FI58912C - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f Download PDFInfo
- Publication number
- FI58912C FI58912C FI3455/73A FI345573A FI58912C FI 58912 C FI58912 C FI 58912C FI 3455/73 A FI3455/73 A FI 3455/73A FI 345573 A FI345573 A FI 345573A FI 58912 C FI58912 C FI 58912C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- trans
- indanyl
- compound
- cis
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title 1
- -1 1-adamantyl Chemical group 0.000 claims description 193
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 claims description 7
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- DLMYHUARHITGIJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-phenylbenzene Chemical group CCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLMYHUARHITGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 41
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 22
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 18
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 8
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 8
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 7
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- INDCQOTULGRLGI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-2-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)CP(=O)(OC)OC)CC2=C1 INDCQOTULGRLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 4
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000396377 Tranes Species 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- KVYLGUOAZOFITG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2CC(C(=O)OCC)CC2=C1 KVYLGUOAZOFITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZMONHKZVAUYEP-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C=C2CC(C(=O)OCC)(C(O)=O)CC2=C1 FZMONHKZVAUYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOHICIHVVCHUIS-UHFFFAOYSA-N [5-(methanesulfonamido)-5-oxopentyl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)NS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 BOHICIHVVCHUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- SJQBHNHASPQACB-ONEGZZNKSA-N (e)-1,2-dimethoxyethene Chemical group CO\C=C\OC SJQBHNHASPQACB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- VDLWTJCSPSUGOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)CCCC2=C1 VDLWTJCSPSUGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFOBTPKPKPPSX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-3-dimethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(CC(=O)CP(=O)(OC)OC)CC2=C1 JZFOBTPKPKPPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TULDPXYHBFBRGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(CC(=O)O)CC2=C1 TULDPXYHBFBRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- XWTYGTSUTAKRNJ-UHFFFAOYSA-N 2-o'-tert-butyl 2-o-ethyl 5,6-dimethoxy-1,3-dihydroindene-2,2-dicarboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2CC(C(=O)OCC)(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 XWTYGTSUTAKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLZRIWOJRILDI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)propanoic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCC(=O)O)C3 MQLZRIWOJRILDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1 MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl propanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGAAHCRJRQXPCL-UHFFFAOYSA-N 4-(dichloromethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)Cl)C=C1OC LGAAHCRJRQXPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYGGJHLQKGUME-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,3-dihydroindene-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1CC(C(O)=O)(C(O)=O)C2 VNYGGJHLQKGUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCSKBHPZZVXJN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1CC(C(O)=O)C2 KXCSKBHPZZVXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- IESHWSFPHGGLLK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)C1(CC2=CC(=C(C=C2C1)OC)OC)C(=O)O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1(CC2=CC(=C(C=C2C1)OC)OC)C(=O)O IESHWSFPHGGLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000956900 Mesobuthus martensii HMG-CoA reductase inhibitor bumarsin Proteins 0.000 description 1
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000002834 Paulownia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101150116986 THPO gene Proteins 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- ZDVHQYVXWOYBEH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane hexane Chemical compound CCCCCC.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C ZDVHQYVXWOYBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical compound [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000239634 longleaf box Species 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OC)CC2=C1 RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYDRDKUXNKSAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2CC(CC(=O)OC)CC2=C1 ITYDRDKUXNKSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- MMNTZXRQPVRSSO-UHFFFAOYSA-N sulfamoylformic acid Chemical group NS(=O)(=O)C(O)=O MMNTZXRQPVRSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical class O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- GJVUAUBGMGCLEB-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[4-(2h-tetrazol-5-yl)butyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].N=1N=NNC=1CCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GJVUAUBGMGCLEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035884 vasodepression Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
----1 r«l m« KUUUUTU*JULKAISU CftQlO
^BV W (">UTlAeeNINO*SIUUfT
C Γ"'.trntti my."nn»tty 11 05 1731
Vi® (45) Fac-nt ·· -;l:t ^ ^ (51) Kv.ik.3/im.a.3 C 07 C 177/00 SUOMI —FINLAND (21) l»ttuimih*k*mu.-P«*.nau^knlnI 3^55/73 (22) H»k*ml*pttvt — An*eknlng*d«g 08.11. T 3 (23) AlkupiM—Glftl|hut*l»f 08.11.73
(41) Tulkit luikituksi — Bllvlt affuntllg 09.05.7U
Patentti· ]· r«ki<t«Hh*llitut /iA . . ,, ., , _ * (44) NIMMIctlpunou ft kuuLlulkabun pvm. —
Patent- och ruflsterstyralMn AntOkm utktgd och uti.*kriftuu publkurad 30.01.8l (32)(33)(31) Pyydutcy utuoikum—Buglrd priority 08.11.72 USA (US) 301+750 (71) Pfizer Inc., 235 East *+2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Hans-Jurgen Ernst Hess, Old Lyme, Connecticut, Thomas Ken Schaaf,
Old Lyme, Connecticut, USA(US) .(7*0 0y Kolster Ab
(5*+) Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten prostaglandiini-sarjojen E ja F yhdisteiden valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av nya, terapeutiskt aktiva föreningar tillhörande prostaglandinserierna E och F
Tämä keksintö kohdistuu luonnossa esiintyvien prostaglandiinien tiettyjen uusien analogien valmistukseen. Erityisesti se kohdistuu uusien 15-substituoitujen-U/ -pentanorprostaglandiinien valmistukseen.
Prostaglandiinit ovat C-20 tyydyttämättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia. Esimerkiksi ovat E- ja A-sarjojen prostaglandiinit voimakkaita verisuonien laajentajia (Bergström, et ai., Acta Physiol. Scand. 6*1:332-33, 1965 ja Bergström et ai., Life Sei. 6:UL9~U55, 1967) ja alentavat laskimojen sisäistä verenpainetta (vasodepression) suoneen annosteltuina (Weeks ja King, Federation Proc. 23:327, 196^¾ Bergström, et ai., 1965, op.cit.; Carlson, et ai., Acta Med. Scand. 183:1+23-1+30, 1968 ja Carlson, et ai., Acta Physiol. Scand. 75:l6l-l69» 1969). Toinen hyvin tunnettu fysiologinen toiminto PGE^rlle ja PGEgille on niiden toimiminen keuhkoputken laajentajina (Cuthbert, Brit. Med. J. *+:723~726, 1969).
Vielä toinen tärkeä fysiologinen rooli luonnon prostaglandiineille on yhteydessä lisääntymiskiertoon. PGE^lla tiedetään olevan kyky aikaansaada 2 58912 synnytyspolttoja (Karim, et ai., J. Obstet. Gynaec. Britt. Cvlth. 77:200-210, 1970), indusoida terapeuttista keskenmenoa (Bygdeman, et al., Contraception, 1+, 293 (1971)) ja olevan hyödyllinen syntyväisyyden säännöstelyssä (Karim, Contraception, 3, 173 (1971¾. Useille E- ja F-sarjojen prostaglandiineille on saatu patentteja synnytyspolttojen aikaansaajina imettäväisillä (BE-patentti-julkaisu 75U158 ja DE-patenttijulkaisu 2031+61+1) sekä PGF^.lle, F^-.lle ja F^:lle lisääntymiskierron säätelemiseen (ZA-patenttijulkaisu n:o 69/6089).
Ch osoitettu, että luteolyysi voi tapahtua PGFg^n annostuksen seurauksena (Labhsewar, Nature, 230, 528 (1971)) ja tästä syystä Prostaglandiineilla on käyttöä syntyväisyyden säännöstelyssä sellaisen mekanismin kautta, jossa sileälihaksen stimuloiminen ei ole tarpeen.
Vielä muita PGE^-.lle tunnettuja fysiologisia aktiivisuuksia ovat ruuansulatushapon erittymisen ehkäiseminen (Shaw ja Barnwell, In: Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, s. 55-61+) ja verihiutaleiden kasaantumisen estäminen (Emmons, et ai., Britt. Med. J. 2:1*68-1+72, 1967).
On tunnettua, että tällaiset fysiologiset vaikutukset aikaansaadaan in vivo vain lyhyeksi aikaa prostaglandiinin annostuksen seurauksena. Qn lukuisia todisteita siitä, että syy tähän nopeaan aktiivisuuden lakkaamiseen on, että luon-nonprostaglandiinit deaktivoituvat nopeasti ja tehokkaasti metabolisesti karboksyyli-happo-sivuketjussa tapahtuvan-oksidaation kautta ja 155(- nydroksyyliryhmän hapettumisen kautta (Anggard, et ai., Acta Physiol. Scand., 81, 396 (1971) sekä siinä esitetyt kirjallisuusviitteet). On osoitettu, että liittämällä prostaglandiineihin·15-alkyyliryhmä, lisääatyy vaikutuksen kestoaika mahdollisesti C^-hydroksyylin hapettumisen estymisen johdosta (Yankee ja Bundy, JACS, 9^, 3651 (1972), Kirton ja Forbes, Prostaglandins, 1 , 319 (1972).
Pidettiin toivottavana aikaansaada sellaisia prostaglandiinien analogeja, joilla olisi samat fysiologiset aktiivisuudet kuin luonnon-prostaglandiineilla, mutta joilla vaikutuksen selektiivisyys ja vaikutuksen kestoaika olisivat lisääntyneet. Lisääntyneen vaikutuksen selektiivisyyden voisi olettaa lieventävän haitallisia sivuvaikutuksia, erityisesti ruuansulatuskanavan alueella esiintyviä, joita usein havaitaan luonnon-prostaglandiinien sisäisen annostuksen seurauksena (Lancet, 536, 1971)·
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten prostaglandiinisarjojen E ja F yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 3 5891 2
M
v._I (CH ) A (I) ii>N 2 n
P"^%H
jossa A on 1-adamantyyli, 2-( 1,2,3,U-tetrahydronaftyyli), joka voi olla raseeminen tai optisesti aktiivinen tai 2-indanyyli, joka voi olla substituoitu nietoksilla; R on vety tai metyyli; n on kokonaisluku 0-2; W yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos; Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoiasid09; M on okso,-^"^ taiT^^jj ; X on 5-tetratsolyyli tai ryhmä, jonka kaava on -CONHSC^CHj tai -COOR', jossa R' on vety, metyyli,etyyli,bifenyyli tai 3~ö tiili-atomia sisältävä sykloalkyyli, ja niiden C^-epimeerien valmistamiseksi sekä minkä tahansa vapaan, C^-, tai C .^-asemassa olevan hydroksiryhmän esteröimisek- si alemmalla alkanoyyIillä tai fomyyIillä, sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on -C00H, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Keksinnölle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on
J--L <0H 2>nA
THP^) ΌΤΗΡ jossa A, n, M, R, W, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja THP on 2-tetra-hydropyranyyli, saatetaan reagoimaan vesipitoisen etikkahapon kanssa; b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa M on okso, saatetaan reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamisek-
^ ^__^ QJJ
si, jossa M οη<ΤΓ ΛΤΙ tai^ „ ja A, n» R, W, X ja Z tarkoittavat samaa kuin ""//Un "//////n edellä, ja 9*r ja 9^-isomeerit haluttaessa erotetaan; c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos kun Z on trans-kak-soissidos ja Z on yksinkertainen sidos kun W on cis-kaksoissidos. hydra- taan katalyyttisestä sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja W ja Z tarkoittavat yksinkertaista sidosta; d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja W ja Z tarkoittavat kaksoissidosta, hydrataan selektiivisesti reaktiolla yhden ilmakehän vetypaineessa 5~$:isen hiilellä olevan palladiumkatalysaattorin läsnäollessa absoluuttisessa metanolissa sellaisen 11 5891 2 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A, R, n, M ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, W on yksinkertainen sidos ja Z on trans-kaksoissidos; ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -COOH, haluttaessa muutetaan esteriksi saattamalla reagoimaan sopivan esteröintiaineen kanssa; ja mistä tahansa vapaasta hydroksi-ryhmästä haluttaessa valmistetaan > 11°C— tai 15<*-ai empi alkanoyyli- tai formyyli-esteri saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan asylointiaineen kanssa; ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -COOH, haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Edelleen on ymmärrettävä, että tässä käytettynä viittaa ilmaisu "nolla-sarjojen prostaglandiini", esim. PGEq prostaglandiiniin, jossa 5-6 ja 13-1^-kaksois-sidokset on tyydytetty, ts. PGEq on 5,6-13,1^-tetrahydroprostaglandiini. Lisäksi viittaavat termit "yksi-sarjat" tai "kaksi-sarjat" tässä käytettyinä tyydyttämättÖ-myyden asteeseen sivuketjuissa, ts. PGE2» ja PGF^ovat "kaksi sarjojen" prostaglandiineja, kun taas PGE^ ja PGF^ ovat "yksi-sarjojen" prostaglandiineja. Tässä sekä vaatimuksissa käytettynä termi prostaglandiini käsittää molemmat epimeerit C^:ssa. Edelleen viittaa käsite "alempi alkyyliryhmä" tässä käytettynä 1-U hiiliatomia sisältäviin alkyyliryhmiin.
Lähtöainemateriaalia tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille erilaisille uusille yhdisteille on kaupallisesti saatavana tai voidaan valmistaa alan asiantuntevien hyvin tuntemilla menetelmillä. Esimerkiksi dimetyyli-2-okso-2-(2-indanyyli)-etyylifosfonaatin valmistamiseksi, joka on lähtöainemateriaalia 15~(2-indanyyli)-prostaglandiinien synteesissä, jäähdytetään dimetyylimetyylifosfonaatin liuosta tetrahydrofuraanissa lämpötilaan -78°C kuivassa typpi-ilmakehässä ja lisätään sitten hitaasti tipoittain n-butyylilitiumia heksaanissa. 3-^ tunnin lämpötilassa -78°C:ssa pitämisen jälkeen lämmitetään reaktioseos ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan etikkahapolla ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan veteen, vesifaasia uutetaan kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään, kuivataan ja väkevöidään halutun tuotteen saamiseksi.
Haluttujen 15-substituoitujen-#-pentanorprostaglandiinien valmistamiseksi muutetaan sopivat hapot alempana kuvatulla tavalla estereiksi tunnetuilla menetelmillä ja tämän jälkeen fosfonaateiksi kuten edellä kuvattiin 15-(2-indanyyli)-lähtöaineiden yhteydessä.
15-(2-(+)(1,2,3,^-tetrahydronaftyyli))-prostaglandiinien valmistamiseksi valmistetaan (+)-2-(1,2,3,U-naftaleeni)-karboksyylihappoa Cohen, et al.'in menetelmällä, J. Biol. Chem., 10, 266U (1969)» muutetaan esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi, kuten 15~(2-indanyyli)-tapauksen yhteydessä kuvattiin.
15-(2-(-)-(1,2,3,U-tetrahydronaftyyli))-prostaglandiinien valmistamiseksi valmistetaan (-)-2-(1,2,3,U-naftaleeni)-karboksyylihappoa Cohen, et al.'i^t menetelmällä, J. Biol. Chem., 10, 266U (1969), muutetaan esteriksi ja 5 58912 tämän jälkeen fosfonaatiksi kuten 15-(2-indanyyli)-yhdisteen yhteydessä kuvattiin.
Kun halutaan 15-(2-indanyyli)-prostaglandiineja, valmistetaan indaani-2-karboksyylihappoa esim. Bergman1in ja Hofftaan'in menetelmällä, J. Org. Chem., 26, 3555 (1961), muutetaan esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi yllä kuva- ; tulla tavalla.
16-(2-indanyyli)-prostaglandiinien valmistamiseksi valmistetaan 2-indanyylietikkahappoa Bergman'in ja Hoffman'in kuvaamalla tavalla, J. Org.
Chem., 26, 3555 (1961), muutetaan se esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi kuten 15-(2-indanyyli)-tapauksen yhteydessä kuvattiin.
15- (2-(5,6-dimetoksi-indanyyli)-prostaglandiinien valmistamiseksi on ensin valmistettava tarvittavaa 5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksyylihappoa. U,5-bis-kloorimetyyliveratrolin kondensoiminen (valmistettu Wood, Perry ja Tung'in kuvaamalla tavalla, J. Am. Chem. Soc., 72, 2989 (1950)) etyyli-t-butyylimalinaatin kanssa natriumhydridin läsnäollessa tuottaa ?-karbetoksi- ' 2- karbo-t-butoksi-5»6-dimetoksi-indaanin. Tämän diesterin käsitteleminen p-tolueenisulfonihapolla refluksoituvassa bentseenissä, mitä seuraa tuotteen dekarboksyloiva tislaus, tuottaa etyyli-5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksylaatin, joka muutetaan fosfonaatiksi 15-(2-indanyyli)-yhdisteen yhteydessä kuvatulla tavalla.
16— (1-adamantyyli)-prostaglandiinien valmistamiseksi, hankitaan (1-adamantyyli)etikkahappoa Aldrich Chem. Col:lta (n:o 12, 727-2), muutetaan esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi kuten 15~(2-indanyyli)yhdisteen yhteydessä kuvattiin.
17~(1-adamantyyli)-prostaglandiinien valmistamiseksi valmistetaan 3- (1-adamantyyli)-propionihappoa Fieser, et al.'in menetelmällä, J. Med.
Chem., 10, 517 (1967), muutetaan esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi 15-(2-indanyyli)-tapauksen yhteydessä kuvatulla tavalla.
Kun halutaan l6-(2-norbornyyli)prostaglandiineja, hankitaan 2-norborayylietikkahappoa Aldrich Chem. Col:lta (n:o 12, 726-U) , muutetaan se esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi kuten 15~(2-indanyyli)-yhdisteen yhteydessä kuvattiin.
15-(2-(1)-(1,2,3,U-tetrahydronaftyyli))prostaglandiinien valmistamiseksi valmistetaan (1)-2-( 1,2,3,U-naftaleeni)karboksyylihappoa Cohen, et al.’in menetelmällä, J. Biol. Chem., 10, 266k (1969)* muutetaan esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi kuten 15-(2-indanyyli)-tapauksen yhteydessä kuvattiin.
6
Kaavio A
5891 2 0 0 Il t A “(CH2)n'COOCH3 -* A -(CH2)n-C-CH2-P(0CH3)2 1 2 /° / 3 °
__0 ^ V
/M
' ^ ?<*?** + +
H
ό'
]A
T 58912
Kuten kaaviossa A osoitetaan, on ensimmäinen vaihe (l-^2) sopivan esterin kondensoiminen dialkyylimetyylifoefonaatin kanssa ketofosfonaatin 2 saamiseksi. Tavallisesti kondensoidaan haluttu metyyliesteri dimetyylimetyyli-fosfonaatin kanssa.
Reaktiossa 2—^3 reagoitetaan ketofosfonaatti 2 tunnetun aldshydi H:n kanssa (Corey et al.t J. Am. Chem. Soc.t 93» 1491 (1971))» jolloin saadaan kromatografian tai kiteyttämieen jälkeen enoni 3* Yhdiste, jossa p-bife-nyylikarbonyyliryhmä korvataan p-bifenyylikarbamoyyli-suojaavalla ryhmällä, on myös käyttökelpoinen H:n korvaajana ja sillä on se lisäetu, että pelkis-tysvaiheessa (3—k4) saadaan suurempi määrä haluttua a-isomeeria.
Enoni 3 voidaan muuttaa tertiääriaten alkoholien 13 Ja 14 seokseksi reaktiolla sopivan metalloalkyylin kanssa ja isomeerit 13 ja 14 voidaan erottaa pylväs-kromatografisesti. Enosi .3«voidaan pelkistää sinkkiborohydri-dillä tai litiumtrialkyyliborohydrideillä, kuten litiuatrietyyliborohydridil-lä, alkoholien 4 ja 3 seokseksi, joka voidaan erottaa kuten yllä. Tässä reaktiossa käytetään tavallisesti liuottimina eettereitä, kuten tetrahydrofuraania tai 1,2-dimetoksietaania, vaikkakin metanolia suositaan joskus pelkistymisen speisifieyyden varmistamiseksi. Lisämuunnoksia 4:stä on osoitettu kaaviossa B.
4 —> 6 on emäskatalysoitu transesteröinti, jossa p-bif enyylikarbo-nyyli-suojaava ryhmä poistetaan. Tämä suoritetaan sopivimmin kaliumkarbonaatilla metanolissa tai metanolin ja tetrahydrofuraanin seosta liuottimena käyttäen. 6-> 7 sään kuuluu kahden vapaan hydroksyyliryhmän suojaaminen happo-labiililla suojaavalla ryhmällä. Mikä tahansa riittävä happo-labiili-ryhmä on tyydyttävä; kuitenkin tavallisin on tetrahydropyranyyli, joka voidaan tuoda molekyyliin käsittelemällä dihydropyraanilla ja happo-katalyytillä vedettömässä väliaineessa. Katalyytti on tavallisesti p-tolueenisulfonihappo.
8
Kaavio B 0 —(P
5 891 2 6> n oh i y/ 6 o * p~~\
\ C (CHp)r-A
\JL (CH ) -A THP°' ^^XoTH? THPO·' N^'N,^ H"^'*OTHP / / 8 1 << o
-> \_/ .(CH ) -A
\ 7 thpo' £
)-C. . (CH ) -A Hv '' OTHP
THPO- “ JO.
£ °H ° ^ ! ^ ' (S"'
X- )-/ ^ JCH2}n“A
(CH ) -A H0'
H^OH
- li 9 5891 2 7 -> 8 on laktonin 7 pelkistäminen hemiasetaaliksi 8 käyttäen driso- butyylialumiinihydridiä inertissä liuottimessa. Alhaisia reaktiolämpötiloja pidetään edullisina ja alue välillä -60° ja -70° on tavallinen. Kuitenkin voidaan käyttää korkeampia lämpötiloja, jos ei tapahdu ylipelkistymistä. Haluttaessa puhdistetaan 8 pylväskromatografisesti.
8 -on Wittig-kondensaatio, jossa 8 reagoitetaan esim. (H-karbo- hydroksi-n-butyyli)-trifenyylifos'5oniumbroinidin kanssa dimetyylisulfoksidissa natriummetyylisulfinyylimetidin läsnäollessa. 9 puhdistetaan kuten yllä.
Konversio 9 ->12 on tetrahydropyranyyliryhmien hydrolyysi. Voidaan käyttää mitä tahansa happoa, joka ei aiheuta molekyylin hajoamista suojaavan ryhmän poistamisen aikana*, kuitenkin suoritetaan tämä useimmiten 65 öisessä etikkahapon vesiliuoksessa. Tuote puhdistetaan kuten yllä, 9 ->10 on sekundäärisen alkoholin 9 hapettaminen ketoniksi 10. Tämä voidaan suorittaa mitä tahansa hapettavaa ainetta käyttäen, joka ei vaikuta kaksoissidoksiin; kuitenkin suositaan tavallisesti Jones'in reagenssia. Tuote puhdistetaan kuten yllä.
10 ->11 suoritetaan samalla tavalla kuin 9-*12. Tuote puhdistetaan kuten yllä. Yhdisteen 11 pelkistäminen natriumborohydridillä tuottaa F-sarjojen prostaglandiinianalogien 9/5-isomeerin, ts, ts. PGF#-yhdisteitä. Näitä voidaan saada myös pelkistämällä 10 natriumborohydridillä, jota seuraa hydrolyysi kuten yllä 10->11:n yhteydessä kuvattiin.
5891 2 10
Kaavio C OH
i k k ('l'' 'NOTT-/ "" 'NX J2 ’
^ ^0a(ch2> n-A
HO" H0<^ • A .. .
“ --------------------^ 3-/ (CH_) -A 11' 2n
OH
\ x J6 TO' R^-'oh
. - A XX
> V_/^ <CH2)n-A
A/ ho ^ Oh OH _l6’ l
\_/ (CH ) A
A 2 n
^ H0 HO X
R
0 iu As- -> A/. (CH ) -A *' ^ 2 n
HO HO A\D
K
” 58912
Kuten kaaviossa C esitetään, voidaan H kaaviossa B korvata 5:llä, 13:11a ja 1U:11a prostaglandiinijohdannaisten 12', 11', 16, 17, 16' ja 17' saamiseksi.
Kaavio D esittää 13,1^-dihydro-15-substituoitujen-a/-pentanorprostaglan-diinien esituotteiden synteesiä.
Pelkistetään enoni 3 tetrahydroyhdisteeksi käyttämällä mitä tahansa kompleksisista metallihydridiä olevista pelkistävistä aineista, LiAlK^, NaBH^, KBH^, LiBHj^ ja ZniBH^g. Erityisen edullinen on NaBH^. Tuotteet, 19 ja 19* erotetaan toisistaan pylväskromatografisesti.
Edelleen voidaan kaavion yhdisteet b ja 5 pelkistää katalyyttisestä vedyllä 19:ksi ja 19*:ksi, tässä järjestyksessä. Vaihe, jossa kaksoissidos pelkistetään, ei ole kriittinen ja kaavion B 6:n tai 7:n hydraus tuottaa myös hyödyllisiä välituotteita tämän keksinnön mukaisille 13,lU-dihydro-prostaglandiinianalogeille. Tämän pelkistäminen voidaan saada aikaan joko homogeenisella katalyytillä, kuten tris-tri-fenyylifosfiinikloorirodiumilla (i) tai heterogeenisella katalyytillä kuten platinalla, palladiumilla tai rodiumilla. Samalla tavalla syntetisoidaan esituotteita 15-metyyli-15-substituoiduille-u/-pentanorprostaglandiineille korvaamalla juuri kuvatussa synteesissä U ja 5 13:11a ja lU:llä, tässä järjestyksessä. 19:n, 19*:n, 20':n ja 20:n muuttaminen vastaaviksi prostaglandiineiksi seuraa kaaviossa B esitettyä reittiä, kun U korvataan 19:llä, 19':llä, 20'lla ja 20:11a prostaglandiini-johdannaisten 13,1^-dihydro-PGEg- ja PGF^-sarjojen, jotka sisältävät hiili-15:ssä vedyn tai alemman alkyyliryhmän, saamiseksi.
Kaavio D
3 12 5891 2 I \ f H H1 H.
«J-Ck*’*·* φ· ® φ 3 Φ 0 iS 19» g£
Δ A U
dr
.V—0 ^ J.CH2 )n-A
•S:0 toXr Θ - ϋ · go.' 13 5891 2
Kaavio E kuvaa erilaistaa pelkistettyjen 15-substituoitujen-(i>-pen-tanorprostaglandiinien esituotteiden valmistamista.
19->22 suoritetaan kuten kaaviossa B kuvattiin 4-->9*lle.
22 voidaan käyttää sekä esituotteena "kaksi-sarjojen” 13,14-dihydro-15-substituoidulle-(o-pentanorprostaglandiinille tai välituotteena 23:lie, joka on esituote "ykai-earjojen" 13,14-dihydro-15-Bubstituoidulle-u>-pentanorproe-taglandiinille. 22—^23 suoritetaan katalyyttisellä hydraukealla käyttäen katalyyttiä, jota kuvattiin pelkistykselle 4 —H9 kaaviossa D. 21-tyyppisiä välituotteita valmistetaan selektiivisesti pelkistämällä 5*6 cis-kak-soi88ido8ta alhaisessa lämpötilassa käyttäen katalyyttejä, joita kuvattiin 4 —*l9:lle ja 17 ->23:lle. Erityisen edullista tähän tarkoitukseen on palladiumin hiilessä käyttäminen katalyyttinä ja reaktiolämpfftila -20°. 21-tyyppiset välituotteet eivät ole vain esituotteita "yksi-earjojen" 15-subeti-tuoiduille-u>-pentanorpro8taglandiineille kaavion B reikkiä 9 —*15» vaan ne ovat myös esituotteita 23-tyyppisille yhdisteille jo mainittua reittiä 22 ->23· Edelleen voidaan E^- ja P^^-sarjojon 15-substituoituja-u>-penta- norprostaglandiineja saada suoraan vastaavista "kaksi-sarjojen" prostag-landiinianalogeista, suojaamalla ensin hydroksyyli dimetyyli-isopropyyli-silyyliryhmiä tuomalla, selektiivisesti pelkistämällä cis*kaksoieeidos ja poistamalla suojaava ryhmä.
Kaavio E
U 58912 iä £
• I
y v f «
-X—X^^c!I2)n-A
TH?0 Η^ΌΪΗΡ THPÖ ^Χ,ΟΤΠ? SS ' 2i \ /
OH
Λ-VvV·
,J-l.\/(CH2)n-A
ΧΗΡΟ' 23 15.- 5 891 2
Suo jäävein ryhmän tuominen suoritetaein tavallisesti käsittelemällä prostaglandiinianalogia dimetyyli-isopropyylikloorisilaanilla ja trietyyli- emiinilla, pelkistäminen suoritetaan yllä 9---^ 21:lle esitetyllä tavalla ja suojaavan ryhmän poistaminen suoritetaan saattamalla pelkistetty yhdiste kosketuksiin etikkahapon ja veden seoksen (3:1) kanssa 10 minuutin ajaksi tai kunnes reaktio on oleellisesti täydellinen.
21 :n, 22:n ja 23:n C^-epimeerejä voidaan käyttää esituotteina yllä kuvattujen prostaglandiinijohdannaisten 15-episarjoille ja 5*6 - ja/tai 13, lU-asemassa pelkistettyjä 15~nietyyli- 15-substituoituja-li;-pentanorprostaglan-diineja ja näiden C^-epimeerejä voidaan valmistaa 9:n ja 19:n sopivasti eubstituoiduista analogeista, joiden synteesi seuraa kaavioissa A ja B esitettyjen synteesiä.
13, l^-dihydro-^-metyyli-^-substituoituja-u'-pentanorprostaglandiine ja saadaan sopivasti substituoiduista esituotteista kaavio E kautta.
% 16 5891 2
Kaavio F
0 0 J. .1 /\=sss\ i C00H_. rN coor HO HO R H0 HO' Έ 11 11 E* Λ 0 0 I ] > , / / ^IP° THPO' R THPO' THPO''
10 10 E
Λ
OH 0H
1 Λ=/\/\ 1 A=/x/\ i
COOH /N COOR
-> _l /v A I /n:
ΤΗΡ<ί THPO'' Ä THPÖ THPO'* R
9 9 E
OH V
^« /\__^κ\χ\^οο^
/L- \^\-_A
HO />
HO' R
12 E
,τ 5891 2
Esimerkiksi kaavio F esittää eri reittiä esteriksi NE”.
Kussakin tapauksessa tuodaan esteröivä ryhmä esteröintireaktiolla, joka voidaan suorittaa saattamalla sopiva prostaglandiinianalogi tai sen esi» tuote kosketuksiin alkoholin tai fenolin kanssa katalyytin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan prostaglandiinia tai sen eeituotetta käsitellä diatso-alkaanilla tai sykloalkaanilla reaktioihin nähden inertissä liuottimessa halutun esterin saamiseksi. Mitä tahansa prostaglandiinianalogia voidaan käyttää substraattina yllä esitettyihin esteröintireaktioihin ja lisäksi voidaan käyttää myös tällaisten prostaglandiinien tai prostaglandiinianalogien esi-tuotteitä, kuten kaaviossa F esitettiin. Esimerkiksi voidaan 9 muuttaa 9E:ksi yllä esitetyllä esteröintireaktiolla ja 9E voidaan sitten muuttaa 10E:ksi ja 12E:ksi samoilla menetelmillä, joita käytettiin muuttamaan 9-+d0tksi ja 12:ksi kuten edellä kuvattiin. Yhdiste 10E voidaan muuttaa HE:ksi reaktioilla, joita kuvattiin konversion 10—>11 yhteydessä.
Kuten edellä käy ilmi, voidaan estereitä kuten 9®» 10B, 11E ja 12E käyttää substraatteina erilaisille pelkistyskaavioille, joita aiemmin kuvattiin "yksi-sarjojen" ja "kaksi-sarjojen" prostaglandiinianalogien valmistami- i sen yhteydessä.
Tämän keksinnön mukaisia prostaglandiinianalogeja jotka ovat asyloituja C^sesa ja C^:ssa, valmistetaan helposti vastaavasta kanta-aineesta asyloimalla, joka tavallisesti suoritetaan käyttämällä asy-löivina aineina karboksyylihappo-anhydridiä tai karboksyylihappo-kloridia.
Formyylioksijohdannaisten valmistamiseksi käytetään seka -anhydride jä (muurahais-etikkahappo-anhydri). C^-, C^- ja C^^-asyylioksi-pros-taglandiinianalogeja ja niiden estereitä valmistetaan samalla tavalla halutusta PGF-esituotteesta.
Erilaiset modifikaatiot ovat mahdollisia tämän keksinnön mukaisten prostaglandiinien ylemmässä sivuketjussa. 5-tetratsolyyliosuus voidaan sijoittaa (^-asemaan, kuten esitetään US-patenttihakemuksessa 177102 (jätetty 1,9.1971) sekä siihen liittyvissä esimerkeissä. Esim. voidaan yhdiste Θ reagoittaa((4-tetratsol-5-yyli)-n-butyyli)trifenyylifosfoniumbromidista ja natriummetyylisulfinyylimetidistä johdetun ylidin kanssa C^-tetratsoli-substituoidun yhdisteen 9 saamiseksi. 9 tn muuttaminen vastaaviksi prostag-landiineiksi tapahtuu kuten edellä on kuvattu.
Toinen ylemmän sivuketjun modifiointi, joka voidaan suorittaa tämän keksinnön mukaisissa prostaglandiineissa, on karboksylaattioeuuden (^-asemassa korvaaminen karboksimidi- tai karboksisulfonamidiosuudella. Menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty USA-patenttihakemuksessa n:o ,8 5891 2 260518 (jätetty 7*6.1972) ja siihen liittyvissä esimerkeissä. Esimerkiksi voidaan 8 saattaa reagoimaan (metaanisulfonyyliaminokarbonyyli-n-butyyli)-trifenyylifosfoniumbromidista ja natriummetyylisulfinyylimetidistä johdetun ylidin kanssa C^-N-metaanisulfonyylikarboksamidilla substituoidun yhdisteen 9 saamiseksi. 9:n muuttaminen vastaaviksi prostaglandiineiksi tapahtuu kuten edellä on kuvattu.
Vaihtoehtoisesti voidaan tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä valmistaa esimerkiksi kaavion B yhdisteistä 9 ja 10 reaktioilla sopivien sulfonyyli-isosyanaattien kanssa, mitä seuraa hydrolyysi laimealla hapolla.
Edellä esitetyissä menetelmissä, haluttaessa puhdistusta kromatografi-sesti kuuluvat sopiviin kromatografisiin . kantaja-aineisiin neutraali alumiinioksidi, piihappogeeli ja fluorasil. Kromatografia suoritetaan sopivasti reaktioon nähden inerteissä liuottimissa, kuten eetterissä, etyyliasetaatissa, bentseenissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, sykloheksaanissa, n-heksaanissa ja metanolissa, kuten edelleen kuvataan seuraavissa esimerkeissä.
Huomataan, että edellä esitetyt kaavat kuvaavat optisesti aktiivisia yhdisteitä. On kuitenkin selvää, että vastaavat rasemaatit osoittavat arvokasta biologista aktiivisuutta niiden sisältämän yllä mainitun biologisesti aktiivisen optisen isomeerin vuoksi ja on tarkoitus, että edellä esitetyt kaavat sekä tässä että patenttivaatimuksissa sisältävät tällaiset rasemaatit.
Raseemisia seoksia valmistetaan helposti samoilla menetelmillä, joita on käytetty optisesti aktiivisten muotojen syntetisoimiseen, pelkästään korvaamalla optisesti aktiiviset lähtöainemateriaalit vastaavilla raseemisilla esituotteilla.
Lukuisissa in vivo- ja in vitro-kokeissa on havainnollistettu, että uusilla prostaglandiinianalogeilla on selektiiviset fysiologiset aktiivisuukdet jotka ovat verrattavissa luonnon prostaglandiinien osoittamiin aktiivisuuksiin.
Näihin kokeisiin kuuluu mm. vaikutuskoe marsun kohdusta, marsun sykkyrä-suolesta ja rotan kohdusta eristettyyn sileä-lihakseen, ripulin stimulointi hiirillä, histamiinilla aikaansaadun keuhkoputken kouristuksen inhiboiminen marsulla, vaikutus koiran verenpaineeseen, ruuansulatushapon erittymisen inhiboiminen rotalla ja koiralla, lipolyyttisen rytmihäiriöitä vastustavan aktiivisuuden inhiboiminen, sydäntä stimuloiva aktiivisuus, kollageenilla tai ADPrllä indusoidun verihiutaleiden kasaantumisen inhiboiminen rotilla ja marsuilla luteolyyttisten ja ei-luteolyyttisten mekanismien kautta.
Näissä kokeissa havaitut fysiologiset vastavaikutukset ovat hyödyllisiä määritettäessä koeaineiden käyttökelpoisuutta erilaisten luonnollisten ja patologisten ilmiöiden käsittelyssä. Tällaisia määritettyjä käyttöaloja ovat: antihypertensiivinen aktiivisuus, keuhkoputkea laajentava aktiivisuus, ,9 5891 2 antitrombogeeninen aktiivisuus, vatsahaavaan vaikuttava aktiivisuus, aktiivisuus sileä-lihakseen (käyttökelpoinen raskautta ehkäisevänä aineena, synnytys-polttojen indusoijana sekä keskenmenoa aikaansaavana aineena) sekä raskautta ehkäisevä aktiivisuus sellaisen mekanismin esim. luteolyyttisten mekanismien kautta, joka ei vaikuta sileä-lihakseen, sekä lisääntymiskierron synkronointi maat alous eläimillä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä on selek- tiivisemmät aktiivisuusprofiilit kuin vastaavilla luonnossa esiintyvillä
Prostaglandiineilla ja ovat monessa tapauksessa voimakkaampia ja osoittavat pitempää vaikutusaikaa. Esimerkiksi 15-(2-indanyyli )-U/-pentanorprostaglandiini 11a, joka osoittaa marsun kohdun sileä-lihasta stimuloivaa aktiivisuutta, joka on verrattavissa PGFOJ :aan, on vain 8 % marsun sykkyräsuolta stimuloivasta aktiivisuudesta ja on vähintään 30 kertaa aktiivisempi kuin PGF keskenmenoon aktiivisuudessa rotilla.
PGF^in, PGF^:n ja 13,1 U-dihydro PGF^ :n 15-substituoidut-w-pentano-prostaglandiinit ovat samalla tavalla selektiivisiä sileä-lihasta stimuloivaan aktiivisuuteen nähden.
Erilaiset modifikaatiot tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen prostaglandiinien ylemmässä sivuketjussa eivät sinänsä muuta perusbiologista aktiivisuutta, vaikka ne voivat lisätä edelleen selektiivisyyttä ja vaikutuksen kestoaikaa ja alentaa nyrkyliisyyttä.
Erityisen käyttökelpoisia syntyvaisyyden säännöstelyyn, keskenmenon aikaansaamiseen ja synnytyspolttojen aikaansaamiseen ovat E0- ja F^-sarjojen 15- (2-indanyy li) -i^-pentanorprostaglandiinit, 15“ (1 »2,3 »^-tetrahydronaftyyli) -\i>-pentanorprostaglandiinit, 17“(1-adamantyyli)-u/-trisnorprostaglandiini ja 16-(1-adamantyyli )-di>-tetranorprostaglandiinit, mikä perustuu voimakkaaseen sileälihasta stimuloivaan aktiivisuuteen ja keskenmenoa aikaansaavaan aktiivisuuteen rotilla ja samanaikaisiin alentuneisiin verenpaine- ja ripulivaikutuksiin.
Samoin ovat PGE^, PGFg^-13, ll+-dihydro PGF^-sarjojen substituoidut-ti) -pentanorprostaglandiinit käyttökelpoisia syntyväisyyden säännöstelyssä, mukaanlukien keskenmeno ja synnytyspolttojen aikaansaaminen niiden selektiivisen sileää lihasta stimuloivan aktiivisuuden perusteella. Uudet prostaglandiinit, joilla on β -liydroksyyli C-15:ssa ovat yleensä vähemmän voimakkaita, vaikkakin usein selektiivisempiä kuin vastaavat c(-hydroksyyliepimeerit. Lisäksi ovat prostaglandiinit, joilla on /Brhydroksyyli C-15:ssa arvokkaita välituotteita sellaisille prostaglandiineille, joissa on c(-hydroksyyli C-15:ssa uudelleenkierrätysproses-sin kautta johon kuuluu hapetus ja pelkistys C-15:ssa. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla prostaglandiinianalogeilla, jolloin mainitut prostaglandiinit edustavat E- tai F-sarjoja» on hyöctyllisiä syntyväisyyttä säännösteleviä 2° 5 8 91 2 ominaisuuksia ja ovat edelleen käyttökelpoisia synkronoitaessa lisääntymis-kiertoa eläimillä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla 15-metyyliyhdisteillä on sama aktiivisuusprofiili kuin sellaisilla uusilla prostaglandiinianalogeil-la, joissa R on vety ja joista ne on johdettu. Niiden erityinen käyttökelpoisuus on riippuvainen siitä seikasta, että niiden vaikutusaika on suuresti lisääntynyt niihin yllämainittuihin yhdisteisiin nähden, joissa R on vety ja sellaisissa tapauksissa, joissa tämä on oleellista, pidetään tavallisesti edullisina 15-metyyliyhcListeinä. Prostaglandiinianalogeilla, joilla on beta-hydroksyyli C^:ssa ja joissa on C^-metyyliryhmä, on samanlainen vaikutus kuin niiden epimeereillä. Muutamissa tapauksissa ylittää kuitenkin näiden yhdisteiden osoittama selektiivisyys epimeeriyhdisteiden selektiivisyyden.
Terapeuttiset vertailukokeet I Suoritetut kokeet A. Spasmodinen vaikutus marsun eristettyyn kohtuun: koe osoittaa kohdun ärsytyksellä aikaansaadun syntyvyyden säännöstelyaktiviteetin.
B. Marsun suojaaminen histamiinin aerosolina annettua myrkyllistä annosta vastaan antamalla lääkettä aerosolina: koe osoittaa bronkodilataattoriaktivi-teetin.
C. Nukutetuille koirille annetun lääkkeen hypotoninen vaikutus: koe osoittaa hypotonian vastaisen aktiviteetin.
B. Diarrean aiheuttaminen hiirille: kokeella saadaan selville prostaglan-diinien aiheuttamat tavalliset sivuvaikutukset.
2. Pentagastriinilla stimuloidun vatsahapon erityksen esto: koe osoittaa sekreetion vastaisen (haavauman vastaisen) aktiviteetin.
F. Abortiivinen aktiviteetti rotilla: koe osoittaa kohdun ulkopuolisella ärsytyksellä (esimerkiksi luteolilla) aikaansaadun syntyvyyden säännöstely-aktiviteetin.
II Tutkitut yhdisteet
Vertailuyhdisteinä käytettiin luonnon PGE^ta ja PGF^:a, joista on julkaistu lukuisten farmakologisten ja kliinisten kokeiden tuloksia.
1) l6-adamantyyli-ft)-tetranor PGEg on selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGEg syystä, että sillä on suuri kohtua stimuloiva aktiviteetti ja alhainen bronkodilatorinen, hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.
2) 15-epi-l6-adamantyyli-ib-tetranor on selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGEg syystä, että sillä on suuri kohtua stimuloiva aktiviteetti ja alhainen bronkodilatorinen, hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus .
3) ΐβ-adamantyyli-Ui-tetranor PGF,^ on selektiivieeiapi syntyvyyden säännöste- ai 5891 2 lyyn sopiva aine kuin PGFg syystä, että sillä on suuri kohtua stimuloiva aktiviteetti ja pienempi hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.
1+) 17~adamantyyli-fi,rtrisnor PGEg on selektiivisempi sekreetion vastainen (haavauman vastainen) aine kuin PGEg syystä, että sillä on suurempi sekreetion vastainen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva, bronkodilatorinen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.
5) 17-adamantyyli-ui-trisnor PGFg^ on selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGF^ syystä, että sillä on suuri abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva, hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.
6) 15-(2-indanyyli)-£^-pentanor PGEg ai tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGE2 syystä, että sillä on suuri abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva, hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.
7) 15-(2-indanyyli)-ft>-pentanor PGFg^ on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGF_ syystä, että sillä on suurempi abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva ja diarreaa aiheuttava vaikutus.
8) 15“&£fa)-1,2,3,l* -tetrahydronaftyylj^ -«/-pentanor PGE,, on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine syystä, että sillä on suurempi abortiivinen aktiviteetti ja alhainen bronkodilatorinen, diarreaa aiheuttava ja sekreetion vastainen vaikutus.
9) 15-£2-£(R)-1,2,3,^-tetrahydronaftyyli^ -<</-pentanor PGF^ on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGF^ syystä, että sillä on suurempi kohtua stimuloiva ja abortiivinen aktiviteetti ja alhainen hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.
10) 15-£2-/!s)-1 ,2,3,^-tetrahydronaftyyli7^-il>-pentanor PGFg^ on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine syystä, että sillä on suurempi abortiivinen aktiviteetti ja alhainen diarreaa aiheuttava vaikutus.
11) 15“ (2-indanyy li) -o>-pent anor PGF*, -p-bi fenyy li esteri on tehokkaampi ja selektiivisen®! syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine syystä, että sillä on suurempi abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva, hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.
12) 15-^£-(S)-1,2,3,1»”tetrahydronaftyyli7^-it/-pentanor PGEg-p-bifenyyliesteri on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine syystä, että sillä on suuri abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva ja diarreaa aiheuttava vaikutus.
13) 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-15-(2-indanyyli)-<i>-pentanor PGF2c< on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGF^ syystä, että sillä on suuri abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva ja diarreaa aiheuttava vaikutus.
22 5891 2 „ w w «
, <M OJ OJ
ΰΰ CG CM O O O /--\ CM CM O CD CD CD/ ~ \ \Φ>\φ\ρ\9 [f U fc>
s A )( /> <3 U P )}S
I A J~{· A °<J S'U °Po (J
I °-X-j..D ^-i.D A -½ S - 8< I
w O
o O O S3 o o o <-00 [>o
<H
<! Il II I I·
Ή CO r-i W rH W
> *g o 3 o d o o) CO -P tO +3 tO +3 0) +J . O +J +3 m ·η a) aj ο ·η <u o5 *h φ e3
<£ O OH » CM DH B O (UrHtO
Ό p
• LT\ if\ W\ lf\ if\ UP, O
S \J v V V V OJ
. o o o *1.
p CM CM CM O O «- • Λ λ. A “ ** ·>
PQ -* «- O
Η ή H In Λ i, A 2*g ?·Εί
p O oj o ai o «J
• to +3 CO -P to .p CM +5 . -P +3 • Ή 1) B ·Η (I d ·Η 4) cd
O PO PO <11 iH CO O O H to O H) H M
a! • o o
DO O
• *- «- „ o
CM I I PO PO
• O PO Oli «
O U~\ PO PO PO
G
ai ai
-P
CO
o X G CM0'1 J-IP, MD t—
O O O O
<0 -—f CM U"\ MD PO »— i—
>» >5 ' >> L 1 T
. -1-3 ·!-> t *03 PO o -3- fto H H CO rH PO »- *— no to :0 *” SO »- — *~
^ S O ^ ^ ^ ^HCM^OI
•g rH CM IS 3 rw . H H tf $ g 3 S
‘g £ S A ^ if fc *w | * £ * p cm i oj £ ft S S? S ^ g it G G MO -P 3, G CM G CM X) O 030
a> 3 g i- l- s h 5 o GG OG
0) s o i 3 |o eGBG -H 3 a 3 p 53 ·ηγ SS ® o 5 2 ι-p ·η+3 to 'ö 3 cm -h S ® SÖSÖ cm o ig .p aj G φ ,_| CM <0 G 3 CO 3t0 Φ CMO) TD l+> | XW I +3 I -rl l-H I p4 ' Ω, XC MO 03 UP> 5 G* MO <13 C~— f-« C— in LTN | | | X ”-+3 +3 ft ^ +3 +3 ^-+3 '" S UM ‘Pj S3 5 891 2 I * ® ® ^ 3- 3v-a © © //0\ (V°) °/\ °) o" _ o" . ' 7<o) \W }0 ?<Z> ((0} to <^<b )>8 u 1¾ j >s i 0 y h )T ^ 0 o \—I '—--o a 'o a Ä
<IH
fr» O O O O Co COO O O Co Ο ο o on Cm T l““ τ— τ α} <υ I I ii ii Λ £ to O H W HU) HOT V, < on S’ -H g -H o> -H > g o§ £ δ £5 ° *
00 -p W .p Cfl -P UJ A
j > j ·> 11 7" t3 ·η <υ cfl ·η a; cd ·η <u a5 yj
. (D H W (D H (0 Q) rl tO
® O o o o o 2
t— ϊ— T- W
V V v
u. T T
Q. '—^ --- . o o pq r- r-
0 II II II I S
H tn HW Hen am r° 1) ·Η ® ·Η 4J ·Η <υ ·Η • ► ζ > > > ί> >> pq θα) οα) θα) 55 • W-P tn a tn a a -p +3 h ti . ·η <u α) h a> a) ·η ω a! ·η ω e> o a)Hra aiHtn a>Htn a5 0 Q_J N—
. \0 ΙΓ\ 1- K
o m t- oo t- o ö a a> <u a to ή3 »5 go σ\ o »— o o o o °n eh co
To o T T T
• on tr\ c- -=f OO Λ P< o o o c\) on I 03 c\i too . »- -L »- a) i-
Jfe .1¾ δ I b tu
Ά O «Sh Ο I ·Η ΗΟ·Η IP
CO 5 It cotdd coed — P 3 d H I is o “öaj «d<3 ·> d 3 ·Η (Τ<υ »des coac • H -OP --o-p I-O+J H ” -P N OP K l d§ θ I il ö I H ö l h a >> co to ·> p d Ö -HI.S5 •h co a a; co a <u co a tu >> a tu -3 «! Ϊ tnikid c i & P< · p« · j? P* s sp ·jj I >> fa » i co § a ®P^CMWP^ «f Φ ?pb P oT P1 ts yF?* ds<2 .^2¾5. -¾sGm ^ • H I H Wo I H CO W I H CO — H -H Q I H C0r* ο ^ TT H ru
t3 i h t»j p i -^t t»> a Tj >> a I o h r Jr >Lw C a o h sL
a ιλ · S o lpn » Se> λ ·βο i^tui ιλ - bo laTlbS
£ r- on a d r-on-p a »-maa »-a a »-m aa-p coi-bffa 2k 5891 2
. te — > o cd o +3 P
o
Il X!
O
CM Pd W
S cd
Ph P
.p 0) " a cm ä
W ft O
ft O
rt t
Il ä u" “o a) cm o ·· W <-
öp O
3L ft it
* O ·*> CM
G o td ft g h- > o g —' aJ ft
P P
xl G G * O (U Φ o
,id G H P
h cd tn G G d)
r*> ® cd M
oJ +3
-P H -P X
p o a> ω ö s tn -p ·η -h g tn t> to · p •H » ft —h 3
Sh 0J O ,Sd <U MD O Ή Cd
cd *- *- «i H
BO * > H
tn o il *—' *h tn ai p
Sh H II CM tn O cd ft w g Sh ö O Op cm ft g —
G W — ,id O
O 0) O -HO
orofttnej’- *- m ^ g > o p n
Il G G g :<d g <u M > tr
ΪΓ 3 IU -H :a) CM
cvi -h tn cd p ft ft H a> > tn o O O CU 11 Ph ft tn g td O -rH > Cd c\|
CM G ® cd H H
W ai ft P rH O
O cd G P ·Η ft ft tl) 3 P ^
— G G Φ O
•'"S <U X! G tn tn o s» ·η g g g cd :cd p P tn G P g g cd : td tn Λ! jd a g h >> ·η •H <U ·Η H P Cd cd G O *ri *H >
> -H M G G
H -H tU G
G cd —« "H (U
ω cd . X3 G G
g g > _ o -h •H P S ft "O G . cd td ·η
Q <U -H <u Xj -H
B tn G CO p
tn o w) G tn G
cd G ,¾ cd p O
w* Λ Ίϊι ’-ö > eJ
G S -- G G G
as g a> a> as
G -H O G G G
• H xCÖ r* ·Η ·Η »H
H in J-» »H fH rH
H :β} «5 H H H
<D td m 0) O <D
a> s >> a> a> p -h a -p -p -p 5 3 | -9 -9 Ί
M P K W W M
cd x> Ο Ό (U dn 25 5891 2 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät uutta yhdistettä ja niitä voidaan annostella samoin kuin luonnon prostaglandiineja eri tavoilla, kuten 5a ^onee n, ^ah aJ^s e e n, ihon ai ai s e s 11, s uun k aut ta, emät 11 me e n, i nt r a— ja ekstra-amnioottisesti.
Keskenmenon aikaansaamiseksi voidaan tämän keksinnön mukaisesti valmistettua 15-substituoitua-t0-pentanorprostaglandiinia, kuten 15-(2-indanyyli)-u'-pentar.crprostaglandiinia sisältäviä tabletteja tai vesisuspensiota tai alkoholi-liuosta annostella suun kautta noin 0,1-20 mg käsittävinä annoksina, käyttäen 1-7 päivittäistä annosta. Emättimeen tapahtuvaa annostusta varten on sopiva annosmuoto laktoositabletit tai samalla aineella kyllästetty tempooni. Tällaisiin kasittelyihin olisivat sopivat annokset noin 0,1-20 mg/annos, käyttäen 1-7 päivittäistä annosta. Intra-amnioottisesti annosteltuna on sopiva annos-muoto vesiliuos, joka sisältää 0,05-10 mg/annos, käyttäen päivittäin 1-7 annosta.
Sopiva annosmuoto ekstra-amnioottiseen annostukseen on vesiliuos, joka sisältää 0,005-1 mg/annos, käyttäen päivittäin 1-5 annosta. Vaihtoehtoisesti voidaan tämän keksinnön mukaisia 15-substituoituja-ttf-pentanorprostaglandiineja infusoida suoneen keskenmenon aikaansaamiseksi annoksina 0,05-50 ;ug/min. 1-2U tunnin aikana. Lisääntymiskierron synkronoimiseksi porsailla, lampailla, lehmillä tai hevosilla, annostella liuosta tai suspensiota, joka sisältää 0,03-30 mg/päivä 15-substituoitua-W-pentanorproet^glandiinia, ihonalaisesti 1-H päivän ajan.
Minkä tahansa ylläesitetyistä annosmuodoista ja minkä tahansa lukemattomista muista mahdollisista annosmuodoista valmistamiseen voidaan käyttää erilaisia reaktioon nähden inerttejä laimentimia, lisäaineita tai kantaja-aineita. Tällaisiin aineisiin kuuluvat esim. vesi, etanoli, gelatiinit, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit , kumit, polyalkyleeniglykolit, petrolihyytelö, kolesteroli ja muut lääkkeitä varten tunnetut kantaja-aineet. Haluttaessa voivat nämä farmaseuttiset koostumukset sisältää lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, stabiloivia aineita tai muita terapeuttisia aineita kuten antibiootteja.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Näissä esimerkeissä ovat kaikki lämpötilat ilmaistu Celsius-asteina, kaikki sulamis- ja kiehumispisteet ovat korj aamattomia.
26 5891 2
Esimerkki 1 9a,lla,15a-trihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-<A>-pentanor- prostadienoiinihappo
Liuosta» joka sisälsi 602 mg 9«-hydroksi-lla,15a-bis-(tetrahydropy-ran-2-yylioksi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-traae-13-U)-pentanorprostadienolini-happoa 10 ml:ssa jääetikan ja veden seosta (63:33)· sekoitettiin typessä huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten pyöröhaihdutta-jassa. Saatu raaka öljy puhdistettiin kolonnikromatograafisesti piihappo-geelillä (Mallinckrodt CC-7 100-22 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoi-misen jälkeen koottiin 9a,lla»15a-trihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13”W- trisncrprostadienoiinihappo valkeana kiinteänä aineena, joka painoi 156 mg (39 $>) ja joka suli lämpötilassa 114-113° (etyyliasetaatista).
Tuotteen IH-spektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5»77 yu happo-karbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,23 yu trane-kaksoissidokselle.
27 5891 2 on ΤΓ 77 υ on on § on S o ^ r-i H — H —' -—
«— O O O
I S3 M A W AA.
S o o o o ___ —' LCN —' l/N LTs
CM OJ OJ
LT\ O "O " " +3 t— t— o c— o o O Os 0\ *- <3\ r-
t . A A (t A A A
3 CM LA -3· O -Λ -3 | r- o OO ·— OO ao 03 f— t— « t— « »
IH T- r- ITS ·— l/N LA
O o l/N ao on \o o T 7
On L/N l/N β S ON " >>“ >> Ö « ·ο I on t-j t— t-j e <u A rHOfO-HVDr-l-HÖ
m :0 CT\ · 50 r- tO fg »H
cd cd H <d
O H
A o
A
*I ö ai 1 Λ <υ «d β > m
'cd II II
S 11¾¾¾¾¾¾¾
cd i—I I—I
cd
•H
cd
U
tn
S3 O
CM -P
8 < I
/ ~c 8 \ e s
\ \~g Ö OO-^CMCMP
.. ) 4 I
t> \ / O
9 g / i 1
h '—U> I
| I
i—I Λ *H
rH 5 »H
•rl Ή
O A
•ra β β
•H »H
* t H
tCÖ *H O
p mg
•H O
Φ O ·Η ·Η ·Η *H .Jxj .p +3 r-Ι »H rH r—l 3 •H 3 g k k £ f
•d S, M-J +3 -P +3 +3 -H
s S f 1 i 1 1 s a 3 s 1 i s s
+3 β i/n "d τ3 τί τί W
• H *rl *— cd cd cd cd β I I I I I I -—- S «aJCMCMr-r-'-r-cd 28 5891 2
Esimerkki 2 9-okso-lla,15a-dihydroksi-15-(2-indanyyli)-ci8-5-tran8-13-u>-penta- norprostadienoiinihappo
Liuosta, joka sisälsi 1,11 g 9“Okeo-lle,15e-bis-(tetrahydropyran-2-yyliokBi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-u>-pentanorpro8tadienoiinihappoa 15 ml:8sa jääetikan ja veden seosta (6505)» sekoitettiin typessä huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan, väkevöitiin sitten pyöröhaihduttajassa. Saatu raaka öljy puhdistettiin kolonnikromatograafisesti piihappogeelillä (Mallin-ckrodt CC-4 100-200 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien jälkeen koottiin 9-okso-lla,15a-dihydroksi-15-(2-indanyyli)-cie-5-traae-13-t*>-pentanorproeta-dienoiinihappo valkoisena kiinteänä aineena, joka painoi 288 mg (37 $>) ja joka suli lämpötilassa 110-112° (etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).
Tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaita absorptioita kohdassa 5,68 ^u ketonikarbonyylille ja kohdassa 5»84 ^u happo-karbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,25 ^u trans-kaksoissidokeelle.
29 5891 2 ^ o o o o o o T— t— t“ t— t— t— t— I _ ON ON ON ON ON On
S
(J A A A A A A
^ O O O O O O
*“ o «- «“ O *“ 4-3 C“— h- t*- t— t*— ΙΟ r- r- r- r* !- r- >
£_| A A A A A A
Oi O O ΙΓΝ LTN ΙΓΝ ΙΓΝ l .3· p"i m m en « t— t— t— t— t— t— I—t T- t— t- <— »- Τ Ο vo O! >» T >»>>>,!>, α> ö
• ·ι-3 ΙΓΝ •'-S ·<-3 -r-3 "~3 C QJ
Ph rHCMrHr—|γ-|γΗ·γ-Ι0 W JO :0 :0 SO sO P ·Η s §
pH CG
O rH
Ph O
Ph o i Ä 0) ia) β > 0)
'ti II II
S £00¾¾¾¾¾ cö
rH
3
W -H
CM ^ O a) r < ä \ Ö o
N CM "S
/ K s / CJ o
\ Vg I
/ / p / \\ Ö 00»-n-CNJCM p ( > 5 ;-f 3 Ϊ J -s
ö OS
s I
•3 νθ tn * « -ä
§ s I
<6 >* M
s 13
H -H
« I H
sai 2 £ 5-8 $ ° 3 ά h s ä .s g s £ £ £ £ f
t) S ·Η +a -P -p -P -H
f, s f i s I s s
^ « VO S S S S +J
α) Ό ·> a co d cd ta _> CitnOOOOw ·η n—' cd «J e) cd 3 i i i i i i g < CMCM'-’-’-'-n) 30 5891 2
Esimerkki 3 p-bifenyyli-9-okso-lla,15a-dihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trane- 13-(b-pentanorprostadienoaatti
Seokseen, joka sisälsi 60 mg (0,15 mmoolia) 9“Okso-ll'»,15e-dihydrok-si-15-(2-indanyyli)-ci8-5-trans-13^<**pentanorprostadienoiinihappoa ja 255 »g (1,5 mmoolia) p-fenyylifenolia 6 ml tasa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 1.65 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidin liuosta metyleeniklo-ridissa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan typessä ja sitten väkevöitiin. Kiinteä jäännös puhdistettiin piihappogeelillä (Baker, "Analyzed" 60-200 mesh) kromatograafisesti käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen koottiin kiinteä p-bifänyyli-9-okso-lla,15«-dihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-a>-pentanorproetadienoaatti,joka painoin 43 mg ja suli lämpötilassa 103-104»5° (metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta).
Tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaita adsorptioita kohdassa 5.65 yu ketonikarbonyylille ja kohdassa 5*70 yu esterikarbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,35 yu trans-kaksoiseidokselle.
Esimerkki 4 p-bifenyyli-9-okso-lla,153-dihydroksi-15(2-indanyyli)-cis-5-trans- 13-ω-ρ entanorpro stadi enoaat t i
Seokseen, joka sisälsi 60 mg (0,15 mmoolia) 9-okso-lla,158-dihydrok-si-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-U^pentanorprostadienoaattia ja 255 ®g (1,5 mmoolia) p-fenyylifenolia 6 mlsssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 1,65 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridis-ea. Seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa typessä ja väkevöitiin. Kiinteän jäännöksen puhdistaminen piihappogeelillä (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kromatograafisesti käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seokeia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen koottiin kiinteä p-bifenyyli-9-okso-lla,15£-dihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-i*>-pentanorprostadienoaatti, joka painoi 34 mg ja suli lämpötilassa 98-100° (metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta).
Tuotteen IH-spektri (KBr) osoitti voimakkaita absorptioita kohdassa 5.66 yu ketonikarbonyylille ja kohdassa 5,77 yu esterikarbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,35 yu trans-kaksoissidokselle.
Esimerkki 5 p-bifenyyli-9a»lla»15d-trihydrokei-15“(2-indanyyli)-cie-5-trans-13- ω-pentanorprostadienoaatti
Seokseen, joka sisälsi 60 mg (0,15 mmoolia) 9a,lla,15<x-trihydroksi- 3' 5891 2 15-(2-indanyyli)-cis-5“trans-13-fi/"pentanorprostadienoaattia ja 255 mg (1,5-mmoolia) p-fenyylifenolia 6 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 1.65 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiliuosta metyleenikloridissa. Seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa typessä, sitten väkevöi-tiin. Kiinteän jäännöksen puhdistaminen piihappogeelillä (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kromatografisesti käyttäen kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia eluointiaineina tuotti vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen kiinteän p-bi fenyy li-9°f, 11*, 15</-trihydroksi-15~ (2-indanyy li) - ci s~5“t rans-13 ~W -pentanorprostadienoaatin, joka painoi 1+1 mg ja suli lämpötilassa 13^-135° (metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta).
Tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaan absorption kohdassa 5,68 μ esterikarbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,35 μ trans-kaksoissidokselle.
Esimerkki 6 p-bi fenyy li-9-x, 11 °<, 15/0-trihydroks i-15“ (2-indanyy li)-ci s-5~trans-13”u/ -pentanorprostadienoaatti
Seokseen, joka sisälsi 60 mg (0,15 mmoolia) 11<<, 1%>(-trihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-i(/-pentanorprostadienoaattia ja 255 mg (1,5~ mmoolia) p-fenyylifenolia 6 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 1,65 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidin liuosta metyleenikloridissa.
Seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa typessä, sitten väke-vöitiin. Kiinteän jäännöksen puhdistaminen piihappogeelillä (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kromatograafisesti käyttäen kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia eluointiaineina, tuotti vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen kiinteän p-bi fenyy 11-9^, 1 H, 15/$-trihydroksi-15“(2-indanyyli )-cis-ö-trans-S-U^pentanorprostadienoaattia, joka painoi Uo mg ja suli lämpötilassa 98-100° (metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta).
Tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5.65 μ esterikarbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,20 μ trans-kaksoissidokselle.
32 5891 2
Esimerkki 7 N-metaanisulfonyyli-9a,lla,15a-trihydroksi-15-(2-indanyyli)-cie-5- trans-15-u>-pentaaorprostadienainidi
Liuosta, joka sisälsi 500 mg N-metaanisulfonyyli-9a-hydroksi-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-15-w-penta-norprostadienamidia 10 ml:ssa jääetikan ja veden seosta (65:35)» sekoitettiin typessä huoneen lämpötilassa 1Θ tunnin ajan ja väkevöitiin sitten pyö-röhaihduttajassa. Saatu raaka öljy puhdistettiin kolonnikromatograafisesti piihappogeelillä (Hallinckrodt CC7 100-200 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen koottiin N-metaanisulfonyyli-9a(11a,15a-trihydroksi-15--(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-t*>-pentanorprostadienamidi viskoosina öljynä, joka painoi 257 mg (69*6 #).
Tuotteen IE-spektri (CHC1-) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa • 1 ^ i 1705 cm karbonyyliryhmälle ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 965 cnTA trane-kak8oi88idokselle.
33 5891 2 r—s
rH
a o —' μ -P Λ _ s? O i1S O ^
> '-r t'· H
a 1. ^ i J a « r
fi O O
M O r'-. r1 rH rH O' • c · o> c ϋ φ » 1 H Sj
p, VO Η -H
° a s >» 3 ö • rH a)
m rH rH O rH
cm :o :o p, o Ή P, 11
© I
Xi « :rt a ^ > Φ £ » .
« I a Si 04 j P« P< .
•J ^ a
fH
H
05 •rl
M
O
"rt
=T I
** w 1 · b
C / <4 25=» o ^-rS CD
a / I1 it co I I λ 1 \ s· V\ I \A {j μ / “, Iwo I K J< * >i >~§ i H / V) o rH S / fl O O O 3 Ή 1->-f 3
£> Ä / j H
. °"'\ £
H rt H H
* “ 6 δ s
t0 d Ö rH
•rl Π Cj Ό Ό Ό β Λ Ö fl Η
>» H H rH
I I Ο rt Η H J3 +> nuo •Η
Ρ O O rH
S -p -p rt
•H Φ ' φ I
*H ΗΘΗ p> H H μ p> »cl 1d Φ Q I l +> CO VO vö ^ »tj 1 1 <v c m trv
•r| W W
I ι i ^ -rt OJ CM CM rt 5891 2
Esimerkki θ N-metaanieulfonyyli-9-ok8o-lla,15a-dihydrokei“15-(2-indanyyli)-ciB- 5-trans-13-w-pentanorprostadienamidi
Liuosta, joka sisälsi 371 mg N-metaanisulfonyyli-9-okso-lle,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-I5-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-w-penta-norproetadienamidia 10 ml:ssa jääetikan ja veden seosta (63:33), sekoitettiin typessä huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten pyö-röhaihduttajalla. Saatu raaka öljy puhdistettiin kolonnikromatograafisesti piihappogeelillä (Mallinckrodt CC-7 100-200 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen koottiin H-metaanisulfonyyli-9-okeo-lla,15a-dihydrokei-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-(iV-pentanorprostadienamidi viskoosina öljynä, joka painoi 63 mg (23,8 56).
Tuotteen IR-spektri (CHC1.) osoitti voimakkaita absorptioita kohdassa -1 * -1 1740 cm ketonikarbonyylille, 1720 cm sulfonimidikarbonyylille ja kohdassa 970 cm”^ trans-kaksoiseidokselle.
35 - 5891 2 «,
-—N
r-t a o w o 4» ^ 0 > «3 5 e 1 rt o> g
Mr-4 G, ® h -n a 3 a , rH Cfl
0 rH
Λ © P.
$ § φ I
t& si &
—' pt, :<d C
O _} > to
W
1 I
3 δ Φ / < to
\ d -H
{ s δ, n y§ * 1 to Y 2 1 Γ 8
« \ M
O '-4 4» ' to to ο Λ
rH K O
rH
•Η a o to •O p o
* CO -H
:d a $ £
Φ C
4* 3 «Π ·Η •Η Ή
•to H
* (A in
4» O
•Η Λ
5 O
S .M
rH
Ή <4
rH I
δ ϊ S 2 x( n C Φ
H
«4 N (A
36 5891 2
Esimerkki 9
16- ( 1-adamantyyli )-ll/-tetranorprostaglandiini-F
Typessä ja jäässä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 100 mg (0,233 mmoolia) 16— (1-adamantyyli)-u-'-tetranorprostaglandiini-E2 10 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisättiin jäässä jäähdytetty 300 mg:n natriumborohyd-ridiä liuos metanolissa. Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0° 20 minuutin ajan, sitten huoneen lämpötilassa 1,0 tunnin ajan. Liuos sammutettiin lisäämällä 2,0 ml vettä ja metanoli poistettiin pyöröhaihduttajalla. Saatu vesiliuos ylikyllästettiin etyyliasetaatilla (10 ml), tehtiin happamaksi lisäämällä 10 #:sta suolahappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla (k x 5 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä (5 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Raa’an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kromatografialla käyttäen eluointi-aineina metyleenikloridin ja metanolin seoksia, tuotti 16-(1-adamantyyli)ttf-tetranorprostaglandiini F0 :n (1+9 mg) ja 16-(1-adamantyyli)-fi/-tetranor- prostaglandiini F„ :n (39 mg) f/3 .. ...
Taman keksinnön mukaisia muita prostaglandiini F -analogeja valmis-petaan samalla tavalla vastaavista E-esituotteista.
Esimerkki 10
17— (1-adamantyyli )-tt>-trisnorprostaglandiini F
2P
Typessä ja jäässä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 100 mg (0,225 mmoolia) 17-(1-adamantyyli)-w-trisnorprostaglandiini E2 10 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisättiin jäässä jäähdytetty 300 mg:n natriumboro-hydridiä liuos metanolissa. Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0° 20 minuutin ajan, sitten huoneen lämpötilassa 1,0 tunnin ajan. Liuos sammutettiin lisäämällä 2,0 ml vettä ja metanoli poistettiin pyöröhaihduttajalla.
Saatu vesiliuos ylikyllästettiin etyyliasetaati11a (10 ml), tehtiin happamaksi lisäämällä 10 %:st& suolahappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla (k x 5 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä (5 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Raa'an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kromatografialla käyttäen eluointiaineina metyleenikloridin ja metanolin seoksia, tuotti 17-( 1-adamantyyli )-ti/-trisnorprostaglandiini F :n (28 mg) ja 17-( 1-adamantyyli)-
“K
co-trisnorprostaglandiini F0 :n (28 mg).
2β
Muita tämän keksinnön mukaisia prostaglandiini I)5-analogeja valmistetaan samalla tavalla vastaavista E-esituotteista.
Esimerkki 11
Syklo-oktyyli-9oi, 11tf, 15oi-trihydroksi-17~ (1-adamantyyli)-5-cis-13- trans—ti/~t risnorprostadienoaatti 37 5 8 91 2
Liuokseen, joka sisältää 130 mg (0,30 mmoolia) 9°ς, 11«^, 15^~trihydroksi-17~( 1-adamantyyli )-5-cis-13-trans-i*;-trisnorprostadienoiinihappoa 7 ml: ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään 33 mg (0,33 mmoolia) trietyyliamiinia.
Seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan, sitten lisätään 36 mg (0,33 mmoolia pi-valoyylikloridia. Liuosta sekoitetaan ^5 minuutin ajan huoneen lämpötilassa typessä, sitten lisätään 192 mg (1,5 mmoolia) syklo-oktyylialkoholia ja 225 ^ul pyridiiniä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 2,0 tunnin ajan, sitten laimennetaan etyyliasetaatilla. Laimennettua liuosta pestään vedellä (2 x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x), kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Raa’an jäännöksen puhdistaminen piihappogeelikroma-tografialla tuottaa syklo-oktyyli-9x »1 K» 15°ctrihydroksi-17-( 1-adamantyyli )- 5-ci s-13-t rans -iJJ-t ri snorprost adi enoaatin.
Muita tämän keksinnön mukaisia prostaglandiini-syklo-oktyyliesterei-tä valmistetaan samalla tavalla vastaavista E- tai F-esituotteista.
Esimerkki 12 15-epi-l6-( 1-adamantyyli)-<#-tetranorprostaglandiini :n etyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi 15-epi-l6-( 1-adamantyyli)-u/-tetranorprosta-glandiini E2 (25 mg) 5 ml:ssa eetteriä, lisättiin diatsoetäänin eetteri-liuosta kunnes reaktioseos pysyy keltaisena 5 minuutin ajan. Reaktioseoksen väkevöiminen, jota seurasi jäännöksen piihappogeeli-kolonnikromatografoin-ti käyttäen eluointiaineena kloroformia, tuotti halutun 15-epi-l6-(1-adaman-tyyli)-W-tetranorprostaglandiini Eg:n etyyliesterin, joka painoi 22 mg.
Muita tämän keksinnön mukaisia prostaglandiini-etyyliestereitä valmistetaan samalla tavalla vastaavista E- tai F-esituotteista.
Esimerkki 13
Metyyli-9b< , 11c<,150<c-trihydroksi-l6-(2-indanyyli)-5-cis-13-trans-!xf- tetranorprostadienoaatti
Liuokseen, joka sisältää 75 mg 9ή»11^,15<*-trihydroksi-l6-(2-indanyyli)- 5-cis-13-trans-6i)-tetrano:rprotaäienoiinihappoa 10 ml:ssa eetteriä lisätään diatsometäänin keltainen eetteriliuos (valmistettu N-metyyli-K’-nitro-N-nitrosoguanidiinista) tipoittain kunnes keltainen väri pysyy 5 minuuttia. Liuoksen väkevöinti ja raa'an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kroma-tograafisesti tuottaa metyyli-9^ , 11<x.,15«<“trihydroksi-l6-(2-indanyyli)-5~cis-13-t r ans-tU-t et r anorp roe t adi enoaat in.
Tämän keksinnön muita prostaglandiini-metyyliestereitä voidaan valmistaa samalla tavalla vastaavista E- tai F-esituotteista.
38 5 891 2
Muita tämän keksinnön mukaisia prostaglandiini-fenetyylieetereitä valmistetaan samalla tavalla vastaavista E-ftai 7-·· i tuot tele ta.
i
Esimerkki 14
Syklopropyyli-9a,11a,15a-trihydroksi-15-(2-(l,2,3,4-tetrahydronaf tyyli ) )-5-cis-13-trans-u>-pentanorprostadienoaatti Liuokseen, joka sisältää 82 mg (0,20 mmoolia) 9a,lla,15a-trihydroksi-15-(2-(1,2,3* 4-tetrahydronaftyyli))-5-cis-13-trans-u>-pentanorprostadieno-iinihappoa (12a) 5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään 22 mg (0,22 mmoolia) trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan, sitten lisätään 24 mg (0,22 mmoolia) pivaloyylikloridia. Liuosta sekoitetaan 43 minuutin ajan huoneen lämpötilassa typessä, sitten lisätään 58 mg (1,0 mmoolia^ syk-lopropyylialkoholia ja 150 yul pyridiiniä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,0 tunnin ajan vielä, sitten laimennetaan etyyliasetaatilla. Laimennettu liuos pestään vedellä (2 x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (l x) kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Raa'an tuotteen puhdistaminen piihappo-geeli-gromatografialla tuottaa eyklopropyyli-9a,lla,15a-trihydroksi-15-(2-(1,2,5,4-tetrahydronaftyyli))-5-cis-13-trans-U)-pentanor-prostadienoaatin.
Muita tämän keksinnön prostaglandiini-syklopropyyliestereitä valmistetaan samalla tavalla vastaavista E- tai 7-esltuotteista.
Esimerkki 15 9β,11α, 15a*trihydrok8i-17-(l-adamantyyli )-5-cis-13-trans-u)-trisnor— prostadienoiinihapon tris-hydroksimetyyliaminometaanisuola Lämpötilassa 80° kuumennettuun liuokseen, joka sisältää 319 mg (0,70 mmoolia) 93,lla,15a-trihydroksi-17-(l-adamantyyli)-5-cis-13-trane-(»)-tri8-norprostadienoiinihappoa (12b) 35 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisätään voimakkaasti sekoittaen 86 mg (0,86 mmoolia) trisnor-hydroksimetyyliamino-metaania liuos 0,15 ml:ssa vettä· Seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilassa ja 93,Ha, 15a-trihydroksi-17-(l-adamantyyli)-5-cis-13-trans-a>-tris-norpostadienoiinihapon trie-hydrokeimetyyliaminometaanisuola kootaan Esimerkki 16 9a,lla,15a-trispivaloyylioksi-15-(2-indanyyli)-5-cis-13-trane-u>- pentanorprostadienoiinihappo
Liuokseen, joka sisältää 80 mg (0,2 mmoolia) 9a,Ha, 15a-trihydroksi-15-(2-indanyyli)-5-cis-13-trane-a>-pentanorprostadienoiinihappoa 1 ml:ssa pyridiiniä lisätään 120 mg (1,0 mmoolia) pivaloyylikloridia. Liuosta sekoitetaan 4 tunnin ajan lämpötilassa 43° typessä ja jäähdytetään huoneen lämpötilassa. Sitten liuokseen lisätään 36 mg (2,0 mmoolia) vettä. Sitten liuosta 39 5 8 91 2 sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,0 tunnin ajan, sitten laimennetaan etyyliasetaatilla. Laimennettua liuosta pestään 0,1 normaalisella suolahapolla (2 x), vedellä (1 x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x), kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Raa'an jäännöksen puhdistaminen piihappogeelikromatograafisesti tuottaa 9·λ, 11«*, 150‘,“trispivaJ.oyylioksi-15-(2-indanyyli)-5-ciB-13-trans-fcd-pentanorprostadienoiinihapon.
Esimerkki 17 9-okso-11o^, 15^“bisformyylioksi-15-(2-(5,6-dimetoksi-indanyyli))-5-cis-13-trans-u/-pentanorprostadi enoiinihappo
Liuokseen, joka sisältää U6 mg (0,1 mmoolia) 9-okso-11* ,15‘\“dihydroksi- 15- (2-(5,6-dimetoksi-indanyyli) )-5-cis-13“trans4x>-pentanorprostadienoiinihap-poa 0,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraaniä, lisätään 29 mg (0,33 mmoolia) muurahais-etikkahappoanhydridiä ja 35 mg (0,33 mmoolia) 2,β-lutidiiniä. Liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan typessä huoneen lämpötilassa, sitten lisätään 36 mg (2,0 mmoolia) vettä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 1,0 tunnin ajan, sitten laimennetaan etyyliasetaatilla. Laimennettua liuosta pestään 0,1 normaalisella suolahapolla (1 x), vedellä (1 x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x), kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Raa'an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kromatograafisesti tuottaa 9-okso-11ος,15·Λ~ bi s fornyy li oksi-15-(2-(5 ,6-dimetoksi-indanyyli) )-5-cis-13-trans-<jU-pentanor-prostadienoiinihapon.
Esimerkki 18 9-okso-11 o<, 1¾ -dihydroksi-l6-(2-indanyyli )-13-trans-&rtetranor-prostanoiinihappo
Liuosta, joka sisältää 7*+ mg (0,18 mmoolia) 9-okso-1 W,15o(-dihydroksi- 16- (2-indanyyli)-cis-5-trans-13-to-tetranorprostadienoiinihappoa 6 mi:ssa vedetöntä eetteriä, käsitellään hkö mg:11a (3,6 mmoolia) dimetyyli-isopropyyli-kloorisilaania ja 36,0 mg:11a (3,6 mmoolia) trietyyliamiinia huoneen lämpötilassa typessä U8 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan 0°, lisätään metanolia ja saatua liuosta pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesium-sulfaatti) ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan metanoliin (6 ml), lisätään 5 #:sta palladiumia hiilessä (30 mg) ja saatua heterogeenista seosta sekoitetaan lämpötilassa -22° yhdessä vety-ilmakehässä 1+ tunnin ajan. Suodattamisen (Celite) ja suodoksen väkevöimisen jälkeen liuotetaan jäännös etikkahapon ja veden seokseen(65:35)· Liuosta sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, laimennetaan sitten vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla (1 x). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesium-sulfaatti) ja väkevöidään, puhdistamisen piihappogeeli-kromatografialia jälkeen 9~okso-1 H, 15^-dihydroksi- l6-(2-indanyyli) -13-trans-tU-tetranorprostenoiinihapon saamiseksi.
Muita tämän keksinnön mukaisia prostaglandiini E^analogeja valmistetaan samalla tavalla vastaavista Eg-esituotteista.
ta 58912
Esimerkki 19 N-metaanisulfonyyli-9tX, 11cX> 150-trihydroksi-15-(2-( 5 ,6-dimetoksi- indanyyli ) )-1 3-trans-u/-pentanorprostenamidi
Liuosta, joka sisältää 58 mg N-metaanisulfonyy li-9 o, 1Ify, 15/5-trihydroksi- 5-(2-(5,6-dimetoksi-indanyyli)-5~cis-13-trans-u/~pentanorprostadienamidia 6 ml:ssa vedetöntä eetteriä, käsitellään ΗΛ8 mg:11a (3,6 mmoolia) dimetyyli-isopropyylikloorisilaania ja 36,0 mg:11a (3,6 mmoolia) trietyyliamiinia lämpötilassa 25° 18 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan 0°, lisätään metanolia ja saatua liuosta pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesium-sulfaatti) ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan metanoliin (6 ml), lisätään 5 $"sta~ialladiumia hiilessä (30 mg) ja saatua lietettä hydrogenoidaan 1 tunnin ajan lämpötilassa -22°. Suodattamisen (Celite) jälkeen ja suodoksen väkevöimisen jälkeen hydrolysoidaan tuotetta 2 ml:ssa etikkahapon ja veden seosta (65=35) 10 minuutin ajan, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesium-sulfaatti) ja väkevöidään N-metaanisulfonyyli-9o<,11o,15/6'trihydroksi-15-(2-(5,6-dimetoksi-indanyyli))-13-trans-U/-pentanorprostanoeiinihapon saamiseksi puhdistamisen piihappogeeli-kromatografiällä jälkeen.
Samalla taveilla valmistetaan tämän keksinnön muita prostaglandiini F
tai F. ,-anoalogeja vastaavista Fn - tai F0 -esituotteista.
1P c-Oc d ff
Esimerkki 20
1T_( 1-adamantyyli )-ti/-trisnorprostaglandiini F
Heterogeenista seosta, joka sisältää II7 mg (1,0 mmoolia) 15-epi-17 (1-adamantyyli )-u/-trisnorprostaglandiini FgÄ ja ,5 g aktivoitua mangaanidioksidia 1+5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja väkevöidään 15-keto-17~(1-adamantyyli)-«/-trisnorprostaglandiini F^n saamiseksi, jota käytetään puhdistamatta.
Jäässä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 223 mg (0,50 mmoolia) 15“keto-17-(1-adamantyyli)-u/-trisnorprostaglancLiini F 22 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisätään jäässä jäähdytetty liuos, joka sisältää 669 mg natriumboro-hydridiä 85 ml:ssa absoluuttista metanolia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 20 minuutin ajan lämpötilassa 0° ja 1,0 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, keskeytetään reaktio lisäämällä 6,6 ml vettä. Metanoli poistetaan pyöröhaihduttajalla ja saatu vesiliuos ylikyllästetään etyyliasetaatilla, tehdään happamaksi 10 #:lla suolahapolla ja uutetaan vielä etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesium-sulfaatti) ja väkevöidään. Raa’an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kroma-tografialla tuottaa 17-( 1-adamantyyli)-ii)-trisnorprostaglandiini F,,^:n ja 15-ep.i- 17-( 1-adamantyyli)-U/-trisnorprostaglandiini Y^.n.
, 58912 41
Muut tämän keksinnön 15-epi-prostaglandiinit, joilla ei ole aiempi alkyyli-ryhmää C^:ssä voidaan samalla tavalla muuttaa yllä esitetyllä menetelmällä niiden C^-epimeereiksi.
Esimerkki 21 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)“9ckso-11<y, 150-dihydroksi-l6-(2- ' indanyyli) -U/-tet ranorprostanoiinihappo.
Heterogeenista seosta, joka sisältää 120 mg 2-deskarboksi-2-(tetratsol- 5-yyli) -9-okso-11i>, 15C*t-dihy droks i-16- (2-indanyyli) -5~cis-13~ irans-a'-tetranor-prostadienoiinihappoa ja 12 mg 5 #:sta palladiumia hiilessä 12 ml:ssa absoluuttista metanoiia, sekoitetaan yhdessä vetyilmakehässä lämpötilassa 0° 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan (Celite) ja väkevöidään. Raaka jäännös puhdistetaan piihappogeeli-kromatograafisesti 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-9-okso-110', lö^dihydroksi-16-(2-indanyyli)H^Atetranorprostanoiinihapon saamiseksi.
Yllä esitetyllä menetelmällä voidaan muut yksi-, kaksi- tai 13,1 **-dihydro-2-sarjojen E-, Foe- tai F/3-tyyppiset prostaglandiini-analogit muuttaa vastaaviksi "nolla"-sarjojen analogeiksi.
Esimerkki 22 9-okso-11cx, 15/5-dihydroksi-l6-( 1-adamantyyli)-K/-tetranorprostanoiinihappo
Heterogeenista seosta, joka sisältää 150 mg 9-okso-1 lev, 15/6"dihydroksi- 16—(1-adamantyyli)-5-cis-13“trans-13"U/-tetranorprostadienoiinihappoa (11a) ja 15 mg 5 $:sta palladiumia hiilessä 15 ml:ssa absoluuttista metanoiia, sekoitetaan yhdessä vetyilmakehässä lämpötilassa 0° 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan (Celite) ja väkevöidään. Raaka tuote puhdistetaan piihappogeeli-kromato-graafisesti 9-okso-110e, 15/S-dihydroksi-l6-( 1-adamantyyli)-UAtetranorprostanoiini-hapon saamiseksi.
Yllä esitetyllä menetelmällä voidaan muita yksi-, kaksi- tai 13,1**-dihydro-kaksisarjojen E-, Fcr- tai F/J-tyyppisiä tämän keksinnön muita prostaglandiini analogeja vastaaviksi nolla-sarjojen analogeiksi.
Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
Dimetyyli-2-okso-2-(2-indanyyli)etyylifosfonaatti
Liuosta, jo&a sisälsi 20,1* g (16** mmoolia) dimetyyli-metyylifosfonaattia (Aldrich) 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin lämpötilaan -780 kuivassa typpi-ilmakehässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisättiin 82,6 ml 2,25 molaarista n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (Alfa Inorganics, Inc.) tipoittain 20 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktioseoksen . . - o lämpötila kertaakaan noussut yli -65 · 5 minuutin lisasekoittamisen lämpötilassa “70° jälkeen, lisättiin tipoittain 1**,** g (73,5 mmoolia) metyyli-indaani-2-karboksylaattia sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyi pienempänä kuin -70° (20 minuuttia). 1,0 tunnin -78°:ssa jälkeen, annettiin reaktioseok- 1.2 5891 2 sen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloitiin 20 ml:11a etikkahappoa ja pyöröhaihdutettiin valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali koottiin 50 ml:aan vettä, vesifaasia uutettiin 75 ml:n osilla metyleenikloridia (U x), yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin (75 ml HgO), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin (vesisuihkupumppu) raa'aksi jäännökseksi ja tislattiin, kp. 150-160° (0,1 mm) 17,0 g:n (86,U %) dimetyyli-2-okso-2-(2-indanyyli)etyylifosfonaattia saamiseksi.
Tislatun tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoitti yksinkertaisen viivan kohdalla 7,15 ό aromaattisille protooneille, pariviivan kohdalla 3,76 ό (J = 11 cps) OCH^lle, yksinkertaisen viivan kohdalla 3,25 bentsyyliprotooneil-le, pari viivan kohdassa 3,18 ö (J = 23 cps) PCH^ille ja epämuotoisen kolmi-viivan kohdalla 3,13 ö (J 2 cps) CHC0:lle.
i+3 5891 2 *3
CM
CM
* m ts n3 to 0
x co on OO
cö t— CVJ IPs _____ a n a
on CM CM
AM A
-O tn td Ό a ^ on co P< oo σ\ o
#* Λ A
— on cm on
I A A A A
> Μ Ό Ό cd "en "o un ie— t— t— a ·> * » ö co on on ,»—s *—x
^ CM CM
CM O O
A fk A
0 o o o o o on cm o -a- «- o
CM CM CM
1 I I
• ο σ\ un P« -3- o o\ .M CM CM »- Φ -p ä ·Η ö w <υ tn ä s
G G
C O CM O
C tn O 0) fn cd '-i -e H ei •H j> O td • I-J -p
«*! P
- ö _ a>
:cfl ' /-\ -P
P CM / \ O
IL f w @ ® I
CM / \ H
aj ^ O O <U
+3 O d) o tn •3 S S S _ S < cd 5891 2 kk
Esimerkki II
2«(3c^-p-fenyylibentsoyylioksi-5<*rhydroksi-2^-(3-okso-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)-syklopent-lcc-yyli)etikkahappo, γ-laktoni Liuokseen, Joka oli jäähdytetty jäissä typpi-ilmakehässä ja joka sisälsi 17,2 ml (32,6 mmoolia) 1,90 molaarista n-butyylilitiumin heksaani-liuosta ja 150 ml kuivaa 1,2-dimetoksieteeniä, lisättiin tipoittain 9#2 g (34*3 mmoolia) dimetyyli-2-okso-2-(2-indanyyli)-etyylifosfonaattia. Liuosta sekoitettiin kylmässä 10 minuutin ajan, sitten lisättiin 11,9 g (33*3 mmoolia) tunnettua 2— (3Ot— p—fenyylibenteoyylioksi-5tf-hydroksi-2|3-formyy.lisyk-lopent-le-yyli)-etikkahappo, γ-laktonia. Jäähaude poistettiin; seosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten reaktio pysäytettiin lisäämällä jääetikkaa (pH noin 3)· Seos väkevöitiin ja saatu seos liuotettiin metyleenikloridiin (300 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (lOO ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (50 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (50 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin puolikiinteäksi aineeksi. Haa'an tuotteen uudelleenkiteyttäminen isopropyylialkoholin ja metyleeni-kloridin seoksesta tuotti halutun 2-(3α-ρ-fenyy1ikentsoyy1ioksi-5a-hydrok-si-2β-(3-okso-3-(2-indanyyli)-trans-1-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etik-kahappo, 6-laktonin valkoisina höyheninä, jotka sulivat lämpötilassa I70-I720 ja painoivat 6,85 g (42,8 56).
Tuotteen IH-spektri (CHCl^) osoitti absorptioita kohdassa 1773 cm”1 laktonikarbonyylille, kohdassa 1710 cm**1 esterikarbonyylille, kohdissa 1670 ja 1625 cm"1 ketonikarbonyylille ja kohdassa 975 cm"1 trans-kaksoissi-dokselle.
>»5 5891 2
LA LA LA
c— t— t— C7\ 0\ Os
A Λ A
O O O
CO (M <\J
VO VO MO
A A A
O O O
^ o CO CO
C— Ό VO
1Ö O Λ Λ λ —^ o o o t*— t"— t— s 3 IA o o | t*— t— t— __K ^ e ^
C\J
Ä o \=o °V ^ > V^\ ) o o o 6. /W ® ° \ «b «k ά
\___I Ph t- CT\ PH
m h- >- *— o 0=0 q>
1 VS) O O ^ CM
<u \__/ ä u c ^
O -H
ai Vl rH C? f-I g O njj -r5 Ö •ed ^ -¾ β *H 3d S $33 •3 8 fc
'Ö ·Η +3 -P
£ fas «i i°. i i p ia «d >ö •h — <ö a) 5 . I I 1 - <ί CM *— «- 1*6 5891 2
Esimerkki III
2-(5 ot-p-f enyylibent soyylioksi-5a-hydr oksi-2 β- ( 3 α-hydr oksi-3- ( 2-indanyyli)-trans-l-propsn-l-yyli)syklopsnt-la-yyli)etikkahappo, γ-laktoni ja 2-(3a-p-fenyylibentsoyylioksi-5a-hydroksi-3-(2-inda-nyyli)-)-trans-l-propen-l-yyli)syklopsnt-la-yyli)-etikkahappo, Y-laktoni
Liuokseen, joka sisälsi 6,75 g (14*0 mmoolia) 2-(3a-p-fenyylibentso-yylioksi-5a-hydroksi-28-(3-okeo-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)eyklo-pent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia 67 al:ssa kuivaa tetrahydrofuraania kuivassa typpi-ilmakehässä ympäristön lämpötilassa, lisättiin tipoittain 14,0 ml 0,5 molaarista sinkkiborohydridi-liuosta. 1,5 tunnin huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen lisättiin tipoittain kyllästettyä natriumbi-tartraattiliuosta kunnes vedyn kehittyminen lakkasi. Heaktioeeoksen annettiin sekoittua 5 minuutin ajan, jolloin lisättiin 150 ml kuivaa metyleeni-kloridia. Kuivaamisen (MgSO^) ja väkevöimisen (vesisuihkupumppu) jälkeen puhdistettiin saatu puolikiinteä aine kolonnikromatograafisesti piihappogee-lillä (Baker "Analyzed” Reagent 60-200 mesh) käyttäen eluointiaineina etyyliasetaatin ja eetterin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimi-sen jälkeen koottiin fraktio, joka sisälsi 2,21 g (32,8 # saanto) 2-(3«-fenyy1ibentsoyy1ioksi-5α-hydroksi-2β-(3«-hydroksi-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia ja fraktio, joka sisälsi 1,79 g (26,6 i» saanto) 2-(3α-p-fenyylibentBoyylioksi-5α-hydrok8i-2β-(3 a-hydroksi-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-yyli)syklopsnt-l«-yyli)etikka-happo, laktöniä.
Molempien tuotteiden IR-spektreillä (CHClj) oli voimakas adsorptio kohdassa 1770 cm-1 (laktonikarbonyyli) ja kohdassa 1705 cm**1 (esterikarbo-nyyli) ja keskinkertainen adsorptio kohdassa 970 cm”1 (trans-olefiini).
1ιΤ 5 891 2 ^ Ο Ο ITS LA Ο Ο 1— t— t-— C— t— I On On Os 0\ On On
Q A A A <1 A A
o O LTN IT\ L/Λ LA
+> t*— t— ir— t— t— t-— > T- T- ^ 1- ^
t , A A A A «I A
3 l/V lf\ t/Λ LTV U"\ LTV ·Η
I f— t— t— t— t— t— P
Ρΰ c— c— t— t— t— t— p
|_(A— T-r-T— r-T— CO
cO
p 0) o o w vo t— a 3
LTV OO Φ -H
i— «- β H
J. I r>* ·γΗ
» H ‘r-3 LA ·<~1 Ό "-7> P S
PitAHOOHHrHCd p <3 to >- :0 *- :θ :0 :0 3 Ο
a H
*-» Ο -H
c\j ft β w u 0 ö <υ — W :3 cn V I i \ . Il Ö \\ o p o on
\) « ft -P
rx _. / to S H ^ C / to o o <3 <3 pq PQ 3 o \ /~~~" β .
o/ (U 3
o" \ β P
\_. t .2
\ 3 3 .H
% HP fn op a> O ft p p
π - n β P
°-ui a a) v 3 :3 3 r/yi I afeasasa||s 1 V_y J :3 d) \ / > Ö
ΊΓ S
I I! ·Η ft ryvi & φ KJJ .5 \/ / (U 03
^ rH · H
3 ^ •H 3 ft in 3 to ϊ & 5 P β 00*-^CMCVI 03 ö -P Ö 2 a °
1 2 -H
* s -a rj ^ W β g Ο Η ·Η O O 3 H H P, H 3 aj >» f*» Jn O to
H >? b <u Λί M
H S S Ai 4>
•g -Ö Ό ‘i O
.P, Ö Ö Λ H H
•rt ·γΙ O Q) M
» II -P >» ·Η -rl ω to to 5 to to P ω M M P ·π ·η 2 O O ·Η ·Η ·Η ·Η Μ Pt fn ·Ρ-ΡΗΗ^Η·Ηϊο5<Ι)
H Η . H -P P P P P -H <U
1 ,, s i i 1¾¾ ^ Λ vovo a g a a -h p ·- 2 irvirv'd'O'dOpii.qov — -— 3 3 3 3 P I I I I I I -7 — g *3 CM CM 3 ,Q -3 5891 2 kb
Esimerkki IV
2-(3a# 5a-dihydroksi-2p-(3tt-hydroksi-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen- 1-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo# γ-laktoni
Heterogeenista seosta# joka sisälsi 2#21 g (4,46 mmoolia) 2-(3a-p-fenyylibentsoyyliokei-5a-hydroksi-2 β- (3 a-hydroksi-3-(2-indanyyli)-trans- 1-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia, 40 ml kuivaa tet-rahydrofuraania# 40 ml absoluuttista metanolia ja 0,61 g hienoksi jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia, sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa# sitten jäähdytettiin lämpötilaan 0°. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 4,46 ml 1,0 normaalista suolahapon vesiliuosta. Vielä 10 minuutin lämpötilassa 0° sekoittamisen jälkeen# lisättiin 73 ml vettä# metyyli-p-fenyylibentsoaa-tin samanaikaisesti muodostuessa# joka koottiin suodattamalla. Suodos vä-kevöitiin pyöröhaihduttajassa ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x), yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 924 mg:n (66 f) viskoosia, öljymäistä 2-(3a#5a-dihydroksi-2P-(3a-hydrokei-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia saamiseksi.
IR-spektri (CHCl^) osoitti voimakasta adsorptiota kohdassa 1770 cnT^ laktonikarbonyylille ja keskinkertaista adsorptiota kohdassa 970 cm”1 trans-kaksoissidokselle.
1+9 5891 2
TT
0 10 fr
O CM
w A
O O LT\ LPv LTN LT\ +5 b— t— t1— t— t— 0 On On On On On > » t. « A A A f> ai o o o u~\ ltn 1 t— LTN t— t1— t— C— Ρΐ t— « t- t- t— c— H «- l+N *-«-·- *- c <υ ö ö o) •h ö ä t a) 3 i—I a)
O OH
CO ft O
E— ft t>> 7 >»>>>»>» «| g • *rs CM ·ι~3 ·ι~3 * r~3 Ή S !3
ft Ηδ—HHHHSS
0) :0 ^ :0 :θ :0 :0 O 5 Λ <D- •·<ύ ti > 0)
Il II
as
CM
K <+i υ h ^ ® Tl 'ä /^° ä 1¾¾¾¾¾¾ ) &
°Y"\_/ S
V /1 2 \ id
'6 S
K ϋ
AS
.. Λ (1) o
ö β O O *- *- CM CM
S s a s
* 'S
§ o · § - £ a
rH λ *H
r—! y »H
•H 3 H
O Ό
•’-s O G
•H «H
- I H
:aJ ·Η O
P W Λ
• H ÄO
a) O ·Η *r+ ·Η ·(+ ,id
-P P H H r—I H H
•2 a 8 S δ δ S i
Xl S ·Η P p p p ·Η t f f s a s a s
« I 'fl. S 8 S S S
P GiA^xJOxJPi} -h *rt '—' aJ co cd a) 3 l I I l l l
S «<CMCM,-*-T~'-«J
50 5891 2
Esimerkki 7 2-(5a-hydroksi-3 a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2 β-(3 α-tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktoni
Liuokseen, Joka sisälsi 0,924 g (2,94 mmoolia) 2-(3α,5a-dihydroksi-2 β-(3<x-hydrokei-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)-etikkahappo, γ-laktonia 49 mlissa vedetöntä metyleenikloridia ja 0,86 ml 2,3-dihydropyraania lämpötilassa 0° kuivassa typpi-i Ilmakehässä, lisättiin muutamia p-tolueenisulfonihappo-τ· monohydraatti-kiteitä. 13 minuutin sekoittamisen jälkeen yhdistettiin reaktioseos 100 ml:n eetteriä kanssa, eetteri-liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (l x 19 ml), sitten kyllästetyllä suolaliuoksella (l x 19 ml), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 1,38 gm (97*8 ?6) raakaa 2-(5a-hydroksi-3a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 28-(3a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)— syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia saamiseksi, jota käytettiin puhdistamatta.
Tuotteen IR-spektri (CHC1.) osoitti voimakasta adsorptiota kohdassa «.1 ' 1733 cm laktonikarbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 963 cm-1 trane-kaksoissidokeelle.
' 51 5 8 91 2 a α> c «- ö α> I „ ·Η c
- ä I
O O O O LTV H ® -fj t— t— t— t— f— f— O r—1 o σ\σ\σ\σ\σ\σ\Ρ<ο S P< L Λ Λ Λ Λ Λ ·* Ö aj ir\ooOiAir\:§ö | VO t— t— t— t~- C~- g !«
P5 t— t— t— t— t— c— E S
M *— i— r— T— *- 1— (U y Λ «3 o
> (U
Il II
a g α>
f—I
”βί aj ^¾¾¾¾¾¾¾ «W & >* 1
^ I
\ fc \/"6> |j (0¾ o
Ö EhGOO’-’-CMOJ
s a i w u '3 § ^ § - £ 3 f—I Λ ·Η H S ·Η • H ® ^ O 'ö ••”3 Ö Ö
•H *H
* I H
:θ5 ·Η O
43 m ,C
•H ^ O
a; O ·η *h »h *h M
-p 43 rH cH r—I 1—l 1—1 .2 5 § £ & & fc f λ bvSSSS^ >> g I S g ® g d aj π3 ^ § § § § to
4J
.h ή — oJ <β a3 aj 3 I I I I I I —-
S < oJOJ'-’-'-'-M
52 5891 2
Esimerkki YI
2- ( 5<x-hydr oksi-3 a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2 β- ( 3 a- (tetrahydro- pyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent- 1α-yy1i)as etaid ehyd i, γ-hemiasetaali 1,39 g:n (2,9 mmoolia) 2-(5a-hydroksi-Ja-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-2β-(3α-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia 20 ml:ssa kaivaa tolueenia jäähdytettiin lämpötilaan -76° kuivassa typpi-ilmakehässä. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 4,2 ml 20 ^:sta di-isobutyylialuminiumhydridiä n-heksaanisea (Alfa Inorganics) tipoittain sellaisella nopeudella, ettei seoksen lämpötila kertaakaan noussut yli -63° (15 minuuttia). 30 lisäsekoit-tamisen lämpötilassa -78° jälkeen, lisättiin vedetöntä metanolia kunnes kaasun kehittäminen lakkasi ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin pyöröhaihduttajassa. Saatu öljy liotettiin etanoliin ja suodatettiin sitten alumiinisuolojen poistamiseksi. Suodoksen väkevöiminen tuotti raa'an tuotteen, joka puhdistettiin piihappogeelillä (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kolonnikromatograafisesti käyttäen eluointi-aineina bentseenin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen koottiin haluttu 2-(5a-hydroksi-3a-(tetrahyd-ropyran-2-yyliokβi)-2β-(3α-(tβtrahydropyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-le-yyli)asetaldehydi, γ-hemiasetaali viskoosina öljynä, joka painoi 1,17 g (84,3 f>) *
Puhdistetun tuotteen IR-spektri (CHC1,) osoitti keskinkertaista —1 ^ absorptiota kohdassa 973 cm trans-kaksoissidokselle eikä osoittanut karbo-nyyliabsorptiota.
53 5891 2 ö * 0) β «- c α> i ·η c S Η ·η 3 3 ä H «1
4J OH
g * & . .
«3 !§ C
| LP» O LT\ LPv t/\ ΙΓ\ Β'Ώ K t— t— t— t— t— t— ö g
H 0\0\0\ONO\0\(UH
3 - s
>· <U
Il II
a i! «5
rH
< ”cö e! g ö>
~\J I
/ o tn / u S Λ * s \ ·* -p o 2 05¾ o
C [H C OO^^CMOJ
g 1 s s * '3 § H £ 05 £ a Ή λ
rH Ö *H
•H 3 H
O 13
·<-» CC
•H *rH
Ä I rH
!Q) Ή O
+? CQ rC
•H Λ O
<D O ·Η ·Η ·Η ·Η ,Μ
-p -p pH rH rH rH rH
.2 S § & § £ & f £ i -i ! 1 i I ® 05 Is0. § I § 3 ^
p C IA T5 Tl tj W
• h ·Η ' o5 <d o5 o) 5 I I t I I 1 -r· 2 <! OJcvl’-'-'-'-o) 5I* 5 8 91 2
Esimerkki VII
9 α-hydroks i-lla, 15ot-bis-(t strahydropyran-2-yylioksi )-15-(2-indanyyli )- c i s-5-trans-13-ω-pentanorprostadianoiinihappo
Liuokseen, joka sisälsi 5(21 g (7(24 mmoolia) (4-karbohydroksi-n-butyyli)trifenyylifoBfoniumbromidia kuivassa typpi»£lmakehässä 6,0 mltssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 6,96 ml (14,0 mmoolia) 2,01 molaa-rista natriummetyylisulfinyylimetidi-liuosta dimetyylisulfoksidissa. Tähän punaiseen ylidi-liuokseen lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 1,16 g (2,41 mmoolia) 2-(5<x-hydroksi-3a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2β-(3«-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)asetaldehydi, γ-hemiasetaalia 2,0 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia 20 minuutin aikana. 2,0 tunnin lisäsekoittamisen huoneen lämpötilassa jälkeen, kaadettiin reaktioeeos jääveteen. Emäksinen vesiliuos tehtiin happamaksi pH-arvoon noin 3 10 Soilla suolahapon vesiliuoksella. Vesiliuosta uutettiin etyyliasetaatilla (5x) ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä (2x), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi. Tätä kiinteätä jäännöstä hierrettiin eetterillä ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin 1,99 g:n ( 100 f») 9e-bydroksi-lla,15o-bis-(tetrahydropyran-2- yylioksi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienoiinihappoa saamiseksi, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Puhdistetun tuotteen IR-spektri (CHC1,) osoitti voimakasta absorp-tiota kohdassa 1710 cm happo-karbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 970 cm"^ trans-kakeolssidokselle.
5 891 2 ö a) a »- Ö Φ
'a t .S
z § a OOOOOOH CÖ
-p t— t— t— t— t— t— O H
0 0\CT\CT\ChC»N0\ft0 > ft t I o » ft Λ » » 3 uNoooooosroc 1 OOOO’"'-»^ K c— ε— t— t— t— t— g g XX 0) i(Ö ö >· φ
II II
a a w < <u a a)
O -·— rH
O OJ —' H
/ δ £ .2 \ ~\ a s a a a a a a s <" ) ο ω \ / °
/ > I
--f M
/ w §-/ ° \ s
'O
a ,3
0) Eh O
β COO’-’-CVJCM
C W
Φ P
•a 3 * -Ö o r~I p> ·Η 3 I ^ o »ö •n) ö ö •Η ·Η
• I rH
:00 ·Η O
+3 U1 XS
•H .¾ O
Φ Ο ·Η ·Η ·Η »H
Η-3 Η-3 rH rH rH rH r—]
.3 H I & & Ö fe I
Ό >> ·Η -p +3 +3 +3 .H
xx k -ö g 0 0 0 β >3 g 1 § g g 5 <u os i i i i m +3 β u> tJ nd >ϋ τ) pq • η ·η — aJ <d cd οβ
P I I I I I I O
S raJCMCVJr- *”· ·- r-n) 56 5891 2
Esimerkki VIII
9-okso-110S 150f-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15"(2_indanyyli)-cis-5“ t r ans -13-U/-p ent anorpr os t adi enoi inihappo Lämpötilaan -10° typessä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 1,32 g (2,3^ mmooli a) 9tf-hydroksi-11<y, 150*-1>ΐs-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15“(2-indanyyli)-cis-5“trans-13“Ui-pentanorprostaclienoiinihappoa 15 ml:ssa reagenssi-puhdasta asetonia, lisättiin tipoittaan 1,17 ml Jones'in reagenssia. 15 minuutin lämpötilassa -10° jälkeen, lisättiin 1,17 ml 2-propanolia ja reaktioseoksen annettiin sekoittua vielä 5 minuutin ajan, jonka jälkeen se yhdistettiin etyyliasetaatin kanssa, pestiin vedellä (2 x), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 1,11 g:n (8U,2 %) 9~okso-1 lev, 15tf-bis-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi )-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-iCh?entanorprostadienoiini-happoa saamiseksi, jota käytettiin puhdistamatta.
57 5891 2
Muita yhdisteitä, joilla on rakenne: C02h
J_“W
TBP° Up A n TLC (a)
2-indanyyli 0 MP
2-(5,6-dimetoksi-indanyyli) 0 LP
1-adamantyyli 1 LP
1-adamantyyli 1 MP
1-adamantyyli 2 LP
1-adamantyyli 2 MP
a) Esteri-alkoholin liikkuvaisuus ohutkerroskromatografialle.
LP * vähemmän polaarinen. MP = enemmän polaarinen
Esimerkki IX
2-k arb oet oks i-2-k arbo-t-but oks i~5,6-dimetoksi-indaani
Typessä sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 12,9 g (306 mmoolia) 57 %iat& natriumhydridisyspensiota 280 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittaan 28,8 g (153 mmoolia) etyyli-t-butyylimalonaattia. Kun lisäys oli suoritettu sekoitettiin liuosta vielä 20 minuutin ajan, sitten lisättiin 2,49 g (15 mmoolia) kaliumjodidia, sitten liuos, joka sisälsi 58 5 8 91 2 36.0 g (153 mmoolia) l,2-dimetoksi-4,5-bie-kloorimetyylibentseeniä 180 ml: eea kuivaa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin refluksoiden 2,5 tunnin ajan, annettiin sitten jäähtyä, ja väkevöitiin pyöröhaihduttajalla. Saatu liete liuotettiin metyleenikloridiin (300 ml), pestiin vedellä (2 x 100 ml), ja kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), ja väkevöitiin halutun kiteisen 2-karboetokei-2-karbo-t-butoksi-5,6-dimetoksiindaanin saamiseksi, joka painoi 46,2 g (86,2 96) ja suli lämpötilassa 70-73° (eetteristä).
Uudelleenkiteytetyn tuotteen XB-spektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5»77 ^ karbonyyliryhmille.
Esimerkki X
2-karboksi-5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksyylihappo
Liuosta, joka sisälsi 46,2 g (132 mmoolia) 2-karbokaietoksi-2-karbo-t-butoksi-5,6-dimetok8i-indaania ja 2,25 g (13,2 mmoolia) p-tolueenieulfoni-happo-monohydraattia 460 ml:ssa bentseeniä, kuumennettiin refluksoiden Deans-Stark-loukkua käyttäen 4 tunnin ajan. Liuoksen annettiin jäähtyä, pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin halutun kiteisen 2-karboetoksi-5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksyylihapon saamiseksi, joka painoi 38,9 g (lOO #) ja suli lämpötilassa 146-148° (etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta).
Uudelleenkiteytetyn tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5,77 esterikarbonyylille ja kohdassa 5,67 ^u happo-karbonyylille.
Esimerkki XI
Etyyli-5,6-dimetoksi-indaani-2-karbokeylaatti 46,8 g:n (159 mmoolia) osaa 2-karboetokei-5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksyylihappoa kuumennettiin (öljyhaude 200-210°) alennetussa paineessa (öljypumppu). Haluttu etyyli-5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksylaatti koottiin tislaamalla, ja painoi 29,6 g (74,6 $), kp. 170-176°, paineessa 1,0 mm; sp. 46-48°.
Tuotteen XR-epektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5,75 esterikarbonyylille.
Esimerkki XII
N-metaanieulfonyyli-9a-hydroksi-lla,15erbis-(tetrahydropyran-2-yyli- oks i)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienamidi
Liuokseen, joka sisälsi 2,37 g (4»56 mmoolia) (metaanisulfonyyliamino-karbonyyli-n-butyyli)trifenyylifosfoniumbromidia kuivassa typpi-ilmakehässä 5.0 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 4,50 ml (8,62 mmoolia) 59 5 891 2 1,90 molaarista natriummetyylisulfinyylimetidin liuosta dimetyylisulfoksidissa. Tähän punaiseen ylidi-liuokseen lisättiin tipoittain liuosta, joka sisälsi 735 mg (l,52 mmoolia) 2-(5a-hydroksi-3a-(tetrahydropyran-2-yyli-oks i)-2 By(3 a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)eyklopentrl-yyli)asetaldehydi, γ-hemiasetaalia 6,0 ml:esa kuivaa dime-tyylisulfoksidia. Vielä yhden tunnin sekoittamisen huoneen lämpötilassa jälkeen, kaadettiin reaktioseos Jääveteen. Emäksinen vesiliuos tehtiin happamaksi pH-arvoon noin 10 $:lla suolahapon vesiliuoksella. Hapanta liuosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x) ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kerran vedellä (10 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi. Raaka tuote puhdistettiin kolonnikromatograafisesti piihappo-geelillä (Baker '^Analyzed" Reagent 60-200) mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Suuren Rf-arvon omaavien epäpuhtauksien poistamisen jälkeen koottiin 899 mg (81,3 ?6) N-metaanisulfonyyli-9o-hydroksi-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienamidia.
Tuotteen IR-spektri (CHC1-) osoitti keskinkertaisia absorptioita koh- -1 ' -1 dassa 1710 cm karbonyyliryhmälle ja kohdassa 970 cm trans-kaksoiesidokselle.
Käsiteltäessä yllämainittua hemiasetaalia (4-(tetratsol-5-yyli)“n-butyyli)trifenyylifosfoniumbromidista saatavan ylidin kanssa, saadaan tuote, joka voidaan muuttaa 2-deskarboksi-2-(tetrat8ol-5-yyli)prostaglan-diineiksi.
' . 60 5891 2 (Η
S
o
•P S
? - ä 0“ * O M O' W r>. r·· r» •“’O' M O' d Φ ö d ©
•a -S
% a
H (Q
0 H P< O
P* :S d rt g :rt ^ ¢4 CU CU s g o ij >j j φ a M MM Ä Φ :rt d t» Φ
1 I
a a «P ή υ 'll «M .3 52—53 S 52=53 *5 · I 35 1 1 {« ,* > y\ % γ\« ! s ( i* a g > x s 2 s \ V s -s * ) 4, ö § < 7 5 rt ) | d MK/ Ä
1—I o I|if O
o \_ d o 00 “ ' d * _ 01
:rt g H
-p rt •h S ^ > φ ^ -h m d
P h «H
ai S S 3
•H γϊ rt *H
ό d d -h
Λ rt rt M
>> Ό >ö rt -S -S 5
+J I I M
•H Ή -H O
d Φ O jC
g Λ * O
O O M
•P -P M
•h Φ « rt
rH aa I
S Ή, *H ·Η
P* Xf X) M
SI I ® VO VO +» «O > * (0 a v
•H >w' W
I II ^-S
CM CM CM rt 61 5891 2
Esimerkki XIII
•N-metaanisulfonyyli-9-ok8o-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-( 2-indariyyli )-c is-5-trane-13~u>-pentanorpr 031 adi enamid i Lämpötilaan -10° typessä Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 399 ®e (0,62 mmoolia) N-metaanisulfonyyli-9a*“bydrokai-lla,15a-bi8-(tetrahydropyTan-2-yylioksi)-15~(2-indanyyli)-cis-5“'trans-13-(*>-pentanorprostadienamidia 15 ml:ssa reagenssipuhdasta asetonia, lisättiin tipoittain 0,31 ml Jonesin rea·» genssia. 15 minuutin lämpötilassa -10° jälkeen, lisättiin 0,31 ml 2-propa-nolia ja reaktioseoksen annettiin sekoittua 5 minuutin ajan, jonka jälkeen se yhdistettiin etyyliasetaatin kanssa, pestiin vedellä (2 x), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 371 mg:n (93 $>) N-metaanisul;fonyyli-9-okso-lla,15«-bie-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-i*>-penta-norprostadienamidia saamiseksi, jota käytettiin puhdistamatta.
Muita yhdisteitä, joilla on rakenne:
\ I (CHo)^A
TKPO^-"
OTHP
A n X He (a)
2-indanyyli 0 χ,Ν-Ν LP
H
a) esteri-alkoholin liikkuvaisuus ohutkorroskromatografiällä.
LP vähemmän polaarinen MP * enemmän polaarinen ♦ 62 5891 2
Esimerkki XIV
Dimetyyli-2-okso-3-(2-indanyyli)propyylifosf©naatti 20.4 gsn (164 mmoolia) dimetyylimetyylifoefonaattia (Aldrich) liuosta 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytetään lämpötilaan -78° kuivassa typpi-ilmakehässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisätään 82,6 ml 2,23 molaarista n-butyylilitiumin liuosta heksaanissa (Alfa Inorganics, Inc.) tipoittain 20 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktiolämpöti-la kertaakaan nouse yli -63°. Vielä 3 minuutin sekoittamisen lämpötilassa -78° jälkeen, lisätään 14,0 g (73t5 mmoolia) metyyli-(2-indanyyli)asetaat-tia sellaisella nopeudella, joka pysyttää reaktiolämpötilan pienempänä kuin -70° (20 minuuttia). 1,0 tunnin lämpötilassa -78° jälkeen, annetaan reak-tioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan 20 ml:11a etikka-happoa ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan 30 ml:aan vettä, vesifaasia uutetaan 73 ml:n osilla metyleenikloridia (4 x), yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään (73 »1 HgO), kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään (vesisuihkupumpussa aikaansaadussa vakuumissa) raa'aksi jäännökseksi ja tislataan, dimetyyli-2-okso-3-(2-indanyyli)propyylifosfonaatti.
Tämän reaktion tuote on lähtöaine materiaalia E- tai F-sarjojen l6-(2-indanyyli)-u>-tetranorprostaglandiinien synteesissä . Muita tämän keksinnön mukaisten 17-20 substituoitujen prostaglandiinianalogAen synteesissä tarvittavia esituotteita valmistetaan samalla tavalla sopivista metyyliesterelAtä. 1
Esimerkki XV
Bimetyyli-2-okso-2-(2-(1,2,3,4-tetrahydronaftyyli)etyylifosfonaatt i 20.4 g:n (164 mmoolia) dimetyylimetyylifosfonaattiliuosta (Aldrich) 200 ml:sea kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytetään lämpötilaan -78° kuivassa typpi-ilmakehässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisätään 82,6 ml 2,23 molaarista n-butyylilitiumliuosta heksaanissa (Alfa Inorganics, Inc.) tipoittain 20 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktion lämpötila kertaakaan nouse yli -63°« Vielä 3 minuutin sekoittamisen lämpötilassa -78° jälkeen, lisätään tipoittain 14,0 g (73,5 mmoolia) metyyli-2-(l,2,3»4-tetra-hydronaftyylikarboksylaattia) sellaisella nopeudella, että joka pitää reaktion lämpötilan pienempänä kuin -70° (20 minuuttia). 1,0 tunnin lämpötilassa -78° jälkeen, annetaan reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan 20 ml:11a etikkahappoa ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan 30 ml:n vettä, vesifaasia uutetaan 75 ml:n osilla metyleenikloridia (4 x), yhdistetyt orgaaniseteuutokset pestään 63 5891 2 (75 ml H20)# kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään (vesisuihkupumppu) raa'aksi jäännökseksi ja tislataan 2-okso-2-(2-(l,2,3,4-tetrahydronaftyyli)etyyli-fosfonaatin saamiseksi.
Tämän reaktion tuote on lähtöainemateriaalia E» tai F-earjojon 15- (2-(1,2,3» 4-tetrahydronaftyyli))-o-tetranorprostaglandiinien synteesissä. Muita tämän keksinnön mukaisten 16- 2C substituoitujen prostaglandiinianalogiön synteesissä vaadittavia esituotteita valmistetaan samalla tavalla sopivista metyyliestereistä.
Esimerkki XVI
Dimetyyli-2-okeo-2-(2-(R-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli))etyylifosfo-naatti 20,4 g (164 mmoolia) dimetyylimetyylifosfonaattia (Aldrich) liuosta 200 ml:s8a kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytetään lämpötilaan -78° kuivassa typpi-ilmakihässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisätään 82,6 ml 2,25 molaarista n-butyylilitiumin hekeaaniliuosta (Alfa Inorganics Inc.) tipoit-tain 20 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktion lämpötila kertaakaan nouse yli -65°. Vielä 5 minuutin sekoittamisen lämpötilassa -78° jälkeen, lisätään tipoittain 14,0 g (73,5 mmoolia) metyyli-2-(R-l,2,3,4-tetrahydronaftyylikarbokeylaattia) sellaisella nopeudella, joka pitää reaktion lämpötilan pienempänä kuin -70° (20 minuuttia). 1,0 tunnin lämpötilassa -78° jälkeen annetaan reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan 20 ml:11a etikkahappoa ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan 50 ml:aan vettä, vesifaasia uutetaan 75 ml:n osilla metyleenikloridia (4 z), yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään (75 ml H20), kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään (vesisuihkupumppu) raa'aksi jäännökseksi, joka puhdistetaan kolonnikromatograafisesti dimetyyli-2-okso-2-(2-(R-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli))etyylifosfonaattia saamiseksi.
Tämän reaktion tuote on lähtöainemateriaalia E- tai F-sarfojen 15- (2-(R-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli))-u>-tetranorprostaglandiinien synteesissä. Multa tämän keksinnön mukaisten 16- 20 substituoitujen prostaglandiinianalogden synteesissä vaadittavia esituotteita valmistetaan samalla tavalla sopivista metyyliestereistä.
Esimerkki XVII
Dimetyyli-2-okso-2-(2-(S-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli))etyylifosfo-naatti 5891 2 6h 20,U g:n (16^ mmoolia) dimetyylimetyylifosfonaattia (Aldrich) liuosta 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytetään lämpötilaan -780 kuivassa typpi-ilmakehässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisätään 82,6 ml 2,25 molaarista n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (Alfa Inorganics, Ind.) tipoittaan 20 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktion lämpötila kertaakaan nouse yli -65°· Vielä 5 minuutin lämpötilassa ~T8° sekoittamisen jälkeen lisätään tipoittain 1^,0 g (T3,5 mmoolia) metyyli-2-(S~1,2,3,*+“ tetrahydronaftyyliä) sellaisella nopeudella, joka pitää reaktion lämpötilan pienempänä kuin -70° (20 minuuttia). 1,0 tunnin lämpötilassa -78° jälkeen annetaan reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan 20 ml:11a etikkahappoa ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan 50 ml:aan vettä, vesifaasia uutetaan 75 ml:n osilla metyleenikloridia (4 x), yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään (75 ml HgO), kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään (vesisuihkupumppu) raa'aksi jäännökseksi, joka puhdistetaan kolonnikromatograafisesti dimetyyli-2-okso-2-(2-(S-1,2,3 »U-tetrahydronaftyyli))-etyylifosfonaatin saamiseksi.
Tämän reaktion tuote on lähtöainemateriaalia E- tai F-sarjojen 15-(2-(S-1 »2,3,^-tetrahydronaftyyli) )-U/-tetranorprostaglandiinien synteesissä. Muita tämän keksinnön mukaisia 16-20 substituoitujen prostaglandiinianalogien synteesissä tarvittavia esitetuotteita valmistetaan samalla tavalla sopivista metyyliestereistä.
Esimerkki XVIII
N-metaanisulfonyyli-9CX-hydroksi-1 l£y, 15c*-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 15-(2-( 1,2,3,^-tetrahydronaftyyli) )-u/-pentanorprostanamidi
Heterogeenista seosta, joka sisältää 1,52 g N-metaanisulfonyyli-9-hydroksi-110', 15o*-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-5-cis-13-trans-15-(2-( 1,2,3,^-tetrahydronaftyyli) )-cy-pentanorprostadienamidia ja 152 mg 5 $:sta palladiumia hiilessä 15 ml:ssa absoluuttista metanolia, sekoitetaan yhdessä vetyatmosfäärissä lämpötilassa 0° neljän tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan (Celite) ja väkevöidään N-metaanisulfonyyli-St<-hydroksi-11c*, 15tf-bis-(tetrahydropyran-2-yy li oksi )-15-(2-(1,2,3 »U-tetrahydronaftyyli)) -^/-pentanorprost an amidin s aamiseksi.
Esimerkki XIX
2-(50t-hydroksi-3c^-(tetrahy dropyran-2-yy li oksi )-2/3-( 3oc-tetrahy dropyran- 2-yylioksi )-8- (1-adamantyyli) okt-1-yyli )syklopent-loOetikkahappo, T~ laktoni (2Ue)
Heterogeenista seosta, joka sisältää 2,39 g (*+,2 mmoolia) 2-(5<y-hydroksi-3<y-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-2fi-{ 30-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-8-( 1-adamantyyli )-trans- 1-okten- 1-yyli)syklopent- 1<>-yyli) etikkahappo, V-laktonia ja 239 mg 5 #:sta palladiumia hiilessä 25 ml:ssa absoluuttista metanolia, ¢5 5 8 91 2 sekoitetaan yhdessä vetyatmosfäärissä 2 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan (Celite) ja väkevöidään 2-(5c*-hydroksi-3C*-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2/}-(3x-(tetrahydropyran-2-yyli oksi )-8-( 1-adamantyyli )okt-1-yyli) syklopent- 1<y-yyli ) etikkahappo, T-laktonin saamiseksi.
Esimerkki XX
2- (3 &"P“ f enyy lib ent s oyy li oksi- öo^hydrok s i - 2/5- (3c/~hy dr ok s i - 3/5 -me tyy li - 5 -(1-adamantyyli )-trans-1-penteeni-1-yy li) syklopent-"Icx-yy li )etikkahapuo. y-laktoni ja 2- (3α*-ρ- f enyy lib ent s oyy li oksi- 5a~hy drok s i - 2/3- (3/?-hy d r ok si-30f-metyyli-5-( 1-adamantyyli) -trans- 1-penten-1-yyli) syklopent- 10i-yyli )-etikkahappo, y-laktoni
Liuokseen, joka sisältää 2,15 g (*+,0 mmoolia) 2-(3#-p-fenyylibentso-yylioksi-5Cyr-hydroksi-2/6-(3~okso-5-( 1-adamantyyli)-trans-1-penten-1-yyli )-syklopent- IQA-yyli)etikkahappo, Y'-laktonia 21 ml:ssa vedetöntä eetteriä ja 20 ml tetrahydrofuraania kuivassa typpi-ilmakehässä lämpötilassa -78°, lisätään tipoittaan 1+ ,0 ml (1,0 molaarista) metyyli lit iumliuos ta eetterissä (Alfa). Sen jälkeen kun on sekoitettu lämpötilassa -78° 15 minuutin ajan, keskeytetään reaktio lisäämällä jääetikkaa kunnes seoksen pH on noin 7· Sitten seos laimennetaan metyleenikloridilla ja laimennettu orgaaninen liuos pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään epimeerialkoholien saamiseksi.
Raaka tuote puhdistetaan kolonnikromatograafisesti piihappogeelillä 2- (SOi-p-fenyylibentsoyyliQksi-öiy-hydroksi^/S- (SP-hydroksi-S/Hnetyyli-ö- (1-adamantyy li)-trans- 1-pent en- 1-yy li) syklopent- 10~yyli) etikkahappo, y-laktonin j a 2- (3^-p-fenyylibentsoyyliaksi-5c/-hydroksi—2/3— (3/Vjydroksi-SfX-metyyI1-5- (1 -adamantyy li) -trans- 1-penten- 1-yy li) syklopent-1 P-yyli) etikkahappo, y-laktoni n saamiseksi.
Esimerkki XXI
2-( ö^jöo-dihydroksi^/i- (3<*-hydroksi-3- (2-indanyyli) -trans- 1-propen-1-yyli) syklopent- 1(X-yyli) asetaldehydi , y-hemiasetaali Lämpötilaan -78° jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 750 mg (1,5 mmoolia) 2-(3<*-p-fenyylibentsoyylioksi-5ÖHiydroksi-2/e-(30'<-hydroksi-3-(2-indanyy li )-trans- 1-propen- 1-yy li) syklopent- 1<X-yy li) etikkahappo, y-laktoni a 15 ml:ssa tolueenia, lisätään 7»5 ml 20 /i:sta di-isobutyylialumiinihydridin liuosta heksaanissa (Alfa). Reaktioseosta sekoitetaan kylmässä 1,0 tunnin ajan, sitten se sammutetaan lisäämällä metanolia kunnes kaasun kehitys lakkaa. Sammutetun seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten väkevöidään. Jäännös sekoitetaan metanolin kanssa (3 x) ja väkevöidään. Raa'an tuotteen puhdistaminen piihappogeelikromatograafisesti tuottaa halutun 2-(S^-hydroksi-3-(2-indanyyli)-trans- 1-propen- 1-yy li) syklopent- NX-yyli) asetaldehydi , y-hemiasetaalin.
66 5 8 91 2
Yllä mainittu tuote voidaan muuttaa tämän keksinnön mukaisiksi 15-(2-indanyyli )-u>-pentanor PGF^-analogeiksi. Yllä esitetyllä proseduurilla voidaan valmistaa muita tämän keksinnön mukaisia F-tyyppisiä prostaglandiini-anaiogeja.
Claims (1)
- 67 5891 2 Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten prostaglandiini-sarjojen E ja F yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on M Z (CH-) A (*) RX OH jossa A on 1-adamantyyli, 2-(1,2,3Λ-tetrahydronaftyyli), joka voi olla raseeminen tai optisesti aktiivinen tai 2-indanyyli , joka voi olla substituoitu metcksilla; R on vety tai metyyli; n on kokonaisluku 0-2; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos; Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos: M on okso, -^7 „„ tai -r; ; X on 5-tetratsolyyli tai ryhmä, jonka kaava on * Un ' * > xl -CONHSOgCH^tai -C00R', jossa R* on vety, metyyli»etyyli-bifenyyli tai 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, ja niiden C^-epimeerien valmistamiseksi sekä minkä tahansa vapaan, C^-, C^- tai C^-asemassa olevan hydroksiryhmän esteröimisek-si alemmalla alkanoyylillä tai formyylillä, sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on -C00H, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on M (CHj_A ---2 n THPO R /^''OTHP jossa A, n, M, R, W, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja THP on 2-tetra-hydropyranyyli, saatetaan reagoimaan vesipitoisen etikkahapon kanssa; b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa M on okso, saatetaan reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamisek-si, jossa M on tai*i£^ ja A, n, R, W, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 9<X.~ ja S$-isomeerit**haluttaessa erotetaan; c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, W on yksinkertetinen sidos tai cis-kaksoissidos kun Z on trans-kak-soissidos ja Z on yksinkertainen sidos kun W on cis-kaksoissidos, hydra- taan katalyyttisesti sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja W ja Z tarkoittavat yksinkertaista sidosta; 66 5 891 2 d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja W ja Z tarkoittavat kaksoissidosta, hydrataan selektiivisesti reaktiolla yhden ilmakehän vetypaineessa 5-#:isen hiilellä olevan palladium-katalysaattorin läsnäollessa absoluuttisessa metanolissa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A, R, n, M ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, W on yksinkertainen sidos ja Z on trans-kaksoissidos; ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -COOH, haluttaessa muutetaan esteriksi saattamalla reagoimaan sopivan esteröinti-aineen kanssa; ja mistä tahansa vapaasta hydroksiryhmästä haluttaessa valmistetaan 1H- tai liri-alempi alkanoyyli- tai formyyliesteri saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan asylointiaineen kanssa; ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -COOH, haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 69 5891 2 Analogiförfarande för framställning av ny a, terapeutiskt aktiva föreningar tillhörande prostaglandinserierna E och F med formeln M w ,*!-1 R-' ’"'OH väri A är 1-adamantyl, 2-(1,2,3,^-tetrahydronaftyl), vilken k an vara racemisk eller optiskt aktiv, eller 2-indanyl, vilken kan vara substituerad med metoxi; R är väte eller metyl; n är ett heltal 0-2; W är en enkelbindning eller en cis- dubbelbindning; Z är en enkelbindning eller en trans-dubbelbindning, M är oxo, H ———— OH ou eller X är 5-tetrazolyl eller en grupp med formeln -C0NHS0oCHo Un d 3 eller -C00R', väri R1 är väte,metyl, etyl,bi f enyl eller cykloalkyl med 3-8 kolatoraer; deras C^-epimerer, samt för förestring av vilken som heist fri hydroxigrupp i Cg-, C^- eller C^-ställningen med lägre alkanoyl eller formyl, samt farmaceutiskt godtagbara salter av föreningarna med formeln I, väri X är -C00H, kännete cknat därav, att a) en förening med formeln M TT ___ (CH2)nA THPÖ' R ''-0THP väri A, n, M, R, W, X och Z har ovan angiven betydelse och THP är 2-tetra-hydropyrahy1, omsättes med vattenhaltig ettiksyra; b) en förening med formeln I, väri M är oxo, omsättes med ett lämpligt reduktionsmedel för erhällande av en förening med formeln I, i vilken M är H OH nu eller ' och A, n, R, W, X och Z har ovan.angiven betydelse, och " UH '’ttn n om sä önskas, 9°*“ och 9/3risomererna separeras; c) en förening med formeln I, i vilken A, R, n, M och X har ovan angiven betydelse, W är en enkelbindning eller en cis-dubbelbindning dä Z är en trans-dubbelbindning och Z är en enkelbindning di W är en cis-dubbelbindning, hydreras katalytiskt för framställning av en förening med formeln I, väri A, R, n, VL och X har ovan angiven betydelse och W och Z betecknar en enkelbindning; d) en förening med formeln I, väri A, R, n, M och X har ovan. angiven
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30475072A | 1972-11-08 | 1972-11-08 | |
US30475072 | 1972-11-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI58912B FI58912B (fi) | 1981-01-30 |
FI58912C true FI58912C (fi) | 1981-05-11 |
Family
ID=23177829
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI3455/73A FI58912C (fi) | 1972-11-08 | 1973-11-08 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5714347B2 (fi) |
AT (1) | AT345999B (fi) |
BE (1) | BE807046A (fi) |
CA (1) | CA1033727A (fi) |
CH (1) | CH593930A5 (fi) |
DE (1) | DE2355731C3 (fi) |
DK (1) | DK143499C (fi) |
ES (3) | ES420386A1 (fi) |
FI (1) | FI58912C (fi) |
FR (3) | FR2205338B1 (fi) |
GB (1) | GB1456838A (fi) |
IE (1) | IE40043B1 (fi) |
IL (2) | IL50310A (fi) |
IN (1) | IN139265B (fi) |
NL (1) | NL7315307A (fi) |
NO (2) | NO143663C (fi) |
PH (2) | PH13261A (fi) |
SE (4) | SE412229B (fi) |
SU (2) | SU667131A3 (fi) |
ZA (1) | ZA738595B (fi) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1431561A (en) * | 1973-01-31 | 1976-04-07 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
US3929862A (en) * | 1974-01-08 | 1975-12-30 | Upjohn Co | Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60 |
JPS5823393B2 (ja) * | 1974-03-14 | 1983-05-14 | オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ |
US4028396A (en) * | 1975-07-02 | 1977-06-07 | American Cyanamid Company | 16,16-Spirocycloalkyl prostaglandin derivatives |
US4074063A (en) * | 1976-02-11 | 1978-02-14 | Miles Laboratories, Inc. | Bicycloalkyl derivatives of prostaglandins |
NZ183136A (en) * | 1976-02-11 | 1978-11-13 | Miles Lab | Monospiroalkyl derivatives of prostaclandis and pharmaceutical compositions |
US4404372A (en) * | 1977-06-13 | 1983-09-13 | Pfizer Inc. | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives |
DE2753995A1 (de) * | 1977-12-03 | 1979-06-07 | Bayer Ag | Neue bicycloalkenyl-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung |
JP2001515882A (ja) * | 1997-09-09 | 2001-09-25 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | Fpアゴニストとして有用な、芳香族のあるc16〜c20が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類 |
IL134840A0 (en) * | 1997-09-09 | 2001-05-20 | Procter & Gamble | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists |
DE69832513T2 (de) * | 1997-09-09 | 2006-07-13 | Duke University | Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro-prostaglandinen verwendbar wie fp agoniste |
WO2000051980A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-08 | The Procter & Gamble Company | C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
ES2326558T3 (es) * | 2007-11-28 | 2009-10-14 | Bauer Maschinen Gmbh | Torno. |
US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
US20230097470A1 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-30 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of carboprost and carboprost tromethamine, and carboprost tromethamine prepared therefrom |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4864073A (fi) * | 1971-04-30 | 1973-09-05 |
-
1973
- 1973-11-05 IL IL50310A patent/IL50310A/en unknown
- 1973-11-05 IL IL43571A patent/IL43571A/en unknown
- 1973-11-06 SE SE7315074A patent/SE412229B/xx unknown
- 1973-11-08 DE DE2355731A patent/DE2355731C3/de not_active Expired
- 1973-11-08 CA CA185,366A patent/CA1033727A/en not_active Expired
- 1973-11-08 ZA ZA738595A patent/ZA738595B/xx unknown
- 1973-11-08 NL NL7315307A patent/NL7315307A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-11-08 GB GB5199773A patent/GB1456838A/en not_active Expired
- 1973-11-08 JP JP12584373A patent/JPS5714347B2/ja not_active Expired
- 1973-11-08 IE IE2014/73A patent/IE40043B1/xx unknown
- 1973-11-08 FR FR7339758A patent/FR2205338B1/fr not_active Expired
- 1973-11-08 NO NO4294/73A patent/NO143663C/no unknown
- 1973-11-08 BE BE1005488A patent/BE807046A/xx unknown
- 1973-11-08 PH PH15197A patent/PH13261A/en unknown
- 1973-11-08 FI FI3455/73A patent/FI58912C/fi active
- 1973-11-08 DK DK603373A patent/DK143499C/da active
- 1973-11-08 CH CH1570773A patent/CH593930A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-08 AT AT941073A patent/AT345999B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-11-09 ES ES420386A patent/ES420386A1/es not_active Expired
- 1973-11-23 IN IN2583/CAL/73A patent/IN139265B/en unknown
- 1973-12-07 SU SU731978255A patent/SU667131A3/ru active
-
1974
- 1974-10-07 NO NO743616A patent/NO144385C/no unknown
-
1975
- 1975-12-23 SU SU752182652A patent/SU704456A3/ru active
-
1976
- 1976-01-16 ES ES444398A patent/ES444398A1/es not_active Expired
- 1976-01-29 FR FR7602433A patent/FR2286147A1/fr active Granted
- 1976-01-29 FR FR7602434A patent/FR2291200A1/fr active Granted
- 1976-05-25 PH PH18469A patent/PH13320A/en unknown
- 1976-11-03 SE SE7612261A patent/SE7612261L/xx unknown
- 1976-11-03 SE SE7612262A patent/SE7612262L/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-02-10 SE SE7701523A patent/SE417957B/xx unknown
- 1977-11-25 ES ES456279A patent/ES456279A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI58912C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f | |
US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
US4011262A (en) | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series | |
US4152527A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
IE42937B1 (en) | 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-y6)-11-desoxy-15-substituted-w-pentanorprostaglandins | |
IE45863B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and process for their preparation | |
IE43916B1 (en) | 16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof | |
DK144247B (da) | 16-phenoxy-omega-tetranorprostaglandiner af e-eller f-raekken til anvendelse som fertilitetskontrolmidler | |
US3984424A (en) | P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
US3956284A (en) | Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins | |
NO143741B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien | |
US3971826A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
IE45773B1 (en) | 11-deoxy-11-oxaprostaglandin compounds | |
US4154949A (en) | 11-Desoxy-15-substituted-ω-pentanor prostaglandins | |
FI58116C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f | |
NO754195L (fi) | ||
US4036832A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
US4338316A (en) | 9-Aryloxy prostane derivatives | |
US4078021A (en) | Dimethyl 2-oxo-6-cyanohexyl-phosphonate | |
DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
US3980642A (en) | 15-Substitute D-ω-pentanorprostaglandins | |
US4143051A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
US4113766A (en) | Oxaprostaglandins | |
US4035360A (en) | Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins | |
US4102894A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins |