FI60001B - Foerfarande foer framstaellning av nya epoxalkaner vilka aer terapeutiskt anvaendbara i synnerhet vid behandling av sekretoriska prostatabesvaer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya epoxalkaner vilka aer terapeutiskt anvaendbara i synnerhet vid behandling av sekretoriska prostatabesvaer Download PDFInfo
- Publication number
- FI60001B FI60001B FI750692A FI750692A FI60001B FI 60001 B FI60001 B FI 60001B FI 750692 A FI750692 A FI 750692A FI 750692 A FI750692 A FI 750692A FI 60001 B FI60001 B FI 60001B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ffi
- sekretoriska
- prostatabesvaer
- epoxalkaner
- synnerhet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
{«UJUw·! rBl M1. KUULUTUSJULKAISU ,nnni
Mj ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6U001 ' (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 c 07 D 303/04 SUOMI — FINLAND (21) •’«•"«“»‘‘•mu.-Ι*Μ·η«**ΒΙ»ηΙη| 750692 (22) H>k«ml*pllvi — An*öknln(vd*g 11.03-75 (23) Alkuptlvi —Glltl{h«tsdtg 11.03.75 (41) Tulkit JulklMksI — Bllvlt offuntllf 12.09.75
Patentti- ja rekisterihallitus .,., , . . ., u „ ,_. . (44) NihUvIlulpMon j· kuuLJulkshun pvm.— .-, n- □ ,
Patent- och registerstyrelsen ' Ansöku utltgd och vcl.skriftan publtcarad 31. ϋ (. öi (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prloritet 11.03.7^
Engl anti-England(GB) 10683 (71) I.R.C.E.B.A., 38, rue de Lisbonne, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Jacques Debat, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7^) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien epoksialkaanien valmistamiseksi, jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia, erityisesti hoidettaessa prostatan sekretorisia häiriöitä - Förfarande för framställning av nya epoxalkaner, vilka är terapfeutiskt användbara, i synnerhet vid behandling av sekretoriska prostatabesvär
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien epoksialkaanien valmistamiseksi, joiden kaava on jäljempänä esitetty kaava (i). Näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääkinnässä, erikoisesti prostatan sekretorisissa häiriöissä, varsinkin adenooman hoidossa.
GB-patenttijulkaisussa 1 k59 233 on esitetty, että ylempiä alkanoleja joissa on 16 hiiliatomia tai enemmän, voidaan käyttää prostatan sekretoristen häiriöiden lääkinnässä ja erikoisesti prostatan adenooman yhteydessä. Nyt on todettu, että 1,2- ja 2,3~epoksialkaanit, joiden kaava on CH^-CH-CH-R (I) 0 jossa R on H tai CH3, ja Rx on (CHg)^, (CH^g, {CH2)19 tai (CH2)2Q, ovat yhtä tehokkaita yhdisteitä kuin mainitut ylemmät alkanolit.
60001 2
Kaavan (i) mukaisia yhdisteitä valmistetaan sinänsä tunnettua menetelmää soveltaen saattamalla vastaava aikeeni reagoimaan perhapon kanssa. Menetelmä perustuu siihen, että saatetaan yksi mooli alkeenia, .jonka kaava on CH^-R1-CH=CH-R (II) jossa R^ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yli yhden moolin kanssa perhappoa huoneen lämpötilassa (15_25°C).
Tähän tarkoitukseen soveltuvista perhapoista mainittakoon erikoisesti per-etikkahappo, perbentsoehappo, perftaalihappo, metaklooriperbentsoehappo. Nämä per-hapot ovat samanarvoisia, mutta kuitenkin on voitu todeta, että metaklooriper-bentsoehapon käyttö kannattaa parhaiten teollisuusnäkökohdasta arvosteltuna, erikoisesti lopullisen tuotteen puhtauden kannalta, koska reaktion aikana muodostunut metaklooribentsoehappo on helpommin poistettavissa kuin muut mainitut hapot.
Hakemuksen mukaisessa menetelmässä saatetaan 1,1 moolia metaklooriper-bensoehappoa ja 1 mooli alkeenia II reagoimaan inertissä liuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa.
Kaavan (II) mukaiset 1-alkeenit ovat kaupallisia tuotteita. Kaavan (il) mukaisia 2-alkeeneja voidaan erikoisesti valmistaa (a) vastaavista 2-alkanoleista käsittelemällä HgS0^:llä, tai (b) saattamalla orgaaninen magnesiumyhdiste III reagoimaan 1-kloori-2-buteenin (IV) kanssa seuraavan kaavan mukaan
Br-Mg-R'1-CH3 + C1-CH2-CH=CH-CH3 -> (III) (IV) ch3-ch=ch-ch2-r'1-ch3 jossa kaavassa R'^ on hiilivetytähde, joka sisältää vähintään 1^ hiiliatomia.
Kaavan (i) mukaiset 1,2- ja 2,3-epoksialkaanit ovat uusia yhdisteitä ja niillä on mielenkiintoisia terapeuttisia ominaisuuksia. Tunnetaan ennestään mm.
19 hiilivetyä sisältävä epoksiaikaani: Lepidoptera-hyönteisen feromoni, joka on cis-7,8-epoksi-2-metyyli-oktadekaani, jota lajin Porthetria dispar-naaraat erittävät houkuttelemaan koiraita otolliseen kohtaukseen lajinsisäistä parittelua varten. Tämä feromoni on laboratoriokuriositeetti. Eristettyään sen Beroza on osoittanut sen rakenteen julkaisussa J. of Association of Officinal Analytical 3 60001
Chemists (1971)» 5^, 251, ja Eiter on synteesin avulla todennut rakenteen oikeaksi julkaisussa Angew. Chem. Internat., (engl. painos), (1972), 11, 60.
Valmistetaan lääkeseoksia, jotka sisältävät liitettyinä fysiologisesti hyväksyttävään laimentimeen terapeuttisesti tehokas määrä vähintään yhtä kaavan (i) mukaista yhdistettä. Näiden keksinnön mukaisesti valmistettuja ylempiä epoksial-kaaneja sisältävien lääkeseosten valmistamiseksi voidaan käyttää fysiologisesti hyväksyttäviä nestemäisiä tai kiinteitä kantajia. Kiinteistä valmisteista mainittakoon erikoisesti jauheet, puristeet, rakeet, kapselit, drageet, geelit ja peräpuikot.
Käytettävänä kiinteänä kantajana voi olla yksi tai useampia aineita, jotka toimivat laimentimina, hajusteena, liukenemista edistävänä aineena, voiteluaineena, sulamista edistävänä aineena, pinta-aktiivisena aineena tai puristeen hajoamista edistävänä aineena. Kiinteä kantaja voi myös sisältää yhtä tai useampaa kapseloimisainetta.
Jauheena aktiivinen yhdiste liitetään kiinteään hienojakoiseen kantajaan. Puristeiden valmistamiseksi aktiivinen yhdiste sekoitetaan sopivissa suhteissa kantajaan, jolla on sopivat sulamista edistävät ominaisuudet. Jauheet ja puristeet sisältävät 1-90 paino-# aktiivista komponenttia. Kiinteistä kantajista mainittakoon erikoisesti magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sakkaroosi, glukoosi, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, draganttikumi, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaisen sulamispisteen omaavat vahat ja kaakaovoi.
Nestemäiset valmisteet ovat liuoksia, suspensioita ja emulsioita. Kantajana voi tässä tapauksessa olla polyetyleeniglykolin vesiliuos tai toisaalta poly-propyleeniglykolin ja toisaalta jonkin öljyn, erikoisesti oliiviöljyn seos.
Suun kautta annettavat vesisuspensiot valmistetaan dispergoimalla aktiivista yhdistettä hienojakoisena veteen, johon lisätään jotain viskoosista ainetta, luonnon kumia tai synteettistä kumia, hartsia, jne., esim. arabikumia, ionin-vaihtohartsia, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa tai mitä tahansa ennestään tunnettua suspendoimisainetta.
Seuraavassa esitetään suoritettujen farmakologisten kokeiden tuloksia yhteenvetona. Tutkittiin niitä histologisia muunnoksia, joita oli aikaansaatu täys-kasvuisten rottien epiteelissä. Todettiin, että keksinnön mukaisesti valmistetut tuotteet kykenevät stimuloimaan täyskasvuisten rottien prostatan toimintaa, kun rottia oli käsitelty uusilla aineilla annoksia oraalisesti antamalla 15 vuorokautta - 3 kuukautta, jolloin oli käytetty sangen pieniä annoksia, koska huomattavaa paranemista on todettavissa esim. käytettäessä 0,5 mg suuruista annosta eläimen painon kg kohden vuorokaudessa.
60001 ι»
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet merkittiin numeroilla I-IV; lisäksi tutkittiin kaksi vertailuyhdistettä A-1 (1,2-epoksidodekaani) ja A-2 (1,2-epoksiheksadekaani). Tutkittujen yhdisteiden kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.
Farmakologisten kokeiden metodiikka Täyskasvuisille noin 9 kk ikäisille rotille annettiin joka päivä edellä mainitun aikajakson kuluessa tutkittavaa epoksialkaania edellä mainittuna annoksena laimentimessa, jona oli esimerkiksi oliiviöljy. Kontrolliryhmän rotille annettiin ainoastaan laimenninta.
Kokeessa eläimiä käsiteltiin 6 päivää viikossa 7 viikon ajan. Jokaista epoksialkaania annettiin liuoksena 0,1 ml/100 g eläimen painoa, toisin sanoen konsentraationa 0,5 g tuotetta/litra öljyä.
Kokeen lopussa vertailueläimet ja käsitellyt eläimet tapettiin, prostatan vatsanpuoleinen osa eristettiin, kiinnitettiin alkoholissa ja tutkittiin histologi-sesti.
Prostatan kehän leikkaukset arvosteltiin seuraavan asteikon mukaan:
Epiteeli + 1
Keskeisten rauhasten reunaepiteelikasvu näyttää kuutiomaiselta ja käsittää enemmän kuin puolet prostatan ulkopinnasta.
Epiteeli + 2
Epiteelin kasvu on luonteeltaan erikoisesti lieriömäinen.
Epiteeli + 3
Epiteeli kauttaaltaan samanlainen kuin reunarauhaset.
Epiteeli +
Epiteelinystyn liikakasvua ja liikaerittymistä (tätä "astetta" ei havaittu suoritetuissa kokeissa).
Tulokset, jotka koskevat vatsanpuoleista prostataa sen jälkeen, kun kontrolliryhmän eläimet ja käsitellyt eläimet oli tapettu saatuaan edellä ilmoitettuina annoksina keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä I-IV ja vertailu-yhdisteitä A-1 ja A-2, ilmenevät taulukosta II.
Yhteenvetona esitettäköön, että tarkastettaessa prostatan kehää prostatan vatsanpuoleisen osan leikkauksesta todetaan, että vertailuyhdisteet A-1 ja A-2, joissa A sisältää 9 ja 13 hiiliatomia, ovat tehottomia, koska ne antavat samankaltaisen tuloksen kuin kontrolliryhmän eläimet.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet I-IV ovat merkitsevästi aktiivisia.
Seuraavat esimerkit 1 ja 2 kuvaavat kumpikin 2,3-epoksieikosaanin valmistusta 2-eikoseenista siten, että hapetetaan metaklooriperbentsoehapon avulla 5 60001
P P P
erf — —- h erf erf r β c a ω ^ ^ φ φ φ φ Μ β β β β β β β ·Η ·Η ·Η ·Η
ρ ο ο > > > t» I
β ρ ρ ·Η ·Η ·Η ·Η δ Q Ο Ή ·Η ·Η ·Η g Ρ ,β ρ Ρ Ρ Ρ Ο φ Φ X Ρ Λ! Μ β Ρ Ρ erf erf ed eö ϋ •Η γ—1 α> <υ m
-ρ O CM VO -3* -zt VO OJ
•H + £
•H
r—t Φ O) CM O C\i H o
-P t— VO H H i—I Ή CO
«H + £
•H
H .
Φ Crf Φ O β -ph ro oj vo n- uo j· ro 3·· •H H H -P eö £+ 13 §
M β P
H β P
Φ aJ
o > β
M U
y -.<ä β ai β β β i§ f> H <D !trf β -P .-erf g ä eö βΗΟΟΟΟΟΟΟ P :3
Eh Ή β >» irf
3 « -S I
W «H H
3 -¾ β H -P H β o Ο β m en ro y +*
WWW G
w PS WWWOOO :cd c> I Φ K 03 :ed O S j
0 ^ Ρ P
T 0) ·Η *— S -Ϊ4 rc 00 ON CO O lp
1 On H H H H OJ Ή Φ H
pr, Φ0Ο Bö OJ OJ OJ OJ OJ OJ *>
o »- « W « M « W ·Η Ή O
K 3 3 3 3 3 3 tä -g v* φ Φ v
55 M
•H ·Η Pe
H H
3 o V
1rf H
id crf ed O
H 1 H H O
H M ►> P *ri *H «
H H H H >» ppO
.....S
. 3 -3 -3 3 3 -ϊ £ p a a s a o W · · · · β • h «o en en w ρ H H oj J4 -M J*! d ρ i i φ φ φ φ 5 >h <ζ y y y y y 6 60001 (esimerkki 1) ja peretikkahapon avulla (esimerkki 2). Esimerkit 3 ja koskevat lähtöaineena käytetyn alkeenin eli 2-eikoseenin valmistusta.
Es imerkki 1 6 g 2-eikoseeniä liuotettiin 100 cm .iin metyleenikloridia, ja tämä liuos kaadettiin kolviin, jossa oli jäähdytin ja sekoitin, (kolvi voidaan tapauksesta riippuen upottaa joko jäähdytys- tai lämmityskylpyyn).
Lisättiin vähitellen noin 30 minuutin kuluessa 1* g metaklooriperbentsoe-happoa, eli noin 10~#:isena mooliylimäaränä stökiometriseen määrään verrattuna. Seosta pidettiin sekoittaen huoneenlämpötilassa (15~25°C) vesivirran avulla lisäys-vaiheen aikana, minkä jälkeen sen annettiin olla kymmenkunta tuntia huoneenlämpö-tilassa. Lopuksi keitettiin palautusjäähdytystä soveltaen 2 tuntia perhapon hävittämiseksi.
Reaktioseoksen jäähdyttyä suuri osa muodostuneesta metaklooribentsoehaposta ..... .... . . 3 saostui ja poistettiin suodattamalla. Metyleemklondiliuos pestiin 100 cm :llä
O
natriumsulfiitin 100 g/l liuosta, sitten 100 cm .llä natriumbikarbonaatin 100 g/l liuosta ja lopuksi vedellä, kunnes pH-arvo oli yli 6. Orgaaninen liuos kuivattiin kalsiumkloridin avulla, minkä jälkeen tislattiin metyleenikloridin poistamiseksi. Saatiin 1,8 g tuotetta, eli raaka saanto = j6 %.
Tuote puhdistettiin pylväskromatografoimalla. Lasipylvääseen, jonka halkaisija oli 3,5 cm, pantiin 100 g kromatografointia varten tarkoitettua piihappogeeliä suspendoituna petrolieetteriin. Sitten lisättiin kolonnin päästä saatu raaka tuote liuotettuna minimitilavuuteen petrolieetteriä. Tämän jälkeen pylväs pestiin petrolieetterillä, jolloin 1 litrasta pesuliuotinta saatiin talteen 0,2 g hylättävää tuotetta. Tämän jälkeen eluoitiin petrolieetterin ja dietyylieetterin seoksella 90:10. 500 ml:sta tätä eluaattia saatiin 1,5 g 2,3~epoksieikosaania. Sulamispiste l0°C. Kiehumapiste/15 mm Hg = 200-210°C.
Esimerkki 2 7 g 2-eikoseeniä liuotettiin 20 g:aan peretikkahappoa. Etyleeniryhmä hapetettiin epoksidiksi kylmässä. Muodostunut etikkahappo neutraloitiin 10 ml:ssa vettä NaOH 1N-liuoksen avulla. Täten saatu vesiliuos uutettiin eetterillä. Eetteri poistettiin, jolloin saatiin 6 g 2,3~epoksi-eikosaania, joka puhdistettiin edellä selitetyllä tavalla. Sulamispiste 10°C. Kiehumapiste/15 mm Hg = 200-210°C.
Esimerkki 3 Jäähdyttimellä ja sekoittimellä varustettuun 100 ml:n kolviin, jota lämmitettiin öljykylvyssä, pantiin 25 g rikkihapon 60 paino-$:ista liuosta. Kolviin lisättiin 7 g 2-eikosanolia (0,0231 moolia) ja keitettiin palautus jäähdytystä soveltaen 100-110°C:ssa 16 tuntia.
7 60001
Reaktioseoksen jäähdyttyä uutettiin 200 ml:11a kloroformia, kloroformi-liuos pestiin kahdesti 150 ml:11a natriumkarbonaatin 100 g/l liuosta ja sitten useaan kertaan vedellä, kunnes pH-arvo oli yli 6. Kloroformiliuos kuivattiin kalsiumkloridin avulla, minkä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla, ja lopuksi jäännös tislattiin noin l80°C:ssa ja 15 mm Hg alipaineessa. Täten saatiin 6 g 2-eikoseeniä, eli saanto 85 %*
Esimerkki H
61 g 1-bromiheksadekaania liuotettiin 100 ml:aan kuivaa eetteriä. Kolviin lisättiin 1+,86 g magnesiumlastuja. Nämä määrät ovat stökiometrisiä.
Grignard-reaktio käynnistettiin tavalliseen tapaan jodikiteen avulla, ja reaktion käynnistyttyä sitä säädettiin ulkopuolisesti jääkylvyn avulla, niin että reaktio tapahtui palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktio päättyi itsestään muutamien minuuttien kuluttua.
Reaktion päätyttyä lisättiin kylmässä liuos, jossa oli 18 g 1-kloori-2-buteenia 20 ml:ssa kuivaa eetteriä. Eksoterminen reaktio pysytettiin luonnollisessa palautusjäähdytyslämpötilassa, ja reaktio päättyi noin neljännestunnin kuluttua.
Jäähtynyt liuos pestiin vedellä, joka muodostuneen magnesiumoksidin liuottamiseksi sisälsi kloorivetyhappoa ylimäärin. Eetteriliuos otettiin talteen dekantoimalla ja kuivattiin. Etyleeniyhdiste, nimittäin 2-eikoseeni , saatiin kvantitatiivisesti, ja se puhdistettiin tislaamalla l60°C:ssa ja 1 mm Hg alipaineessa.
Sen jälkeen kun alku- ja jälkitisleet oli poistettu, saatiin talteen 7 g tuotetta, jonka koostumus ja puhtaus helposti todistetaan ydinmagneettisen resonanssi spektrin avulla.
Seuraavaan taulukkoon I on merkitty muutamia kaavan (i) mukaisia epoksi-alkaaneja samoin kuin vertailun vuoksi kaksi yhdistettä A-1 ja A-2. Kaikki nämä yhdisteet on valmistettu soveltamalla esimerkin 1 menetelmää. Muistin vuoksi 2,3-epoksieikosaani (esimerkit 1 ja 2) on myös esitetty tässä taulukossa (yhdiste II).
8 60001 o o I o 00 o O LA o co bo cu t- «- «- r c\j
•H ffi ^ ·~ CU OJ CU CU
g _ I I I I I I
β Φ S oo *- ia o u-\ o ffi -p a *- f— o o o «-
<D «θ’- <- OJ CM CU CM
• H -rl LA
ϋ ft"·
I I
:o cd
Oh +3 ω g tn
+3 :3 CD
CO H β e
•H _ ί^'Η <D t- O
Ph^ β cd to cd -3 la
co o CD CO β +3 CO rl I I
•rl O CUC0CD s oi H VO O OO CM
E—- β 3 β <u co o> oi -3 _3 la cd O H ·Η +3 +3 ·ϋ rl β ·Η :3 ·Η ·Η β β ffi +3 s id ffi β
CQ
O Η— CO IA LA VO
• Λ #* Λ ** 0S
e on on on on on on O'- r- r r r r
P
ffi on cu VO O MO cu • r- _3 VO VO VO t— • H " Λ Λ η λ «h •cocoon on on on on on
SjOjr r- r~ r r r in rl h on
3 OO -3 CM O -3 LA
§* ft It ft ft A
Ό t~- ON r r r r
(DOC— b— CO OO CO CO
β 43
•H O
β · on on ·— T- h— j- β id «— On -3 O -3- t— 05 * ·» Λ Λ ·» ft H 3 00 ON r r ·— r «ai t—i t·— t·— co co co co o 3 β
I ·α>·η O O O O O O
0 3-3 CM CM -3- t— O -3- ao CU
+33Ph CU 00-3 -3 LA -3· .3 -3-VO
P !> · ffi ffi *> ffi “ ffi ffi ffi «
β 3 H CU VC O CM 3 O CU -3 -3-CU
P 3 O *- «“43 CM CU CM CUCU CM LA
ffi id a o o cm o on o coon o on
•H
on on on § •rl *rl ffi -rl « ·Η ffi cd
§C ο β o g o co CU CM 3 I 3 | 3 I O
CM3 Ml M3 ffi 3 ffi 3 ffi id ffi 0\ cd Ov co CX. co Ow co ov 3
U'v. CD I on X OO I OO I yoo I OP
I/O ffi ffi / id ffi/ id ffi/ -id W/id ffi/ +3
ffi/ O O^ (D θ' Ο ο' ·Η O O O^ CD
3 o ffi id I'd ιαι i ffi 1+3 > ii on i ovi voi co i 01 3 ON ·Η «- ·Η 1 *rl «- ·Η «“ ·Η CM ·Η 3 «—· ω ·—· to »—h co co -—- co r—· to id CM id CM id CM id CM id CM id CUid
<D ffio KO -H ffio ffio ffiO ffi O
β O Ph O Ph β OPh oPh OPh OPh
β —'CD «-r <D 3 —-<D s_CJ H_-(U —- (D
<D II I I 3 I I II II II
id oncu oncuid oncu onon onon mon 3 ffi * ffi * cd m» ffi«> tn·· m*> ffi o «- O «~ ffi O’- ocu o cu o cu
M
H H >
M M M M
o i i 4 i
Jd <u saas 3 » ....
r| .H tO CO CQ W
d'd’- CM id id id id
3 ffi I I CD CD CD CD
Eh >4 < < ffi ffi ffi ffi
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1068374 | 1974-03-11 | ||
GB1068374A GB1453392A (en) | 1974-03-11 | 1974-03-11 | Epoxides and their therapeutic application |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI750692A FI750692A (fi) | 1975-09-12 |
FI60001B true FI60001B (fi) | 1981-07-31 |
FI60001C FI60001C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=9972360
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI750692A FI60001C (fi) | 1974-03-11 | 1975-03-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya epoxalkaner vilka aer terapeutiskt anvaendbara i synnerhet vid behandling av sekretoriska prostatabesvaer |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS50135008A (fi) |
AR (1) | AR206223A1 (fi) |
AT (1) | AT342612B (fi) |
BE (1) | BE826488A (fi) |
CA (1) | CA1052271A (fi) |
CH (1) | CH594652A5 (fi) |
DE (2) | DE2559764C2 (fi) |
DK (1) | DK80375A (fi) |
ES (1) | ES435479A1 (fi) |
FI (1) | FI60001C (fi) |
FR (1) | FR2263761B1 (fi) |
GB (1) | GB1453392A (fi) |
IE (1) | IE40822B1 (fi) |
IL (1) | IL46785A (fi) |
NL (1) | NL7502845A (fi) |
NO (1) | NO144151C (fi) |
SE (1) | SE420724B (fi) |
ZA (1) | ZA751489B (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3633655A (en) * | 1970-09-23 | 1972-01-11 | United States Steel Corp | Construction for connecting and aligning sections of a guide-roll rack |
US4890714A (en) * | 1986-02-14 | 1990-01-02 | Brown H Gary | Conveying system |
-
1974
- 1974-03-11 GB GB1068374A patent/GB1453392A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR257927A patent/AR206223A1/es active
- 1975-02-28 DK DK80375*#A patent/DK80375A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-03-05 DE DE2559764A patent/DE2559764C2/de not_active Expired
- 1975-03-05 FR FR7506913A patent/FR2263761B1/fr not_active Expired
- 1975-03-05 DE DE2509503A patent/DE2509503C3/de not_active Expired
- 1975-03-10 SE SE7502641A patent/SE420724B/xx unknown
- 1975-03-10 CA CA221,651A patent/CA1052271A/en not_active Expired
- 1975-03-10 ES ES435479A patent/ES435479A1/es not_active Expired
- 1975-03-10 BE BE154179A patent/BE826488A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-10 NO NO750785A patent/NO144151C/no unknown
- 1975-03-10 IL IL46785A patent/IL46785A/xx unknown
- 1975-03-11 AT AT185975A patent/AT342612B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-11 IE IE525/75A patent/IE40822B1/xx unknown
- 1975-03-11 ZA ZA00751489A patent/ZA751489B/xx unknown
- 1975-03-11 JP JP50029975A patent/JPS50135008A/ja active Pending
- 1975-03-11 NL NL7502845A patent/NL7502845A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-03-11 FI FI750692A patent/FI60001C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-11 CH CH308675A patent/CH594652A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7897575A (en) | 1976-09-16 |
ES435479A1 (es) | 1977-01-01 |
DE2559764C2 (de) | 1983-05-05 |
ATA185975A (de) | 1977-08-15 |
AR206223A1 (es) | 1976-07-07 |
FR2263761B1 (fi) | 1980-02-22 |
FI60001C (fi) | 1981-11-10 |
NL7502845A (nl) | 1975-09-15 |
IL46785A0 (en) | 1975-05-22 |
NO144151B (no) | 1981-03-23 |
BE826488A (fr) | 1975-06-30 |
NO144151C (no) | 1981-07-01 |
NO750785L (fi) | 1975-09-12 |
IL46785A (en) | 1978-06-15 |
CH594652A5 (fi) | 1978-01-13 |
IE40822L (en) | 1975-09-11 |
SE420724B (sv) | 1981-10-26 |
FI750692A (fi) | 1975-09-12 |
GB1453392A (en) | 1976-10-20 |
SE7502641L (sv) | 1975-09-12 |
JPS50135008A (fi) | 1975-10-25 |
CA1052271A (en) | 1979-04-10 |
IE40822B1 (en) | 1979-08-29 |
DE2509503A1 (de) | 1975-09-18 |
ZA751489B (en) | 1976-02-25 |
FR2263761A1 (fi) | 1975-10-10 |
DE2509503C3 (de) | 1980-12-18 |
DK80375A (fi) | 1975-09-12 |
AT342612B (de) | 1978-04-10 |
DE2509503B2 (de) | 1980-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5959161A (en) | Method for producing para-menthane-3,8-diol | |
CA1136129A (fr) | Composes intermediaires utiles dans la synthese de derives bis-indoliques et procede pour leur preparation | |
LU83376A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazo-rifamycine a activite antibacterienne | |
NO169549B (no) | Herdningsprodukt paa basis av olefiniske umettede forbindelser og hydrogenaktive forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og anvendelse derav | |
FR2776292A1 (fr) | Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese | |
KR100905139B1 (ko) | 4-페닐부티르산의 합성 | |
FI60001B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya epoxalkaner vilka aer terapeutiskt anvaendbara i synnerhet vid behandling av sekretoriska prostatabesvaer | |
EP0054668B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (Jodorganyl)alkoxisilanen | |
US4595592A (en) | Process for obtaining laxative compounds from senna drugs | |
CA1212943A (en) | Method for the preparation of 1,8-dihydroxy-10-acyl-9- anthrones, especially for use in the treatment of psoriasis | |
CA1162923A (fr) | Derives de la thiazolo [3,2-a] pyrimidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
CA2093914C (en) | Antineoplastic drug of plant extraction and process for the preparation thereof | |
KR880000018B1 (ko) | 센나 약제로부터 완하제를 제조하는 공정 | |
RU2637312C1 (ru) | Способ получения кетона малины | |
EP0215687B1 (fr) | Substance biologiquement active, appelée girolline, extraité de l'éponge Pseudaxinyssa cantharella, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
CS223879B2 (en) | Method of gaining natural terpenes with antipsoriatic effect | |
US4496771A (en) | Process for preparing the compound 1-decyloxy-4-[(7-oxa-4-octynyl)-oxy]-benzene | |
Inubushi et al. | Studies on the Alkaloids of Menispermaceous Plants. XCIV On the Structure of Biscoclaurine Alkaloids.(10). Cleavage of Dauricine by Metallic Sodium in Liquid Ammonia | |
EP0482993A1 (fr) | Dérivés N,O spirocycliques de cyclotriphosphazènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2494584A1 (fr) | Medicaments constitues par de nouveaux 2-aminoethanols et leur procede de fabrication | |
US4647676A (en) | Process for the isolation of 2,2-dimethyl-7-hydroxy-coumaran | |
CA1184208A (fr) | Procede de preparation d'halogenoacetals ethyleniques | |
FR2528826A1 (fr) | Nouveaux composes derives de phenols, procede de preparation desdits composes et medicaments antiseborrheiques et anti-inflammatoires contenant comme substance active au moins un desdits composes | |
EP0403318A1 (fr) | Procédé de préparation d'une nouvelle substance antitumorale, l'amino-3 (amino-2 1H-imidazolyl-4-)-1 chloro-2 propanol-1 et de ses sels sous forme racémique thréo, utilisable comme médicament | |
RU2032668C1 (ru) | Способ получения 1-алкоксикарбонилметилпирролидонов-2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: INSTITUT DE RECHERCHES CHIMIQUES ET |