FI59582B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT VERKSAMMA FENOXYLPROPYLAMINDERIVAT OCH DERAS SALTER - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT VERKSAMMA FENOXYLPROPYLAMINDERIVAT OCH DERAS SALTER Download PDFInfo
- Publication number
- FI59582B FI59582B FI60/73A FI6073A FI59582B FI 59582 B FI59582 B FI 59582B FI 60/73 A FI60/73 A FI 60/73A FI 6073 A FI6073 A FI 6073A FI 59582 B FI59582 B FI 59582B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- propoxy
- tert
- group
- butylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
r l rftl KUULUTUSjULKAISU c Q C O Or l rftl ANNOUNCEMENT c Q C O O
3¾¾ M (11)uTLÄOCNINGSSKmFT by502 c (45) ra tentti myönnetty ID C9 1981 v ^ (51) Kv.lk.3/lnt.ci'3 C 07 C; 127/17 SUOM I — FI N LAN D (21) Pwunttlhtkumu» — p*t*nttn*eknlnj βθ/73 (22) HukumlipWvl — An*eknlnpd«| 10.01.73 (23) AlkupUvi —Glttlghutadag 10.01.73 (41) Tullut JulklMkil — Bllvlt offuntllg 29.08.733¾¾ M (11) uTLÄOCNINGSSKmFT by502 c (45) ra exam issued ID C9 1981 v ^ (51) Kv.lk.3 / lnt.ci'3 C 07 C; 127/17 SUOM I - FI N LAN D (21) Pwunttlhtkumu »- p * t * nttn * eknlnj βθ / 73 (22) HukumlipWvl - An * eknlnpd« | 10.01.73 (23) AlkupUvi —Glttlghutadag 10.01.73 (41) Tullut JulklMkil - Bllvlt offuntllg 29.08.73
Patentti- ja rakiaterihallltu· (44) Nlhtlvlkilpanen f· kuuL|ulkalaun pvm. —Patent and Raccoon Administration · (44) Nlhtlvlkilpanen f ·uuL | -
Patent- och ragistarstyralaan ' ' Anaekan uttagd och utUkrtfUn publkand 29-05.81 (32)(33)(31) Pyydetty atuelkaua—Begird prlorltec 28.02.72Patent- och ragistarstyralaan '' Anaekan uttagd och utUkrtfUn publkand 29-05.81 (32) (33) (31) Pyydetty atuelkaua — Begird prlorltec 28.02.72
Itävalta-österrike(AT) A 1573/72 (71) AB Hassle, Fack, S-l+31 20 Molndal, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Gerhard Zölss, Linz/Donaii, Werner Obendorf, Linz/Donau,Austria-Austria (AT) A 1573/72 (71) AB Hassle, Fack, S-l + 31 20 Molndal, Sweden-Sweden (SE) (72) Gerhard Zölss, Linz / Donaii, Werner Obendorf, Linz / Donau,
Irmgard Lindner, Linz/Donau, Karl Anton Wismayr, Linz/Donau,Irmgard Lindner, Linz / Donau, Karl Anton Wismayr, Linz / Donau,
Itävalta-Österrike(AT) (7^) Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä valmistaa uusia terapeuttisesti vaikuttavia fenoksipropyyli-amiinijohdannaisia ja niiden suoloja - Forfarande för framställning av nya terapeutiskt verksamma fenostjlpropylaminderivat och deras salterAustria-Österrike (AT) (7 ^) Berggren Oy Ab (5 ^) Process for the preparation of new therapeutically active phenoxypropylamine derivatives and their salts - Forfarande för framställning av nya therapeutiskt verksamma fenostjlpropylaminderivat och deras salter
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien fenoksipropyyliamiinijohdannaisten, joiden yleinen kaava on ^Rl X - NH - C - N f 0 R2 (rVn I iThe present invention relates to a process for the preparation of new therapeutically active phenoxypropylamine derivatives of the general formula R 1 X - NH - C - N f 0 R 2 (rVn I i
VV
0 - CH2 - CH - CH2 - NHR^O-CH2-CH-CH2-NHR2
OHOH
jossa X on suora tai haarautunut alempialkyleenitähde, ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomi, alem-pialkyyli-, allyyli-, hydroksietyyli-, fenyyli-, metoksietyyli- tai bentsyyliryhmä, R^ on alempialkyyli-, allyyli-, alempialkoksi-, asetamido-, nitro-, aminoryhmä tai halogeeniatomi, R^ on haarautunut alempiälkyyliryhmä tai syklopropyyliryhmä, ja n on 0, 1 tai 2, sekä niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on β-reseptorin toimin- 2 59582 taa estäviä ominaisuuksia ja sopivat siten sydäntautien, kuten angina pectoris, sydänarrytmiä, ja samantapaisten sairauksien hoitoon ja ehkäisyyn.wherein X is a straight or branched lower alkylene residue, and R 2, which may be the same or different, is a hydrogen atom, a lower alkyl, allyl, hydroxyethyl, phenyl, methoxyethyl or benzyl group, R 1 is lower alkyl, allyl, lower alkoxy -, an acetamido, nitro, amino group or halogen atom, R 1 is a branched lower alkyl group or a cyclopropyl group, and n is 0, 1 or 2, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. The compounds according to the invention have β-receptor inhibitory properties and are thus suitable for the treatment and prevention of cardiac arrhythmias, such as angina pectoris, cardiac arrhythmias and the like.
Yhdisteitä, joilla on ehkäisevä vaikutus β-reseptoreiden toimintaan, tunnetaan patentista DE-2 040 44l. Tällöin on kysymys fenyyliurea-johdannaisista, joissa on mielivaltaisessa, parhaiten 4-asemassa ureidoryhmän suhteen 2-hydroksi-propyyliamiinitähde, joka on tunnusomainen β-ehkäiseviä ominaisuuksia omaaville yhdisteille ja joilla yhdisteillä on yleinen kaava R ^Compounds which have an inhibitory effect on the function of β-receptors are known from DE-2 040 441. These are phenylurea derivatives which, in the arbitrary position, preferably in the 4-position with respect to the ureido group, have a 2-hydroxypropylamine residue which is characteristic of compounds having β-inhibitory properties and which has the general formula R
</ x)-XCH0CHCH0N</ x) -XCH0CHCH0N
r X=J 2! 2 1 0R2 K4 jossa R on ureidoryhmä, R^ on vety, halogeeni tai alempi alkyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli, R^ on vety, alempi alkyyli tai aryyli-alempi-alkyyli, R^ on alempi alkyyli, OH-alempi-alkyyli, alempi-alkoksi-alempi-alkyyli, aryylioksi-alempi-alkyyli, sykloalkyyli, alempi alkenyyli tai aryyli-alempi-alkyyli, X on happi tai rikki, ja joita yhdisteitä alla merkitään G:llä taulukossa 1, kun näitä verrataan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.r X = J 2! 2 10 R 2 K 4 wherein R is a ureido group, R 1 is hydrogen, halogen or lower alkyl, R 2 is hydrogen or lower alkyl, R 1 is hydrogen, lower alkyl or aryl-lower alkyl, R 1 is lower alkyl, OH-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, aryloxy-lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl or aryl-lower alkyl, X is oxygen or sulfur, and the compounds below are denoted by G in Table 1 when compared to the compounds of the invention .
PI-hakemuksen 3256/71 mukaan tunnetaan samantapaisia 8-reseptoria salpaavia yhdisteitä, joilla yhdisteillä on yleinen kaava: R2-NH-C0-NH—{f 'ς) v=/^ 0-CH2-CH0H-CH2-NH-R1 jossa R^ on haarautunut tai haarautumaton alempi alkyyli, alkenyyli tai sykloalkyyli ja R2on vety, haarautunut tai haarautumaton alempi alkyyli, sykloalkyyli tai alkenyyli, jolloin karbamidi- ja alkanoli-amiiniryhmä voivat olla valinnaisessa asemassa toisiinsa nähden, ja joita yhdisteitä merkitään F:llä taulukossa 1.According to PI application 3256/71, similar 8-receptor blocking compounds are known which have the general formula: R2-NH-CO-NH- {f 'ς) v = / ^ 0-CH2-CHO-CH2-NH-R1 in which R 1 is branched or unbranched lower alkyl, alkenyl or cycloalkyl and R 2 is hydrogen, branched or unbranched lower alkyl, cycloalkyl or alkenyl, wherein the urea and alkanolamine group may be in an optional position relative to each other, and the compounds are denoted by F in Table 1.
Näissä kahdessä edellä mainituissa sydänaktiivisissa yhdisteryhmissä on ureidoryhmä sitoutunut suoraan fenyylirenkaaseen. Tällaisilla yhdisteillä on osoittautunut olevan se ominaisuus ihmisessä, että ne metabolisoituvat aniliineiksi, mikä voi johtaa vakavan sivuvaiku- 3 59582 tuksen nimittäin autoimmuniteetin syntymiseen. Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdistessä, joissa alkyleeniryhmä X erottaa ureido-ryhmän fenyylirenkaasta, ei tätä riskiä ole.In these two groups of cardiac compounds mentioned above, the ureido group is directly attached to the phenyl ring. Such compounds have been shown to have the property of being metabolized to anilines in humans, which can lead to a serious side effect, namely the development of autoimmunity. In the compounds of the present invention in which the alkylene group X separates the ureido group from the phenyl ring, there is no such risk.
Vielä tunnetaan β-reseptoria salpaavia yhdisteitä FI-hakemuksesta 443/70, joilla yhdisteillä on yleinen kaava: VA_<Q- οο„2_Λ jossa on isopropyyli tai tertiäärinen butyyli, R2 on karbamoyyli tai alkyylikarbamoyyli ja A on metyleeni, etyleeni tai vinyleeni.Still known β-receptor blocking compounds are known from FI application 443/70, which have the general formula: VA_ <Q- οο „2_Λ with isopropyl or tertiary butyl, R2 is carbamoyl or alkylcarbamoyl and A is methylene, ethylene or vinylene.
Nämä yhdisteet eivät kuitenkaan sisällä ureidoryhmää vaan hetero-atomin (typpi) sivuketjussa, ja ovat rakenteellisesti aika kaukana esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä.However, these compounds do not contain a ureido group but in the side chain of a heteroatom (nitrogen), and are structurally quite far from the compounds of the present invention.
Yllättäen on nyttemmin havaittu, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuille yhdisteille on ominaista huomattavasti voimakkaampi β-reseptoreiden toimintaa ehkäisevä vaikutus. Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat tunnetuista fenyyliureajohdannaisista ennen kaikkea siinä, että niissä on aromaattisen ytimen ja ureido-ryhmän välillä haarautunut tai suora alempi alkyleeniryhmä. Siten on esim. osoittautunut, että N-4-/T3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliureayhdisteen β-reseptoreiden toimintaa ehkäisevä vaikutus, joka on osoitettu tutkimalla koirien sydänten lyön-tinopeuden kasvua isoprotenolin antamisen jälkeen, kun tutkittavaa yhdistettä on tai ei ole annettu tätä ennen, on yli 5 kertaa tehokkaampi kuin analogisen N-4-/T3,-tert.-butyyliamino-2'-hydrok-si)-propoksi7-fenyyliurean (patentin DE-2 040 44l esimerkki 4), jonka vaikutusta on erityisesti korostettu mainitussa julkaisussa. Hiirillä havaitut toksisuusarvot ovat kaavan I mukaisilla yhdisteillä suurin piirtein samat kuin tunnetuilla fenyyliureajohdannaisilla, joten kaavan I mukaisissa yhdisteissä tehokkaan annoksen ja toksisen annoksen välinen suhde on huomattavasti suotuisampi. Lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden joukosta on myös löydetty sellaisia, joille on ominaista erityisen pitkään säilyvä vaikutus, kuten esim. N-3~nitro-4-/l3'-tert.-butyyliamino-21-hydroksi)-propoksi7-bentsyyli-urea.Surprisingly, it has now been found that the compounds according to the invention have a much stronger inhibitory effect on β-receptors. The compounds of the formula I differ from the known phenylurea derivatives, in particular in that they have a branched or straight lower alkylene group between the aromatic nucleus and the ureido group. Thus, for example, the inhibitory effect on the β-receptors of the N-4- (T3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea compound has been shown to be demonstrated by studying the increase in heart rate after administration of isoprotenol in dogs. when the test compound is or has not been administered before, is more than 5 times more potent than the analogous N-4- [T3, -tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy7-phenylurea (example of DE-2 040 441 4), the effect of which has been particularly emphasized in that publication. The toxicity values observed in mice with the compounds of formula I are approximately the same as with the known phenylurea derivatives, so that the relationship between the effective dose and the toxic dose is considerably more favorable in the compounds of formula I. In addition, among the compounds of the formula I, those which have a particularly long-lasting effect have also been found, such as, for example, N-3-nitro-4- [13'-tert-butylamino-21-hydroxy) -propoxy] -benzylurea.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat parhaimpia sellaiset, joissa kaavassa I X on haarautunut tai suora, korkeintaan 4 hiiliatomia si- 4 59582 sältävä alempi alkyleeniryhmä, R1 on vety tai alempi alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai alempi alkyyli-, hydroksietyyli-, metoksietyy-li tai bentsyyliryhmä, R^ on alempi alkyyli-, nitro- tai amino-ryhmä tai halogeeniatomi, ja R^ on haarautunut alempi alkyyliryhmä tai syklopropyyliryhmä, jossa on kulloinkin korkeintaan 6 hiiliatomia, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat.Of the compounds of formula I, the best ones are those in which in formula IX there is a branched or straight lower alkylene group having up to 4 59582 carbon atoms, R 1 is hydrogen or a lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl, hydroxyethyl, methoxyethyl or benzyl group , R 1 is a lower alkyl, nitro or amino group or a halogen atom, and R 1 is a branched lower alkyl group or a cyclopropyl group having in each case up to 6 carbon atoms, and pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds.
Erityisen suotuisa vaikutus on niillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa Rj^ ja R2 ovat vetyjä, n on 0 sekä X on metyleeni- tai etyylideeniryhmä, ja R^ on haarautunut, 3-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, tai yhdisteillä, joissa R^ ja R2 ovat vetyjä, R^, joka on m-asemassa X:n suhteen ja O-asemassa eetterisivuketjun suhteen, on alempi alkoksiryhmä, nitroryhmä, klooriatomi tai bromiatomi, alempi alkyyliryhmä tai aminoryhmä, n on 1 ja X on metyleeni- tai etyylideeniryhmä, sekä R^ on haarautunut 3-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, tai lopuksi yhdisteinä, joissa R1 on vety tai alenpi alkyyli, R^ on vety, R2 on alempi alkyyliryhmä, hydroksietyyliryhmä, fenyyli- tai bentsyyliryhmä, n on 0 ja X on metyleeni- tai etyylideeniryhmä, ja R^ on 3“5 hiiliatominen haarautunut alkyyliryhmä. Esimerkkeinä tällaisista yhdisteistä voidaan mainita jo mainitun yhdisteen lisäksi mm. N-l-(4 ?-/3"-tert.-butyyliamino-2"-hydroksi)-propoksi7-fenyyli)-etyyli-(1)-urea, N-3-metoksi-4-/l3'-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi7-bentsyylirea, N-3-nitro-1WT3’-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliurea, 'N-3-kloori-4-/T3'-tert.-butyyliamino-2 *-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliurea, N-4-/T3'-tert.-butyyliamino-2 ’-hydroksi )-propoksi7-bentsyyli-N'-bentsyyliurea, Ν-^-/Τ3τ-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi7-bentsyyli-N'-fenyyliurea, N-4-/T 3'-isopropyyliamino-21-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliurea, N— li—/T 3' - tert. -butyyliamino-2 * -hydroksi )-propoksi7-bent syy li-N ’ -dimetyyliurea, N-3-metyyli-M-/T31-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi7-bentsyyli-urea, N-3-amino-i»-/T3*-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi7-bentsyyli-urea, N-3-etoksi-^-/T31-tert.-butyyli-amino-2’-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliurea, N-3-bromi-4-/T3’-tert.-butyyliamino-2 *-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliurea ja N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi7-bentsyyli-N’-metyyli-N' - (β-hydroksi)-etyyli-urea.Compounds of formula I in which R 1 and R 2 are hydrogen, n is 0 and X is a methylene or ethylidene group and R 1 is a branched alkyl group of 3 to 5 carbon atoms, or compounds in which R 1 and R 2 are hydrogen, R 1 in the m-position with respect to X and in the O-position with respect to the ether side chain is a lower alkoxy group, a nitro group, a chlorine atom or a bromine atom, a lower alkyl group or an amino group, n is 1 and X is a methylene or ethylidene group, and R is a branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, or finally as compounds in which R 1 is hydrogen or lower alkyl, R 1 is hydrogen, R 2 is a lower alkyl group, a hydroxyethyl group, a phenyl or benzyl group, n is 0 and X is a methylene or ethylidene group, and R ^ is a branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms. As examples of such compounds, in addition to the compound already mentioned, e.g. N1- (4 '- [3 "-tert-butylamino-2" -hydroxy) -propoxy] -phenyl) -ethyl- (1) -urea, N-3-methoxy-4- [1,3'-tert-butylamino 2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl urea, N-3-nitro-1H-3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea, 'N-3-chloro-4- [T3'-tert. -butylamino-2 * -hydroxy) -propoxy-7-benzylurea, N-4- (T3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-N'-benzylurea, β-β-β3τ-tert. -butylamino-2'-hydroxy) -propoxy7-benzyl-N'-phenylurea, N-4- (T 3'-isopropylamino-21-hydroxy) -propoxy7-benzylurea, N-li- / T 3'-tert. -butylamino-2 * -hydroxy) -propoxy7-Benzyl-N'-dimethylurea, N-3-methyl-N- (T31-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy7-benzylurea, N- 3-Amino-tert-butyl-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-urea, N-3-ethoxy-N - [3-tert-butylamino-2'-hydroxy ) -propoxy7-benzylurea, N-3-bromo-4- [T3'-tert-butylamino-2 * -hydroxy) -propoxy7-benzylurea and N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) hydroxy) -propoxy7-benzyl-N'-methyl-N '- (β-hydroxy) -ethyl-urea.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että fenoksipropaanijohdannainen, jolla on yleiskaava IIThe process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that the phenoxypropane derivative of the general formula II
5 595825,59582
X - NH - C - NX - NH - C - N
VV
OCK„ - CH - CH0 - Z 2 ! 2 X1 jossa R^, R^, R^, X ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja jossa X^ on hydroksyyliryhmä ja Z on kloori, bromi tai jodi tai X-^ ja Z muodostavat yhdessä epoksiryhmän, saatetaan vaihtoreagoimaan huoneenlämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa amiinin kanssa, jolla on yleiskaavaOCK „- CH - CH0 - Z 2! 2 X 1 in which R 1, R 2, R 2, X and n have the same meaning as in formula I, and in which X 1 is a hydroxyl group and Z is chlorine, bromine or iodine or X 1 and Z together form an epoxy group, is reacted at room temperature or at elevated temperature. at temperature with an amine of general formula
H2N - R^ IIIH2N - R ^ III
jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavassa I ja reaktiotuotteena saostuvat emäkset eristetään sellaisenaan tai suoloina tai vapautetaan emäkset saostuvista suoloista ja muunnetaan haluttaessa farmaseuttisesti sopiviksi suoloiksi.wherein R 1 is as defined in formula I and the bases which precipitate as a reaction product are isolated as such or as salts or the bases are liberated from the precipitating salts and, if desired, converted into pharmaceutically acceptable salts.
Reaktio voidaan suorittaa liuottimen mukana ollessa tai ilman. Liuottimina ovat edullisia polaariset liuottimet, kuten esim. alemmat alkoholit tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidi. Liuottimena voidaan käyttää myös kaavan H2N-R1( mukaisen amiinin ylimäärää. Erityisen hyviä tuloksia saadaan, kun reaktioseokseen lisätään vettä. Tämän toimenpiteen avulla saadaan aikaan huomattava reaktionopeuden kasvu siten, että myös huoneenlämpötilassa saadaan täydellinen muuntuminen suhteellisen lyhyessä ajassa. Jos epoksiyhdisteen asemesta lähtöaineena käytetään kaavan II mukaista halogeenihydriiniä, jossa X^ tarkoittaa hydrok-syyliryhmää ja Z halogeenia, voidaan myös käyttää liuotinta tai olla käyttämättä. Pienen reaktionopeuden vuoksi suositellaan tässä tapauksessa toimimista korotetussa lämpötilassa, parhaiten lämpötilassa 50-120°C. Jos kaavan III mukainen aminoyhdiste on tässä lämpötilassa haihtuva, on työnskenneltävä suljetussa laitteessa. Liuottimena voidaan jälleen käyttää kaavan III mukaisen amiinin ylimäärää.The reaction can be carried out with or without a solvent. Preferred solvents are polar solvents such as lower alcohols or Ν, Ν-dimethylacetamide. An excess of the amine of the formula H2N-R1 can also be used as a solvent. Particularly good results are obtained when water is added to the reaction mixture. in which X 1 represents a hydroxyl group and Z represents a halogen, it is also possible to use a solvent or not to use it. the excess of the amine of formula III can again be used as solvent.
6 595826,59582
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eristäminen reaktioseoksessa tapahtuu tavalliseen tapaan. Erittäin hyvä kiteytymistaipumus on esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloilla bikarbonihapoista, kuten esim. fumaraatti, oksalaatti tai sukkinaatti, joten eristämistä varten on erityisen suositeltavaa muuntaa yhdisteet tällaisiksi suoloiksi.Isolation of the compounds of formula I in the reaction mixture takes place in the usual manner. The salts of the compounds of the formula I from bicarboxylic acids, such as, for example, fumarate, oxalate or succinate, have a very good tendency to crystallize, so that for isolation it is particularly recommended to convert the compounds into such salts.
Näillä kaavan I mukaisilla yhdsteillä voi olla käyttöä joko emäksenä tai farmaseuttisesti sopivina suoloina preparaateissa. Tällaisina farmaseuttisesti sopivina suoloina on mainittava esim. hydroha-logenidit, erityisesti hydrokloridi ja hydrobromidi, edelleen sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, fumaraatti, sukkinaatti, sykloheksyy-lisulfamaatti, tartraatti ja sitraatti. Tällaisten suolojen valmistus tapahtuu esim. saattamalla emäkset vaihtoreagoimaan ekvivalent-timäärän kanssa vastaavaa happoa.These compounds of formula I may have use either as a base or as pharmaceutically acceptable salts in preparations. Such pharmaceutically acceptable salts include, for example, hydrohalides, especially hydrochloride and hydrobromide, further sulphate, phosphate, acetate, fumarate, succinate, cyclohexyl sulphamate, tartrate and citrate. Such salts are prepared, for example, by reacting bases with an equivalent amount of the corresponding acid.
Kaavan II mukaiset, lähtöaineena tarvittavat yhdisteet ovat useissa tapauksissa uusia. Siinä tapauksessa, että ne ovat halogeenihydri-nejä, tai epoksideja, ne voidaan saada vastaavista fenoleista epi-halogeenihydrideillä. Kaavan II mukaisiin epoksideihin päästään erityisesti silloin, kun fenolaatti saatetaan vaihtoreagoimaan joko vedettömässä väliaineesa, esim. käyttämällä liuottimena dimetyyli-formamidia tai heksametyylifosforihappotrisamidia, tai vedessä tai vesi-alkoholipitoisessa liuoksessa epihalogeenihydridin kanssa. Kaavan II mukaista halogeenihydriiniä syntyy ensisijassa sitä vastoin silloin, kun vaihtoreaktiossa lähdetään vastaavista vapaista fenoleista, toimitaan lämpötilassa noin 100°C, käytetään ylimäärä epi-halogeenihydridiiniä ja lisätään emäksistä katalyyttiä, esim. piperi-diiniä. Kuvatulla tavalla saadut kaavan II mukaiset epksidit voivat sisältää tietyn määrän kaavan II mukaista halogeenihydriiniä, mikä luonnollisesti ei häiritse myöhempää vaihtoreaktiota kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.The compounds of formula II required as starting materials are in many cases new. In case they are halohydrins, or epoxides, they can be obtained from the corresponding phenols with epi-halide hydrides. The epoxides of the formula II are obtained in particular when the phenolate is reacted either in an anhydrous medium, e.g. using dimethylformamide or hexamethylphosphoric acid trisamide as a solvent, or in water or in an aqueous-alcoholic solution with the epihalohydride. In contrast, the halohydrin of the formula II is preferably formed when the exchange reaction starts from the corresponding free phenols, is carried out at a temperature of about 100 [deg.] C., an excess of epi-halohydride is used and a basic catalyst, e.g. piperidine, is added. The epoxides of the formula II obtained as described may contain a certain amount of the halohydrin of the formula II, which, of course, does not interfere with the subsequent exchange reaction into the compounds of the formula I.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistukseen tarvittavia fenoleita, joissa on edellä kuvattu ureidoryhmän sisältävä sivuketju, voidaan valmistaa myös tunnetuilla menetelmillä. Hydroksisubstituoitujen fe-nyylialkyyliamiinisuolojen ja kaliumsyanaatin vaihtoreaktiosta saadaan 7 59582 siten esim. ureajohdannaisia, jotka jo voivat toimia lähtöaineina sellaisten kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusta varten, joissa ja Rj ovat vetyjä. Jos halutaan valmistaa sellaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja/tai Rg ovat jotakin muuta kuin vetyjä, niin vastaava ureidoalkyylisubstituoitu fenoli saadaan saattamalla vastaava isosyanaatti, jonka fenolinen hydroksyyliryhmä on suojattu asyylillä tai bentsyyIillä, vaihtoreagoimaan kaavan HNR^Rg mukaisten amiinien kanssa. Fenolista hydroksyyliryhmää suojaava ryhmä voidaan tällöin helposti lohkaista pois.The phenols required for the preparation of the compounds of formula II having the ureido group-containing side chain described above can also be prepared by known methods. The exchange reaction of hydroxy-substituted phenylalkylamine salts with potassium cyanate thus yields 7,59582, e.g. urea derivatives, which can already serve as starting materials for the preparation of compounds of the formula II in which and R 1 are hydrogen. If it is desired to prepare compounds of formula II in which R 1 and / or R 9 are other than hydrogen, the corresponding ureidoalkyl-substituted phenol is obtained by reacting the corresponding isocyanate whose phenolic hydroxyl group is protected with acyl or benzyl with amines of formula HNR 4 R 8. The group protecting the phenolic hydroxyl group can then be easily cleaved off.
Ureidoalkyylisubstituoitujen fenolin muodostaminen karbamiinihappo-klorideista on myös mahdollista.The formation of ureaalkyl-substituted phenol from carbamic acid chlorides is also possible.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antamista varten nämä voidaan sekoittaa minkä tahansa tavanomaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kanto-aineen kanssa. Tämä valitaan tavalliseen tapaan sen muodon mukaisesti, jossa preparaatti aiotaan antaa. Voidaan valmistaa sekä seoksia, jotka voidaan työstää tableteiksi tai lääkerakeiksi, että pysyviä liuoksia, esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden. Kaavan I mukaiset tehoaineet voidaan lopuksi täyttää myös kapseleihin.For administration of the compounds of formula I, these may be mixed with any conventional pharmaceutically acceptable carrier. This is selected in the usual manner according to the form in which the preparation is to be administered. Both mixtures which can be processed into tablets or granules and stable solutions, e.g. the compounds of the formula I, can be prepared. Finally, the active compounds of the formula I can also be filled into capsules.
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden valmistusta.The following examples further illustrate the compounds of the invention and their preparation.
Esimerkki 1 8,0 g N-H-/(2' ,3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliurean annetaan reagoida tuntia huoneen lämpötilassa seoksen kanssa, jossa on 60 ml tertiääristä butyyliamiinia ja 60 ml vettä. Reaktioseos haihdutetaan sen jälkeen tyhjössä ja jäännöstä jälkitislataan etanoli/bentseenin kanssa veden poistamiseksi täydelleen. Näin saadaan 8,5 g Ν-·*-/( 3'-tert .bu-tyyliamino-2,-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliureaa, mikä on 79,9 % teoreettisesta.Example 1 8.0 g of N-H - [(2 ', 3'-epoxy) -propoxy] -benzylurea are reacted for one hour at room temperature with a mixture of 60 ml of tertiary butylamine and 60 ml of water. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is post-distilled with ethanol / benzene to completely remove water. 8.5 g of Ν- · * - / (3'-tert-butylamino-2, -hydroxy) -propoxy] -benzylurea are thus obtained, which is 79.9% of theory.
Oljymäinen emäs liuotetaan etanoliin, suodatetaan ja suodokseen lisätään fumarihapon ekvivalenttimäärän asetonipitoista liuosta. Fumaraat-ti kiteytyy ja erotetaan jonkin ajan kuluttua imulla. Sen jälkeen kun se on kiteytetty uudelleen etanolista, sulamispiste on 1-71 - 173°C.The oily base is dissolved in ethanol, filtered and an equivalent amount of fumaric acid in acetone is added to the filtrate. The fumarate crystallizes and is separated after some time by suction. After recrystallization from ethanol, the melting point is 1-71-173 ° C.
Lähtöaineena tarvittu N-H-/(2',3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliurea saa- 8 59582 tiin antamalla N-(p-hydroksi)-bentsyyli-urean vaihtoreagoida vesiliuoksessa epikloorihydriinin kanssa lisäämällä laskettu määrä nat-riumhydroksidia. Sulamispiste on 150 - 157°C.The required N-H - [(2 ', 3'-epoxy) -propoxy] -benzylurea was obtained by reacting N- (p-hydroxy) -benzylurea in aqueous solution with epichlorohydrin by adding a calculated amount of sodium hydroxide. Melting point 150-157 ° C.
Esimerkki 2 13.0 g N-3-/(2',3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliurea ja seos, jossa on 40 ml tertiääristä butyyliamiinia ja 40 ml vettä, saatetaan vaih-toreagoimaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun jatkokäsittely on tapahtunut esimerkin 1 mukaisesti, saadaan 15,0 g raakaa N-3-/(3'-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-ureaa. Analogisesti esimerkin 1 kanssa emäksestä saatu fumaraatti sulaa lämpötilassa 157 - 161°C.Example 2 13.0 g of N-3 - [(2 ', 3'-epoxy) -propoxy] -benzylurea and a mixture of 40 ml of tertiary butylamine and 40 ml of water are reacted for 2 hours at room temperature. After further work-up according to Example 1, 15.0 g of crude N-3 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea are obtained. In analogy to Example 1, the fumarate obtained from the base melts at a temperature of 157-161 ° C.
Lähtöaineena käytetty N-3-/(2',3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliurea saatiin suorittamalla N-(m-hydroksi)-bentsyyliurea-natriumsuolan vaihtoreaktio epikloorihydriinin kanssa lämpötilassa 50°C ja käyttämällä liuottimena heksametyylifosforitrisamidia. Tuote on öljymäinen.The N-3 - [(2 ', 3'-epoxy) -propoxy] -benzylurea used as a starting material was obtained by exchanging the sodium salt of N- (m-hydroxy) -benzylurea with epichlorohydrin at 50 ° C and using hexamethylphosphoric trisamide as a solvent. The product is oily.
Esimerkki 3 10.0 g N—2 — /(2',3,-epoksi)-propoksi/-bentsyyliureaa saatetaan reagoimaan tertiäärisen butyyliamiinin kanssa kuten on kuvattu esimerkissä 2. Tällöin saadaan öljymäisenä tuotteena 13,0 g N-2-/(3'-tert.butyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliureaa.Example 3 10.0 g of N-2 - [(2 ', 3, -epoxy) -propoxy] -benzylurea are reacted with tertiary butylamine as described in Example 2. 13.0 g of N-2 - / (3') are obtained in the form of an oily product. -tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy / benzylurea.
Fumaraatin sulamispiste (etanolista) 125 - 128°C.Melting point of fumarate (from ethanol) 125-128 ° C.
Esimerkki 4 10 g N-4-/(2',3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliureaa saatetaan vaihtorea-goimaan huoneen lämpötilassa 4 tunnin aikana 80 ml kanssa seosta, jossa on suhteessa 1:1 isopropyyliamiinia ja vettä. Näin saadaan 12,4 g N-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliureaa. Emäksen sulamispiste on 103 - 106°C.Example 4 10 g of N-4 - [(2 ', 3'-epoxy) -propoxy] -benzylurea are reacted at room temperature for 4 hours with 80 ml of a 1: 1 mixture of isopropylamine and water. 12.4 g of N-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea are thus obtained. The melting point of the base is 103-106 ° C.
Esimerkki 5 2.0 g N-3-metoksi-4-/(3'-kloori-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliureaa ja 20 ml tert.-butyyliamiinia lämmitetään suljetussa astiassa 2 tuntia lämpötilassa 100°C. Jäähdyttämisen jälkeen ylimääräinen tertiääri- 9 59582 nen butyyliamiini tislataan pois tyhjössä, jäännökseen lisätään pieni määrä asetonia ja ympätään. Tällöin kiteytyy ainetta, joka jonkin ajan kuluttua erotetaan imulla. Näin saadaan 1,7 g N-3-metoksi-4/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliureaa, mikä vastaa 75,5 % saantoa teoreettisesta. Sulamispiste on 134 - 137°C. Neutraalin fumaraatin sulamispiste on 198 - 200°C.Example 5 2.0 g of N-3-methoxy-4 - [(3'-chloro-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea and 20 ml of tert-butylamine are heated in a sealed vessel at 100 ° C for 2 hours. After cooling, the excess tertiary butylamine is distilled off in vacuo, a small amount of acetone is added to the residue and seeded. This crystallizes a substance which, after some time, is separated by suction. 1.7 g of N-3-methoxy-4- [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea are thus obtained, corresponding to a yield of 75.5% of theory. Melting point 134-137 ° C. The melting point of neutral fumarate is 198-200 ° C.
Lähtöaineena käytetty N-3-metoksi-/(3'-kloori-2'-hydroksi)-propokso/-bentsyyliurea saadaan 3-metoksi-4-hydroksi-bentsyyliureasta suorittamalla vaihtoreaktio epikloorihydriinin kanssa lämpötilassa 100°C reaktioajan ollessa 3 tuntia, kun samalla lisätään katalyyttinä pipe-ridiiniä.The starting N-3-methoxy - [(3'-chloro-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea is obtained from 3-methoxy-4-hydroxy-benzylurea by an exchange reaction with epichlorohydrin at 100 ° C for a reaction time of 3 hours while piperidine is added as a catalyst.
Esimerkki 6 I, 0 g N-4-/(2',3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliureaa ja 1,64 g tertiääristä butyyliamiinia kuumennetaan kiehuttaen 2 tuntia 20 ml:ssa etanolia. Tällöin saatu kirkas liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännöksestä poistetaan liuotin kokonaan. Näin saadaan 0,95 g raakaa N-4-/3 '-tert.-butyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, joka fu-maraatiksi muuntamisen jälkeen sulaa lämpötilassa 171 - 173°C.Example 6 1.0 g of N-4 - [(2 ', 3'-epoxy) -propoxy] -benzylurea and 1.64 g of tertiary butylamine are heated at reflux for 2 hours in 20 ml of ethanol. The clear solution obtained is evaporated in vacuo and the solvent is completely removed from the residue. This gives 0.95 g of crude N-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, which, after conversion to fumarate, melts at 171-173 ° C.
Samalla tavoin kuin esimerkeissä 1-6 saadaan: 7. N-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-metyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 170 - 172°C.In a manner similar to Examples 1-6, the following are obtained: 7. N-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-methylurea, melting point of neutral fumarate 170-172 ° C.
8. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-metyyliurea, fumaraatin sulamispiste 146 - 149°C.8. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-methylurea, melting point 146-149 ° C of fumarate.
9. N-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-isopropyyliurea, fumaraatin sulamispiste 149 - 153°C.9. N-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-isopropylurea, melting point 149-153 ° C of fumarate.
10. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-isopropyyliurea, emäksen sulamispiste 135 - 138°C.10. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-isopropylurea, base melting point 135-138 ° C.
II. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N’-allyyliurea, emäksen sulamispiste 73 - 76°C.II. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-allyl-urea, base melting point 73-76 ° C.
12. N-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-bentsyyliurea, hydrokloridin sulamispiste 119 - l?i°C.N-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-benzylurea, melting point 119-1 ° C of the hydrochloride.
10 59582 13. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 80 - 82°C.10,59582 13. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-benzylurea, base melting point 80-82 ° C.
14. N-4-/(3'-sec.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 170 - 173°C.14. N-4 - [(3'-sec.-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, melting point of neutral fumarate 170-173 ° C.
15. N-4-/(3'-syklopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 130 - 134°C.15. N-4 - [(3'-cyclopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, melting point of neutral fumarate 130-134 ° C.
16. N-4-/(3 '-isopropyyliamino-2 '-hydroksi>-propoksi/-bentsyyli-N'-(2"-metoksi)-etyyliurea, fumaraatin sulamispiste 132 - 133°C.16. N-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -benzyl-N '- (2 "-methoxy) -ethylurea, melting point 132-133 ° C of fumarate.
17. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-(2"-metoksi)-etyyliurea, emäksen sulamispiste 76 - 79°C.17. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N '- (2 "-methoxy) -ethylurea, base melting point 76-79 ° C.
18. N-4-/(3 '-isopropyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-(2"-hydroksi)-etyyliurea, fumaraatin sulamispiste 138 - 140°C.18. N-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N '- (2 "-hydroxy) -ethylurea, melting point fumarate 138-140 ° C.
19. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-(2M-hydroksi)-etyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 146 - 149°C.19. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N '- (2M-hydroxy) -ethylurea, melting point 146-149 ° C of neutral fumarate.
20. N-4/(3 1 -isopropyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N fenyyliurea, fumaraatin sulamispiste 105 - 107°C.20. N-4 '(3' -isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N-phenylurea, melting point of fumarate 105-107 ° C.
21. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-fenyyliurea, fumaraatin sulamispiste 134 - 138°C.21. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-phenylurea, melting point of fumarate 134-138 ° C.
22. N-4-/(3’-isopropyyliamino-2’-hydroksi/-propoksi/-bentsyyli-N'-dimetyyliurea, fumaraatin sulamiispiste 150 - 153°C.22. N-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-dimethylurea, melting point fumarate 150-153 ° C.
23. N-4-/(3’-tert.butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N’-dimetyyliurea, emäksen sulamispiste 105 - 108°C.23. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-dimethylurea, base melting point 105-108 ° C.
24. N-4-/( 3 '-tert .-butyyliamino-2 ’-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-metyyli-N'-(2"-hydroksi)-etyyliurea, emäksen sulamispiste 111 - 113°C.24. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-methyl-N '- (2 "-hydroxy) -ethyl urea, base melting point 111-113 ° C.
25. N-4-/(3’-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-di-isopropyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 141 - 146°C.25. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-diisopropylurea, melting point 141-146 ° C of neutral fumarate.
59582 26. N-3-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-4-metoksi-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 64 - 67°C.59582 26. N-3 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -4-methoxy-benzylurea, base melting point 64-67 ° C.
27. N-3-metoksi-5-/(3’-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi>-propoksi/-bentsyyliurea, fumaraatin sulamispiste 198 - 200°C.27. N-3-methoxy-5 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy> propoxy) -benzylurea, fumarate melting point 198-200 ° C.
28. N-3-metoksi-4-/(3’-tertrbutyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-etyyli-urea, emäksen sulamispiste 132 - 133°C.28. N-3-methoxy-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-ethyl-urea, base melting point 132-133 ° C.
29. N-2-{4 '-/(3"-tert.-butyyliamino-2"-hydroksi)-propoksi/-fenyyli>-etyyli-(l)-urea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 105 - 108°C.29. N-2- {4 '- [(3 "-tert-butylamino-2" -hydroxy) -propoxy] -phenyl} -ethyl- (1) -urea, melting point of neutral fumarate 105-108 ° C.
30. N-l-{4'-/(3"-isopropyyliamino-2"-hydroksi)-propoksi/-fenyyli)·-etyyli-(l)-urea, emäksen sulamispistie 100 - 102°C.30. N-1- {4 '- [(3 "-isopropylamino-2" -hydroxy) -propoxy] -phenyl) -2-ethyl- (1) -urea, base melting point 100-102 ° C.
31. N-l-{4'-/(3"-tert.-butyyliamino-2"-hydroksi)-propoksi/-fenyyli}-etyyli-(l)-urea, emäksen sulamispiste 105 - 107°C.31. N-1- {4 '- [(3 "-tert-butylamino-2" -hydroxy) -propoxy] -phenyl} -ethyl- (1) -urea, base melting point 105-107 ° C.
32. N-l-{4’-/(3"-tert.-butyyliamino-2"-hydroksi)-propoks i/-fenyyli}-propyyli-(2)-urea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 111 - 114°C.32. N-1- {4 '- [(3 "-tert-butylamino-2" -hydroxy) -propoxy] -phenyl} -propyl- (2) -urea, melting point of neutral fumarate 111-114 ° C.
33. N-3-metyyli-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 101 - 102°C.33. N-3-methyl-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, base melting point 101-102 ° C.
34. N-3-metyyli-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 70 - 72°C.34. N-3-methyl-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 70-72 ° C.
35. N-3-metoksi-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 132 - 135°C.35. N-3-methoxy-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, base melting point 132-135 ° C.
36. N-3-kloori-4-/(3'-tert. -butyyliamino-2 ’-hydroksi)-propoJcsi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 127 - 129°C.36. N-3-chloro-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propionyl] -benzylurea, mp 127-129 ° C.
37. N-3-nitro-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 173 - 175°C.37. N-3-nitro-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, melting point of neutral fumarate 173-175 ° C.
38. N-3-nitro-4-/(3’-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, fumaraatin sulamispiste 180 - 185°C.38. N-3-nitro-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, melting point 180-185 ° C of fumarate.
39. N-3-asetyyliamino-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, fumaraatin sulamispiste 142 - tuu°C.39. N-3-acetylamino-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, fumarate melting point 142 ° C.
59582 *10. N-3-asetyyliamino-*J-/ (3'-tert. -butyyliamino-2 ’-hydroksi)-propok-si/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 191~19*10C.59582 * 10. N-3-acetylamino- * N - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, base melting point 191-19 ° C.
*11. N-3,5-dikloori-*!-/(3’-tert. -butyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 1*19 - 151°C.* 11. N-3,5-dichloro-* - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, base melting point 1 * 19-151 ° C.
*12. N-3-metoksi-*l-/(31 -tert. -butyyliamino-2' -hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-butyyliurea, emäksen sulamispiste 127 - 128°C.* 12. N-3-methoxy- * 1 - [(31-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-butylurea, m.p. 127-128 ° C.
*13· N - 3 -metoksi-*l-/(3,-tert.-butyyliamino-2,-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-dibutyyliurea, hydrokloridin sulamispiste 7** - 77°C.* 13 · N-3-methoxy- * 1 - [(3, -tert-butylamino-2, -hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-dibutylurea, m.p. 7 ** - 77 ° C.
*1*1. N-3-etoksi-*l-/ (3 ’-tert. -butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, fumaraatin sulamispiste 1*13 - 1*!*10C.* 1 * 1. N-3-ethoxy- * 1 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, melting point fumarate 1 * 13-1 * * * 10C.
*15· N-3 -bromi-*!-/(3’-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 130 - 132°C.* 15 · N-3-bromo-* - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 130-132 ° C.
*16. N-3-amino-4-/ (31 -tert. -butyyliamino-2 * -hydroksi) -propoksi/-bentsyyliurea, dihydrokloridin sulamispiste l8*l-l87°C.* 16. N-3-amino-4 - [(31-tert-butylamino-2 * -hydroxy) -propoxy] -benzylurea, dihydrochloride mp 18-118-87 ° C.
*17. N-3-allyyli-*l-/ (3T-tert. -butyyliamino-2'-hydroksD-propoksi/-bentsyyliurea-fumaraatti, amorfinen jauhe, sintrautumisalue 130-133°C.* 17. N-3-allyl * 1 - [(3T-tert-butylamino-2'-hydroxyD-propoxy) -benzylurea fumarate, amorphous powder, sintering range 130-133 ° C.
Farmakologinen tutkimusPharmacological research
Edellä olevien esimerkkien mukaisesti valmistettuja yhdisteitä verrattiin niiden biologisten ominaisuuksien suhteen edellä mainittuihin tekniikan tasoa edustaviin yhdisteihin (F ja G) reserpinoitujen, nukutettujen vagotomisoitujen kissojen avulla. Kissoja esikäsiteltiin re-serpiinillä 16 tuntia ennen kokeen alkua. Nukutuksen, joka suoritettiin nembutalnatriumilla (30 mg/kg i.p.),jälkeen suoritettiin kissoille torakotomia ja vagotomia. Valtimonsisäinen keskiverenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin. Se isoprenaliiniannos, joka aikaansai sydämen lyöntitiheyden kontrollivastauksen, joka oli 80 % maksimaalisesta vastauksesta määriteltiin. Testiainetta annettiin intrave- 13 59582 nööttisesti 30 minuutin väliajoin kasvavina annoksina. Jokaisen annoksen välissä annettiin kontrolliannoksen verren isoprenaliinia. Isoprenaliinivastauksen salpauksen ED^-arvot määritettiin annos-vastaus-käyristä lukemalla salpausprosentti testiaineen annoksen logaritmista.The compounds prepared according to the above examples were compared in terms of their biological properties with the above-mentioned prior art compounds (F and G) by means of reserpinated, anesthetized vagotomized cats. Cats were pretreated with re-serpin 16 hours before the start of the experiment. Following anesthesia with nembutal sodium (30 mg / kg i.p.), cats underwent thoracotomy and vagotomy. Intra-arterial mean blood pressure and heart rate were recorded. The dose of isoprenaline that elicited a heart rate control response of 80% of the maximal response was determined. The test substance was administered intravenously evenly at increasing doses at 30 minute intervals. Between each dose, a control dose of blood isoprenaline was administered. The ED 2 values of the isoprenaline response block were determined from the dose-response curves by reading the block percentage from the logarithm of the test substance dose.
Kokeen tulokset ilmenevät taulukosta 1, jossa yhdisteet A-E ovat keksinnön mukaisia yhdisteitä ja F ja G ovat FI-hakemuksesta 3256/71 ja vast. DE-patenttijulkaisusta 2 040 44l tunnettuja yhdisteitä.The results of the experiment are shown in Table 1, in which compounds A-E are compounds according to the invention and F and G are from FI application 3256/71 and resp. Compounds known from DE 0 040 441.
Taulukko 1table 1
Yhdiste, jonka kaava on r-// \\-_0-CH2-CH-CH2-NHCH(CH3)2,A compound of the formula r - // \\ -_ O-CH2-CH-CH2-NHCH (CH3) 2,
've\ i 0H've \ i 0H
RR
jossawhere
Isoprenaliini- Ominaisvaikutus, vastauksen sydämen lyönti- salpaus tiheyden muutos ED(-q mg/kg i.v.Isoprenaline- Specific effect, response to heartbeat- blockade change in density ED (-q mg / kg i.v.
Sydämen Veren- lyönti/min.Heartbeat / min.
R R lyönti- paine nl tiheys A NH2C0NHCH2- H 0.7 8.5 0 b ch3nhconhch2- H 0.5 l4.l 0 C (CH3)2CHNHC0NHCH2- h 1.8 21 +8 D ΝΗ20ΟΝΗΟ2Η^- h 0.6 8 0 E NH2CONHC2H4- Cl 0.4 3*0 o F NH2C0NH- h 1.3 68 +26 G CH^NHCONH- H 0.9 17 +43RR stroke pressure nl density A NH2CONHCH2- H 0.7 8.5 0 b ch3nhconhch2- H 0.5 l4.l 0 C (CH3) 2CHNHCO0NHCH2- h 1.8 21 +8 D ΝΗ20ΟΝΗΟ2Η ^ - h 0.6 8 0 E NH2CONHC2H4- Cl 0.4 3 * 0 o F NH 2 CONH- h 1.3 68 +26 G CH 2 NHCONH- H 0.9 17 +43
Kuten taulukosta ilmenee on sekä aikaisemmin tunnetuilla että keksinnön mukaisilla yhdisteillä selektiivinen vaikutus sydämen lyönti-tiheyteen suhteessa verenpaineeseen. Useassa tapauksessa on kuitenkin sydämen lyöntitiheyden isoprenaliinivastauksen ED^-arvo alempi uusilla yhdisteillä, joka tarkoittaa sitä, että voidaan käyttää pienempiä terapeuttisia annoksia. Tunnetuilla yhdisteillä F:llä ja G:llä on voimakas ominaisvaikutus sydämen lyöntitiheyteen. Erityisesti silloin kun potilas on liikajännittyneessä tilassa, on ominaisvaikutuksen puuttuminen toivottavaa ja F ja G yhdisteet ovat korkean ominaisvaikutuksensa ansiosta käyttökelvottomia useampien sydän- ja verisuonitautien hoitoon. Rajoitettu ominaisvaikutus, kuten yhdisteellä C ilmenevä, on sitävastoin edullinen useammissa tapauksissa, erityisesti vanhempien potilaiden angina pectorista hoidettaessa.As can be seen from the table, both the previously known compounds and the compounds according to the invention have a selective effect on heart rate relative to blood pressure. In many cases, however, the ED 2 value of the heart rate isoprenaline response is lower with the new compounds, which means that lower therapeutic doses can be used. The known compounds F and G have a strong characteristic effect on the heart rate. Especially when the patient is in a state of over-tension, the absence of a specific effect is desirable and the F and G compounds are unusable for the treatment of several cardiovascular diseases due to their high specific effect. In contrast, a limited specific effect, such as that seen with Compound C, is beneficial in several cases, especially in the treatment of angina pectoris in elderly patients.
14 59582 Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av nya, terapeutiskt verksamma fenoxipropylaminderivat med den all-männa formeIn /Rl X-NH-C-N^14 59582 For use in the manufacture of a compound for the treatment of all, therapeutically active phenoxypropylamines in the form of all-forms In / R1 X-NH-C-N
IIII
yy /S 0 2 iyy / S 0 2 i
<R3>n--I<R3> n - I
VV
0 - CH2 - CH - CH2 - NHR4 OH0 - CH2 - CH - CH2 - NHR4 OH
väri X betecknar en rak eller grenad lägre alkylenrest, och R2» som kan vara lika eller olika och betecknar en väteatom, en lägre alkyl-, allyl-, hydroxietyl-, fenyl-, metoxietyl- eller bensylgrupp, R3 betecknar en lägre alkyl-, allyl-, lägre alkoxi-, acetamido-, nitro-, aminogrupp eller en halogenatom, R betecknar 4 en grenad lägre alkylgrupp eller en cyklopropylgrupp och n är 0,1 eller 2, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav. Föreningar framställda med förfarandet enligt uppfinningen har 3-receptorblockerande egenskaper och lämpar sig därför för behandling och förebyggande av hjärtsjukdomar, säsom angina pectoris, hjärtarytmier och liknande sjukdomar.color X is selected from the group consisting of alkylene, alkyl and R2 »which may be contaminated with oil or hydrogen, with alkyl, allyl, hydroxyethyl, phenyl, methoxyethyl or benzyl group, R3 is selected from the group consisting of alkyl, allyl, alkoxy, acetamido, nitro, amino or halogen, R 4 is selected from the group consisting of alkyl or cyclopropyl and 0.1 or 2, as well as pharmaceutically acceptable sugar derivatives. For example, a 3-receptor blocker is used in the presence and use of a 3-receptor blocker for the treatment and use of the fungus, in the case of angina pectoris, fungi and other fungi.
Föreningar med β-receptorblockerande verkan är kända frUn DE-patent-skriften 2 040 441. Härvid är det fräga om fenylkarbamidderivat, semi godtyeklig, företrädesvis i 4-ställning tili ureidogruppen bär den för föreningar med β-blockerande egenskaper karakteristiska 2-hydroxipropylamingruppen och vilka föreningar har den allmänna formeIn /r3The use of a β-receptor blocker is described in DE patent-patent 2,040,441. föreningar har den allmänna formeIn / r3
v )—XCH-CHCH-NCv) —XCH-CHCH-NC
* A-/ \ N* A- / \ N
där R betecknar en ureidogrupp, R^ betecknar väte, halogen eller lägre alkyl, betecknar väte, eller lägre alkyl, R^ betecknar väte, lägre alkyl eller aryl-lägre-alkyl, R^ betecknar lägre alkyl, OH-lägre-alkyl, lägre alkoxi-lägre-alkyl, aryloxi-lägre alkyl, cykloalkyl, lägre alkenyl eller aryl-lägre-alkyl, X betecknar syre eller svavel, och vilka föreningar betecknas med G nedan i tabell 1, när dessa föreningar jämförs med föreningar enligt uppfinningen.R is an alkyl group, R 1 is an alkyl group, a halogen or an alkyl group, an alkyl group is an alkyl group, an R 1 is an alkyl group, an aryl-alkyl group, an R 1 -alkyl alkyl group, an OH-alkyl group, an alkyl group alkoxy-alkyl-alkyl, aryloxyl-alkyl-alkyl, cycloalkyl, alkenyl or aryl-alkyl-alkyl, X is a single or hydrogen-containing, and in the case of specific compounds in Table 1, in which case the same or more are used.
is 5 9582is 5 9582
Enligt FI-ansökningen 3256/71 känns dylika föreningar, med B~ receptorblockerande verkan, med den allmänna formeln r2-nh-co-nh —r \ \ — 7c^o-ch2-choh-ch2-nh-r1 där betecknar ogrenad eller grenad lägre alkyl, alkenyl eller cykloalkyl och R2 betecknar väte, grenad eller ogrenad lägre alkyl, cykloalkyl eller alkenyl, varvid karbamid- och alkanolamingruppen star i valfri ställning i förhAllande tili varandra, och vilka föreningar betecknas i tabell 1 med F.In particular, FI-32 32/71 is used in the form of a B-receptor blocker, in which the form R2-nh-co-nh -r \ \ - 7c ^ o-ch2-choh-ch2-nh-r1 is used to form or alkyl of alkyl, alkenyl or cycloalkyl and R2 of the alkyl group, grenadine or alkyl of alkyl, cycloalkyl or alkenyl, color of urea and alkanolamine group in the valence of the flaxAllande in the case of F.
Dessa tvä ovannämnda referenser avser bAda hjärtaktiva föreningar som har en ureidogrupp bunden direkt tili fenylringen. SAdana föreningar har visat sig ha egenskapen att i människokroppen meta-boliseras tili aniliner, varvid som en allvarlig biverkning auto-immunitet kan uppstA. I föreningar enligt föreliggande ansökan där ureidogruppen skiljs frAn fenylringen av alkylengruppen X upp-kommer denna risk ej.The present reference number of the BA is very active in the case of a group of directors of the phenyl ring. For this purpose, the anaeros, which can be used for all autoimmunity activities, can be used. In this case, the same group of compounds as the phenyl group X of the alkyl group X up to the risk is used.
Vidare känns 3-receptorblockerande föreningar frAn FI-ansökningen 443/70, som har den allmänna formeln •OCH2CHOHCH2NHR1 där R^ är isopropyl eller tertiärbutyl, R2 är karbamoyl eller alkyl-karbamoyl och A är metylen, etylen eller vinylen. Dessa föreningar innehAller ej nägon ureidogrupp utan endast en heteroatom (kväve) i sidokedjan och skiljer sig strukturellt sett relativt mycket frAn föreningarna enligt föreliggande ansökan.In this case, the 3-receptor blocker for the FI-compound 443/70, which has the following formula • OCH2CHOHCH2NHR1 is R1 is isopropyl or tert-butyl, R2 is carbamoyl or alkyl-carbamoyl and A is methylene or ethylene. In this case, the heterogeneous group is itself a heteroatom (quaternary) and a bond and a structure that is structurally relative to the same or greater than the same.
överraskande har nu funnits, att föreningar som framställs enligt förfarandet enligt uppfinningen utmärker sig genom en betydligt starkare $-receptorblockerande verkan. Föreningarna enligt formeln I skiljer sig framför allt fr An de kända fenylkarbamidderivaten där-igenom, att de mellan den aromatiska kärnan och ureidogruppen upp-visar en grenad eller rak lägre alkylengrupp. Sä har exempelvis visat sig, att den Breceptorblockerande verkan hos föreningen N-4-/73 * -tert. -butylamino-2 ' -hydroxi) -propoxi7-bensylkarbamid, pAvisar vid frekvensökningen av hundhjärtat efter isoproterenoltillförsei med eller utan föregAende tillförsel av föreningen, som skall 16 59582 prövas, är over 5 ginger verksammare än den analoga föreningen N-4-/73'-tert.-butylamino-21-hydroxi)-propoxi7“fenylkarbamid (exempel 4 i DE-patentskriften 2 040 441) vars verkan speciellt framhävs i den angivna publlkationen. Toxicitetsvärdena, funna pi möss, är vid föreningarna med formeln I ungefär lika de för de kända fenylkarbamidderivaten, si att vid föreningarna med formeln I ett väsentligt gynnsammare förhillande mellan verksam dos och toxisk dos följer. Slutligen mi man bland föreningarna med formeln I även finna sidana, som utmärker sig genom speciellt ling ihillande verkan, sisom N-3-nitro-4-/T3'-tert.-butylamino-2'-hydroxi)-pro-poxi7bensylkarbamid.However, the present invention is based on the above-mentioned genomic uptake of the genome and the specific $-receptor blocker. For example, it is possible to form a mixture of phenylureas derived from the aromatic group, which may be aromatic from the aromatic group and which is present in the alkyl group. This exemption may be used to prevent the N-4- / 73 * tertiary. -butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea, which is often used in the presence of isoproterenols for the purposes of the present invention, in the form of 16 to 59582 compounds, in addition to 5 ginger analogues -tert.-butylamino-21-hydroxy) -propoxy-7'-phenylurea (exempt 4 and DE-patent 2,040,441) can be used in particular for the publication. Toxicity, especially in the form of a mixture of phenylurea derivatives, in which case a mixture of compounds of formula I is used to reduce the risk of toxicity. The compounds of formula (I) are used as a compound in which the N-3-nitro-4- (T3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] benzylurea is specifically added to the genome.
Bland föreningarna med formeln I är sidana att föredraga, hos vilka i formeln I X betecknar en rak eller grenad lägre alkylengrupp med maximalt 4 kolatomer, R^ betecknar väte eller en lägre alkylgrupp, R2 betecknar väte, en lägre alkyl-, hydroxietyl-, metoxietyl- eller bensylgrupp, R^ betecknar en lägre alkyl-, nitro- eller aminogrupp eller en halogenatom, och R^ betecknar en grenad lägre alkylgrupp eller cyklopropylgrupp med vid varje tillfälle maximalt 6 kolatomer, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter av dessa föreningar.The compounds of formula I are used in combination with a compound of formula IX having an alkyl group of up to 4 cholaters, R1 is an alkyl group or an alkyl group, R2 is an alkyl group having an alkyl, hydroxyethyl, methoxyethyl group. or a benzyl group, R 1 is an alkyl group, a nitro or an amino group or a halogen atom, and an R 1 is an alkyl group or an alkyl group, or a cyclopropyl group having a maximum of 6 colaters, as well as a pharmaceutically acceptable syrup addition salt.
Speciellt gynnsam verkan visar föreningar med formeln I, hos vilka R^ och R2 betecknar väte, n betecknar O samt X betecknar en metylen-eller etylidengrupp och R^ är en grenad alkylgrupp med 3-5 kolatomer eller föreningar, hos vilka R^ och R2 betecknar väte, R^, som stir i m-ställning till X och i o-ställning tili etersidokedjan, betecknar en lägre alkoxigrupp, en nitrogrupp, en kloratom eller bromatom, en lägre alkylgrupp eller en aminogrupp, n betecknar 1 och X betecknar en metylen- eller etylidengrupp samt R^ är en grenad alkylgrupp med 3-5 kolatomer eller slutligen föreningar, hos vilka R^ betecknar väte eller lägre alkyl och R^ betecknar väte, R2 betecknar en lägre alkylgrupp, en hydroxietylgrupp, en fenyl- eller bensylgrupp, n betecknar O och X betecknar en metylen- eller etylidengrupp och R4 är en grenad alkylgrupp med 3-5 kolatomer. Sisom exempel pi sidana föreningar kan förutom den redan ovan angivna föreningen bl.a. dessutom angivas N-l-(4'-/(3"-tert.butylamino-2"-hydroxi)-propoxi7~fenyl)-etyl-(1)-karbamid, N-3-metoxi-4-/—(3'-tert.butylamino-2 '-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, N-3-nitro-4-/73'-tert.-butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, N-3-kloro-4-/T3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7_bensylkarbamid, N-4-/73'- 17 59582 tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensyl-N'-bensylkarbamid, N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-fenyl-karbamid, N-4-/73'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid, N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensyl-N'-dimetylkarbamid, N-3-metyl-4-/T3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, N-3-amino-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7_bensylkarbamid, N-3-etoxi/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7_bensylkarbamid, N-3-bromo-4-/73'-tert.butylamino-2 '-hydroxi)-propoxi7“bensylkarbamid och N-4-/^(3'-tert.-butyl-amino-2 '-hydroxi)-propoxi7“bensyl-N'-metyl-N'- (β-hydroxi)-etyl-karbamid.Specifically, a hydrogen group is used in the preparation of formula I, in which R 1 and R 2 are attached, and in the same case X is a methyl or ethylene group and R 1 is an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms in the case of R 2 and R 2. betecnar väte, R ^, som stirr i m-stellning till X och i o-ställning account etersidokedjan, betecknar en lgre alkoxygroup, en nitroroup, en chloro or bromatom, en lgre alkylgroup or amino-group, n betecnar 1 och X betecknar en methyl - or an ethylidene group selected from the group consisting of an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms or an alkyl group having the same alkyl group and an alkyl group having the alkyl group, an alkyl group having an alkyl group, a hydroxyethyl group, a phenyl group or a benzyl group, betecnar O and X betecnar in methylene or ethylidene and R4 is a alkyl group having 3-5 cholatomers. Sisom exempel pi sidana föreningar kan förutom den redan ovan angivna föreningen bl.a. N-N- (4 '- / (3 "-tert-butylamino-2" -hydroxy) -propoxy-7-phenyl) -ethyl- (1) -urea, N-3-methoxy-4 - [(3'- tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea, N-3-nitro-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea, N-3-chloro-4- T3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea, N-4- (73'- 17,59582 tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-N'-benzylurea, N-4- / 73 (tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-N'-phenyl-urea, N-4- (73'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-urea, N-4- ( 73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-N'-dimethylurea, N-3-methyl-4- (T3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea, N- 3-amino-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] benzylurea, N-3-ethoxy (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] benzylurea, N-3-bromo-4 - (7'-tert-butylamino-2'-hydroxy) propoxy] benzylurea and N-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) propoxy] benzyl-N'-methyl -N'- (β-hydroxy) ethylurea.
Förfarandet enligt föreliggande uppfinning för framställning av föreningar med formeln I karakteriseras därav, att man bringar ett fenoxipropanderivat med den allmänna formeln IIFor the purposes of this Regulation, the use of phenomena in the formulation of formulas I and the phenoxy propellants in all formulas II
^R! X-NH-C-N^ U Xr2 h^ R! X-NH-C-N 2 U Xr 2 h
(R3} n "4“ I(R3} n "4“ I
VV
OCH, - CH - CH, - Z xi väri , R2, R^, X och n betecknar detsairana som i formeln I, och väri X^ betecknar en hydroxylgrupp och Z betecknar klor, brom eller jod eller X^ och Z tillsammans bildar en epoxigrupp, omsättes vid rumstemperatur eller höjd temperatur med en amin med den allmänna formelnOCH, - CH - CH, - Z xi color, R2, R ^, X and n are the same as in formula I, and the color X is a hydroxyl group and Z is chlorine, bromine or iodine or X epoxy group, omsättes vid rumstemperatur eller höjd temperatur med en Amin med den allmänna formuleln
h2n - r4 IIIh2n - r4 III
väri R^ betecknar detsamma som i formeln I och de säsom reaktions-produkt utfällande baserna isoleras som sädana eller som salter eller baserna befrias frän utfällande salter och överförs, om sk önskas, tili farmaceutiskt tolererbara salter.color R ^ betecknar detsamma som i formeln I och de säsom reaktions-produkt utfällande baserna isoleras som sädana eller som salter ellera baserna befrias frän utfällande salter ocver förs, om sk önskas, til farmaceutiskt tolererbara salter.
Reaktionen kan företas i när- eller fränvaro av ett lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel är polära lösningsmedel, säsom lägre alkoholer eller Ν,Ν-dimetylacetamid. Som lösningsmedel kan tjäna även ett ie 59582 överskott av aminen enligt formeln H2N-R4. Speciellt goda resultat erhälls, om man sätter vatten tili reaktionsblandningen. Genom denna Stgärd uppnäs en väsentlig höjning av reaktionshastigheten, sk att även vid rumstemperatur pk relativt kort tid en fullständig omsättning uppnäs. Om man i stället för epoxiföreningen använder halogenhydrin med formeln II säsom utgängsmaterial, väri beteck-nar en hydroxylgrupp och Z halogen, sä kan man likaledes arbeta med eller utan lösningsmedel. Pk grund av den mindre reaktionshastigheten är det i detta fall lämpligt att arbeta vid höjd tempe-ratur, företrädesvis vid 50-120°C. Om aminoföreningen med formeln III vid denna temperatur är flyktig, mäste man arbeta i ett slutet kärl. överskottet av amin med formeln III kan äterigen tjäna säsom lösningsmedel.The reaction can be carried out in a frost-free manner. The sponge with a sponge is not polished with a sponge, the alcoholic alcohol or Ν, Ν-dimethylacetamide. As a result, 59N82 compounds of the form of H2N-R4 are present. Specifically, the result is different, for example, the reaction to the reaction. The genome of the plant is ascended and reactivated by reaction time, in which case the relative card size of the reactant is fully immersed. It is possible for an epoxy-derived halogenated hydride with a formulation II to be used, the color of which is a hydroxyl group or a halogen, which may be liquid or dissolved in a solid. The reaction mixture is heated at room temperature to 50-120 ° C. In the case of amino acids of formula III at a temperature such as low temperature, it can be added to the slurry. överskottet av Amin med formeln III kan äterigen tjäna säsom lösningsmedel.
Isoleringen av föreningama med formeln I ur reaktionsblandningen sker pä vanligt sätt. Mycket god kristallisationstendens äger exem-pelvis salterna av föreningarna med formeln I fr&n dikarbonsyror, säsom fumarater, oxalater eller succinater, s& att en överföring av föreningarna tili sädana salter är speciellt lämplig för isoleringen.Isolation of the compounds of formula I in the reaction process is based on the same conditions. Mycket crystallization is externally exacerbated in the form of a mixture of formulation I fr & n dicarbonsyror, säsom fumarater, oxalater eller succinater, s & att en överföring av föreningarna account ädana salter is specially heated for isolationen.
Dessa föreningar med formeln I kan finna användning i preparat, antingen säsom baser eller säsom farmaceutiskt acceptabla salter. Säsom sädana farmaceutiskt acceptabla salter m& exempelvis angivas hydrohalogeniderna, speciellt hydrokloriderna och hydrobromiderna, vidare sulfater, fosfater, acetater, fumarater, succinater, cyklo-hexylsulfamater, tartrater och citrater. Framställningen av s&dana salter lyckas exempelvis genom reaktion av baserna med ekvivalent mängd av motsvarande syra.In this case, the formulas I can be used in the preparation of an antimicrobial agent or a pharmaceutically acceptable salt form. Säsom sädana is a pharmaceutically acceptable salt and anhydrous hydrohalide, specifically hydrochloride and hydrobromide, vidare sulfater, phosphorus, acetater, fumarater, succinater, Cyclohexylsulfamater, tartrater och citrater. Framställningen av s & Dana salter lyckas exempelvis genom reaktion av baserna med equivalent mängd av motsvarande syra.
De säsom utgängsprodukter erforderliga föreningarna med formel II är i mänga fall nya. De kan i de fall de är halogenhydriner eller epoxider, erhällas genom reaktion av motsvarande fenoler med epi-halogenhydriner. Företrädesvis kommer man till epoxider med formeln II, om fenolaterna bringas att reagera med epihalogenhydrin antingen i vattenfritt medium, exempelvis i dimetylformamid eller hexametyl-fosforsyratrisamid säsom lösningsmedel, eller ocksä i vatten eller vattenhaltig-alkoholisk lösning tillsammans med epihalogenhydrin. Däremot bildas i första hand halogenhydriner med formeln II, om man vid reaktionen utgär frän motsvarande fria fenoler, arbetar vid 19 59582 temperaturer frän ca 100°C, använder epihalogenhydrin i överskott och tillsätter en basisk katalysator, t.ex. piperidin. De pä det skildrade sättet erhällna epoxiderna med formeln II kan innehälla vissa andelar halogenhydrin med formeln II, vilket självfallet inte stör den vidare reaktionen tili föreningarna med formeln I.The use of a product derived from the formulation of Formula II is associated with a fall fall. However, a halogen hydride or an epoxide, a genomic reaction of a phenoler with an epi-halogen hydride, is present. For example, a commercially available compound in the form of an epoxide of formula II, a phenolate is reacted with an epihalohydrin solution in a water-rich medium, an exemption from dimethylformamide or hexamethylphosphorosyratrisamide to give a solution, an octane or a water-containing alcohol. The compounds in the hand halogenated hydrogens of formula II, which are reacted with a mixture of phenols, at a temperature of about 100 DEG C. to about 100 DEG C., an epihalohydrin in a mixture and a catalyst and a base catalyst, e.g. piperidin. However, the skydrade provisions of the epoxide of formula II can be carried out in which all the halogenated hydrogens of formula II are used, in which case the reaction is carried out by means of the reaction of formula I.
De för framställning av föreningarna med formeln II erforderliga fenolerna med förut bildad sidokedja, som bär ureidogruppen, kan likaledes framställas enligt kända metoder. Sä erhäller man exem-pelvis genom reaktion av hydroxisubstituerade fenylalkylaminsalter med kaliumcyanat karbamidderivat, som redan kan tjäna säsom utgängs-material för framställningen av föreningar med formeln II, i vilka och R2 betecknar väte. Om man vill framställa föreningar med formeln II väri R^ och/eller R2 är skilda frän väte, sä erhäller man motsvarande ureidoalkylsubstituerade fenol genom reaktion av motsvarande isocyanat, vars fenoliskä hydroxylgrupp är skyddad av acyl- eller bensyl, med aminer med formeln HNR^R2. Gruppen, som skyddar den fenoliskä hydroxylgruppen, kan sedan lätt avspjälkas.For the purposes of the formulation of Formula II, the phenol groups with the same name are used, in which case the group is used as a whole. The reaction of the exogenous genomic reaction with hydroxyl-substituted phenylalkylamines with potassium cyanates of urea is carried out as a starting material for the preparation of compounds of formula II, which can be carried out with R2. In the case of a compound having the formula II color, R 1 and / or R 2 are not used to give a mixture of ureidoalkyl substituents of the phenol genome reaction of the isocyanate, the phenolic hydroxyl group of which is a mixture of acyl or benzyl, . The group, with the addition of phenolic hydroxyl groups, can be treated with the same.
Även en uppbyggnad av ureidoalkylsubstituerade fenoler ur karba-minsyraklorider är möjlig.The phenols of the ureidoalkyl substituents of the phenol ur carbamyl chloride are optionally added.
För tillförseln av föreningarna med formeln I kan dessa blandas med varje yanlig farmaceutiskt acceptabel bärare. Denna väljes pä vanligt sätt allt efter formen , i vilken preparatet skall till-föras. Man kan tillverka säväl blandningen, som kan bearbetas tili tabletter eller dragäer, säsom även stabila lösningar, t.ex. av salter av föreningarna med formeln I. Slutligen kan de verksamma ämnena med formeln I även fyllas i kapslar.For the purposes of this Regulation, the pharmaceutical composition may be used as an acceptable pharmaceutical form. When the head is removed from the form after which it is formed, it is readily prepared for use. A man with a dowry in the field, when he bears a tablecloth or a duck, is a stable stable, t.ex. in the case of a formulation with a formulation of I. The form of the formulation is formulated with a formulation of the capsule.
I de efterföljande exemplen skall föreliggande föreningar och framställningen därav närmare beskrivas.I have subsequently examined the scope of the measures and the conditions under which the aid was granted.
Exempel 1 8,0 g N-4-/T2',3'-epoxi)-propoxi7"bensylkarbamid fär reagera med en blandning av 60 ml tertiär butylamin och 60 ml vatten i 4 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen indunstas sedan i vakuum och äterstoden efterdestilleras för fullständigt avlägsnande av vatten med etanol/bensen. Man erhäller pä sä sätt 8,5 g N-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, som är 79,9 % av det teoretiska.Example 1 8.0 g of N-4- (T2 ', 3'-epoxy) -propoxy7 "benzylurea The reaction reagent is obtained by bleaching with 60 ml of tert-butylamine and 60 ml of water at 4 times rum temperature. The reaction mixture is then stirred under vacuum and at room temperature. After distilling off a mixture of water and ethanol / benzene, 8.5 g of N-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea are obtained in a quantity of 79.9%. Theoretical.
59582 2059582 20
Den oljiga basen löses i etanol, filtreras och filtratet försätts med en acetonisk lösning av den ekvivalenta mängden fumarsyra. Fumaratet utkristalliserar och avsugs efter nägon tid. Efter om-kristallisation ur etanol visar det en smältpunkt frän 171-173°C.The oil is basically dissolved in ethanol, filtered and filtered with acetone to give the equivalent fumarate. Fumaratet utkristalliserar och avsugs efter nägon tid. After crystallization from ethanol, the mixture is melted at 171-173 ° C.
Säsom utgängsmaterial erforderlig N-4-/(2',3’-epoxi)-propoxi/-bensylkarbamid erhölls genom reaktion av N-(p-hydroxi)-bensylkarbamid i vattenhaltig lösning med epiklorhydrin under tillsats av beräknad mängd NaOH. Den smälter vid 150-157°C.The starting material for N-4 - / (2 ', 3'-epoxy) -propoxy / benzylurea is a genomic reaction of N- (p-hydroxy) -benzylurea in a water-based solution of epichlorohydrin under the reaction of NaOH. The temperature is 150-157 ° C.
Exemepl 2 13.0 g N-3-/T2',3'-epoxi)-propoxi7-bensylkarbamid bringas att rea-gera med en blandning av 40 ml tert.butylamin och 40 ml vatten i 2 timmar vid rumstemperatur. Efter upparbetning analogt med exem-pel 1 erhäller man 15,0 g rä N-3-7T3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid. Ur basen analogt med exempel 1 erhället fumarat har en smältpunkt frän 157-161°C.Exemepl 2 13.0 g of N-3- (T2 ', 3'-epoxy) -propoxy-7-benzylurea are reacted with 40 ml of tert-butylamine and 40 ml of water at room temperature. 15.0 g of N-3-7T3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea are then obtained. The base analogue is exempted from 1 to 16 ° C.
Säsom utgängsprodukt tjänande N-3-/72',3'-epoxi)^propoxi7-bensyl-karbamid erhölls genom reaktion av N-(m-hydroxi)-bensylkarbamid-natriumsalt med epiklorhydrin vid 50°C i hexametylfosforsyratris-amid säsom lösningsmedel. Det är en oljig produkt.The starting product is N-3- (72 ', 3'-epoxy) - (propoxy) -7-benzylurea in a genomic reaction with N- (m-hydroxy) -benzylurea sodium salt in epichlorohydrin at 50 ° C in hexamethylphosphoric pyrride. This product is not available.
Exempel 3 10.0 g N-2-/72 ' , 3’-epoxi)-propoxi7"i>onsylkarbamid brinaas säsom beskrivs i exempel 2 att reagera med tert.butylamin. Man erhäller därvid 13,0 g N-2-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7“bensyl-karbamid säsom oljig produkt.Exempel 3 10.0 g of N-2- (72 ', 3'-epoxy) -propoxy-7'-onsylurea brinase are added to the reaction mixture with tert-butylamine. The residue is 13.0 g of N-2- / 73'. -tert.butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7'-benzylurea is an oil.
Fumaratet har en smältpunkt (ur etanol) av 125-1280^-Exempel 4 10 g N-4-/72',3'-epoxi)-propoxi7“bensylkarbamid bringas att reagera med 80 ml av en 1:1 blandning av isopropylamin och vatten i 4 timmar vid rumstemperatur. Man erhäller pä sä sätt 12,4 g N-4-/73'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensylkarbamid med en smältpunkt för basen av 103-106°C.Fumarate with a drop point (ethanol) of 125-1280 ^ -Exempel 4 10 g of N-4- (72 ', 3'-epoxy) -propoxy7 "benzylurea ring is reacted with 80 ml of a 1: 1 mixture of isopropylamine and watts 4 times at room temperature. 12.4 g of N-4- (73'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea are obtained at a temperature of 103-106 ° C.
Exempel 5 2.0 g N-3-metoxi-4-/73'-kloro-2’-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid och 20 ml tert.butylamin värms i ett slutet kärl i 2 timmar tili 59582 100°C. Efter avsvalnande avdestilleras överskottet tert.butylamin i vakuum, äterstoden försätts med ringa aceton och ympas. Det ut-kristalliserar en substans, som efter nägon tid avsugs. Man er-häller pä sä sätt 1,7 g N-3-metoxi-4/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, som motsvarar ett utbyte av 75,5 % av det teoretiska. Smältpunkt 134-137°C. Det neutrala fumaratets smält-punkt är 198-200°C.Exempel 5 2.0 g of N-3-methoxy-4- (73'-chloro-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea and 20 ml of tert-butylamine are added at 2 to 59582 ° C. After distillation, the mixture is stirred tert-butylamine in vacuo, then the mixture is stirred with acetone and seed. The crystals are present after each use. The solvent is adjusted to give 1.7 g of N-3-methoxy-4 / 73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea, which weighs 75.5% of theory. Melting point 134-137 ° C. The neutral fumarate temperature is 198-200 ° C.
Säsom utgängsmaterial använd N-3-metoxi-4-/73'-kloro-2'-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid erhälls ur 3-metoxi-4-hydroxi-bensylkarbamid genom reaktion med epiklorhydrin vid 100°C, tre timmars reaktionstid och under tillsats av piperidin säsom katalysator.The starting material is N-3-methoxy-4- (73'-chloro-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea with 3-methoxy-4-hydroxy-benzylurea in the genomic reaction with epichlorohydrin at 100 ° C, three times the reaction temperature and under tillsats av piperidin säsom katalysator.
Exempel 6 I, 0 g N-4-/72',3'-epoxi)-propoxi7“bensylkarbamid och 1,64 g tert.butylamin upphettas i 20 ml etanol i 2 timmar till kokning. Den därvid erhällna klara lösningen indunstas i vakuum och äterstoden befrias fullständigt frän lösningsmedel. Man erhäller pä sä sätt 0,95 g av ra N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid, som efter att ha överförts tili fumaratet visar en smältpunkt av 171-173°C.Exempel 6 I, 0 g of N-4- (72 ', 3'-epoxy) -propoxy-7'-benzylurea and 1.64 g of tert-butylamine are added in 20 ml of ethanol and 2 times in the mixture. For the purposes of this Regulation, vacuum cleaners and vacuum cleaners shall be completely free of frost. The product is adjusted to 0.95 g of N-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea, which is then obtained at a temperature of 171-173 °. C.
Pä analogt sätt tili exemplen 1-6 erhälls: 7. N-4-/73 '-isopropylamino-2 '-hydroxi) -propoxi7**bensyl-N'-metyl-karbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt är 170-172°C.The analog is given in Example 1-6 as follows: 7. N-4- (73'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy7 ** benzyl-N'-methylurea, neutral temperature at 170-172 ° C .
8. N-4-/73’-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensyl-N'-metyl-karbamid, fumaratets smältpunkt är 146-149°C.8. N-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-N'-methyl-urea, m.p. 146-149 ° C.
9. N-4-/73'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-iso-propylkarbamid, fumaratets smältpunkt 149-153°C.9. N-4- (73'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-N'-isopropylurea, m.p. 149-153 ° C.
10. N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7"bensyl-N-iso-propylkarbamid, basens smältpunkt 135-138°C.10. N-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7 "benzyl-N-isopropylurea, m.p. 135-138 ° C.
II. N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7"bensyl-N'-allyl-karbamid, basens smältpunkt 73-76°C.II. N-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7 "benzyl-N'-allyl-urea, m.p. 73-76 ° C.
12. N-4-/73'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7“bensyl-N'-bensyl-karbamid, hydrokloridens smältpunkt 119-121°C.12. N-4- (73'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7'-benzyl-N'-benzylurea, m.p. 119-121 ° C.
22 5 9 5 8 2 13. N-4-/ (3 ' -tert. butylamino-2 1 -hydroxi) -propoxi_7~bensyl-N' -bensylkarbamid, basens smältpunkt 80-82°C.22 5 9 5 8 2 13. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2 1-hydroxy) -propoxy] -7-benzyl-N'-benzylurea, m.p. 80-82 ° C.
14. N-4-/ (3 '-sek.butylamino-2 '-hydroxi) -propoxi/-bensylkarbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 170-173°C.14. N-4 - ((3'-sec-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy) -benzylurea, m.p. 170-173 ° C.
15. N-4-/(3'-cyklopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensylkarbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 130-134°C.15. N-4 - [(3'-cyclopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 130-134 ° C.
16. N-4-/(3 '-isopropylamino-2 '-hydroxi) -propoxi.7“bensyl-N'- (2"-metoxi)-etylkarbamid, fumaratets smältpunkt 132-133°C.16. N-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'- (2 "-methoxy) -ethylurea, m.p. 132-133 ° C.
17. N-4-/(3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-(2"-metoxi)-etylkarbamid, basens smältpunkt 76-79°C.17. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N '- (2 "-methoxy) -ethylurea, m.p. 76-79 ° C.
18. N-4-/73 '-isopropylamino-2 '-hydroxi) -propoxi7*-bensyl-N'- (2"-hydroxi)-etylkarbamid, fumaratets smältpunkt 138-140°C.18. N-4- (73'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7'-benzyl-N'- (2 "-hydroxy) -ethylurea, m.p. 138-140 ° C.
19. N-4-/(3 '-tert.butylamino-2 '-hydroxi) -propoxi7”bensyl-N'-(2"-hydroxi)-etylkarbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 146-149°C.19. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] benzyl-N '- (2 "-hydroxy) ethylurea, m.p. 146-149 ° C.
20. N-4-/(3'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7_bensyl-N'-fenyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 105-107°C.20. N-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] benzyl-N'-phenylurea, m.p. 105-107 ° C.
21. N-4-/(3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-fenyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 134-138°C.21. N-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-phenyl-urea, m.p. 134-138 ° C.
22. N-4-/(3'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi/-bensyl-N'-dimetyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 150-153°C.22. N-4 - [(3'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-dimethylurea, m.p. 150-153 ° C.
23. N-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-dime tylkarbamid, basens smältpunkt 105-108°C.23. N-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-N'-dimethylurea, m.p. 105-108 ° C.
24. N-4-/T3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi/-bensyl-N'-metyl--N'-(2"-hydroxi)-etylkarbamid, basens smältpunkt 111-113°C.24. N-4- (T3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy) -benzyl-N'-methyl-N '- (2 "-hydroxy) -ethylurea, m.p. 111-113 ° C .
25. N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-diiso-propylkarbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 141-146°C.25. N-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-N'-diisopropylurea, m.p. 141-146 ° C.
26. N-3-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~4-metoxi-bensyl-karbamid, basens smältpunkt 64-67°C.26. N-3- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -4-methoxybenzylurea, m.p. 64-67 ° C.
27. N-3-metoxi-5-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7“bensyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 198-200°C.27. N-3-methoxy-5- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7'-benzylurea, m.p. 198-200 ° C.
23 59582 28. N-3-metoxi-4-/(3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7“bensyl·· N'-etylkarbamid, basens smältpunkt 132-133°C.23 59582 28. N-3-methoxy-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] benzyl · N'-ethylurea, m.p. 132-133 ° C.
29. N-2-{4 '-/73"-tert.butylamino-2"-hydroxi)-propoxi7“fenyl}-etyl-(1)-karbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 105-108°C.29. N-2- {4 '- [(73'-tert-butylamino-2 "-hydroxy) -propoxy] phenyl} -ethyl- (1) -urea, m.p. 105-108 ° C.
30. N-l{4 '-/(3"-isopropylamino-2"-hydroxi)-propoxi7-fenyl}-etyl-(1)-karbamid, basens smältpunkt 100-102°C.30. N-1- {4 '- [(3 "-isopropylamino-2" -hydroxy) -propoxy] -phenyl} -ethyl- (1) -urea, m.p. 100-102 ° C.
31. N-l-'ί 4 ' -/73 "-tert. butylamino-2 "-hydroxi) -propoxi7~feny1} -etyl- (1) -karbamid, basens smältpunkt 105-107°C.31. N-1-'(4' - [73 "-tert. Butylamino-2" -hydroxy) -propoxy] -phenyl} -ethyl- (1) -urea, m.p. 105-107 ° C.
32. N-l-{4'-/73”-tert.butylamino-2"-hydroxi)-propoxi7~fenyl}-propyl- (2) -karbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 111-114 C.32. N-1- (4 '- [73 "-tert-butylamino-2" -hydroxy) -propoxy] -phenyl} -propyl- (2) -urea, having a neutral fumarate at 111-114 ° C.
33. N-3-metyl-4-/73'-isopropylamino-2’-hydroxi)-propoxi7-bensyl-karbamid, basens smältpunkt 101-102°C.33. N-3-methyl-4- (7'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 101-102 ° C.
34. N-3-metyl-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid, basens smältpunkt 70-72°C.34. N-3-methyl-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 70-72 ° C.
35. N-3-metoxi-4-/731-isopropylamino-2’-hydroxi)-propoxi7“bensyl-karbamid, basens smältpunkt 132-135°C.35. N-3-methoxy-4- (731-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] benzylurea, m.p. 132-135 ° C.
36. N-3-kloro-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid, basens smältpunkt 127-129°C.36. N-3-chloro-4- [73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 127-129 ° C.
37. N-3-nitro-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 173-175°C.37. N-3-nitro-4- [73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 173-175 ° C.
38. N-3-nitro-4-/73'-isopropylamino-2’-hydroxi)-propoxi7“bensyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 180-185°C.38. N-3-nitro-4- [73'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 180-185 ° C.
39. N-3-acetylamino-4-/73’-isopropylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~ bensylkarbamid, fumaratets smältpunkt 142-144°C.39. N-3-acetylamino-4- (73'-isopropylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 142-144 ° C.
40. N-3-acetylamino-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7“ bensylkarbamid, basens smältpunkt 191-194°C.40. N-3-acetylamino-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7'-benzylurea, m.p. 191-194 ° C.
41. N-3,5-dikloro-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, basens smältpunkt 149-151°C.41. N-3,5-dichloro-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzylurea, m.p. 149-151 ° C.
42. N-3-metoxi-4-/(3'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N’-butylkarbamid, basens smältpunkt 127-128°C.42. N-3-methoxy-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzyl-N'-butylurea, m.p. 127-128 ° C.
24 5 9 5 8 2 43. N-3-metoxi-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensyl-N'-dibutylkarbamid, hydrokloridens smältpunkt 74-77°C.24 5 9 5 8 2 43. N-3-methoxy-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy-7-benzyl-N'-dibutylurea, m.p. 74-77 ° C.
44. N-3-etoxi-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7-bensyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 143-144°C.44. N-3-ethoxy-4- [73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 143-144 ° C.
45. N-3-bromo-4-/(3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi/-bensyl-karbamid, basens smältpunkt 130-132°C.45. N-3-bromo-4 - [(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea, m.p. 130-132 ° C.
46. N-3-amino-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi/-bensyl-karbamid, dihydrokloridens smältpunkt 184-187°C.46. N-3-amino-4- (73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy) -benzylurea, m.p. 184-187 ° C.
47. N-3-allyl-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid-fumarat, amorft pulver, sintringsomräde 130-133°C.47. N-3-allyl-4- [73'-tert-butylamino-2'-hydroxy) -propoxy] -benzylurea-fumarate, amorphous powder, sintering point 130-133 ° C.
Farmakologisk undersökninq Föreningar framställda enligt ovannämnda exempel jämfördes med avseende pä deras biologiska egenskaper med de ovan angivna föreningarna (F och G), vilka representerar teknikens ständpunkt, med hjälp av reserpiniserade nedsövda och vagotorniserade katter. Katterna förbehandlades med reserpin 16 timmar före experimentet. Efter anestesi med nembutalnatrium (30 mg/kg i.p.) utfördes toraco-tomi och vagotomi pä kätten. Intraarteriella medelblodtrycket och hjärtfrekvensen registrerades. Den isoprenalindos fastställdes vilken gav ett kontrollsvar i hjärtfrekvensen som var 80 % av maximalt svar. Med 30 minuters intervall gavs testföreningen intra-venöst i ökande doser. Mellan varje dos gavs kontrolldosen av iso-prenalin. ED^q värden för blockad av isoprenalinsvaret uppskattades frän dos-responskurvor genom att avsätta procentblockering mot logaritmen för dosen av testsubstansen.Pharmacological action in the field of pharmacovigilance may be exempted from the use of other biological agents (F and G), in the case of active technical means of treatment, in which case they may be used in other ways. Katterna förbehandlades med reserpin 16 timmar före experimentet. After anesthesia with nembutal sodium (30 mg / kg i.p.), the toraco-tom and vagotomy were removed. Intraarteriella medelblodtrycket och hjärtfrekvensen registrerades. The isoprenal fasted to the control weight at a constant frequency of up to 80% of the maximum weight. With an interval of 30 minutes, an intra-Russian test is performed. Mellan varje dos got control of the iso-prenalin. ED ^ q is used for blocking the isoprenal uptake by adding the response genome to the percentage blocking of the logarithm for the test substance.
Resultaten av provet redovisas i tabell 1, väri föreningarna A-E är föreningar enligt uppfinningen och F och G är föreningar kända frän Fl-ansökningen 3256/71, respektive frän DE-patentskriften 2 040 441.The results are set out in Table 1, color A-E and in the case of additions to F and G and are in the form of F1 annexes 3256/71, respecting DE patent claim 2 040 441.
En förening med formeln R—F \-0-CH2-CH-CH2-NHCH(CHj)2,In the case of the formula R-F \ -O-CH2-CH-CH2-NHCH (CH2) 2,
OHOH
2525
Tabell 1 ^R1 väriTable 1 ^ R1 color
Blockad av Egeneffekt isoprenalinsvar ändring av EDcq mg/kg i.v. hjärtfre-Blockade of the effect of isoprenaline on the EDcq mg / kg i.v. hjärtfre-
Hjärt- Blod- kvens R R^ frekvens tryck slag/minut A NH2CONHCH2- H 0.7 8.5 0 B CH3NHCONHCH2- H 0.5 14.1 0 C (CH3)2CHNHCONHCH2- H 1.8 21 +8 D NH2CONHC2H4- H 0.6 8 0 E NH2CONHC2H4- Cl 0.4 3.0 0 F NH2CONH- H 1.3 68 +26 G CH3NHCONH- H 0.9 17 +43 Säsom framgär av tabellen har säväl de nya som de tidigare kända föreningarna en selektiv inverkan pä hjärtfrekvensen ställt i relation till päverkan pk blodtrycket. I flertalet fall ligger emellertid EDj.q för blockad av isoprenalinsvaret pä hjärtfrekvens lägre för de nya föreningarna, vilket ger en lägre terapeutisk dos. De kända föreningarna F och G har emellertid en kraftig egeneffekt pä hjärtfrekvensen. Speciellt vid hypertensiva tillständ är frän-varo av egeneffekt önskvärd och en hög egeneffekt säsom hos föreningarna E och F gör desamma oanvändbara för behandling av de fiesta sjukdomstillständ i hjärta- kärl- systemet. En begränsad egeneffekt säsom konstaterats hos föreningen C är däremot gynnsam i vissa fall, speciellt vid behandling av angina pectoris hos äldre patienter.Hjärt- Blod- quant RR ^ frequency tryck slag / minute A NH2CONHCH2- H 0.7 8.5 0 B CH3NHCONHCH2- H 0.5 14.1 0 C (CH3) 2CHNHCONHCH2- H 1.8 21 +8 D NH2CONHC2H4- H 0.6 8 0 E NH2CONHC2H4- Cl 0.4 3.0 0 F NH2CONH- H 1.3 68 +26 G CH3NHCONH- H 0.9 17 +43 This subset of the table contains a selection of the inverse frequency of the inverted head frequency in relation to the main blank of the blank. I flertalet fall ligger emellertid EDj.q för blockad av isoprenalinsvaret pä hjärtfrekvens lägre för de nya föreningarna, vilket ger en lägre terapeutisk dos. In particular, the F and G har emellers are used to control the external frequency. Specifically, the hypertensive effect is limited to the effect of the self-test and the effect of the self-test effect and the effect of the self-test on the fixture. In addition, the effect of this effect is to be achieved in the event of a fall, especially in the case of angina pectoris.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT157372A AT321315B (en) | 1972-02-28 | 1972-02-28 | Process for the preparation of new ureidophenoxypropylamine derivatives and their salts |
AT157372 | 1972-02-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI59582B true FI59582B (en) | 1981-05-29 |
FI59582C FI59582C (en) | 1981-09-10 |
Family
ID=3516334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI60/73A FI59582C (en) | 1972-02-28 | 1973-01-10 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT VERKSAMMA FENOXYLPROPYLAMINDERIVAT OCH DERAS SALTER |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5626654B2 (en) |
AT (1) | AT321315B (en) |
BE (1) | BE796029A (en) |
CH (1) | CH577956A5 (en) |
CS (1) | CS168625B2 (en) |
DD (1) | DD105214A1 (en) |
DE (1) | DE2264182C3 (en) |
DK (1) | DK136185B (en) |
ES (1) | ES412061A1 (en) |
FI (1) | FI59582C (en) |
FR (1) | FR2173990B1 (en) |
GB (1) | GB1397663A (en) |
HU (1) | HU165235B (en) |
IE (1) | IE37271B1 (en) |
LU (1) | LU66869A1 (en) |
NL (1) | NL7300688A (en) |
PL (1) | PL82613B1 (en) |
RO (1) | RO62862A (en) |
SU (1) | SU530639A3 (en) |
YU (1) | YU36158B (en) |
ZA (1) | ZA73949B (en) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1149819A (en) * | 1970-01-08 | 1983-07-12 | Max Wilhelm | Process for the manufacture of new amines |
-
1972
- 1972-02-28 AT AT157372A patent/AT321315B/en not_active IP Right Cessation
- 1972-12-29 PL PL1972159973A patent/PL82613B1/pl unknown
- 1972-12-29 DE DE2264182A patent/DE2264182C3/en not_active Expired
-
1973
- 1973-01-10 FI FI60/73A patent/FI59582C/en active
- 1973-01-17 NL NL7300688A patent/NL7300688A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-01-17 RO RO7300073527A patent/RO62862A/en unknown
- 1973-01-17 CS CS388A patent/CS168625B2/cs unknown
- 1973-01-19 LU LU66869A patent/LU66869A1/xx unknown
- 1973-02-02 YU YU260/73A patent/YU36158B/en unknown
- 1973-02-05 GB GB568173A patent/GB1397663A/en not_active Expired
- 1973-02-05 SU SU1879539A patent/SU530639A3/en active
- 1973-02-05 FR FR7303913A patent/FR2173990B1/fr not_active Expired
- 1973-02-06 DK DK60373AA patent/DK136185B/en unknown
- 1973-02-08 IE IE198/73A patent/IE37271B1/en unknown
- 1973-02-09 ZA ZA730949A patent/ZA73949B/en unknown
- 1973-02-13 HU HUOE189A patent/HU165235B/hu unknown
- 1973-02-26 DD DD169049A patent/DD105214A1/xx unknown
- 1973-02-26 CH CH275373A patent/CH577956A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-26 JP JP2229773A patent/JPS5626654B2/ja not_active Expired
- 1973-02-26 ES ES73412061A patent/ES412061A1/en not_active Expired
- 1973-02-27 BE BE128160A patent/BE796029A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU26073A (en) | 1981-06-30 |
JPS4897838A (en) | 1973-12-13 |
PL82613B1 (en) | 1975-10-31 |
JPS5626654B2 (en) | 1981-06-19 |
CS168625B2 (en) | 1976-06-29 |
FR2173990B1 (en) | 1976-09-03 |
BE796029A (en) | 1973-08-27 |
YU36158B (en) | 1982-02-25 |
ZA73949B (en) | 1973-11-28 |
DK136185B (en) | 1977-08-29 |
DE2264182B2 (en) | 1981-06-25 |
ES412061A1 (en) | 1976-01-01 |
FR2173990A1 (en) | 1973-10-12 |
RO62862A (en) | 1978-02-15 |
FI59582C (en) | 1981-09-10 |
GB1397663A (en) | 1975-06-18 |
IE37271L (en) | 1973-08-28 |
LU66869A1 (en) | 1973-03-19 |
DK136185C (en) | 1978-02-13 |
SU530639A3 (en) | 1976-09-30 |
IE37271B1 (en) | 1977-06-08 |
DE2264182A1 (en) | 1973-12-20 |
AU5205273A (en) | 1974-08-15 |
NL7300688A (en) | 1973-08-30 |
AT321315B (en) | 1975-03-25 |
HU165235B (en) | 1974-07-27 |
DD105214A1 (en) | 1974-04-12 |
CH577956A5 (en) | 1976-07-30 |
DE2264182C3 (en) | 1982-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10406166B2 (en) | Antimicrobial compound | |
RU2058980C1 (en) | Indane or quinoline derivatives | |
FI62529B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA ETNOLAMINDERIVAT | |
DE69332002T2 (en) | Hydroxyethylaminosulfonamides can be used as inhibitors of retroviral proteases | |
DD150456A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF 3-AMINO-1,2-PROPANDIOL | |
HU187611B (en) | Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates | |
CA2124315C (en) | Nitroaniline derivatives and their use as antitumor agents | |
SE451132B (en) | BASIC EATERS, SET FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
EP0004532B1 (en) | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
AU2003229734B2 (en) | Hydroxy tetrahydro-naphthalenylurea derivatives | |
HRP20000532A2 (en) | Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides | |
US3574749A (en) | 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives | |
FI59582B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT VERKSAMMA FENOXYLPROPYLAMINDERIVAT OCH DERAS SALTER | |
EP1228053A1 (en) | Substituted piperazine derivatives, the production and use thereof as inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (mtp) | |
FI62060B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF BETA-BLOCKING SUBSTITUTES 2-HYDROXY-3- (2-ACYL-4-UREIDO-PHENOXY) -PROPYLAMINDERIVAT | |
US4034112A (en) | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity | |
CS239948B2 (en) | Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine | |
FR2460294A1 (en) | NOVEL OXIME ETHERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
US3845123A (en) | Phenoxypropanolamine therapeutic agents | |
US4041074A (en) | 1-Hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives | |
EP0113910B1 (en) | Isocarbostyril derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3957870A (en) | Organic compounds | |
EP0333938B1 (en) | 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity | |
EP0472077A2 (en) | Phosphonate containing hydroxyethylamin- and norstatin-type pseudopeptides | |
EP0089089A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives having antiaggressive activity |