 8: 7,5 g 3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi )-pyratsiinia ja 3,2 g natriummetylaattia keitetään 150 ml:ssa meta-nolia 10 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös jaetaan 2n suolahappoon ja eetteriin. Hapan, vesipitoinen faasi tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidilla ja ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Näin saadaan raakaa emästä ja tästä eetteristä suola- 60391 28 hapolla metanolissa 3-metoksi-2-(3' - isopropyyliamino-2 ‘-hydroksi-propoksi )-pyratsiini-hydrokloridia , sul.p. 152-153°.
Esimerkki 9:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty saadaan 37 g:sta 5-bromi-3-isopropyyliamino-2-(3'-bromi-2'-hydroksi-1-propoksi)-pyratsiinia 5-bromi-3-isopropyyliamino-2-(3'-isopropyyliamino-2 ' -hydroksi- 1 -propoksi ) -pyratsiinia , sul.p. 108-109°, kiteytettynä eetteristä.
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty voidaan lähtöaineena käytetty 5-bromi - 3-isopropyyliattu no - 2- ( 3 ' -bromi-2 ' -hydroksi-propoksi)-pyratsiini valmistaa seuraavalla tavalla: 9a) 149 g:sta (1,0 mooli) 2,3-diklooripyratsiinia ja 1,4 litrasta isopropyyliamiinin vesipitoista 40%:sta liuosta saadaan 2-kloori-3-isopropyyliamino-pyratsiinia, kp. 120-121°/12 torria.
9b) 86 g:sta 2-kloori-3-isopropyyliamino-pyratsiinia saadaan 2-allyylioksi-3-isopropyyliamino-pyratsiinia, k.p. 121—123°/12 torria.
9c) 39 g:sta 2-allyylioksi-3-isopropyyliamino-pyratsiinia saadaan 5-bromi-3-isopropyyliamino-2-(3'-bromi-2'-hydroksipropoksi)-pyratsiinia .
Esimerkki 10:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 on selitetty saadaan 7 g:sta 5-bromi-3-isopropyyliamino-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyratsiinia 3-isopropyyliamino-2-(3'-isopropyyliamino-2 *-hydroksi-propoksi)-pyratsiini-dihydrokloridi, sul.p. 198-200°. Esimerkki 11: 10,7 g 2-kloori-3-morfolinyyli-5-metyyli-pyratsiinia ja 16,6 g: 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiinia liuotetaan 130 ml:aan heksametyylifosforihappotriamidia. Tähän liuokseen lisätään samalla hämmentäen 0-5°:ssa 3,6 g natriumhydri-din 50%:sta parafiiniöljysuspensiota 30 minuutin kuluessa. Sen jälkeen hämmennetään 1 tunti 0-5°:ssa ja 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan jäävettä ja ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan In rikkihappoa ja hämmennetään 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos ravistellaan eetterillä. Hapan, vesipitoinen faasi tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydrotesidillä ja ravistellaan sitten eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös kiteytetään eetteri-pentaanista. Näin saadaan 2-( 3 '-isopropyyli- 29 60391 amino-2'-hydroksi-propoksi)-3-morfolinyyli-5-metyyli-pyratsiinia, sul.p. 77-78°.
Fumaarihapolla valmistettu vetyfumaraatti kiteytetään metanoli-eetteristä, sul.p. 183-184°.
Lähtöaineena käytetty 2-kloori-3-morfolinyyli-5-metyyli-pyrat-siini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 16,3 g 2,3-dikloori-5-metyyli-pyratsiinia ja 100 ml morfoliinia lämmitetään 6 tuntia 100°:ssa. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan 200 ml:lla eetteriä ja ravistellaan uudestaan vedellä. Eetterifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös tislataan vesisuihkutyhjössä. Näin saadaan 2-kloori-3-morfolinyyli-5-metyyli-pyratsiini, k.p. 166-167°/15 torria.
Esimerkki 12:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 on selitetty saadaan 4,9 g:sta 3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-pyratsiinia 2-(3'-isopropyyliamino-2’-hydroksipropoksi)-pyratsiinia. Tästä fumaarihapolla valmistettu fumaraatti kiteytyy isopropanolista, sul.p. 136-137°.
Esimerkki 13:-
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 on selitetty saadaan 8,5 g:sta 2-kloori-3-allyylioksi-pyratsiinia 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-3-allyylioksi-pyratsiinia.
Tästä fumaarihapolla valmistettu fumaraatti kiteytyy metanoli-asetonista, sul.p. 149-150°.
Esimerkki 14:
Liuokseen, jossa on 15,0 g 3-kloori-2-(2',3'-epoksipropoksi)-pyridiinia 100 ml:ssa isopropanolia lisätään 20 g isopropyyliamii-nia ja keitetään sen jälkeen 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktio-seos haihdutetaan tyhjössä, liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia ja uutetaan 100 ml :11a 2n suolahappoa. Suolahappouute tehdään alka-liseksi 30 ml :11a väkevää natriumhydroksidia ja uutetaan kulloinkin 3 kertaa 100 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään kulloinkin 10 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta, yhdistetään ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Näin saadaan 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-3-kloori-pyridiiniä, joka kiteytetään eetteri-petrolieetteristä ja sulaa 71-73° :ssa. Hydrokloridi sulaa 167-169.°: ssa (metanoli-asetonista).
30 6 0 3 91 Lähtöaineena käytetty 3-kloori-2-(2’,3'-epoksi-propoksi)-pyri-diini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 14a) Suspensioon, jossa on 16,5 g natriumhydridiä 600 ml:ssa 1 ,2-dimetoksietaania, lisätään tipoittain 108 g 2,2-dimetyyli-4-hydroksimetyyli-dioksolaania siten että reaktio on kontrolloitavissa. Sen jälkeen hämmennetään 1 tunti 50-60°:n haudelämpötilassa. Muodostuneeseen hyytelömäiseen suspensioon lisätään samalla palautusjäähdyttäen annoksittain 100,0 g 2,3-diklooripyridiiniä. Jälleen ohutjuok-suiseksi muuttunutta reaktioseosta keitetään vielä 3 tuntia palautus j äähdyttäen lisäämisen jälkeen. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan 2 litraan eetteriä ja 200 ml:aan vettä. Eetteri-faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetisrin poishaihduttamisen jälkeen jäljelle jäävä tuote tislataan suurtyhjössä. 3-kloori-2-(2’,2’-dimetyyli-1',3'-dioksolanyyli-(4'))-metoksi-pyridiini kiehuu 95-100°:ssa /0,01 torria.
1Hb) Liuokseen, jossa on 157 g 3-kloori-2-(2',2'-dimetyyli-13'-dioksolanyyli-(41))-metoksi-pyridiiniä 100 ml:ssa etanolia, lisätään 320 ml 2n suolahappoa ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Etanolin poishaihduttamisen jälkeen tuote liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä (noin 10 0 ml), pestään 100 ml :11a eetteriä ja vesipitoinen faasi tehdään alkaliseksi väkevällä nat-riumhydroksidilla. Erottuva öljy uutetaan kulloinkin 3 kertaa 200 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet pestään kulloinkin 20 ml :11a suolaliuosta, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu 3-kloori-2-(2 *,3 dihydroksi-propoksi )-pyridiini kiehuu 142-1 45° :ssa/0,01 torria.
14c) Liuokseen, jossa on 40,6 g 3-kloori-2-(2',3'-dihydroksi-propoksi )-pyridiiniä 100 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tipoittain samalla hämmentäen ja jäähdyttäen 0-5°:ssa 25,2 g metaanisulfonihappo-kloridia yhden tunnin kuluessa. Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään vielä 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sitten 200 ml:aan jäävettä. Erottuva öljy eristetään kuten esimerkissä 1b). Näin saadaan raakaa 3-kloori-2-(3'-metaanisulfonyylioksi-2’-hydroksi-propoksi)-pyridiiniä, jota käytetään raakana edelleen.
14d) 67 g raakaa 3-kloori-2-(3’-metaanisulfonyylioksi-2'-hydroksi-propoksi)-pyridiiniä, 400 ml metyleenikloridia, 240 ml In natrium-hydroksidia ja 5 g tetrabutyyliammoniumkloridia hämmennetään 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Metyleenikloridifaasi erotetaan, pestään 2 kertaa kulloinkin 40 ml :11a vettä, kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöksestä eristetään tislaamalla 115-130°:ssa/0,03 torria 3-kloori-2-(2’,3’-epoksi-propoksi)-pyridiiniä vaaleankeltaisena öljynä.
60391
Esimerkki 15: 22 g raakaa 2-metoksi-3-(3'-metaanisulfonyylioksi-2'-hydroksi-propoksi)-pyridiiniä, 50 ml isopropyyliamiinia ja 150 ml isopropanolia kuumennetaan 16 tuntia palautusjäähdyttäen. Käsitellään esimerkkiä 14 vastaavasti jolloin saadaan 3-(3'-isopropyyli-amino-2’-hydroksipropoksi)-2-metoksi-pyridiiniä, joka sulaa uudeleenkiteyttä-misen jälkeen eetteri-pentaanista 50-65°:ssa. Saattamalla reagoimaan puolen ekvivalenttimäärän kanssa fumaarihappoa saadaan neutraali fumaraatti, sul.p. 146-147° (uudelleenkiteytettynä asetonista).
Lähtöaineena käytetty 2-metoksi-3-(3’-metaanisulfonyylioksi-2 '-hydroksi-propoksi)-pyridiini saadaan seuraavalla tavalla: 15a) 26 g 3-(1 ' , 3 ’-dioksolaanir?2 '-oni-yyli-(4 ' )}-metoksi-2- nitro-pyridiiniä keitetään 15.tuntia samalla palautus jäähdyttäen liuoksen kanssa, jossa on 7,5 g natriumia 500 ml:ssa abs. metanolia. Liuos jäähdytetään, neutraloidaan 2n suolahapolla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös keitetään 500 ml:n kanssa kloroformia, liuos suodatetaan ja haihdutetaan. Haihdutus jäännös sisältää raakaa 3-(2',3'-dihydroksi-propoksi)-2-metoksi-pyridiiniä kellertävänä öljynä.
15b). 14,8 g:aan 3-(2’,3’-dihydroksi-propoksi)-2-metoksi-pyri-diiniä liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä pyridiiniä, lisätään -10 -15°:ssa tipoittain samalla hämmentäen 9,0 g metaanisulfonihappoklo-ridia. Reaktioseosta hämmennetään sen jälkeen vielä 3 tuntia -10°:ssa. Pyridiini haihdutetaan sen jälkeen pois pyörivässä haihduttimessa 10 torrissa mahdollisimman huolellisesti ja saatu raaka 2-metoksi-3-(3'-metaanisulfonyylioksi-2'-hydroksi-propoksi)-pyridiini saatetaan reagoimaan isopropyyliamiinin kanssa ilman enempää puhdistamista. Esimerkki 16:
Liuokseen, jossa on 6,5 g 2-(3’-isopropyyli-2*-fenyylioksatso-lidinyyli-(5')}-metoksi-6-metoksi-pyridiiniä 40 ml:ssa etyleeni-glykolidimetyylieetteriä ja 10 ml etanolia, lisätään 20 ml 2n suolahappoa ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan 30 ml:aan vettä ja 50 ml:aan eetteriä. Vesipitoinen faasi tehdään voimakkaasti alkali-seksi väkevällä natriumhydroksidilla ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 100 ml :11a etyyliasetaattia. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-6-metoksi-pyridiiniä jonka neutraali fumaraatti sulaa 140-141° :ssa (uudelleenkiteytettynä metanoli/asetonista).
60391 32
Esimerkki 17: 7,4 g 2-(3'-isopropyyli-21-fenyyli-oksatsQlidinyyli-(5 *))-metoksi- 4-fenyyli-pyridiiniä hydrolysoidaan esimerkkiä 16 vastaavasti ja saadaan 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi )-4-fenyyli-pyridii-niä jonka neutr®Li fumaraatti sulaa 171-173° :ssa (Uudelleenkitey-tettynä metanoli/asetonista).
Esimerkki.18: 6,8 g raakaa 2-(3'-isopropyyli-2,-fenyyli-oksatsolidinyyli-( 5 ' )) ‘metoksi-5-nitropyridiiniä hydrolysoidaan esimerkkiä 16 vastaavasti, säädetään sen jälkeen kyllästetyllä soodaliuoksella pH-arvoon 9 ja tuote eristetään esimerkkiä 16 vastaavasti. Näin saadaan 2- ( 3 '-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-nitro-pyridiiniä, sul.p. 117-123° (uudelleenkiteytettynä isopropanolista).
Esimerkki 19: 33 g raakaa 3-(2’,3'-epoksi-propoksi)-6-metyylipyridiiniä, 350 ml isopropanolia ja 75 ml isopropyyliamiinia keitetään 12-14 tuntia samalla palautusjäähdyttäen. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 14. Näin saatu 3-( 3 '-isopropyyliajhino-2 ' -hydroksi-propoksi )- 6-metyyli-pyridiini kiehuu kuulaputkessa 135-150°:ssa /0,2 torria.
Sen neutraali fumaraatti sulaa 171-173°:ssa (uudelleenkiteytettynä metanoli/asetonista).
Lähtöaineena tarvittava 3-( 2 3 ' -epoksi-propoksi )-6-metjjii- pyridiini valmistetaan seuraavalla tavalla: 19a) 2 2 g 6-metyyli-3-pyridinolia, 50 g kaliumkarbonaattia ja 80 ml epikloorihydriiniä keitetään palautusjäähdyttäen 500 ml:ssa asetonia 18-20 tuntia. Liukenemattomat aineosat imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan 30-40°:n haudelämpötilassa tyhjössä. Näin saatua 3 — ( 2 1 ,3 f-epoksi-propoksi )-6-hietyyli-pyridiiniä käytetään ilman enempää puhdistusta edelleen.
Esimerkki 20: a) Suspensioon, jossa on 0,5 g natriumhydridiä 40 ml:ssa ety-leeniglykoli-dimetyylieetteriä lisätään 4,9 g 5-hydroksi-metyyli-3-isopropyyli-2-fenyyli-oksatsolidiiniä, Reaktioseosta hämmennetään 2 tuntia 40-50°:ssa, sen jälkeen lisätään 2,9 g 2-kloori-6-metoksi-pyridiiniä ja kuumennetaan 14 tuntia palautusjäähdyttäen. 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5’))-metoksi-6-metoksi-pyridiinin näin saatu liuos voidaan hydrolysoida esimerkkiä 16 vastaavasti tuotetta eristämättä. Vastaavalla tavalla kuin edellä on selitetty voidaan valmistaa myös seuraavia yhdisteitä: 60391 33 b) 2-(3 '-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5'))-metoksi-4~ fenyyli-pyridiini 2-bromi-4-fenyyli-pyridiinistä.
c ) 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5’))-metoksi-5-nitropyridiini 2-kloori-5-nitro-pyridiinistä .
d) 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5')}-metoksi-3-metyyli-pyridiini 2-kloori-3-metyyli-pyridiinistä.
e) 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5’))-metoksi-5-, metyyliaminokarbonyyli-pyridiini 6-kloori-N-metyylinikotiinihappo-amidista.
Esimerkin 20e mukainen lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 126 g fosforipentakloridia 300 ml:ssa tolueenia, lisätään yhden tunnin kuluessa 42 g 6-hydroksinikotiini-happoa. Sitten reaktioseosta keitetään 3 tuntia ja haihdutetaan sen jälkeen alennetussa paineessa. Raaka, kiteinen haihdutusjäännös liuotetaan 200 ml:aan kloroformia ja siihen lisätään tipoittain samalla jäällä jäähdyttäen 300 ml metyyliamiinin 16%:sta liuosta absoluuttisessa etanolissa. Lisäämisen jälkeen reaktioseosta hämmennetään vielä 3 tuntia , suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Haih-dutusjäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään 2n natriumkarbo-naattiliuoksella ja kiteytetään uudestaan etanoli-eetteristä. Näin eristetty 6-kloori-N-metyylinikotiinihappoamidi sulaa 1 49-1 51°:ssa. Esimerkki 21 : 40 g raakaa 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5'))-metoksi-3-metyylipyridiiniä, liuotettuna 150 ml:aan etanolia, hydrolysoidaan 30 ml:n kanssa 6n suolahappoa 3 tuntia 20°:ssa. ja käsitellään edelleen esimerkkiä 16 vastaavasti. Näin saadaan 2-(3'-isopropyyliamino-2’-hydroksi-propoksi)-3-metyylipyridiiniä, joka tislataan kuulaputkessa 130-140°:ssa/0,03 torria ja sen fuma-raatti sulaa 153-155°:ssa (uudelleenkiteytettynä metanoli-asetonista). Esimerkki 22: 2 2 g 2 - ( 3'-isopropyyli-2 ' - f enyy li-oksat soi idinyy li - ( 5 ' )) -metoksi- 5-metyyli-aminokarbonyyli-pyridiiniä liuotetaan 200 ml:aan etanolia ja hydrolysoidaan 30 ml:n kanssa 6n suolahappoa 3-4 tuntia 20°:ssa ja käsitellään edelleen esimerkkiä 16 vastaavasti. Näön saadaan 2-(3 '- isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-metyyliaminokarbo-nyyli-pyridiiniä, sul.p. 118-120°.
Esimerkki 23: 25 g raakaa 3-(2',3'-epoksi-propoksi)-2-pyrrolidino-karbonyyli-pyridiiniä, liuotettuna 350 ml:aan isopropanolia, keitetään palau- 34 60391 tusjäähdyttäen 150 ml:n kanssa isopropyyliamiinia 3 tuntia. Haihduttamisen ja jäännöksen edelleenkäsittelemisen jälkeen esimerkkiä 14 vastaavasti saadaan 3-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-2-pyrrolidinokarbonyylipyridiiniä, joka sulaa 108-111°:ssa (uudel-leenkiteytettynä etyyliasetaatti-eetteristä).
Lähtöaine saadaan saattamalla 2-pyrrolidinokarbonyyli-3-hydroksi-pyridiiniä reagoimaan epikloorihydriinin kanssa esimerkkiä 19a) vastaavasti.
Esimerkki 24: 4,2 g natriumhydridi-dispersiota (55%:sta) liuotetaan 150 ml:aan dimetoksietaania ja samalla hämmentäen ja typpikaasua johtaen siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 24,3 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiinia 50 ml:ssa dimetoksietaania. Hämmennetään 1 1/2 tuntia 45°:ssa. Lisätään 19,96 g 3-kloori-6-morfo-lino-pyridatsiinia, minkä jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 24 tuntia palautusjäähdyttäen, tehdään sen jälkeen happamaksi 20°:ssa suolahapolla (15%) ja hämmennetään huolellisesti 2 tuntia. Dimetoksi-etaani haihdutetaan pois 40o,?ssa tyhjössä ja suolahapan jäännös uutetaan eetterillä. Hapan faasi tehdään alkaliseksi 5n natrium-hydroksidilla ja uutetaan kloroformilla. Kyllästetyllä keittosuola-liuoksella pesty ja vanun läpi suodatettu uute haihdutetaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piigeelillä (eluoi-misaine -.kloroformi/metanoli = 9:1).
Uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi-eetteristä saatu 3-(31-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-6-morfolino-pyridatsiini sulaa 112-113°:ssa.
Esimerkki 25: 12,5 g 2-(3’-isopropyyli-2’-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5')}-metoksi-pyrimidiiniä liuotetaan 60 ml:aan 1N rikkihappoa. Keitetään 1/2 tuntia, jäähdytetään, erottunut bentsaldehydi uutetaan eetterillä, erotettuun vesifaasiin lisätään rikkihapon neutraloimiseksi tarvittava määrä bariumhydroksidi-liuosta ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä. Saatu öljy tislataan kuulaputkessa, Pienen esitisleen jälkeen saadaan 2-(3’-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi )-pyrimidiiniä 140°:ssa/0,05 torria värittömänä öljymäi-senä tisleenä. Sen vetyoksalaatti sulaa 181-182°:ssa (asetonista).
35 60391
Esimerkki 26; 13,3 g 2-(3 '-p-tolueenisulfonyylioksi-2'-hydroksi-propoksi )-pyrimidiiniä liuotetaan 100 ml:aan isopropanolia ja 22 ml:aan iso-propyyliamiinia ja pidetään 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen haihtuvat aineosat tislataan pois tyhjössä, öljymäinen jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään liuos, jossa on 4 g oksaalihappoa asetonissa. Näin saadaan 2-(31-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyrimidiini-vetyoksalaattia, joka kiteytetään uudestaan metanoli-aseto-nista, sul.p. 181-182°.
Lähtöaineena tarvittava 2-(3'-p-tolueenisulfonyylioksi-2'-hydroksi-propoksi)-pyrimidiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 26a) Suspensioon, jossa on 1,2 g natriumhydridiä 50 ml:ssa dimetoksietaania, lisätään 6,6 g 2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanolia ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 5,7 g 2-kloori-pyrimidiiniä. Reaktioseosta keitetään 2 tuntia ja haihdutetaan sitten tyhjössä. Jäännös tislataan kuulaputkessa. Pienehkön esitisleen jälkeen tislautuu 200°:ssa/19 totrria 2-(2',2'-dimetyyli-1',3'-dioksolaani-(4'))-metoksi-pyrimidiiniä värittömänä öljynä.
25b) 16 g 2-(2',2'-dimetyyli-1',3'-dioksolaani-(4’)}-metoksi-pyrimidiiniä keitetään 20 ml:n kanssa vettä ja 2 ml:n kanssa 2n rikkihappoa 15 minuuttia. Sen jälkeen jäähdytetään, lisätään hapon neutra-loimiseksi tarvittava määrä bariumhydroksidiliuosta ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäljelle jäävä öljy tislataan kuulaputkessa, jolloin 2-(2',3'-dihydroksi-propoksi)-pyrimidiini saadaan 180-190°: ssa/0,4 torria värittömänä öljymäisenä tisleenä.
25c) Liuokseen, jossa on 11,8 g 2-(2',31-dihydroksi-propoksi ) -pyrimidiiniä 18 ml:ssa pyrimidiiniä, joka on jäähdytetty -10°:seen, lisätään samalla hämmentäen 13,- g p-tolueenisulfokloridia 15 minuutin kuluessa. Reaktioseos pidetään 15 tuntia 0°:ssa. Sen jälkeen lisätään jäitä ja, samalla hämmentäen, 20 ml 6n suolahappoa. Sen jälkeen uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 150 ml :11a metyleenikloridia. Uutteet pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 2-(3T-p-tolueenisulfonyylioksi-2'-hydroksi-propoksi)-pyrimidiiniä kellertävänä öljynä.
Esimerkki 27:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-13 on selitetty voidaan valmistaa myös seuraavia yhdisteitä; 1 ) 2-(31-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-3-morfolino-5-(2'-metoksietyyli)-pyratsiini, 60391 36 2) 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-3-morfolino-5 - ( 2 '-metoksikarbonyyliaminoetyyli)-pyratsiini, 3) 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-hydroksi-pyratsiini.
Esimerkki 28:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 *4 — 23 on selitetty voidaan valmistaa myös seuraavia yhdisteitä.
a) 3-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-2-(n-butyyli-aminokarbonyyli)-pyridiini, sul.p. 65-67°, b) 2 — (3'-isopropyyliamino-2’-hydroksi-propoksi)-3-propyyli-pyri-diini, c) 2 —(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-3-nitro-pyridiini, d) 3-dimetyyliamino-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyridiini, e) 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-metoksipyridiini, f) 2 —(3 '-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-(2'-metoksi-etyyli)-pyridiini, g) 5-asetyyliaminometyyli-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi )-pyridiini, h) 2-kloori-3-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyridiini, i) 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-3,5-dimetyyli-pyridiini, j) 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-3-kloori-5-(2'-metoksietyyli)-pyridiini, k) 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-karbonyyli-metyyli-pyridiini, l) 2-(3 '-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-3-allyylioksi-pyridiini, m) 3-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-6-hydroksi-pyri-diini, n) 2-(3'-isopropyyliamino-2 *-hydroksi-propoksi)-5-hydroksipyri-diini.
Esimerkki 29:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 24-26 on selitetty voidaan valmistaa myös seuraavia yhdisteitä: 1) 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-4-asetyyliamino-5-syano-pyrimidiini, 2) 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-(2'-metoksi-karbonyyliaminoetyyli)-pyrimidiini, 60391 3) 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-6-metyyli-pyri-midiini, *4-) 2 - ( 3 f - isopropyyliamino-2 ’ -hydroksi-propoksi )-5- f enyy li-pyri -midiini , 5 ) 3-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-6-metoksi-pyrid-atsiini, sul.p. 115-116°, 6 ) 3-(31-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-6-kloori-pyrid-atsiini, sul.p. 98-99°, 7) 3 — (3’-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyridatsiini, sul.p. 91-93°.
Esimerkki 30: 33 g raakaa 2 -(3'-tert.butyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5'))-meroksi-5-syanpyridiiniä sekoitetaan 3-4 tuntia 20-30°:ssa 100 ml:n kanssa 2-n suolahappoa. Reaktioseos pestään 100 ml :1la eetteriä, vesifaasi tehdään alkaliseksi konsentroidulla natronli-peällä ja erottunut öljy uutetaan kaksi kertaa 100 ml:n erällä etyyliasetaattia. Suorittamalla pesu kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattamalla Mg-sulfaatilla ja haihduttamalla etyyliasetaatti pois saadaan raakaa 2-(3'-tert.butyyliamino-?,-hydrok-sipropoksi)-5-syanpyridiiniä, joka vähäisestä etyyliasetaattirnää-rästä kiteyttämisen jälkeen sulaa 132-134°:ssa ja muodostaa neutraalin fumaraatin, jonka sul.p. on 220-221°.
Lähtötuotetta voidaan saada seuraavalla tavalla:
Liuos, jossa on 33,2 g 3-tert.butyyli-5-hydroksimetyyli-2-fe-nyyli-oksatsolidiinia 200 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania , sekoitetaan 20-30°:ssa 4,5 g:n kanssa natriumhydrididispersiota (55 %) ja sekoitetaan sen jälkeen 2 tuntia 40°:ssa. Saatuun suspensioon lisätään 13,0 g 2-kloori-5-syanpyridiiniä ja reaktioseosta keitetään tämän jälkeen 12-14 tuntia sekoittaen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen. Lopulta haihdutetaan liuotin pois reaktioseoksesta ja jäännös jaetaan 200 ml:aan eetteriä ja 100 ml:aan vettä. Eetterifaasi erotetaan, pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan Mg-sulfaatilla ja haih-dytetaan eetteri pois, jonka jälkeen saadaan raakaa 2-(3'-tert.bu-tyyli-21-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5’))-metoks i-5-syanpyridiiniä öljynä.
60391 38
Esimerkki 31;
Liuokseen, jossa on 3M· g 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatso-lidinyyli-(5'))-metoksi-4-metyyli-pyridiiniä 200 ml:ssa etanolia, lisätään 60 ml Un suolahappoa ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan noin 200 ml: aan vettä. Tämä liuos uutetaan 100 ml :11a eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään voimakkaasti alkaliseksi kaliumhydrok-sidilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuottimen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan tumma öljy, joka tislataan kuulaput-kessa 120-130°:ssa/0,1 torria. Näin saatuun 2-(3 '-isopropyyliamino-2 T-hydroksi-propoksi )-U-metyyli-pyr.idiiniin lisätään puoli ekvivalent-timäärä fumaarihappoa liuotettuna etanoliin, liuos haihdutetaan tyhjössä ja lisätään asetonia. Tällöin kiteytyy neutraali fumaraatti, sul.p. 136-139°.
Esimerkki 32:
Liuokseen, jossa on U0 g 2-(31-isopropyyli-2*-fenyyli-oksatsoli-dinyyli-(5)}-metoksi-5-metyyli-pyridiiniä 200 ml:ssa etanolia, lisätään 160 ml Un suolahappoa ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan noin 200 ml:aan vettä. Tämä liuos uutetaan 100 ml;11a eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään voimakkaasti alkaliseksi kaliumhydrok-sidilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuottimen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan tumma öljy, joka tislataan kuulaput-kessa 120-130°:ssa/0,1 torria. Näin saatu 2-(3’-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-metyyli-pyridiini kiteytyy; sul.p. 62-67°.
Siihen lisätään puoli ekvivalenttimäärä fumaarihappoa liuotettuna metanoliin, liuos haihdutetaan tyhjössä ja lisätään asetonia. Tällöin kiteytyy neutraali fumaraatti, sul.p. 1U9-151°.
Esimerkki 33:
Liuokseen, jossa on 35 g 2-(3’-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatso-lidinyyli-(51))-metoksi-6-metyyli-pyridiiniä 200 ml:ssa etanolia lisätään 60 ml 4n suolahappoa ja annetaan seistä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan noin 200 ml:aan vettä. Tämä liuos uutetaan 100 ml :11a eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään voimakkaasti alkaliseksi väkevällä kaliumhydroksidilla ja uutetaan metyleenikloridilla,
Liuottimen kuivaamisen ja poishaihduttamisen jälkeen saadaan tumma öljy s joka tislataan kuulaputkessa 130° : ssa/0 ,04 torria. Näin 39 60391 saatuun 2-(3’-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-6-metyyli-pyridiiniin lisätään puoli ekvivalenttimäärä fumaarihappoa liuotettuna metanoliin, liuos haihdutetaan tyhjössä ja lisätään asetonia. Tällöin kiteytyy neutraali fumaraatti, sul.p. 164-165°.
Esimerkki 34:
Liuokseen, jossa on 40 g 2-(3’-isopropyyli-2'-fenyyli'-oksatsoli-dinyyli-(5’)}-metoksi-3-etoksi-pyridiiniä 200 ml:ssa etanolia, lisätään 60 ml 4n suolahappoa ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan noin 200 ml:aan vettä. Tämä liuos uutetaan 100 ml :11a eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään voimakkaasti alkaliseksi väkevällä kaliumhydroksidilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuottimen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan tumma öljy joka tislataan kuulaputkessa 130-140°:ssa/0,03 torria. Näin saatuun 2-(3'-isopropyy-liamino-2’-hydroksi-propoksi)-3-etoksi-pyridiiniin lisätään puoli ekvivalenttimäärää fumaarihappoa liuotettuna metanoliin, liuos haihdutetaan tyhjössä ja lisätään metyylietyyliketonia. Tällöin kiteytyy neutraali fumaraatti, sul.p. 142-144°.
Esimerkki 35:
Liuosta, jossa on 30 g 2-(3’-isopropyyli-2’-fenyyli-oksatsoli-dinyyli-(5'))-metoksi-3-kloori-5-(rnetyyliaminokarbonyyli)-pyridiiniä 260 ml:ssa 2n rikkihappoa, hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämä liuos uutetaan 100 ml :11a eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään voimakkaasti alkaliseksi väkevällä kaliumhydroksidilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuottimen kuivaamisen ja poishaihdut-tamisen jälkeen saadaan tumma öljy, joka kiteytetään eetteristä.
Näin saatu 2-(3’-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-3-kloori-5-(metyyliaminokarbonyyli)-pyridiini sulaa 130-132°:ssa. Siihen lisätään puoli ekvivalenttimäärä fumaarihappoa liuotettuna metanoliin, liuos haihdutetaan tyhjössä ja siihen lisätään asetonia.
Tällöin kiteytyy neutraali fumaraatti, sul.p. 133-136 .
Esimerkki 36:
Liuosta, jossa on 32 g 2-(3'-isopropyyli-2’-fenyyli-oksatsoli-dinyyli-(5’))-metoksi-3-kloori-5-n-heksyyliaminokarbonyyli-pyridiiniä 260 ml:ssa 2n rikkihappoa, hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämä liuos uutetaan 100 ml :11a eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään voimakkaasti alkaliseksi väkevällä kaliumhydroksidilla 40 60391 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Kuivaamisen ja liuottimen poishaih-duttamisen jälkeen saadaan tumma öljy, joka kiteytetään eetteristä. Näin saatu 2 — ( 3 f-isopropyyliamino-2 ’-hydroksi-propoksi)-3-kloori-5-n-heksyyliaminokarbonyylipyridiini sulaa 131-132°:ssa. Siihen lisätään puoli ekvivalenttimäärä fumaarihappoa liuotettuna metanoliin, liuos haihdutetaan tyhjössä ja lisätään asetonia. Tällöin kiteytyy neutraali fumaraatti, sul.p. 170-172°.
Esimerkki 37 :
Liuokseen, jossa on 28 g 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsoli-dinyyli-(5’)}-metoksi-5-syano-pyridiiniä 260 ml:ssa2n rikkihappoa, annetaan seistä 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämä liuos uutetaan 100 mlilla eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään voimakkaasti alkaliseksi väkevällä kaliumhydroksidilla ja uutetaan mety-leenikloridilla. Liuottimen kuivaamisen ja poishaihduttamisen jälkeen saadaan tumma öljy, joka kiteytetään metyleenikloridi-eetteristä.
Mäin saatu 2 — (3 *-isopropyyliamino-2’-hydroksi-propoksi)-5-syano-pyridiini sulaa 124-126°:ssa.
Esimerkki 38: 12,5 g 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-syano-pyridiiniä liuotetaan 100 ml:aan metanolia. Liuokseen lisätään 5-7 g ammoniakkia ja hydrataan lisäämällä 3 g Raney-nikkeliä 70-80°: ssa 40 baarin alkuvetypaineessa kunnes vedyn imeytyminen on päättynyt. Katalysaattori suodatetaan pois, liuos haihdutetaan ja jäännös tislataan kuulaputkessa 140°:ssa/0,01 torria. Näin saadaan 5-amino-metyyli-2-(3’-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyridiiniä heikosti kellertävänä öljynä.
Esimerkki 39: 28,7 g 2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-nitro-pyridiiniä liuotetaan 300 ml:aan metanolia ja lisäämällä 3 g Raney-nikkeliä huoneen lämpötilassa ja atmosfäärin paineessa hydrataan kunnes teoreettinen määrä vetyä on imeytynyt. Katalysaattori suodatetaan pois typpiatmosfäärissä ja suodos haihdutetaan. Näin saatu raaka 5-amino-2-(3’-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyridiini liuotetaan 150 ml:aan dikloorimetaania ja siihen lisätään tipoittain samalla hämmentäen 14,3 ml etikkahappoanhydridiä. Tällöin liuos lämpenee palautuslämpötilaan. Anhydridin tiputtamisen jälkeen reaktio-seosta hämmennetään vielä 20-30 minuuttia. Liuoksen ravistamisen jälkeen 90 ml:n kanssa 2n natriumkarbonaattiliuosta orgaaninen faasi uutetaan yhteensä 200 ml :11a 2n suolahappoa, hapan vesipitoinen uute pestään aktiivihiilellä (noin 10 g) ja haihdutetaan tyhjössä.
4' 60391
Saatu tumma öljy liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä ja tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidilla. Uuttamalla dikloo-rimetaanilla erotetaan raaka emäs. 5-asetamido-2-(3'-isopropyyli-amino-2’-hydroksi-propoksi)-pyridiini kiteytyy butanonista, sul.p. 138-141°. Se muodostaa hydrokloridin, sul.p. 204-206° (metanoli/ asetonista) .
Esimerkki 40:
Liuos, jossa on 25 g raakaa 2-(3'-isopropyyli-21-fenyylioksatso-lidinyyli-(5 ’))-metoksi-5-(2'-aminoetyyli)-pyridiiniä 150 ml:ssa 4n rikkihappoa saatetaan reagoimaan ja käsitellään edelleen esimerkkiä 35 vastaavasti. Näin saadaan raakaa 5-(2'-aminoetyyli)-2-(3’-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyridiiniä joka on riittävän puhdas seuraavia reaktioita varten. Saadaan puhdas tuote kuula-putkitislaamalla 140-150°:ssa/0,005 torria.
Esimerkki 41 : 12,4 g:aan 5-(2'-aminoetyyli)-2-(3'-isopropyyliamino-2 ’ -hydroksi-propoksi)-pyridiiniä liuotettuna seokseen, jossa on kulloinkin 45 ml isopropanolia ja vettä, lisätään samalla hämmentäen 20-35°: n lämpötilassa tipoittain 5,4 ml kloorimuurahaishappometyyliesteriä, jolloin tarvittaessa jäähdytetään jäävedellä. Reaktioseosta hämmennetään vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, haihdutetaan tyhjössä ja haihdutusjäännös liuotetaan noin 30 ml:aan vettä. Tämä liuos uutetaan 20 ml :11a etyyliasetaattia ja hapan vesipitoinen faasi tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidilla. Saostuva öljy uutetaan dikloorimetaanilla. Liuoksen kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla ja liuottimen poishaihduttamisen jälkeen saadaan 2—(3 * — isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-(2’-metoksikarbonyyli-amino-etyyli )-pyridiiniä, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen pienestä määrästä butanonia sulaa 97-99°:ssa.
Esimerkki 42: Käyttämällä 8,9 ml kloorimuurahaishappo-n-butyyliesteriä 5,4 ml:n asemesta kloorimuurahaishappot-metyyliesteriä saadaan esimerkkiä 41 vastaavasti 5-(2’-n-butoksikarbonyyliaminoetyyli)-2-(3 *-isopropyyliamino-2 '-hydroksi-propoksi )-pyridiiniä, joka kiteyttämisen jälkeen butanonista sulaa 93-95°:ssa ja muodostaa neutraalin fumaraatin, sul.p. 145-147°.
Esimerkki 43:
Esimerkkiä 41 vastaavasti saadaan käyttämällä 14,1 g 5 — (21 — aminoetyyli)-3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-21-hydroksi-propoksi )-pyridiiniä 5-( 2 ’-aminoetyyli )-2-( 3 '-isopropyyliamino-2 '-hydroksi- 42 60 391 propoksi)-pyridiinin asemesta 3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-5-(2'-metoksikarbonyyliaminoetyyli)-pyridiiniä, sul.p. 99-101° (eetteristä). Se muodostaa neutraalin fumaraatin, sul.p. 179-180° (etanolista). Lähtöaine voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla: a) Raakaa 5,6-dikloorinikotiinihappokloridia, joka saadaan 279 gssta 2-hydroksi-5-pyridiinikarbonihappoa, pelkistetään 185 g:n kanssa natriumboorihydridiä ja 3,2 litrassa vettä julkaisun F.E. Ziegler ja J.G. Sweeny, J.Org.Chem. 3J4, 3545 ( 1969 ) mukaan 2,3-dikloori-5-hydroksimetyylipyridiiniksi, sul.p. 72-75°.
b) 2 ,3-dikloori-5-hydroksimetyyli-pyridiini saatetaan tunnettuun tapaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa 5-kloorimetyyli-2,3-di-kloori-pyridiiniksi ja tämä saatetaan reagoimaan natriumsyanidin kanssa ilman enempää puhdistamista (esim. julkaisun L.A. Carlson ja muut, Acta Pharm. Suecica £, 411 (1972) mukaan. Näin saatu 5,6-dikloori-pyridiini-3-asetonitriili sulaa uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteristä 72-75°:ssa.
c) 85,5 g (5,6-dikloori-3-pyridiini)-asetonitriiliä 200 ml:ssa metanolia pelkistetään esimerkkiä 40a) vastaavasti 18,5 g:n kanssa natriumboorihydridiä 65 ml:ssa väkevää natriumhydroksidia ja 20 g:n kanssa Raney-nikkeliä. Näin muodostuneesta raakatuotteesta saadaan 5-(2'-aminoetyyli)-2,3-dikloori-pyridiiniä kuulaputkitislaamalla 95-115°:n haudelämpötilassa ja 0,08 torrissa.
d) 44 g:aan 5-(2'-aminoetyyli)-2,3-dikloori-pyridiiniä ja 55 g:aan 5-hydroksimetyyli-3-isopropyyli-2-fenyyli-oksatsolidiinia liuotettuna 500 ml:aan 1,2-dimetoksietaania lisätään samalla jäillä jäähdyttäen 0-10°:ssa annoksittain 12 g natriumhydridi-dispersiota (55%:sta). Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 16 tuntia palautusjäähdyttäen. Käsittelemällä edelleen saadaan raakaa 5-(2'-aminoetyyli)-3-kloori-2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5'))-metoksi-pyridiiniä, joka ilman enempää puhdistamista esimerkkiä 37) vastaavasti hydrolysoidaan 5-(2’-aminoetyyli)-3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyridiiniksi (kp. 1 65-1 85°/0,06 torria).
Esimerkki 44: 6 g 5-aminometyyli-2-(2'-hydroksi-3'-isopropyyliamino-propoksi)-pyridiiniä liuotettuna kulloinkin 25 ml:aan isopropanolia ja vettä saatetaan reagoimaan esimerkkiä 41) vastaavasti 2,3 ml:n kanssa kloorimuurahaishappometyyliesteriä ja käsitellään edelleen jolloin saadaan 2-(2'-hydroksi-3'-isopropyyliamino-propoksi)-5-metoksi- 43 60391 karbonyyliaminometyyli-pyridiiniä, sul.p. 96-97° (eetteristä).
Sen neutraali fumaraatti sulaa 138-140°:ssa.
Esimerkki 45:
Esimerkkiä 44) vastaavasti saadaan käyttämällä 3,7 ml kloori-muurahaishappo-n-butyyliesteriä metyyliesterin asemesta 2 —(2 T — hydroksi-3 *-isopropyyliamino-propoksi)-5-(n-butoksikarbonyyli-amino-metyyli)-pyridiiniä, sul.p. 85-87° (sintrautuu 79°:sta alkaen) uu-delleenkiteyttämisen jälkeen dikloorimetaani-eetteristä.
Esimerkki 46:
Liuokseen, jossa on 24 g 2-(3'-tert.butyyli-2'-fenyylioksatsoli-dinyyli-(5'))-metoksi-3-etoksi-pyridiiniä 100 ml:ssa etanolia, lisätään 60 ml 4n suolahappoa ja annetaan seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä pois ja jäännös liuotetaan noin 100 ml:aan vettä. Tämä liuos uutetaan 100 ml :11a eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään voimakkaasti alkaliseksi väkevällä kaliumhydroksidilla ja uutetaan eetterillä. Liuottimen kuivaamisen ja poishaihduttamisen jälkeen saadaan tumma öljy, joka tislataan kuulaputkessa 130° :ssa/0,03 torria, Näin saatuun 2 —(3 * — tert.butyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-3-etoksi-pyridiiniin lisätään puoli ekvivalenttimäärä fumaarihappoa liuotettuna metanoliin, liuos haihdutetaan tyhjössä ja lisätään butanonia. Näin kiteytyy neutraali fumaraatti, sul.p. 170-172°, kidemuutos 161-163°:ssa.
Esimerkki 47: 19,5 g raakaa 3-(21,3'-epoksi-propoksi)-2-nitro-pyridiiniä, liuotettuna 300 ml:aan isopropanolia, keitetään palautusjäähdyttäen 100 ml:n kanssa isopropyyliamiinia 4 tuntia. Käsitellään edelleen esimerkkiä 14) vastaavasti, jolloin saadaan 3-(2’-hydroksi-3 ' -isopropyyliamino-propoksi)-2-nitro-pyridiiniä joka kiteyttämisen jälkeen eetteristä sulaa 99-101°:ssa.
Lähtöaine saadaan seuraavalla tavalla: a) 28 g 2-nitro-3-pyridinolia, 200 ml epikloorihydriiniä ja 60 g kaliumkarbonaattia keitetään palautusjäähdyttäen samalla hämmentäen 500 ml:ssa asetonitriiliä 8 tuntia. Suodattamalla ja haihduttamalla reaktioseos saadaan raakaa 3-( 2 ’ , 3 ’-epoksi-propoksi )-2-nitro-pyridiiniä keltaisena öljynä.
Esimerkki 48: 5,2 g 2-((3,-isopropyyli-oksatsolidiini-2’-oni-5’-yyli)-metoksi)-4-fenyyli-pyridiiniä keitetään palautusjäähdyttäen seoksessa, jossa on 70 ml etanolia ja 20 ml 2n natriumhydroksidia 16 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja jaetaan sitten 100 ml:aan eetteriä ja 20 44 60391 mlraan vettä. Orgaaninen faasi erotetaan ja muutetaan 40 ml :11a 2n suolahappoa. Suolahapan uute tehdään alkaliseksi väkevällä natrium-hydroksidilla ja erottuva öljy uutetaan uudestaan eetterillä. Näin eristetty 2-( 2 '-hydroksi-3'-isopropyyliamino-propoksi)-4-fenyyli-pyridiini muodostaa neutraalin fumaraatin, sul.p. 171-173°.
Esimerkki 49:
Liuokseen, jossa on 48 g 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsoli-dinyyli-(5’))-metoksi-3-kloori-pyridiiniä 200 ml:ssa etanolia lisätään 60 ml 4n suolahappoa ja annetaan seistä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös liuotetaan noin 200 ml:aan vettä. Tämä liuos uutetaan 100 ml:lla eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään voimakkaasti alkaliseksi väkevällä kaliumhydroksidilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuottimen kuivaamisen ja poishaihduttamisen jälkeen saadaan öljy, josta lisäämällä suolahapon metanoliliuosta pH-arvoon 2-3 2-(3 '-isopropyy-liamino-2'-hydroksi-propoksi)-3-kloori-pyridiiniä eristetään hydro-kloridina. Se sulaa uudelleen kiteyttämisen jälkeen metanoli-aseto-nista 167-169°:ssa.
Esimerkki 50:-
Liuokseen, jossa on n. 35 g 4-(3'-isopropyyli-21-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5’)}-metoksi-3-metyyli-pyridiiniä 100 ml:ssa etanolia lisätään 60 ml 4n suolahappoa ja annetaan seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä jäännös liuotetaan noin 100 ml:aan vettä. Tämä liuos uutetaan 100 ml:11a eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään voimakkaasti alkaliseksi väkevällä kaliumhydroksidilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuottimen kuivaamisen ja poishaihduttamisen jälkeen saadaan keltainen öljy, joka tislataan kuulaputkessa 145°:ssa/0,02 torria.
Mäin saatuun 4-(3’-isopropyyliamino-2·-hydroksi-propoksi)-3-metyyli-pyridiiniin lisätään ekvivalenttimäärä fumaarihappoa liuotettuna metanoliin, liuos haihdutetaan tyhjössä ja lisätään isopropanolia. Tällöin kiteytyy hapan fumaraatti, sul.p. 167-169°,
Esimerkki 51: 5,3 g 5 —(2’-aminoetyyli)-3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2’-hydroksi-propoksi)-pyridiiniä saatetaan esimerkkiä 41) vastaavasti reagoimaan 2,2 g:n kanssa kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä seoksessa, jossa on kulloinkin 25 ml isopropanolia ja vettä, ja uu-delleenkiteytymisen jälkeen asetoni-eetteristä saadaan 5 — (2 * — etoksi-karbonyyliaminoetyyli)-3-kloori-2-(3’-isopropyyliamino-2’-hydroksi-propoksi)-pyridiiniä, sul.p. 120-122° . Saadaan neutraali fumaraatti, sul.p. 149-151° (etanoli-asetonista).
45 60391
Esimerkki 52: 32 g raakaa 2-((3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidiini-5'-yyli)-metoksi)-3-kloori-5-((tetrahydropyraani-2’-yylioksi)-metyyli)-pyridiiniä liuotetaan 250 ml:aan 2n rikkihappoa, liuoksen annetaan seistä 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja uutetaan sitten 100 ml :11a eetteriä. Vesipitoinen faasi haihdutetaan tyhjössä noin 50 ml:aan, tehdään alkaliseksi väkevällä hatriumhydroksidilla ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 150 ml :11a metyleenikloridia. Liuottimen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saatu 3-kloori-2-(2'-hydroksi-3’-isopropyy-liamino-propoksi)-5-hydroksi-metyyli-pyridiini tislautuu kuulaput-kessa 1 70-1 80° :ssa/0,04 torria värittömänä öljynä ja muodostaa neutraalin fumaraatin, sul.p. 205-207° (metanolista).
Esimerkki 53:
Liuos, jossa on 45 g raakaa 3-metyyli-2-{(2-fenyyli-3-(4-fenyy-li-2-butyyli)-oksatsolidiini-5-yyli)-metoksi}-pyridiiniä 200 ml:ssa etanolia, hydrolysoidaan 120 ml :11a 4n suolahappoa 3 tuntia 20°:ssa ja käsitellään edelleen esimerkkiä 31 vastaavasti. Kuulaputkitislaa-malla 140-150°:ssa/0,04 torria saadaan 2-(2T-hydroksi-3'-(1-metyyli- 3-fenyyli-propyyliamino)-propoksi)-3-metyyli-pyridiiniä vaaleankeltaisena öljynä.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) 31,1 g 2-fenyyli-3-(1-fenyyli-3-butyyli)-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiinia liuotettuna 150 ml:aan dimetyyliformamidia saatetaan reagoimaan 6,5 g:n kanssa natriumhydrididispersiota (55%:sta)ja sen jälkeen 34,4 g:n kanssa 2-bromi-3-metyyli-pyridiiniä 18 tunnin aikana. Näin saadaan raakaa 3-metyyli-3-{(2-fenyyli-3-(4-fenyyli-3-butyyli)-oksatsolidiini-5-yyli)-metoksi}-pyridiiniä.
Esimerkki 54:
Seosta, jossa on 6,1 g 6-metyyli-3-pyridinolia, 5,5 g 1-iso-propyyli-3-asetidinolia, 0,3 g kaliumhydroksidia ja 25 ml bentsyyli-alkoholia, hämmennetään typpikaasussa 16 tuntia 150°:n hauteessa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan 50 ml :11a eetteriä ja uutetaan 30 ml:lla 4n suolahappoa. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidillä ja uutetaan 100 ml :11a metyleenikloridia. Näin saadusta raakatuotteesta eristetään 3 — (3 *-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-6-metyyli-pyri-diiniä kuulaputkitislaamalla 130-140°:n haudelämpötilassa ja 0,04 torrissa. Se on ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 19 saadun tuotteen kanssa.
60391 46
Esimerkki 55: 14,8 g 3-bentsyylioksi-2-(2 *-hydroksi-3'-isopropyyliamino-propoksi )-6-metyyli-pyridiiniä liuotettuna 150 ml:aan dioksaania hydrataan lisäämällä 1,5 g palladium-hiilikatalysaattoria. Kun teoreettinen määrä vetyä on imeytynyt hydraus päättyy. Katalysaattori suodatetaan pois, suodos haihdutetaan ja jäljelle jäävään öljyyn lisätään liuos jossa on 2,6 g fumaarihappoa noin 50 ml:ssa metanolia. Liuos suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä öljyksi ja jäännökseen lisätään 50 ml isopropanolia. Tällöin kiteytyy 2-(2'-hydroksi-3'-isopropyyliamino-propoksi)-6-metyyli-3-pyridinolin neutraali fuma-raatti, sul.p. 198-200°.
Esimerkki 56:
Katalyyttisestä debentsyloimalla 6-bentsyylioksi-2-(2'-hydroksi-3’-isopropyyliamino-propoksi)-pyridiiniä esimerkkiä 55 vastaavasti saadaan 6 — (2 T-hydraksi-3'-isopropyyliamino-propoksi)-2-pyridinolia, sul.p. 1 77-1 78° (metanoli-eetteristä).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) 2,6 diklooripyridiiniä saatetaan reagoimaan yhden ekvivalentin kanssa natriumbentsylaattia dimetyyliformamidissa 2-bentsyylioksi-6-kloori-pyridiiniksi (kp. 95-100°/0,01 torria).
b) 2-bentsyylioksi-6-kloori-pyridiini muutetaan tavanomaiseen tapaan 2-bentsyylioksi-6-(2'-hydroksi-6'-isopropyyliamino-propoksi)-pyridiiniksi (kp. 140-150° /0,02 torria kuulaputkessa, sul.p. 57-64°). Esimerkki 57:
Debentsyloimalla katalyyttisestä 3-bentsyylioksi-2-(2 ' -hydroksi-3’-isopropyyliamino-propoksi)-pyridiiniä esimerkkiä 55 vastaavasti saadaan 2-(2’-hydroksi-3’-isopropyyliamino-propoksi)-3-pyridinolia.
Lähtöaine voidaan valmistaa 3-bentsyylioksi-2-nitro-pyridiinistä tavanomaiseen tapaan.
Esimerkki 58: 13,0 g 3-kloori-2-(3-tert.butyyliamino-2-hydroksi-l-propyyli-oksi)-pyratsiinia, 3,6 g metyylimerkaptaania ja 4,05 g natriummety-laattia 850 ml:ssa metanolia keitetään 30 tuntia palautusjäähdyttä-jän alla. Esimerkissä 8 esitetyllä tavalla saadaan 11,9 g raakaa emästä ja siitä, lasketun fumaarihappomäärän kanssa, 3-mctyylitio-2 -(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi-1'-propoksi)-pyrats ijnifumaraat-tia (2:1), jonka sul.p. isopropanolista uudelleen kiteytettynä on 184-185°.
47 60391
Esimerkki 59: 13,0 g 3-kloori-2-(3-tert.butyyliamino-2-hydroksi-l-propyyli-oksi )-pyratsiinia, 4-65 g etyylimerkaptaania ja 4-05 g natrlurnet:y-laattia 250 ml:ssa metanolia keitetään 30 tuntia pai autus j äähdyttä-jän alla. Esimerkissä 8 esitetyn edelleenkäsittelytavan mukaan saadaan 14,0 g raakaa emästä ja siitä eetteripitoisella suolahapolla 3-etyylitio-2-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksJ-1'-propyylioksi )-pyratsiini-hydrokloridia, jonka sul.p. metanoli-eetteristä uudel-lenkiteytettynä on 147-148°.
Esimerkki 60:·
Liuokseen, jossa on 3,6 g 2-(3'-amino-2’-hydroksi-propoksi)-3-metyyli-pyridiiniä ja 1,5 g natriumsyanoboorihydridiä 70 ml:ssa metanolia, lisätään 4 ml 2n kloorivetyliuosta metanolissa ja sen jälkeen noin 30 minuutin kuluessa samalla hämmentäen tipoittaan 12 ml asetonia. Reaktioseosta hämmennetään yli yön huoneen lämpötilassa, haihdutetaan sitten tyhjössä ja tehdään happamaksi 2n suolahapolla. Vesipitoinen liuos ravistellaan kerran 30 ml :11a eetteriä. Suola-hapan faasi erotetaan ja tehdään alkaliseksi väkevällä ...natriumhyd-roksidilla. 2- (2 '-hydroksi-3'-isopropyyliamino-propoksi)-3-metyyli-pyridiini eristetään uuttamalla etyyliasetaatilla ja on identtinen esimerkissä 21 selitetyn tuotteen kanssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) Glyseriiniglysidiä ja bentsyyliamiinia saadaan tunnettuun tapaan reagoimaan 3-bentsyyliamino-1,2-propaanidioliksi (kp. 160— 170°/0,01 torria).
b) 3-bentsyyliamino-1,2-propaanidioli muutetaan bentsaldehydin kanssa atseotrooppisesti tislaamalla bentseenillä sinänsä tunnetulla tavalla 3-bentsyyli-5-hydroksimetyyli-2-fenyyli-oksatsolidiiniksi (kp. 168-171°/0,005 torria).
c) Käyttämällä 2-bromi-3-metyyli-pyridiiniä ja 3-bentsyyli-5-hydroksi-metyyli-2-fenyyli-oksatsolidiiniä saadaan tunnetulla tavalla 2-(3'-bentsyyliamino-2’-hydroksi-propoksi)-3-metyyli-pyridiiniä.
Se sulaa uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatti-sykloheksaa-nista 77-82°:ssa.
60391 48 d) Debentsyloimalla katalyyttisesti liuos, jossa on 28,3 g 2-(3'-bentsyyliamino-21-hydroksi-propoksi)-3-metyyli-pyridiiniä 300 ml:ssa etyyliasetaattia, lisäämällä yhteensä 12 g palladium-hiiltä (5%), saadaan 2-(3'-amino-2'-hydroksi-propoksi)-3-metyyli-pyridiiniä, kp. 120-1 30°/0,07 torria kuulaputkessa.
Esimerkki 61: 27 g raakaa 2,3-dikloori-5-((tetrahydropyraani-2-yylioksi)-metyyli)-pyridiiniä keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia 25 g:n kanssa 5-hydroksimetyyli-3-isopropyyli-2-fenyyli-oksatsolidiinia ja *4,5 g:n kanssa natriumhydridi-dispersiota (55%) 250 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania ja käsitellään edelleen tavanomaiseen tapaan. Näin saadaan raakaa 2 - (3 ’-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidiini-5’-yyli)-metoksi)-3-kloori-5-((tetrahydropyraani-2-yylioksi)-metyyli)-pyridiiniä .
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 2,3-dikloori-5-hydroksimetyyli-pyridiini muutetaan tunnetulla tavalla 2,3-dihydro-pyraanin kanssa 2 , 3-dikloori-5((tetrahydro-pyraani-2-yylioksi)-metyyli)-pyridiiniksi (sul.p. 115-123°/0,08 torria).
Esimerkki 62:
Samalla hämmentäen ja jäähdyttäen lisätään liuokseen, jossa on 16,0 g 2,3-dikloori-5-metyyliaminokarbonyyli-pyridiiniä ja 18,5 g 5-hydroksimetyyli-3-isopropyyli-2-fenyyli-oksatsolidiiniä 250 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia 1 tunnin kuluessa 4,25 g natriumhydridi-dispersiota (55%). Reaktioseosta hämmennetään yli yön huoneen lämpötilassa, kaadetaan sen jälkeen 250 ml:aan jäävettä ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 200 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetteri-uutteet haihdutetaan ja saadaan raakaa 2-(3’-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5’))-metoksi-3-kloori-5-metyyliaminokarbonyyli-pyridiiniä.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavien vaiheiden kautta: a) Suspensioon, jossa on 210 g 2-hydroksipyridiini-5-karboni-happoa 1,5 litrassa väkevää suolahappoa, lisätään tipoittain 80-85°: ssa liuos, jossa on 63 g kaliumkloraattia 750 ml:ssa vettä. Tiputta-misen aikana muodostuu keltainen liuos, josta vähitellen erottuu kiteitä. Tiputtamisen jälkeen (1,5-2 tuntia) jäähdytetään reaktio-seos jäähauteella ja kiteytynyt 2-hydroksi-3-kloori-pyridiini-5-karbonihappo imusuodatetaan (sul.p. 318-322°).
49 6 0 3 91 b) Suspensioon, jossa on 1,08 g fosforipentakloridia 300 ml:ssa tolueenia, lisätään samalla hämmentäen noin 30 minuutin kuluessa 45 g 2-hydroksi-3-kloori-pyridiini-S-karbonihappoa. Reaktioseosta keitetään 2 tuntia palautusjäähdyttäen ja haihdutetaan sen jälkeen pyörivässä haihduttimessa tyhjössä huolellisesti, lopuksi 70-80° :n haudelämpötilassa. Näin saatua raakaa 5,6-dikloori-nikotiinihappo-kloridia käytetään raakana edelleen.
c) Liuokseen, jossa on 50 g metyyliamiinia 250 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain samalla hämmentäen ja jäähdyttäen 10-15°:ssa liuos, jossa on 30 g raakaa 5,6-dikloorinikotiinihappokloridia 150 ml:ssa kloroformia. Reaktioseosta hämmennetään vielä 2 tuntia 20-30°:ssaja haihdutetaan sen jälkeen tyhjössä. Haihdutus jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään 2n soodaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudestaan etanolieetteristä. Näin saatu 2,3-dikloori-5-metyyliaminokarbonyyli-pyridiini sulaa 134-138°:ssa.
Esimerkki 63:
Liuokseen, jDssa on 46,8 g 5-hydroksimetyyli-3-isopropyyli-2-fenyyli-oksatsolidiiniä 300 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, lisätään annoksittain varovasti 20-40°:ssa 6,1 g natriumhydridi-dispersiota (55%:sta) ja vaahtoamisen lakattua hämmennetään vielä 1-2 tuntia 40°:s3a. Sen jälkeen lisätään 11,0 g 5-(2'-aminoetyyli)-2-kloori-pyridiiniä ja reaktioseosta hämmennetään 18 tuntia 80°:ssa. Liuottimen poishaihduttamisen jälkeen tyhjössä haihdutusjäännös liuotetaan eetteriin, pestään vedellä, eetteriliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saadaan raakaa 2-(3'-isopro-pyyli-2’-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5’))-metoksi-5-(2’-aminoetyyli)-pyridiiniä.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 30,4 g (6-kloori-3-pyridiini)-asetonitriiliä 90 ml:ssa metanolia, lisätään noin 10 g Raney-nikkeli-suspensiota ja tipoittain sen jälkeen 50-60°:ssa liuos, jossa on 7,6 g natriumboori-hydridiä 25 ml:ssa 8n natriumhydroksidia. Jäähdyttämällä pidetään lämpötila 50-60° :ssa. Tiputtamisen jälkeen reaktioseosta hämmennetään vielä 20 minuuttia noin 50°:ssa. Sen jälkeen se jäähdytetään, nikkeli suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä tummanpunainen öljy hämmennetään 1 5 g:n kanssa kiinteätä kaliumhydroksidia 1 tunti ja muodostunut suspensio uutetaan yhteensä 200 mlrlla dikloorimetaania. Liuottimen kuivaamisen ja haihduttamisen 60391 50 jälkeen saadaan öljy, jostatislaamalla suurtyhjössä eristetään 5-(2'-aminoetyyli)-2-kloori-pyridiiniä 76-80°:ssa/0,02 torria. värittömänä öljynä.
Esimerkki 6 4:
Liuokseen, jossa on 27,5 g 5-hydroksimetyyli-3-isopropyyli-2-fenyyli-oksatsolidiinia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 20-40° :ssa varovasti 4,8 g natriumhydridi-dispersiota (55%:sta) annoksittain ja vaahtoamisen lakattua hämmennetään vielä 1-2 tuntia 40°:ssa. Sen jälkeen lisätään 12,7 g 2-kloori-4-metyyli-pyridiiniä ja reaktioseosta hämmennetään 2 tuntia 80°:ssa. Liuottimen poishaih-duttamisen jälkeen tyhjössä haihdutusjäännös liuotetaan eetteriin, pestään vedellä, eetteriliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saadaan raakaa 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli - ( 5 ' ).} -metoksi-4-metyyli-pyridiiniä .
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös seuraavat yhdisteet: 2 — (3 ' -isopropyyli-2 '-fenyyli-oksatsolidinyyli-( 5 ' )) -metoksi-5-metyä.i” pyridiini, 2(3 *-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5'))-metoksi-3-etoksi-pyridiini, 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5'))-metoksi-6-metyy-li-pyridiini , 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-C 5'))-metoksi-5-syano-pyridiini, 2-(3’-isopropyyli-2’-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5’))-metoksi-3-klooripyridiini, 4-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-< 5'))-metoksi-3-metyy-lipyridiini.
Esimerkki 65:
Esimerkkiä 62 vastaavasti voidaan käyttämällä 15,6 g 2,3-di-kloori-5-n-heksyyliaminokarbonyyli-pyridiiniä, 13,6 g 5-hydroksi-metyyli-3-isopropyyli-2-fen-yli-oksatsolidiiniä ja 3,15 g natriumhydridi-dispersiota (55%:sta öljyssä) 250 ml:ssa heksametyylifosfori-happodiamidia valmistaa 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli- (5')}-metoksi-3-kloori-5-n-heksyyliaminokarbonyyli-pyridiiniä.
51 60391 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkkiä 62c) vastaavasti.
Käyttämällä 30 g n-heksyyliamiinia valmistetaan 2,3-dikloori- 5-n-heksyyliamino-karbonyylipyridiiniä, joka uudelleenkiteyitämisen jälkeen eetteri-n-heksaanista sulaa 87-89°:ssa.
Esimerkki 66;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 on selitetty saadaan 9.4 g:sta (0,05 moolia) 2-kloori-3-(2'-metoksietoksi)-pyratsiinia 3- (2'-metoksietoksi)-2-(31-isopropyyliamino-2'-hydroksipropyylioksi )-pyratsiinia. Tästä fumaarihapolla valmistettu fumaraatti kiteytyy metanoli-asetonista, sul.p. 120-121°.
Lähtöaineena käytetty 2-kloori-3-(2'-metoksietoksi)-pyratsiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 14,9 g (0,1 moolia) 2,3- : diklooripyratsiinia ja 30 g (0,5 moolia) etyleeniglykolimonometyyli-eetteriä liuotetaan 150 ml:aan heksametyylifosforihappotriamidia ja siihen lisätään annoksittain 0-5°C:ssa 4,8 g (0,1 moolia) natrium-hydridin 50%:sta suspensiota parafiiniöljyssä. Sen jälkeen hämmennetään 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 1 litraan jäävettä ja ravistellaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyh-jössä. Jäännös tislataan suurtyhjössä. Saadaan 2-kloori-3-(2'-metoksi-etoksi)-pyratsiinia, kp. 74°/0,003 torria, n : 1,5118.
Esimerkki 6 7: ^
Vastaa\aLla tavalla kuin esimerkissä 8 on selitetty saadaan 7.5 g:sta (0,03 moolia) 3-kloori-2-(3’-isopropyyliamino-2’-hydroksipropyylioksi )-pyratsiinia, 2,8 g:sta (0,045 moolia) etyylimerkaptaa-nia ja 2,4 g:sta (0,045 moolia) natriummetylaattia 150 ml:ssa meta-nolia 30 tunnin palautusjäähdyttämisen jälkeen raakaa emästä ja tästä 1,74 g:n kanssa fumaarihappoa 3-etyylitio-2-(3f-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propyylioksi)-pyratsiini-fumaraattia, sul.p. 158-160°, kiteytettynä metanoli-eetteristä.
Esimerkki 68: 9,8 g (0,04 moolia) 3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2’-hydroksi-propyylioksi )-pyratsiinia lämmitetään 12,1 g:n kanssa (0,12 moolia) 4- hydroksipiperidiiniä 1 tunti 130°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos liuotetaan kloroformi-eetteriin 1:3 ja pestään 2n nat-riumhydroksidilla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saadaan 3-(4'-hydroksi- 52 60391 1'-piperidyyli)-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropyylioksi)-uyratsiinia, sul.p. 88-91° eetteri-pentaanista. Tästä sykloheksyy-liaminosulfonihapolla valmistettu syklamaatti kiteytyy asetonista, sul.p. 90-92°.
Esimerkki 69:-
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 68 on selitetty saadaan 9,8 g:sta (0,04 moolia) 3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropyylioksi )-pyratsiinia ja 12,0 g:sta (0,12 moolia) N-metyylipiper-atsiinia 3-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-2-(3'-isopropyyli-amino-2'-hydroksi-propyylioksi )-pyratsiinia, sul.p. 62-64° petrolieetteristä. Tästä fumaarihapolla valmistettu fumaraatti kiihtyy metanolista, sul.p. 200-201°.
Esimerkki 70;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 on selitetty saadaan 10,7 g:sta (0,05 moolia) 2-kloori-3-morfolinyyli-5-metyyli-pyrat-siinia ja 15,5 g:sta (0,05 moolia) 2-fenyyli-3-(1-fenyyli-3-butyyli)- 5-hydroksimetyyli-oksatsoiidiinia.2-(3 * -(1-fenyyli-3-butyyliamino)-2'-hydroksipropyylioksi)-3-morfolinyyli-5-metyyli-pyratsiinia ja tästä 2,25 g:lla fumaarihappoa metanoli-asetonista fumaraatti, sul.p.
134-136°.
Esimerkki 71 :
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 on selitetty saadaan 11.1 g:sta (0,05 moolia) 2-kloori-3-fenyylitio-pyratsiinia ja 13.2 g:sta (0,06 moolia) 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiinia 3-fenyyli-tio-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropyylioksi )-pyratsiinia , sul.p. 70-71° kiteytettynä eetteri-petroli-eetteristä.
Tästä valmistettu fumaraatti kiteytyy isopropanolista, sul.p. 167-169°.
Lähtöaineena käytetty 2-kloori-3-fenyylitio-pyratsiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 10,8 g (0,2 moolia) natriummetylaattia 200 ml:ssa etanolia lisätään tipoittain peräkkäin 22 g (0,2 moolia) tiofenolia ja 29,8 g (0,2 moolia) 2,3-dikloorirpyratsiinia ja hämmennetään 1 tunti. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 0°:seen, saostunut reaktiotuote imetään pois ja pestään etanolilla ja vedellä. Kuivaamisen jälkeen saadaan 2-kloori-3-fenyylitio-pyratsiinia, sul.p. 100-111°.
53 60391
Esimerkki 72:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 on selitetty saadaan 8.2 g:sta (0,05 moolia) 2,3-dikloori-5-metyyli-pyratsiinia, 11 g:sta (0,05 moolia) 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidii-nia ja 3,4 g:sta natriumhydridin 50%:sta parafiiniöljysuspensiota 2-kloori-3-(3*-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propyylioksi)-5-metyyli-pyratsiinia, sul.p. 109-110° kiteytettynä bentseenistä. Tästä fumea-rihapolla valmistettu fumaraatti kiteytyy metanolieetteristä, sul.p. 164-165°.
Esimerkki 73:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 on selitetty saadaan 5.2 g:sta (0,02 moolia) 2-kloori-3-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi- 1-propyylioksi)-5-metyyli-pyratsiinia, 3-( 3 '-isopropyyliamino-2'-hydrok-sipropyylioksi)-5-metyyli-pyratsiinia, sul.p. 78-79°, kiteytettynä eetteri-petrdieetteristä. Tästä valmistettu hydrokloridi kiteytyy metanoli-asetonista, sul.p. 125°..
Esimerkki 74:
Suspensioon, jossa on 1,2 g natriumhydridiä 50 ml:ssa dimetoksi-etaania, lisätään 11,0 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiinia ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 5,7 g 2-klooripyrimidiiniä liuotettuna 20 mlraan dimetoksietaania. Hämmennetään vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja keitetään sen jälkeen 17 tuntia. Sen jälkeen epäorgaaninen suola suodatetaan pois, suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäljelle jäävä 2 — (3 1 — isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(51))-metoksipyrimidiini eristetään öljynä.
Esimerkki 75; 8,5 g 5-(N-hfeksyylikarbamoyyli)-2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-( 5 ' ))-metoksipyrimidiiniä liuotetaan 25 ml:aan 1n suolahappoa. Keitetään 10 minuuttia,jäähdytetään, erottunut bents-aldehydi uutetaan eetterillä ja erotettuun vesifaasiin lisätään 13 ml 2n natriumhydroksidia. öljynä erottuva emäs uutetaan etikka-esterillä, uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutus jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Saadaan 5-(N-heksyylikarbamoyyli)-2 — (3 *-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-pyrimidiiniä värittöminä kiteinä, sul.p. 114-115°. Sen asetonissa valmistettu vety- 54 oksalaatti sulaa 149-150°:ssa.
Esimerkki 76:
Suspensioon, jossa on 0,88 g natriumhydridiä 20 ml:ssa dimetoksi-etaania, lisätään 8,2 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiiniä ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään tipoittain 9,0 g 5-(N-heksyylikarbamoyyli)-2-kloori-pyrimidiiniä liuotettuna 30 ml:aan dimetoksietaania. Sen jälkeen hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen saostuneet epäorgaaniset suolat suodatetaan pois, suodos haihdutetaan tyhjössä jolloin jäljelle jäävä öljy sisältää 5-(N-heksyylikarbamoyyli)-2-(3 *-isopropyyii-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5'))-metoksipyrimidiiniä.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraa\aLla tavalla:
Liuokseen, jossa on 22,6 g 2,4(6)-dikloori-pyrimidiini-5-karboni-happo-kloridia 150 ml:ssa dietyylieetteriä, lisätään tipoittain -10°: ssa samalla hämmentäen 20,2 g n-heksyyliamiinia 1 tunnin kuluessa ja hämmennetään sen jälkeen vielä 1 tunti 0°:ssa. Sen jälkeen erottunut sakka suodatetaan pois. Suodoksesta saadaan eetterin poistis-laamisen jälkeen 5-(N-heksyylikarbamoyyli)-2,4(6)-diklooripyrimidii-niä värittömänä öljynä.
9,7 g 5-(N-heksyylikarbamoyyli)-2,4(6)-diklooripyrimidiiniä keitetään 1 1/2 tuntia 100 ml:ssa 50%:sta etanolia 20 g:n kanssa sinkkipölyä ja samalla hämmentäen. Sen jälkeen imusuodatetaan kuumana, huuhdellaan etanolilla ja suodoksesta poistetaan etanoli huolellisesti. tislaamalla alennetussa paineessa. Vesipitoisesta liuoksesta saostuva öljy uutetaan etikkaesterillä, uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öjy kromatografoidaan 50 g:ssa piigeeliä, 60 Merck bentseeni-eetteriEä (1:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään. Liuottimen pois-tislaamisen jälkeen saadaan 5-(N-heksyylikarbamoyyli)-2-kloori-pyrimidiiniä värittömänä öljynä, josta petrolieetteristä saadaan kiteitä joiden sulamispiste on 101-102°.
Esimerkki 77: 9,0 g 2-dimetyyliamino-5-karbetoksi-(4(6)-(3'-isopropyyli-2’-fenyylioksatsolidinyyli-(5'))-metoksipyrimidiiniä liuotetaan 45 ml:aan 1n suolahappoa. Keitetään 10 minuuttia, jäähdytetään, erottunut bentsaldehydi uutetaan eetterillä ja erotettu vesifaasiin lisätään 23 ml 2n natriumhydroksidia. öljymäisenä erottuva emäs 55 60391 uutetaan etikkaesteriHä, uute pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa.
Saatu öljy liuotetaan pieneen määrään asetonia ja siihen lisätään liuos, jossa on 2,9 g oksaalihappoa asetonissa. Saadaan 2-dimetyyli-amino-5-karbetoksi-4(6)-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-pyrimidiini-oksalaattia, joka kiteytetään uudestaan metanoli-asetonis-ta, sul.p. 155-156°.
Esimerkki 78:
Suspensioon, jossa on 0,53 g natriumhydridiä 20 ml:ssa dimetoksi-etaania, lisätään 4,8 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiinia ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään tipoittain 5,0 g 2-dimetyyliamino-4-kloori-5-karbetoksipyrimidiiniä liuotettuna 30 ml:aan dimetoksietaania. Sen jälkeen hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa ja lopuksi vielä tunnin verran 80°C:ssa. Sen jälkeen erottunut suola suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä jolloin jäljelle jäävä öljy sisältää 2-dimetyyliamino-5-karbetoksi-4-(3 *-isopropyyli-2 *-fenyyli-oksatsolidinyyli-(51))-metoksipyrimidiiniä.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensiota, jossa on 16 g 2-dimetyyliamino-4-hydroksi-5-karb-etoksi-pyrimidiiniä 100 ml:ssa fosforioksikloridia keitetään 1/2 tuntia samalla hämmentäen, suodatetaan sen jälkeen kuumana ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäiseen jäännökseen lisätään 200 g jäitä. Lisätään 200 ml metyleenikloridia ja lisätään samalla jäällä jäähdyttäen niin kauan 30%:sta natriumhydroksidia kunnes pH-arvo 8 on saavutettu. Sen jälkeen saostuneet epäorgaaniset suolat suodatetaan pois ja jälkipestään metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan . Saadaan 2-dimetyyliamino-4-kloori-5-karbetoksipyrimidiiniä kellertävänä öljynä, jota voidaan käyttää edelleen ilman enempää puhdistamista.
60391 56
Esimerkki 79: 40 g raakaa 2-{(3'-tert.butyyli-2,-fenyylioksatsolidinyyli-(5’))-metoksi}-3-etoksi-6-metyylipyridiiniä sekoitetaan 2 tuntia 22-30°:ssa 150 ml:n kanssa 2-n rikkihappoa. Liuos uutetaan 50 ml: 11a eetteriä, erotetaan vesifaasi ja tehdään alkaliseksi konsentroidulla natronlipeällä. Alkalisen faasin metyleenikloridiHa tapahtuvan uuttamisen ja liuottimen poishaihduttamisen jälkeen on lopputuloksena 25 g keltaista öljyä, joka tislataan kuulaputkessa 110-115°/0,02 tornia. Näin saadusta 3-etoksi-2-(3'-tert.butyyiiamino-2’-hydroksi-propoksi)-6-metyylipyridiinistä ja puolesta ekvivalentista fumaarihappoa saadaan neutraalia fumaraattia, jonka sul.p. on 169-170° (metanoli-asetonista).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa on 17,1 g 3-etoksi-2-kloori-6-met:yylipyridii-niä ja 25,8 g 5-hydroksimetyyli-3-tert.butyyli-2-fenyylioksatsoli-diiniä 300 ml:ssa heksametyylifosforihappoanhydridiä, sekoitetaan 1,5 tunnin aikana 0-5°:ssa annoksittain 4,8 g natriumhydrididisper-siota (55 %). Reaktioseosta sekoitetaan sen jälkeen 2 tuntia 20-30°:ssa ja 16 tuntia 70°:ssa, ja lopulta kaadetaan jääveteen ja saatu 2- { (3 ' - tert. butyyli-2 ’ - fenyylioksatsolidiriyyli- ( 5 ' )) -metoksi} -3-etoksi-6-metyylipyridiini uutetaan 500 ml :11a eetteriä. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäljellejäänyt raakatuote käytetään edelleen sellaisenaan.
Esimerkki 80: 7,0 g 5-(2-metoksietyyli)-2-(3' - isopropyyli-2'-fenyylioksatsoli-dinyyli-(5’))-metoksipyrMdiiniä liuotetaan 24 ml:aan 1n suolahappoa. Keitetään 10 minuuttia, jäähdytetään, erottunut bentsaldehydi uutetaan eetterillä ja erotettuun vesifaasiin lisätään 12 ml 2n natrium-hydroksidia. öljymäisenä erottuva emäs uutetaan etikkaesterillä, 60391 uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu öljy liuotetaan pieneen määrään isopropanolia, siihen lisätään liuos, jossa on 2,3 g fumaari-happoa 30 ml:saa isopropanolia ja sen jälkeen tislataan liuotin huolellisesti pois. Saatu siirappi laimennetaan asetonilla, jolloin 5-(2-metoksietyyli)-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyrimidiini-vetyfumaraatti kiteytyy, sul.p. 103-104° uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen metanoli-asetonista.
Esimerkki 81 :
Suspensioon, jossa on 0,48 g natriumhydridiä 10 ml:ssa dimetoksi-etaania, lisätään 4,1 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksi-metyyli-oksatsolidiiniä ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sen jälkeen lisätään 3,4 g 5-(2-metoksietyyli)-2-klooripyrimidiiniä liuotettuna 10 ml:aan dimetoksietaania. Hämmennetään vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja keitetään sen jälkeen 3 tuntia. Sen jälkeen saostunut epäorgaaninen suola suodatetaan pois, suodos haihdutetaan tyhjössä jolloin jäljelle jäävä öljy sisältää 5-(2-metoksietyyli)- 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli)-(5'))-metoksipyrimidiiniä Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 6,0 g 5-(2-metyylisulfonyylioksietyyli)-urasiilia suspensoidaan 100 ml:aan absoluuttista metanolia ja suspensiota kuumennetaan paineastiassa tunnin verran 120-130°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan saadut kiteet imusuodatetaan ja pestään metanolilla.
Saadaan 5-(2-metoksietyyli)-urasiilia, sul.p. 232-234°.
Suspensiota, jossa on 10,3 g 5-(2-metoksietyyli)-urasiilia keitetään 2 tuntia. Saadusta liuoksesta poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ylimääräinen fosforioksikloridi ja saatu öljy kaadetaan 200 g:aan jäitä. Sen jälkeen tuote uutetaan eetterillä, uute pestään vedellä ja natriumbikatbonaattiliaoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan kuumaan hek-saaniin, liukenemattomat epäpuhtaudet suodatetaan ja liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Saadaan 5-(2-metoksietyyli)-2,4(6)-dikloori-pyrimidiiniä värittömänä öljynä, jota voidaan käyttää edelleen ilman enempää puhdistamista.
8,7 g 5-(2-metoksietyyli)-2,4(6)-diklooripyrimidiiniä keitetään 100 ml:ssa 50%:sta etanolia 20 g:n kanssa sinkkipölyä samalla hämmentäen 1 1/2 tuntia. Sen jälkeen imusuodatetaan kuumana, jälkihutih-dellaan etanolilla ja etanoli poistetaan huolellisesti suodoksesta tislaamalla alennetussa paineessa. Vesipitoisesta liuoksesta saostuva 60391 58 öljy uutetaan etikkaesterillä, uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öijy kromatogra-foidaan 50 g:ssa piigeeliä 60 Merck bentseeni-etikkaesterillä (1:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään. Liuottimen poistislaamisen jälkeen saadaan 5-(2-metoksietyyli)-2-klooripyrimidiiniä värittömänä öljynä, josta petrolieetterillä saadaan kiteitä, sul.p. 25-26°. Esimerkki 82: 4,9 g 5-metyylitiometyyli-2-(3'-isopropyii-2’-fenyyli-oksatsolidi-nyyli-(51))-metaksipyrimidiiniä liuotetaan 25 ml:aan 1n suolahappoa. Keitetään 10 minuuttia, jäähdytetään, erottunut bentsaldehydi uutetaan eetterillä ja erotettuun vesifaasiin lisätään 13 ml 2n natrium-hydroksidia. öljymäisenä erottuva emäs uutetaan etikkaesterillä, uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu öljy liuotetaan pieneen määrään isopropanolia ja siihen lisätään liuos, jossa on 0,7 g fumaarihappoa 10 ml:ssa isopropanolia, jolloin 5-metyylitiometyyli-2-(3'-isopropyy-liamino-2'-hydroksipropoksi)-pyrimidiini-vetyfumaraatti kiteytyy, sul.p. 142-143°,,uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista. Esimerkki 83:
Suspensioon, jossa on 0,33 g natriumhydridiä 10 ml:ssa dimetoksi-etaania, lisätään 3,1 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiiniä ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 2,4 g 5-metyylitiometyyli-2-kl0oripyrimidiiniä liuotettuna 10 ml:aan dimetoksietaania. Hämmennetään vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja keitetään sen jälkeen 3 tuntia. Sen jälkeen erottunut epäorgaaninen suola suodatetaan pois, suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäljelle jäävä öljy. sisältää 5-metyylitio-metyyli-2-(3'-isopropyyli-2*-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5’))-metoksi-pyrimidiiniä.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 14 g 5-hydroksimetyyliurasiilia 80 ml:ssa trifluorietikkahappoa, johdetaan yhden tunnin kuluessa kyllästymiseen asti metyylimerkaptaania, jolloin lämpötila pidetään 25°:ssa.
Sen jälkeen annetaan seistä 2 tuntia, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään jääetikasta. Saadaan 5-metyylitio-metyyli-urasiilia värittöminä kiteinä, sul.p. 239-241°.
Suspensiota, jossa on 9,4 g 5-metyylitiometyyliurasiilia 100 ml:ssa fosforioksikloridia keitetään 2 tuntia samalla hämmentäen, suodatetaan sen jälkeen kuumana ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa.
59 60391 öljymäiseen jäännökseen lisätään 200 g jäitä, tuote uutetaan eetterillä, uutteet pestään vedellä ja natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 5-metyylitio-metyyli-2,9(6)-diklooripyrimidiiniä keltaisena öljynä, jota ilman sen enempää puhdistamista voidaan käyttää edelleen.
6,6 g 5-metyylitiometyyli-2,4(6)-diklooripyrimidiiniä keitetään 60 ml:ssa 50%:sta etanolia 15 g:n kanssa sinkkipölyä samalla hämmentäen 1 1/2 tuntia. Sen jälkeen imusuodatetaan kuumana, jälkihuuhdel-laan etanolilla ja suodoksesta poistetaan etanoli huolellisesti tislaamalla alennetussa paineessa. Vesipitoisesta liuoksesta saostuva öljy uutetaan etikkaesterillä, uute pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy kromatografoidaan 50 g:lla piigeeliä 60 Merck bentseeni-etikkaesterillä (1:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään. Liuottimen poistislaamisen jälkeen saadaan 5-metyylitiometyyli-2-klooripyrirddiiniä, josta petroli-eetteristä saadaan kiteitä, sul.p. 56-57°.
Esimerkki 89: 20,5 g 5-etyyli-4(6)-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5'))-metoksipyrimidiiniä liuotetaan 75 ml:aan 1n suolahappoa. Keitetään 10 minuuttia, jäähdytetään, erottunut bentsaldehydi uutetaan eetterillä ja erotettuun vesifaasiin lisätään 38 ml 2n natriumhydrok-sidia. öijymäisenä erottuva emäs uutetaan etikkaesterillä, uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadusta öljystä saadaan sykloheksaanisssa 5-etyyli-4(6)-(3 r-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-pyrimidiiniä värittöminä kiteinä, sul.p. 56-58°. Sen isopropanolissa valmistettu vetyfumaraatti sulaa 136-137°:ssa.
Esimerkki 85:
Suspensioon, jossa on 1,5 g natriumhydridiä 20 ml:ssa dimetoksi-etaania, lisätään 13,9 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiinia ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 0°:ssa 9,0 g 5-etyyli-4(6)-klooripyrimidiiniä liuotettuna 50 ml:aan dimetoksietaania. Sen jälkeen hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen vielä 1 tunti 80°:ssa.
Sen jälkeen erottunut epäorgaaninen suola suodatetaan pois, suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäljelle jäävä öljy sisältää 5-etyyli-4(6)-(3 ' - isopropyyli-2’-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5’))-metoksipyrimidiiniä .
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 52 g 5-etyyli-4(6)-hydroksi-2-merkaptopyri- 603 91 60 midiiniä 600 ml:ssa vettä, lisätään 70-80°:ssa samalla hämmentäen yhden tunnin kuluessa annoksittain 140 g Raney-nikkeliä ja keitetään sen jälkeen 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen nikkeli suodatetaan pois kuumana, jälkihuuhdellaan kuumalla vedellä ja suodos haihdutetaan täydellisesti alennetussa paineessa, Jäljelle jäävä keltainen Öljy kiteytyy jäähdytettäessä, siitä saadaan imsuodattami-sen ja suodatusjäännöksen pesemisen jälkeen asetonilla ja eetterillä 5-etyyli-4-hydroksipyrimidiiniä, sul.p. 95-97° (sintrautuu 87-88°:ssa).
Seokseen, jossa on 12,5 ml Ν,Ν-dietyylianiliinia ja 50 ml fosfori-oksikloridia lisätään 10 g 5-etyyli-4(6)-hydroksipyrimidiiniä ja kuumennetaan samalla hämmentäen 2 tuntia 100-110°:ssa. Sen jälkeen ylimääräinen fosforioksikloridi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös kaadetaan 100 g:aan jäitä. Tuote uutetaan eetterillä, uute pestään vedellä ja natriumbikarbonaatti-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävästä öljystä saadaan tislaamisen jälkeen tyhjössä 5-etyyli-4-klooripyrimidiiniä, kp. 95-98°/ 25 torria, värittömänä öljynä.
Esimerkki 86: 10 g raakaa 3-(2,3-epoksi-propoksi)-6-metyyli-pyridiini-l-oksidia keitetään 200 ml:ssa isopropanolia 25 ml:n kanssa isopropyyliamiinia 6 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan sen jälkeen tyhjössä, liuotetaan 300 mitään etyyliasetaattia ja uutetaan 30 ml :11a kyllästettyä kaliumbikarbonaattiliuosta. Saatu öljy kiteytyy eetteristä ja näin saadaan 3-( 2 '-hydroksi-3 '-isopropyyhamino-propoksi )-6-metyyli-pyridiini-1-oksidia , sul.p. 87-89°, Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) Liuokseen, jossa on 10 g raakaa 3-(2 , 3-epoksi-propoksi)-6-metyyli-pyridiiniä 100 mltssa dikloorimetaania, lisätään tipoittaan samalla hämmentäen liuos, jossa on 12,2 g m-klooriperbentsoehappoa 100 ml:ssa dikloorimetaania noin 10 minuutin kuluessa, jolloin liuoksen lämpötila nousee 32°:seen. Reaktioseosta hämmennetään edelleen 30 minuuttia, uutetaan sen jälkeen 40 ml :11a kyllästettyä kaliumkarbo-naattiliuosta, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saatua 3-(2,3-epoksi-propoksi)-6-metyyli-pyridiini-1-oksidia käytetään raakana edelleen.
Esimerkki 87:
Seosta, jossa on 0,3 g 3-((3-isopropyyli-oksatsolidiini-2-oni-5-yyli)-metoksi)-6-metyyli-pyridiini-1-oksidia , 30 ml etanolia, 61 60391 1,0 g natriumhydroksidia ja 1 ml vettä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen samalla hämmentäen. Sakka suodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuottimen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan öljy, joka kiteytyy eetteristä. Kiteyttämällä vielä kaksi kertaa eetteristä 3-(2'-hydroksi-3'-isopro-pyyliamino-propoksi)-6-metyyli-pyridiini-1-oksidi sulaa 87-89°:ssa. Esimerkki 88:
Suspensioon, jossa on 3,8 g natriumhydridiä 40 ml:ssa dimetoksi-etaania, lisätään 35 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiinia ja hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään tipoittain 23,5 g 2-metyylimerkapto-4-klooripyrimi-diiniä liuotettuna 40 ml:aan dimetoksietaania . Sen jälkeen hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen 4 tuntia palautus-jäähdyttäen. Sen jälkeen erottunut epäorgaaninen suola suodatetaan pois, suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä öljy sisältää 2-metyylimerkapto-4-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5' ))-metoksi-pyrimidiiniä.
Esimerkki 89: 5,4 g 2-metyylimerkapto-4-(3T-isopropyyli-2'-fenyyli-oksfctsoli-dinyyli-(5'))-metoksipyrimidiiniä liuotetaan 20 ml:aan 1n suolahappoa. Keitetään 10 minuuttia, jäähdytetään, erottunut bentsaldehydi uutetaan eetterillä ja erotettuun vesifaasiin lisätään 10 ml 2n natriumhydroksidia. öljymäisenä erottuva emäs uutetaan etikkaesterillä, uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadusta öljystä saadaan tet-rakloorimetaanista kiteistä 2-metyylimerkapto-4(6)-(3'-isopropyyli-amino-2'-hydroksi-propoksi)-pyrimidiiniä, sul.p. 82-83°.
Esimerkki 90: 2,57 g 2-metyylimerkapto-4(6)-(31-isopropyyliamino-2’-hydroksi-propyylioksi)-pyrimidiiniä liuotetaan 20 ml:aan 0,5n suolahappoa, lisätään 10 g vedellä kostutettua Raney-nikkeliä ja kuumennetaan sen jälkeen 6 tuntia samalla hämmentäen 60°:ssa, Sen jälkeen huolehditaan siitä että reaktioseoksen pH jatkuvasti on 5-6 lisäämällä sopivasti tipoittain laimeata suolahappoa. Lopuksi suodatetaan nikkelivaahto pois ja jälkipestään vedellä. Suodokset yhdistetään ja tehdään aikalisiksi laimealla kaliumhydroksidilla ja kyllästetään sitten kaliumkarbonaatilla. Uuttamalla etikkaesterillä, kuivaamalla uute natriumsulfaatilla, suodattamalla ja haihduttamalla suodos tyh- 62 60391 jössä saadaan raakatuote värittömänä öljynä. Tämä liuotetaan yhdessä 0,9 g:n kanssa oksaalihappoa 5 ml:aan metanolia samalla lämmittäen. Jäähdyttämällä saadaan 4 (6 )-(3'-isopropyyliamino-2-hydroksipropoksi)-pyrimidiir.i-vetyoksalaattia, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen me-tanolista saadaan puhtaana, sul.p. 164-165°.
Esimerkki 91: 3,2 g:aan raakaa 1-(5-pyrimidinyylioksi)-2,3-epoksipropaania, joka on liuotettu 50 ml:aan isopropanolia, lisätään 15 ml isopro-pyyliamiinia ja pidetään 18 tuntia palautus jäähdyttäjän alla kiehu-mapisteeseen kuumennettuna. Sen jälkeen haihdutetaan reaktioseok-sesta liuotin pois tyhjässä, liuotetaan jäännös 25 ml:aan asetonia, kuumennetaan kiehumispisteeseen ja sekoitetaan joukkoon 25 ml etik-kaesteriä. Sen jälkeen liuos dekantoidaan, jossa on liukenemattomia hartseja ja kuivataan tyhjössä. Haihdutusjäännös liuotetaan asetoniin ja laimennetaan liuoksella, jossa on 1,8 g oksaalihappoa 10 ml:s sa asetonia. Liuoksesta erottuu kiteitä, jotka ovat 5 — (3 ’ — isopropyyliamino-2'-hydroks ipropoksi)-pyramidiini-vetyoksalaattia, jonka sul.p. metanoli-asetonista uudelleenkiteytettynä on 166-167°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 8,5 g 5-hydroksipyrimidiiniä ja 21 g kaliumkarbonaattia 300 mlrssa asetonia sekoitetaan 9 ml:n kanssa epikloorihydriiniä ja lopuksi kuumennetaan seosta palautusjäähdyttäjän alla kiehumispisteessä 40 tunnin ajan. Saostuma suodatetaan pois, suodos pestään asetonilla ja haihdutetaan kuivaksi tyhjössä. Jäännöksenä saadaan ruskeaa öljyä, joka on raakaa 1-(5-pyrimidinyylioksi)-2,3-epoksipropaa-nia, jota voidaan käyttää edelleen puhdistamatta.
Esimerkki 92: 0. 195 g raakaa l-(2-metyylitio-5-pyrimidinyylioksi)-2,3-epok-sipropaania liuotetaan 10 ml:aan isopropanolia ja liuokseen lisätään 1,5 ml isopropyyliamiinia, jonka jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 18 tunnin ajan kiehumispisteessä palautusjäähdyttämän alla ja lopulta seos haihdutetaan kuivaksi tyhjössä. Haihdutusjäännös liuotetaan asetoniin, suodatetaan kirkkaaksi ja suodos laimennetaan liuoksella, jossa on 0,1 g oksaalihappoa 0,5 ml:ssa asetonia. Raapaistaessa kiteytyy 5 - (3 ’-isopropyyliamino-2’-hydroksipropoksi) - 2-metyylitiopyrimidiini-vetyoksalaatti, jonka sul.p. on, metanoli-asetonista uudelleen kiteytettynä, 196-197°.
Lähtöaineena käytettyä 1-(2-metyylitio-5-pyrimidinyylioksi)-2,3-epoksipropaania voidaan valmistaa seuraavasti: 1, 't2 g 5-hydroksi-2-metyylitiopyrimidiiniä ja 2,1 g kaliumkar- 63 603 91 bonaattia 30 ml:ssa asetonia sekoitetaan 0,9 ml:n kanssa epikloori-hydriiniä ja sen jälkeen seosta kuumennetaan kiehumispisteessä MO tuntia palautusjäähdyttäjan alla. Seos imusuodatetaan, suodatus-jäännös pestään asetonilla ja suodos kuivataan tyhjössä. Kuivatus-jäännöksenä saadaan ruskeaa öljyä, joka on raakaa 1-(2-metyylitio-5-pyrimidinyylioksi)-2,3-epoksipropaania, jota voidaan käyttää edelleen puhdistamatta.
Esimerkki 93:
Liuokseen, jossa on 31 g raakaa 3-tert.butyyli-5-(3-syanpyridin-2-yylimetyyli)-2-fenyylioksatsolidiiniä 50 ml:ssa 2-n suolahappoa, annetaan seisoa 3-4 tuntia 20-30°:ssa, uutetaan sitten 100 ml:]la eetteriä ja tehdään vesifaasi alkaliseksi 30 ml:lla konsentroitua natronlipeää. Erottunut öljy uutetaan etyyliasetaatilla ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 1-tert.butyyliamino-3-(3-syanpy-ridin-2-yylioksi)-2-propanolia. Se muodostaa neutraalia fumaraat-tia, jonka sul.p. on, metanoli-dioksaani-vedestä uudelleenkiteytet-tynä, 228-230°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuos, jossa on 24,4 g 3-tert.butyyli-5-hydroksimetyyli-2-fe-nyylioksatsolidiiniä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään annoksittain 4,2 g natriumhydridisuspensiota. Reakticseosta sekoitetaan tunti 40°:ssa, se jäähdytetään 20°:seen ja sen jälkeen siihen sekoitetaan kolme 12,0 g:n annosta 2-kloorinikotiinihapponitriiliä. Reaktioseos lämpenee tällöin 60°:seen, sitä sekoitetaan 2-3 tuntia, haihdutetaan kuivaksi tyhjössä, siihen lisätään 30 ml vettä ja uutetaan 200 ml:11a eetteriä. Eetterin haihduttamisen jälkeen saatua raakaa 3-tert.butyyli-5-(3-syanpyridin-2-yylioksimetyyli)-2-fenyyli-oksatsolidiiniä käytetään edelleen raakana.
Esimerkki 94: 1,6 g 5-allyylioksi-2-(3'-isopropyyli-2'-fenyylioksatsolidi-nyyli-(5'))-metoksipyrimidiiniä liuotetaan 6 ml:aan 1-n suolahappoa. Kuumennetaan liuosta 10 minuuttia kiehumispisteessä, jäähdytetään, uutetaan erittynyt bentsaldehydi eetterillä ja lisätään erotettuun vesifaasiin 3 ml 2-n natronlipeää. öljymäinen, itsestään erottuva emäs uutetaan etikkaesterillä, uutos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaati11a, suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Saatu öljymäinen raaka emäs liuotetaan pieneen määrään asetonia, siihen lisätään liuos, jossa on 0,5 g oksaalihappoa 60391 64 2 ml:ssa asetonia, jonka jälkeen siitä kiteytyy 5-allyylioksi-?-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-pyrimidiini-vetyoksalaatti, jonka sul.p. on metanoli-asetonista uudelleen kiteytettynä 152-153°.
Lähtöaineena käytetty 5-allyylioksi-2-(3'-isopropyyli-2'-fenyy-lioksatsolidinyyli-(5'))-metoksipyrimidiini voidaan valmistaa seuraavasti :
Suspensioon, jossa on 0,13 g natriumhydridiä 5 ml:ssa dimetok-sietaania, lisätään 1,2 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-hydroksimetyy-li-oksatsolidiiniä ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään edelleen 1,2 g 5-allyylioksi-2-metyylisulfonyyli-pyrimidyyliä liuotettuna 20 ml:aan dimetoksietaania. Sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan sen jälkeen 10 tunnin ajan kiehumispisteessä. Tämän jälkeen suodatetaan saostuneet epäorgaaniset suolat pois, haihdutetaan suodos kuivaksi tyhjössä ja käytetään jäljelle jäänyt öljymäinen 5-allyylioksi-2-(3' isopropyyli-2'-fenyylioksatsolidinyyli-(5'))-metoksipyrimidiini edelleen puhdistamatta.
Lähtöaineena käytetty 5-allyylioksi-2-metyylisulfonyylipyri-midiini voidaan valmistaa seuraavasti: H,5 g 5-hydroksi-2-metyylitiopyrimidiiniä, 9,0 g kaliumkarbonaattia ja 3,9 g allyylibromidia sekä 50 ml asetonia kuumennetaan sekoittaen 4,5 tuntia kiehumispisteessä. Suodatetaan pois epäorgaaniset suolat ja kuivataan suodos alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt öljy antaa tuloksena petrolieetteristä kiteytettynä 5-allyylioksi-2-metyylitiopyrimidiiniä, sul.p. 41-42°.
3,5 g 5-allyylioksi-2-metyylitiopyrimidiiniä liuotetaan 30 ml: aan jääetikkaa ja laimennetaan 20 ml:11a 20 % vetyperoksidia. Kun liuos on seisonut 46 tuntia 20°:ssa, haihdutetaan se kuivaksi alennetussa paineessa 20°:ssa. Lopputuloksena saadaan eetteristä kiteytettynä 5-allyylioksi-2-metyylisulfonyylipyrimidiiniä, sul.p.
66°.
Esimerkki 95: 0,65 g 5-allyylioksi-2-(3'-isopropyyliamino-2-hydroksipropok-si)-pyrimidiiniä ja 0,092 g rodium-tris-(trifenyylifosfiini)-diklo-ridia liuotetaan 20 ml:aan 90 %:sta etanolia. Lisätään 0,05 ml trietyyliamiinia ja kuumennetaan reaktioseosta 4 tuntia kiehumispisteessä. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa, uutetaan jäännös useita keroja 10 ml:n erillä kuumaa 60391 65 asetonia, kuumennetaan asetoniuutteet 0,5 g:n kanssa aktiivihiiltä kiehumispisteeseen ja suodatetaan kuumana Kieselgur'in (Hyflo) läpi. Suodos konsentraoidaan 5 mlrksi ja mukaan sekoitetaan liuos, jossa on 0,3 g oksaalihappoa asetonissa. Raapaistaessa kiteytyy 5-hyd-roksi-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-pyrimi diini-vety-oksalaatti, joka kiteytetään uudelleen metanoli-asetonista. Sul.p. 165-166° (hajoaa).
Esimerkki 96: 44,7 g 2 ,3-diklooripyratsiinia ja 70,5 g 2-feriyyli-3-ter 1. . bu-tyyli-5-hydroksimetyyli-oksatsolidiiniä liuotetaan 300 ml:aan hek-sametyylifosforihappotriamidia. Tähän liuokseen lisätään 0-5°:ssa sekoittaen yhden tunnin aikana 13,1 g natriumhydridin 55 %: sta suspensiota paratiinissa. Tämän jälkeen sekoitetaan reaktioseosta 15 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan se jääveteen ja ravistellaan eetterin kanssa. Yhdistetyt eetteriuutokset haihdutetaan kuivaksi vesisuihkutyhjössä, liuotetaan öljyinen jäännös 300 ml:aan 2-n rikkihappoa, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen ravistellaan eetterillä. Vesifaasi tehdään konsentroidulla natronlipeällä emäksiseksi ja ravistellaan bentseeni-eetterillä.
Näin saadut uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen bentseeni-petrolieetteristä ja saadaan 3-kloori-2-( 3 '-tert. butyyl.i -amino-2'-hydroksi-1'-propyylioksi)-pyratsiinia, jonka sul.p. on 105-106° ja sen hydrokloridin sul.p. on 167-168°.

Claims (12)

56 6 0 3 91 Patenttivaat imukset:
1. Analogiamenetelmä β-reseptoriaktϊivisten l-heterosyklyyli- oksi-3-amino-2-propanoliyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on CH3 Het - 0 - CH2 - CH(OH) - CH2 - NH - C - R2 I K jossa R^ on vety tai metyyli, R2 on alempialkyyli tai fenyylialempialkyyli, Het on pyridyylitähde, jonka kaava on (Ro) 3 n ρχ tai sen N-oksidi, jossa n on 1, 2 tai 3, R^ on halogeeni, nitro, syano, alempialkyyli, alempialkoksi, fe-nyyli, aminoalempialkyyli, alempialkyyliamino, alempialkanoyy-liamino, alempialkenyylioksi, alempialkanoyyliaminoalempialkyy-li, hydroksi, hydroksialempialkyyli, alempialkoksikarbonyyli-aminoalempialkyyli, alempialkyyliaminokarbonyyli, alempialky-leeniaminokarbonyyli, jossa on korkeintaan 5 hiiliatomia alem-pialkyyliketjussa tai aminokarbonyylialempialkyyli, tai missä Het on pyratsinyylitähde, jonka kaava on I_ 5 tai sen N-oksidi, jossa R^ on vety, halogeeni, syano, alempialkyyli, alempialkoksietyyli tai alempialkoksikarbonyyliarninoetyyli ja Rr on vety, halogeeni, alempialkyyli, alempialkoksi, alempialkok-sialempialkoksi, alcmpialkenyylioksi, alempialkyylitio , alem-pialkanoyyliamino, alempialkyloeniamino, jossa on 4-6 hiili-atomia alempialkyleeniketjussa, hydroksialempi alkyleeniamino, jossa on 4-6 hiiliatomia alkyleeniketjussa, oksa-alempialkylee- 67 60391 niamino, jossa on 4-5 hiiliatomia oksa-alempialkyleeniketjus-sa, alempialkyyliamino, dialempialkyyliamino, fenyyli, fenyyli-tio tai N’-alempialkyyliatsa-alempialkyleeniamino , jossa on 4-5 hiiliatomia alempialkyleeniosassa, tai jossa Hot on pyri-datsinyylitähde, jonka kaava on /Ry ,,-ft- SK tai sen N-oksidi, jossa Rg on vety, halogeeni, syano, alempialkyyli tai alempialkanoyy-liamino, R? on vety, alempialkoksi, halogeeni, oksa-alempialkyleeniamino , jossa on korkeintaan 6 hiilatomia alempialkyleeniosassa tai hydroksi, tai jossa Het on pyrimidyylitähde, jonka kaava on R9 R8--4 — V tai sen N-oksidi, jossa Rg on vety, syano, dialempialkyyliamino, alempialkoksikarbonyyli-aminoalempialkyyli tai alempialkyyli ja Rg on vety, hydroksi, alempialkanoyyliamino, alempialkoksialempi-alkyyli, fenyyli, fenyylitio, alempialkyyli!io, alempialkyyli-tioalempialkyyli, alempialkyyliaminokarbonyyli, alempialkoksi-karbonyyli, alempialkyyli, alempialkoksi tai alempialkenyyli-oksi, sekä niiden terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on Ϊ1 (IV) Het - 0 - CH2 - CH - CH2 jossa R:llä on edellä annettu merkitys, 7^ ja Z? merkitsevät yhdessä epoksia, tai on hydroksi ja 7>2 on reaktiokykyinen oytorni t.y hyd roksiryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 60391 68 CH3 h2n - c - r2 V K jossa R :llä ja R2:lla on edellä mainittu merkitys tai b) yhdiste, jonka kaava on Het - 0 - CH2 - CH(OH) - CH2 - ΝΗ? VI alkyloidaan tähdettä CH„ vastaavalla oksoyhdisteellä pelkistä- - c - r9 f ^ R1 vissä olosuhteissa tai saattamalla reagoimaan kaavan CH3 HO - C - R9 VII t * R1 mukaisen reaktiokykyisesti esteröidyn yhdisteen kanssa tai c) yhdiste, jonka kaava on R3 - Het - OH (VIII) tai Rg - Het - OH (Villa) joka toisaalta on 3-hydroksipyridiini tai toisaalta 6-hydroksipyri-midiini, ja Rg:lla on edellä pyridiinitähteelle ja Rgilla edellä pyrimidiinitähteelle annettu merkitys, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH3 H9C N - C - R0 ' ' ’ 2 IX HO - CH — CH2 1 jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät edellä mainittua, tai d) hydrolysoidaan yhdiste tai sen suola, jonka kaava on Het - 0 - CH,, - CH - CH0 f f ^
0 N — C - R„ X \ / r 2 X^ Rj 69 6 0 3 91 jossa Het, ja R£ merkitsevät aikaisemmin sanottua, jolloin siinä tapauksessa, että Het merkitsee pyridyyliä, Rg merkitsee myös tetrahyrdropyranyylioksimetyyliä ja X merkitsee mahdollisesti substituoitua metyleeniryhmää, karbonyyliryhmää tai tiokarbonyy-liryhmää, tai e) kaavan I mukainen lopputuote, jossa Het on substituoitu berit-soyylioksi- tai allyylioksiryhmällä, muutetaan hydrogenolyysin avulla Het-ryhmässä hydroksiryhmän sisältäväksi kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi, tai f) kaavan I mukainen lopputuote, jossa Het sisältää jonkin seu-raavista hydrogenolyyttisesti lohkaistavista ryhmistä: halogeeni, ja/tai halogeenisubstituoitu fenyyli tai alempialkyylitio, muutetaan hydrogenolyysin avulla kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi, jossa lohkaistujen ryhmien sijasta on vetyä, tai g) kaavan I mukaisessa lopputuotteessa, jossa Het sisältää nitroryhmän, tämä pelkistetään primääriseksi aminoryhmäksi ja saatu yhdiste muutetaan asyloinnin avulla edelleen asyyliaminoyhdisteeksi, tai h) kaavan I mukaisessa lopputuotteessa, jossa Het sisältää aminoalempi-alkyyliryhmän, tämä muutetaan asyloinnin avulla edelleen alempial-koksikarbonyyliaminoalempialkyyliryhmäksi , tai i) kaavan I mukaisessa lopputuotteessa, jossa Het sisältää syanoryhmän, tämä muutetaan pelkistyksen avulla aminometyyliryhmäksi, tai k) kaavan I mukaisessa lopputuotteessa, jossa Het on substituoitu halogeenilla, tämä reaktion avulla alempialkanolin, alempialkaanitio-lin, hydroksialempialkyleeniamiinin tai atsa-alempialkyleeniamiinin kanssa muutetaan edelleen kaavan I mukaiseksi, alempialkoksi1la, alempialkyylitiolla, hydroksialempialkyleeniaminolla tai atsa-alem-pialkyleeniaminolla substituoiduksi lopputuotteeksi, tai l) mahdollisesti saadut, kaavan I mukaiset ei N-oksidoidut lopputuotteet hapetetaan edelleen N-oksideiksi tai saadut kaavan I mukaisten lopputuotteiden mono- tai di-N-oksidit pelkistetään ei-N-oksidoiduiksi lopputuotteiksi, joissa Het, R^ , Ry, Rg , R^, Rg , Rg , R7, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, haluttaessa erotetaan saadut isomeeriseokset puhtaiksi isomeereiksi tai saadut rasemaatit optisiksi antipodeiksi ja/tai haluttaessa muutetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai kaavan I mukainen vapaa yhdiste muutetaan farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-metyylitio-2-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi-propyylioksi)-pyratsiinin valmi stami-seksi, tunnettu siitä, että annetaan 3-kloori-2-(3'-tert.bu- 7 0 60391 tyyliamino-2'-hydroksi-propyylioksi)-pyratsiinin reagoida metyyli -merkaptonin kanssa ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste terapeuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-e tyyl il: i o-2- ( 3 ' -isopropyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-pyrats i inin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan 3-kloori-2-( 3 ’-isopropyyl iarrii-no-2’-hydroksi-propyylioksi)-pyratsiinin reagoida etyylimerkaptäänin kanssa ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste terapeuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-etyylitio-2-(3’-tert.butyyliamino-2'-hydroksi-propyylioksi)-pyratsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan 3-kloori-2-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi-propyylioksi)-pyratsiinin reagoida etyylimerkaptaanin kanssa ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste terapeuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2 — (3'-isopropyyli-amino-2’-hydroksi-propoksi)-3-klooripyridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatso-lidinyyli-(5'))-metoksi-3-klooripyridiiniä hydrolysoidaan laimennetun mineraalihapon avulla ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste terapeuttisesti käyttökelpoisiksi happoadditiosuoloiksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(3'-isopropyyli-amino-2'-hydroksipropoksi)-3-etoksipyridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan 2-(3'-isopropyyli-21 -fenyyli-oksatsolidinyyli-(51))-metoksi-3-etoksipyridiiniä laimennetulla mineraalihapolla ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste te-rapuettisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(3'-tert.butyyliamino-2 '-hydroksipropoksi)-3-etoksipyridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan 2-(3’-tert.butyyli-2'-fenyylioksatsolidinyyli-(5'))-metoksi-3-etoksipyridiiniä laimennetulla mineraalihapolla ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste terapeuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-tert.butyyliami-no-3-(3-syanopyridin—2-yylioksi)-2-propanolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan 3-tert.butyyli-3-(3-syano-pyridin—2-yylioksimetyyli)-2-fenyyli-oksatsolidiiniä laimennetulla mineraalihapolla ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste terapeutti isesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(3'-isopropyyli- 71 60391 amino-2'-hydroksipropoksi)-pyratsiinin valmistamiseksi, t u n n e t-t u siitä, että 3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2f-hydroksipropoksi ^-PY^atsiinista kloori lohkaistaan pois katalyytt i.sesti akt ivo i dulla vedyllä ja korvataan vedyllä ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste terapeuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(3 *-isopropyy-liamino-2 ' -hydroksipropoksi)-pyrimidiini.n valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan 2-(3'-isopropyyli-2'-fenyyli-oksatsolidinyyli-(5'))-metoksipyrimidiiniä laimennetulla mineraali-hapolla ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi happoadditiosuolaksi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-(2'-n-butoksi-karbonyyliaminoetyyli )-2-(31-isopropyyliamino-2'-hydroks ipropoks i)-pyridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 — C 2 * — aminoetyyli)-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-pyridi ini saatetaan reagoimaan kloorimuurahaishappo-n-butyyliester.i n kanssa ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste terapeuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-5-(2’-metoksikarbonyyliamino-etyyli)-pyridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-(2’-aminoetyyli)-3-kloori-2-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksipro-poksi)-pyridiini saatetaan reagoimaan kloorimuurahaishappometyyli-esterin kanssa ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste terapeuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi. 60391 72
FI193/74A 1973-02-20 1974-01-23 Analogifoerfarande foer framstaellning av beta-reseptor-aktiva 1-heterocyklyloxi-3-amino-2-propanolfoereningar FI60391C (fi)

Priority Applications (30)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AR257058A AR206801A1 (es) 1973-02-20 1974-01-01 Procedimiento para la elaboracion de derivados del 1-pirid loxi-2-hidroxi-3-amino-propano
AR257054A AR208397A1 (es) 1973-02-20 1974-01-01 Procedimiento para la elaboracion de compuestos de 1-piridiloxi-2-hidroxi-3-amino-propano1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano y 1-pirimidiniloxi-2-hidroxi-3-amino-propan
AR257055A AR207133A1 (es) 1973-02-20 1974-01-01 Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
SE7401114A SE420834B (sv) 1973-02-20 1974-01-29 Analogiforfarande for framstellning av beta-receptoraktiva derivat av 2-hydroxi-3-aminopropan
IE255/74A IE38839B1 (en) 1973-02-20 1974-02-11 Pyridazinyl,pyrimidinyl,pyrazinyl and pyridyl compounds and processes for their manufacture
CA192,292A CA1027131A (en) 1973-02-20 1974-02-12 Heterocyclic compounds and processes for their manufacture
GB651874A GB1465946A (en) 1973-02-20 1974-02-13 Pyridazinyl,pyrimidinyl,pyrazinyl and pyridyl compounds and processes for their manufacture
IL44202A IL44202A (en) 1973-02-20 1974-02-13 (3-amino-2-hydroxy-propoxy)-diazines and -pyridine derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE19742406930 DE2406930A1 (de) 1973-02-20 1974-02-14 Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DK80774A DK143501C (da) 1973-02-20 1974-02-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-receptorblokerende derivater af 2-hydroxy-3-aminopropan eller terapeutisk anvendelige salte deraf
DD176616A DD110041A5 (fi) 1973-02-20 1974-02-18
LU69415A LU69415A1 (fi) 1973-02-20 1974-02-18
FR7405391A FR2218101B1 (fi) 1973-02-20 1974-02-18
AT133074A AT335455B (de) 1973-02-20 1974-02-19 Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen
BE141130A BE811274A (fr) 1973-02-20 1974-02-19 Nouveaux composes heterocycliques et leurs procedes de preparation
AR252438A AR214612A1 (es) 1973-02-20 1974-02-20 Procedimiento para preparar nuevos derivados de 1-piridiloxi-,1-piraziniloxi-,1-pirodaziniloxi o 1-pirimidiniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
CS741252A CS203970B2 (en) 1973-02-20 1974-02-20 Method of producing novel heterocyclyl-oxy-hydroxy-amino-propanes
NL7402332A NL7402332A (en) 1973-02-20 1974-02-20 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines
AR257057A AR203878A1 (es) 1973-02-20 1974-12-23 Procedimiento para la elaboracion de compuestos del 1-piraziniloxi 2-hidroxi-3-aminopropano
AT948775A AT336618B (de) 1973-02-20 1975-12-15 Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen
AT948975A AT338787B (de) 1973-02-20 1975-12-15 Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen
AT948875A AT336018B (de) 1973-02-20 1975-12-15 Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen
AT948475A AT336617B (de) 1973-02-20 1975-12-15 Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen
AR264155A AR208043A1 (es) 1973-02-20 1976-01-01 Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino propano
ES76446081A ES446081A1 (es) 1973-02-20 1976-03-16 Procedimiento para la obtencion de derivados del 2-hidroxi-3-aminopropano de actividad beta-receptora.
ES446083A ES446083A1 (es) 1973-02-20 1976-03-16 Procedimiento para la obtencion de derivados del 2-hidroxi-3-aminopropano de actividad beta-receptora.
US05/757,529 US4115575A (en) 1973-02-20 1977-01-07 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
US05/883,434 US4195090A (en) 1973-02-20 1978-03-03 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions therewith
DK364180A DK364180A (da) 1973-02-20 1980-08-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af betareceptorstimulerende derivater af 2-hydroxy-3-amino-propan
US06/266,546 US4410530A (en) 1973-02-20 1981-05-22 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-mono-and diazines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH244473 1973-02-20
CH244473A CH584209A5 (en) 1973-02-20 1973-02-20 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI60391B FI60391B (fi) 1981-09-30
FI60391C true FI60391C (fi) 1982-01-11

Family

ID=4233957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI193/74A FI60391C (fi) 1973-02-20 1974-01-23 Analogifoerfarande foer framstaellning av beta-reseptor-aktiva 1-heterocyklyloxi-3-amino-2-propanolfoereningar

Country Status (9)

Country Link
JP (2) JPS603391B2 (fi)
CH (1) CH584209A5 (fi)
FI (1) FI60391C (fi)
HU (1) HU173821B (fi)
MC (1) MC1013A1 (fi)
NO (1) NO139682C (fi)
PL (7) PL94250B1 (fi)
SU (3) SU659089A3 (fi)
ZA (1) ZA741070B (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4517188A (en) * 1983-05-09 1985-05-14 Mead Johnson & Company 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5823666A (ja) 1983-02-12
NO740486L (no) 1974-08-21
PL101376B1 (pl) 1978-12-30
PL100314B1 (pl) 1978-09-30
JPS5823675A (ja) 1983-02-12
CH584209A5 (en) 1977-01-31
FI60391B (fi) 1981-09-30
MC1013A1 (fr) 1974-10-18
PL94250B1 (fi) 1977-07-30
NO139682C (no) 1979-04-25
NO139682B (no) 1979-01-15
SU593657A3 (ru) 1978-02-15
PL100172B1 (pl) 1978-09-30
PL100171B1 (pl) 1978-09-30
PL98967B1 (pl) 1978-06-30
PL98964B1 (pl) 1978-06-30
SU577978A3 (ru) 1977-10-25
SU659089A3 (ru) 1979-04-25
ZA741070B (en) 1975-01-29
JPS603391B2 (ja) 1985-01-28
HU173821B (hu) 1979-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4115575A (en) 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
CS203970B2 (en) Method of producing novel heterocyclyl-oxy-hydroxy-amino-propanes
US7279470B2 (en) Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
FI90079C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaenbara bensopyranderivat
JPH0524917B2 (fi)
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
US4210653A (en) Pyridyloxypropanolamines
US4060601A (en) Certain lower-alkyl amino-2&#39;-hydroxy-propoxy pyridines
US4440774A (en) 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl imidazole derivatives
FI60391C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av beta-reseptor-aktiva 1-heterocyklyloxi-3-amino-2-propanolfoereningar
EP2269988B1 (en) Anthranilic acid amides and pharmaceutical use thereof
EP0009075A1 (en) Pyridyloxy-propanol amines and esters thereof, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them
US4195090A (en) 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions therewith
EP0690051B1 (en) Diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative
CA1260938A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds
US4410530A (en) 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-mono-and diazines
PL112249B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1-/3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl/-4-arylpiperazine
HU193046B (en) Process for preparing aplha-aryl-alpha-pyridyl-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US20060128684A1 (en) Anthranilic acid amide derivatives and their pharmaceutical use
US4567276A (en) β-Adrenergic 2-[4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)phenyl]imidazoles
US5126357A (en) Anti-inflammatory picolyselenobenzamides and salts thereof
RU2317981C2 (ru) Соединения и их применение для снижения активности гормон-чувствительной липазы
US4336261A (en) Aryloxypropanolamines
US4263307A (en) N-Aralkyl containing cyanopyridines
US4208416A (en) N-Aralkyl containing cyanopyridines