FI59595B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI59595B FI59595B FI762699A FI762699A FI59595B FI 59595 B FI59595 B FI 59595B FI 762699 A FI762699 A FI 762699A FI 762699 A FI762699 A FI 762699A FI 59595 B FI59595 B FI 59595B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- naphthyridin
- isoindolin
- preparation
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
- C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- [B] <11)KUU,LUTUSJULKA,SU 59595 lJ t1'* utlAggningsskrift d y ° ° 1 C (*5) rat:::' li My 10·:,· Mi w ' (51) Kv.«t?/iM.a.3 C 0? D 471/04 // C 07 D 209/48 S U O M I —FI N LAN D (21) P*«*nttih*k*mui — Pittnt*n»eknln| 702699 ' (22) HakMiltpllvl — AM&knlnpdac 22.09.76 (23) AlkupUvt—GlMghuttdag 22.09*76 (41) Tullut julklMkil — Bllvlt offwtllg 23-03-77
Patentti- )> rekisterihallitlM (44) NlhtivUuJpanon ja kuuLjulluteun pvm. — „ ratant- och registerstyrelaen ' * AmMim utkgd och utijkrift·** puMkarad 29.05-81 (32)(33)(31) Bjrydstty «uoikaus—Mglrd prlorttuc 22.09-75
Ranska-Frankrike(FR) 7528951 (71) Rhöne-Poulenc S.A., 2, avenue Montaigne, 75360 Paris Cedex 08,
Ranska-Frankrike(FR) (72) Claude Cotrel, Paris, Cornel Crisan, Sceaux (Hauts-de-Seine),
Claude Jeanmart, Brunoy (Essonne), Mayer Naoum Messer, Bievres (Essonne), Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Roister Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 tai 6-trifluorimetyyli 3-(l+-alkyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylioksi-2-(l,8~naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara 5 eller 6-trifluormetyl 3~(^-alkyl-piperazin-l-yl)karbonyloxi-2-(l,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-l~oner BE-patentissa 815 019 on kuvattu yhdisteitä, joiden yleinen kaava on:
*· <lS JOO
1 1 / \
0-C0-N N - R
M ^ (0)n jossa A ja tarkoittavat ryhmää CH, n on nolla, X (5_ ja 6-asemassa) on ryhmä CH, X (7-asemassa) on ryhmä CY, (8-asemassa) on typpiatomi.
Esillä oleva keksintö koskee edellä esitetyn kaavan mukaisia yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa radikaalia -CF^. Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 tai 6-trifluorimetyyli 3—(U— alkyylipiperatsin-l-yyli) karbonyylioksi-2-(l,8-naftyridin-2- 2 59595 yyli)isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden kaava on 0
O-CO-N N-R
jossa Y on halogeeniatomi ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden happoadditiösuolojen valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) 1-kloorikarbonyylipiperatsiini, jonka kaava on / \
Cl-CO-B B-B (II) w jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isoindoliinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on
-OCX
OH
jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, tai h) piperatsiini, jonka kaava on / \ , , HN N-R (VIII) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekakarbonaatin kanssa, jonka kaava on CF3-F II N-L Y (ix) O-CO-O-Ar ! 3 59595 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja Ar on substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Sovellutusmuodossa a) annetaan yhdisteen, jonka yleinen kaava on (II), reagoida kaavan (lii) mukaisen yhdisteen sellaisen aikaiimetallisuolan kanssa, joka mahdollisesti on valmistettu "in situ", käyttäen orgaanista vedetöntä liuotinta kuten dimetyyliformamidia tai tetrahydrofuraania alle 60°C:n lämpötilassa.
Reaktio voidaan myöskin suorittaa antamalla yleisen kaavan (il) mukaisen yhdisteen suolan, edullisesti hydrokloridin, reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (lii), käyttäen pyridiiniä liuottimena ja mahdollisesti tertiäärisen amiinin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, joka vapauttaa kaavan (II) mukaisen yhdisteen suolastaan.
Kaavan (lii) mukainen isoindoliinijohdannainen voidaan valmistaa pelkistämällä osittain imidi, jonka yleinen kaava on: W3-öC^'—OC^-* <iv> o jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleensä pelkistys tapahtuu alkalimetalliboorihydridin avulla käyttämällä liuottimena orgaanista liuotinta taikka vesi-orgaanista liuotinseosta kuten di-oksaanimetanoli- tai dioksaani-vesi tai etanoli-vesi-seosta.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen osittainen pelkistäminen voi johtaa isomeeri -tuotteisiin, jotka voidaan erottaa seoksesta käyttäen fysikaalis-kemiallisia menetelmiä kuten jakokiteytystä tai kramatografiaa.
Kaavan (IV) mukainen imidi voidaan valmistaa antamalla amino-2-naftyridiinin, jonka yleinen kaava on: Ι^Υ^Ί <V> JL J-y jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoida anhydridin kanssa, jonka yleinen kaava on: 11 59595 χνΛ f cf^—L N o (VI) ; o jolloin välivaiheena mahdollisesti on yhdiste, jonka yleinen kaava on: 0 cf3_(vii) jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan (V) mukaisen amino-2-naftyridiinin reaktio kaavan (VI) mukaisen anhydridin kanssa suoritetaan kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa, kuten etik-kahapossa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä tai fenolissa.
Kaaviin (VII) mukaisen yhdisteen syklisointi kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa joko kuumentamalla asetyylikloridilla etikkahapossa tai etikkahappoanhydridissä, tai kondensaatioreagenssin kuten N,N'-disykloheksyyli-karbodiinidin avulla dimetyyliformamidissa lämpötilassa, joka on alle 100°C .
Suoritusmuodon h) mukainen reaktio tapahtuu orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä lämpötilassa noin 20°C.
Kaavan IX mukainen sekakarbonaatti voidaan valmistaa antamalla kloori-formiaatin, jonka yleinen kaava on:
Cl-CO-O-Ar (X) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoida kaavan (lii) mukaisen yhdisteen ’ kanssa.
Reaktio tapahtuu yleensä emäksisessä orgaanisessa liuottimessa kuten pyri-diinissä lämpötilassa 0-20°C.
Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisin menetelmin (kuten tislaamalla, kiteyttämällä, kromatografoimalla) tai kemiallisin menetelmin (kuten suolamuodostuksen, tämän suolan kiteytyksen ja hajoi-tuksen kautta aikalisissä olosuhteissa. Tässä menetelmässä suolan anioniosan luonne on merkityksetön, ainoa ehto on, että suola on selvästi määritelty ja helposti kiteytyvä).
Uudet, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan muuttaa additio-, suoloiksi hapoilla.
5 59595
Happoadditiösuolat voidaan saada aikaan antamalla uusien yhdisteiden reagoida happojen kanssa sopivissa liuottimissa. Orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi alkoholeja, eettereitä, ketoneja tai kloorattuja liuottimia, suola saostuu liuoksen mahdollisen väkevöinnin jälkeen ja erotetaan suodattamalla tai dekantoimal-la.
Uusilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on mielenkiintoiset farmakologiset ominaisuudet. Ne ovat osoittautuneet erityisen aktiivisiksi trankvil-loivina aineina ja konvulsion vastaisina aineina.
Eläimillä (rotat), ne ovat osoittautuneet aktiivisiksi annoksina, jotka vaih-televat 0,l;stäl00 mg:aan/kg elopainoa erityisesti seuraavissa kokeissa: - sähkö^okki tekniikan mukaan, joka on samankaltainen kuin Tedeschi’in ja avustajien käyttämä ^J. Pharmacol., 125, 28 (1959Tj
- Pentetratsolin aiheuttama konvulsio tekniikan mukaan, joka on samankaltainen kuin Everett’in ja Richards’in käyttämä /j. Pharmacol., 8l, U02 (19kk)J
- Ylimaksimaalinen sähkÖ^okki 5 Svinyard ja avustajien tekniikan mukaan /J. Pharmacol., 106, 319 (1952)J ja lokcmotorinen aktiviteetti Courvoisier’in tekniikan mukaan /congres des Medecins Alienist es et Neurologistes - Tours -(8/13 kesäkuuta 1959^7 ja Julou (Bulletin de la Soci^t^ de Pharmacie de Lille, n° 2, tammikuu 1967, sivu 7)·
Uudet yhdisteet ovat vain vähän myrkyllisiä, tappava annos 50 % (LD^q) on yleensä suurempi kuin 300 mg/kg rotilla.
Uusien yhdisteiden joukosta voidaan mainita erityisesti 2-(7-kloori-1,8-naftyridiinyyli-2) (^metyyli-l-piperatsinyyli ) 3-karbonyloksi-5-trifluorimetyyli isoindolinoni-1 :stä.
Lääkinnöllisiin tarkoituksiin uusia yhdisteitä on käytetty joko emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina. ts- ei-myrkyllisinä käyttöannoksina.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina voidaan mainita mineraalihapposuolat (kuten happokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit) tai orgaanisten happojen suolat (kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bent-soaatit, fumaraatit, maleaatit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenolit aieino-aatit, metyl eeni-bis-yi-oksinaftoaatit) tai näittai happojen substituutio johdannaiset.
Farmaseuttiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti (esimerkki 1) valmistetun yhdisteen konvulsion vastaista vaikutusta verrattiin FI-patenttijulkaisusta 55 659 esimerkistä 1 tunnetun yhdisteen vastaavaan vaikutukseen käyttämällä edellä selostettua metodiikkaa, jossa konvulsio aiheutetaan pentatetrasolilla. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
6 59595
Yhdiste DA50 mg/kg p.o. DA50 "«/ke Ρ'0' 0 h min 2h h
Keksinnön mukainen esimerkki 0,6 1*,5 FI-55659 esimerkistä 1^ 0,1 60 " " — l
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1
Suspensioon, jossa on l+,8 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli) 3-hydroksi- O ...
5-trifluorimetyyli isoindolin-l-onia U80 cm <ssä metyleenikloridia, 10,2 g
O O
(ll+,2 cin ) trietyyliamiinia ja 66 cm pyridiiniä, lisätään 7,5 g 1-kloorikarbonyyli-l+-metyylipiperatsiini kloorihydraattia 20-21°C:ssa. 5 h jälkeen, lisätään vielä 7,6 g 1-kloorikarbonyyli-H-metyylipiperatsiini hydrokloridia. Sekoittamista jatketaan 15 h
O
ajan, sitten hydrolysoidaan U80 cm :llä vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoi- •3 ... . . .
maila ja vesifaasi uutetaan 300 cm :11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdis- 3 tetään, pestään 150 cm :llä vettä, kuivataan 15 g:11a vedetöntä natnumsulfaattia.
O
Suodatuksen ja kuiviin haihdutuksen jälkeen, jäännös (9,5 g) käsitellään 100 cm :11a 3 vettä. Suodatuksen jälkeen, tuote pestään 60 cm :llä vettä ja uudelleenkiteytetään 3 3 1*2 cm :stä dikloorietaania. Kuiva sakka sekoitetaan 1 h ajan 37 cm :ssä vettä, suodatetaan, pestään ja kuivataan. Saadaan täten 3,2 g 2-(7~kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)(U-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-karbonyloksi-5-trifluorimetyyli-isoindolin-l-oni, jonka sp. on 222°C.
2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-5_trifluorimetyyli-isoindolin- 1- oni ja sen isomeeri 2-(7“kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluori-metyyli-isoindolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavasti: suspensioon, jossa on 83,6 g 5N-trifluorimetyyli (7-kloori-l,8-naftyridin- 2- yyli)ftalimidi 1+20 cni :ssä metanolia ja 1+20 cnr:ssä dioksaania, lisätään, lämpötilassa 15-l8°C, 12 g kaliumboorihydridiä. Sekoitetaan vielä 2 h, sitten jäähdyte-
O
tään ulkoisesti jäähauteella. Saostuma erotetaan suodattamalla, pestään 1+0 cm :llä seosta, jossa on matanolia ja dioksaania (1/1 tilavuussuhteissa). Saostuma erote- taan suodattamalla, kuivataan ja sekoitetaan 30 minuutin ajan 200 cm :11a samaa seosta, sitten saostuma erotetaan suodattamalla, lämmitetään palautustisisuksella 3 . ......
200 cm :ssa etanolia. Suspension jäähdytyksen ja suodatuksen jälkeen saadaan 21,9 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-jryli)-3-hydroksi-5~trifluorimetyyli-isoindolin-1-onia, jonka sp. on 300°C.
Liuos, joka saadaan reaktioseoksesta suodatuksen jälkeen ja metanoli-dioksaa- 3 niseoksen pesuista yhdistetään. Lisätään 2500 cm vettä. Saostuma, joka muodostuu 3 erotetaan suodattamalla, pestään 600 cm :llä vettä ja uudelleenkiteytetään 2 kertaa metanoli-dioksaani-seoksesta (1/1 tilavuussuhteissa). Saadaan täten 153 g 2-(7~ 7 59595 kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-l-onia, jonka sp. on 265°C.
5N-trifluorimetyyli-2-(7-kloori-l,8-iiaftyridin-2-yyli)ftalimidi voidaan valmistaa seuraavasti: 73,5 g -trifluorimetyyliftaalihappoanhydrid i ä, 50,2 g N-hydroksisukkin-imidiä ja 1500 cm^ dimetyyliformamidia lämmitetään 18 h 75-78°C:ssä. Lisätään sitten 6l,H g 2-amino~7-kloori-1,8-naftyridiiniä ja ll+0 g N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä, sitten lämmitetään 3 h samassa lämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen saostuma 3 3 erotetaan suodattamalla, pestään 100 cm :llä dimetyyliformamidia, sitten 200 cm :llä isopropyylioksidia.
3
Lisätään 1500 cm vettä reaktio s eokseen. Saostuma, joka muodostuu, erotetaan . .. 3 ....
suodattamalla ja pestään 1500 cm :llä metyleenikloridia. Liukenematon osa erotetaan suodattamalla, sitten suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan täten 83,6 g 5N-trifluo-rimetyyli (7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)ftalimidia, jonka sp. on 265°C.
U-trifluorimetyyliftaalihappoanhydridi voidaan valmistaa seuraavasti :
O
106,6 g U-trifluorimetyyliftaalihappoa ja 215 cnr etikkahappoanhydridiä lämmitetään palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Väkevöinnin jälkeen alennetussa
O
paineessa (30 mm elohopeata)»jäännös sekoitetaan k20 cnr :llä sykloheksaania. Suodatuksen ja kuivatuksen jälkeen saadaan 73,5 g ^-trifluorimetyyliftaalihappoanhydri-diä, joka sulaa 5^°C:ssä.
U-trifluorimetyyliftaalihappo voidaan valmistaa seuraavasti: 102,3 g 2-syaani-^-trifluorimetyyli-metyylibentsoaattia, 108 g kiinteätä • · 3 · 3 .
natriumhydroksidia, 900 cm vettä ja 1900 cm metanolia lämmitetään palautusjäähdyttäen 12 h ajan. Liuos tehdään värittömäksi 0,6 g:11a aktiivihiiltä. Suodatuksen
O
jälkeen lisätään 100 cm suolahappoa (d = 1,19). Uutetaan 2,25 1:11a etyylieette-riä. Orgaaninen faasi kuivataan ho g:11a vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatuksen ja väkevöinnin jälkeen saadaan 99,1 g U-trifluorimetyyliftaalihappoa, jonka sp. on 178°C.
2-syaani-U-trifluorimetyyli-metyylibentsoaatti suspendoidaan seokseen, jossa
O O
on 1,3 kg jäätä, 730 cm vettä ja 171,5 cm suolahappoa (d = 1,19). Saatuun liuok-
O
seen lisätään kerralla liuos, jossa on ^9,9 g natriumnitriittiä 172 cin :ssä vettä. Sekoitetaan 2 1/2 h ajan 0-l°C :ssä. Reaktioseos suodatetaan ja lisätään sitten tipoittaan liuokseen, jonka lämpötila pidetään U-5°C:ssa, jossa on 226 g kupari-sulfaattia, 26l g kaliumsyanidia 1320 emissä vettä ^liuos valmistettu Gabriel :n mukaan, Ber., 52, 1089 (1919)J> Km diatsoyhdisteen lisäys tapahtuu pidetään pH
6-7:ssä lisäämällä 10 %:sta natriumkarbonaattiliuosta.Jatketaan sekoittamista antaen lämpötilan nousta 20°C :hen. Uutetaan sitten 3 1:11a eetteriä. Eetterikerros pestään 3 150 cm :11a vettä, kuivataan sitten 30 kg:lla vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatuksen ja väkevöinnin jälkeen saadaan 9^,9 g 2-syaani-lt-trifluorimetyyli-metyyli-bentsoaattia, jonka sulamispiste on 52°C.
β 59595 2-amino-U-tr ifluorimetyyli-metyylibentsoaatti voidaan valmistaa seuraavasti: lUl,2 g 2-amino-U-trifluorimetyylibentsoehappoa, 1,51 1 metanolia ja 506 cm^ booritrifluoridieetteriä lämnitetään palautuskeittäen 99 h ajan. Saatu liuos lisätään 350 g:aan natriumkarbonaattia 2,8 kg:ssa jäävettä. Sekoitetaan 15 minuuttia, • · 3 uutetaan sitten 3 1:11a etyylieetteriä. Eetterikerros pestään 25 cm :llä vettä, kuivataan 30 g:lla vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatuksen ja väkevöinnin jälkeen saadaan 137 g 2-amino-if-trifluorimetyyli-metyylibentsoaattia, jonka sp. on 6U°C.
2-amino-U-trifluorimetyylibentsoehappo voidaan valmistaa Hauptschein'in ja avustajien mukaan. J. Amer .Chan.Soc. 76, 1051, (195*0.
Esimerkki 2
Toimien, kuten esimerkissä 1, mutta lähtien U,8 g:sta 2-(7-kloori-1,8-nafty-ridin-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-l-onia, 15,1 g:sta 9-kloori-
O
karbonyyli-*»-metyylipiperatsiinia li*,3 cm :stä (10,2 g) trietyyliamiinia ja 3 3 66 cm :stä pyridiiniä 250 emeissä metyleeiikloridia, saadaan 7,8 g raakatuotetta, 3 3 joka käsitellään 50 cm :llä vettä. Uudelleenkiteytyksen jälkeen 2**0 cm :ssä isopropanolia, saadaan U,7 g 2-(7-kleori-l,8-naftyridin-2-yyli)-U-metyyli-l-piperatsin-l-yyli-3~karbonyloksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-l-onia, jonka sp. on 219°C.
2-( 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-1-oni voidaan valmistaa kuten esimerkissä 1 on esitetty.
Esimerkki 3
Suspensioon, jossa on lä,2 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-trifluori- 3 metyyli-3-fenoksikarbonyylioksi^isoindolin-l-onia 280 cm :ssa asetonitriiliä, lisätään noin 20°C:ssa 8,5 cm^ N-metyylipiperatsiinia. Reaktioseosta sekoitetaan o 3 2 tuntia 20-21°C:ssa, reaktioseos laimennetaan 1000 cm :llä vettä ja uutetaan 3 . ...
1100 cm :llä etyylieetteriä. Uute kuivataan 100 g:lla vedetöntä kaliumkarbonaattia, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa (20 mm Hg) lämpötilassa noin 30°C . Jäännös kiteytetään uudelleen 70 emistä kiehuvaa asetonitriiliä. Tällöin saadaan 9,2 g 2-{ 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli-3-( U-metyylipiperatsinyy-li)-karbonyylioksi-5~trifluorimetyyli-isoindolin-l-onia, sp. 219-221°C.
2-(7~kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-5-trifluori -metyyli-isoindolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 11,2 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli-3-hydroksi-5-
O
trifluorimetyyli-isoindolin-l-onia 100 cm :ssa pyridiiniä, lisätään 2k minuutin aikana lU,l g fenyylikloroformiaattia pitämällä lämpötila noin l8°C:ssa. Reaktio- 3......
seosta sekoitetaan 30 minuuttia, reaktioseos kaadetaan sitten 720 cm :im jaavetta.
3 .....
Sakka lingotaan ja pestään suodattimena 250 cm :llä vettä. Tällöin saadaan 15 g 2 -(7 -kloori -1,8 -naf t yr id in -2 -yyl i )-3-tf enoksikarbonyylioksi-5-trifluorimetyyli-iso-indolin-l-onia, sp. 2ll*-2l6°C.
Claims (2)
- 59595 Pat ent t ivaat imu s: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 tai 6-trifluorimetyyli 3-(4- alkyylipiperatsin-l-yyli)-karbonyylioksi-2-(l,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden kaava on 1 (i> T y—\ O-CO-M^ ^K-R jossa Yön halogeeniatomi ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden happoadditiösuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 1-kloorikarbonyylipiperatsiini, jonka kaava on /~λ C1-C0-N N-R (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isoindoliinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on I II (m) CP,-- N—X j_Y OH jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) piperatsiini, jonka kaava on m/ \-r (viii) v_y jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekakarbonaatin kanssa, jonka kaava on 10 59595 O CF3 —Y (IX) O-CO-O-Ar jossa Y tarkoittaa samaa, kuin edellä ja Ar on substituoitu tai substituoimaton f enyyliryhmä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiösuolaksi. u 59595 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5 eller 6 trifluor-metyl 3~(k-alkylpeperazin-l-yl)-karbonyloxi-2-(1,ö-naftyridin-2-yl)isoindolin-l-oner med formeln CF —— I _I J_Y (I) -Y o-co-t/ N-R väri Y är en halogenatom och R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och deras syraadditionssalter, kannet ecknat därav, att a) en 1-klorkarbonylpiperazin med formeln /-\ C1-C0-H^ ya-R (II) väri R har ovan angiven betydelse, omsättes med ett isoindolinderivat med formeln °f3—Ol ?—C jC'D— y (m) 1Γ OH väri Y heir ονειη angiven betydelse, eller b) en piperazin med formeln / \ HN N-R (VIII) V_/ väri R har ovan angiven betydelse, omsättes med ett blandkarbonat med formeln 0 •rOr^-XTX
- 0-CO-O-A.r
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7528951A FR2324305A2 (fr) | 1975-09-22 | 1975-09-22 | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7528951 | 1975-09-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762699A FI762699A (fi) | 1977-03-23 |
| FI59595B true FI59595B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59595C FI59595C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=9160275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762699A FI59595C (fi) | 1975-09-22 | 1976-09-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5239700A (fi) |
| AR (1) | AR209515A1 (fi) |
| AT (1) | AT349024B (fi) |
| AU (1) | AU502308B2 (fi) |
| BE (1) | BE846409R (fi) |
| CH (2) | CH617696A5 (fi) |
| CS (1) | CS196323B2 (fi) |
| DD (1) | DD126905A6 (fi) |
| DE (1) | DE2642598A1 (fi) |
| DK (1) | DK142365B (fi) |
| ES (1) | ES451741A2 (fi) |
| FI (1) | FI59595C (fi) |
| FR (1) | FR2324305A2 (fi) |
| GB (1) | GB1498348A (fi) |
| HU (1) | HU176005B (fi) |
| IE (1) | IE43551B1 (fi) |
| LU (1) | LU75838A1 (fi) |
| MX (1) | MX3641E (fi) |
| NL (1) | NL7610201A (fi) |
| NO (1) | NO145098C (fi) |
| PH (1) | PH12289A (fi) |
| PL (2) | PL110655B1 (fi) |
| SE (1) | SE423391B (fi) |
| SU (1) | SU671724A3 (fi) |
| YU (1) | YU230476A (fi) |
| ZA (1) | ZA765589B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1282532C (en) * | 1986-08-22 | 1991-04-02 | Myron Timothy Maxson | Organosiloxane inhibitors for hydrosilation reactions and polyorganosiloxane compositions containing same |
| US6739238B2 (en) | 2000-11-20 | 2004-05-25 | Nissan Motor Co., Ltd. | Sliding structure for a reciprocating internal combustion engine and a reciprocating internal combustion engine using the sliding structure |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA04700A (fr) * | 1973-05-15 | 1980-07-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation. |
-
1975
- 1975-09-22 FR FR7528951A patent/FR2324305A2/fr active Granted
-
1976
- 1976-08-24 PH PH18826A patent/PH12289A/en unknown
- 1976-09-14 NL NL7610201A patent/NL7610201A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-17 SU SU762403396A patent/SU671724A3/ru active
- 1976-09-17 JP JP51110948A patent/JPS5239700A/ja active Pending
- 1976-09-17 GB GB38671/76A patent/GB1498348A/en not_active Expired
- 1976-09-17 ZA ZA765589A patent/ZA765589B/xx unknown
- 1976-09-17 AU AU17893/76A patent/AU502308B2/en not_active Expired
- 1976-09-17 IE IE2064/76A patent/IE43551B1/en unknown
- 1976-09-20 YU YU02304/76A patent/YU230476A/xx unknown
- 1976-09-20 MX MX764932U patent/MX3641E/es unknown
- 1976-09-20 AR AR264772A patent/AR209515A1/es active
- 1976-09-20 PL PL1976209687A patent/PL110655B1/pl unknown
- 1976-09-20 PL PL1976192537A patent/PL111060B1/pl unknown
- 1976-09-21 SE SE7610477-7A patent/SE423391B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 HU HU76RO900A patent/HU176005B/hu unknown
- 1976-09-21 DD DD194904A patent/DD126905A6/xx unknown
- 1976-09-21 CH CH1196276A patent/CH617696A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 CS CS766117A patent/CS196323B2/cs unknown
- 1976-09-21 DK DK425076AA patent/DK142365B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 LU LU75838A patent/LU75838A1/xx unknown
- 1976-09-21 BE BE170795A patent/BE846409R/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 NO NO763225A patent/NO145098C/no unknown
- 1976-09-22 AT AT702476A patent/AT349024B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 ES ES451741A patent/ES451741A2/es not_active Expired
- 1976-09-22 FI FI762699A patent/FI59595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 DE DE19762642598 patent/DE2642598A1/de not_active Ceased
-
1979
- 1979-09-04 CH CH796279A patent/CH617935A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-09 JP JP59210605A patent/JPS6038392B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| DK159264B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser | |
| BR112014030091B1 (pt) | processos para produzir certos 2-(piridina-3-il)tiazóis | |
| HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| EP0217700A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FI114706B (fi) | Menetelmä valmistaa bentsoehappojohdannaisia välituotteina ja bentsotiofeeneja farmaseuttisina aineina | |
| CA2037812A1 (fr) | Derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| NO121950B (fi) | ||
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| FI59595B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| CA1091674A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| JPS6045878B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−二置換環状ジアミン及び精神病治療用薬剤 | |
| FI74960B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. | |
| EP0126894B1 (en) | Tropone derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CS254349B2 (en) | Method of new substituted isoxazole derivatives production | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| KR100194942B1 (ko) | 신규세팔로스포린유도체 | |
| FI59793C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten | |
| FI70011B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-metyl-4-halogen-5-aminooximetyl-isoxazoler | |
| CS203934B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines | |
| CA2148880A1 (fr) | Derives de 5,6-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2000290280A (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 | |
| SK23199A3 (en) | Process for the preparation of nizatidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC S.A. |