FI112475B - Uusia, mahdollisesti substituoituja fenyyli-imidatsolidiineja, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeinä ja niitä käsittävät farmaseuttiset koostumukset - Google Patents

Description

I XL· it ό

Uusia, mahdollisesti substituoituja fenyyli-imidatsolidii-neja, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeinä ja niitä käsittävät farmaseuttiset koostumukset 5 Esillä oleva keksintö koskee uusia mahdollisesti substituoituja fenyyli-imidatsolidiineja, menetelmää niiden valmistamiseksi, niiden käyttöä lääkkeinä ja niitä käsittäviä farmaseuttisia koostumuksia.

JP-hakemusjulkaisussa 48 087 030 kuvataan 3-fenyy-10 li-2-tiohydantoiineja, joiden esitetään inhiboivan tiettyjen kasvien itämistä.

EP-hakemusjulkaisuissa 0 494 819 ja 0 578 516 kuvataan imidatsolidiineja, joilla esitetään olevan antiandro-geenista aktiivisuutta. Tämän patenttihakemuksen yhdisteet 15 poikkeavat kuitenkin esillä olevan hakemusjulkaisun mukaisista yhdisteistä.

Esillä olevan keksinnön kohteena ovat siten yhdisteet, joiden yleinen kaava on (I) :

X

2l

\ / (D

Z2 Y R5 : 20 ; jossa Y on happiatomi tai NH-radikaali, . Z2 on trifluorimetyyliradikaali ja Zi on syaani- tai nitroradikaali, 25 X on happi- tai rikkiatomi, ,, R3 on vetyatomi tai alkyyliradikaali, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substi-tuoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä valittuna halo-; ; : geeniatomeista ja syanoryhmästä, ; 30 R4 ja R5 ovat sellaisia, että: joko toinen on metyyli ja toinen on valittu jäl-jempänä esitettyjen R4:n ja Rs:n merkityksistä, 112475 2 tai R4 ja R5, jotka ovat identtiset tai erilaiset, ovat suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia ja joka on substituoitu hydroksiryhmällä, joka on mahdollisesti substituoitu fe-5 nyyliryhmällä, alkyyliryhmällä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai asyyliryhmällä, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia; halogeeniatomilla; tai fenyylitioradikaalil-la, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai hydroksiryhmällä, 10 edellyttäen, että R4:stä ja Rs:stä toinen ei ole metyyli eikä toinen hydroksimetyyli tai tert-butyyli-oksimetyyli, kun Zi on nitro, Z2 on CF3, R3 on vety, X on happi ja Y on happi tai NH, jolloin mainitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet 15 ovat kaikissa mahdollisissa raseemisissa, enantiomeerisis-sa ja diastereoisomeerisissa isomeerimuodoissa, sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden additiosuolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa tai epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa.

20 Edullisia ovat alkyyliradikaalit, joissa on kor keintaan 4 hiiliatomia, ja etenkin radikaalit metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja n-butyyli.

: : : "Halogeenilla" tarkoitetaan luonnollisesti fluori-, ,, kloori-, bromi- tai jodiatomeja.

: 25 Edullisia ovat fluori-, kloori- tai bromiatomit.

Erityisinä esimerkkeinä alkyyliradikaaleista, jotka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, voidaan mainita monofluori-, kloori-, bromi- tai jodimetyyli-, difluori-, dikloori- tai dibromimetyyli- ja trifluorimetyy-: ' 30 liradikaalit.

"Asyyli"-radikaalilla tarkoitetaan edullisesti ra-dikaalia, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia, kuten asetyy-»"·, li-, propionyyli-, butyryyli- tai bentsoyyliradikaali, mut ta se voi yhtä hyvin edustaa valeryyli-, heksanoyyli-, ak-' 35 ryloyyli-, krotonoyyli- tai karbamoyyliradikaalia: voidaan ’* samoin mainita formyyliradikaali.

112475 3

Esimerkkejä suojaryhmästä P sekä suojatun hydrok-syyliradikaalin muodostamisesta annetaan etenkin alan ammattilaisten vakiokirjallisuudessa: "Protective Groups in

Organic Synthesis", Theodora W. Greene, Harvard University, 5 Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons, 1981.

Hydroksyyliradikaalin suojaryhmä, jota P edustaa, voidaan valita seuraavasta luettelosta: esimerkiksi formyyli, asetyyli, klooriasetyyli, bromiasetyyli, diklooriasetyyli, triklooriasetyyli, trif-10 luoriasetyyli, metoksiasetyyli, fenoksiasetyyli, bentsoyy-li, bentsoyyliformyyli, p-nitrobentsoyyli. Voidaan samoin mainita ryhmät etoksikarbonyyli, metoksikarbonyyli, propok-sikarbonyyli, βββ-trikloorietoksikarbonyyli, bentsyylioksi-karbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksi-15 karbonyyli, tetrahydropyranyyli, tetrahydrotiopyranyyli, metoksitetrahydropyranyyli, trityyli, bentsyyli, 4-metoksi-bentsyyli, bentshydryyli, trikloorietyyli, 1-metyyli-1-met-oksietyyli, ftaloyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryy-li, valeryyli, isovaleryyli, oksalyyli, sukkinyyli ja piva-20 loyyli, fenyyliasetyyli, fenyylipropionyyli, mesyyli, kloo-ribentsoyyli, para-nitrobentsoyyli, para-tert-butyylibent-soyyli, kaprylyyli, akryloyyli, metyylikarbamoyyli, fenyy-·. : likarbamoyyli, naftyylikarbamoyyli.

• P voi etenkin olla radikaali: :: 25 tai edelleen piijohdannainen, kuten trimetyylisi- iyy1!·

Keksinnön mukaisista edullisista yhdisteistä voi-daan täsmällisemmin mainita edellä määritellyt yhdisteet, ,3 0 joiden kaava on (I) ja nimet ovat seuraavat: 2-(trifluorimetyyli)-4-(4-hydroksimetyyli)-4-metyy-’ -' ' li-2,5-diokso-1-imidatsolidinyyli)bentsonitriili, i t 112475 4 4-(3,4-dimetyyli)-4-(hydroksimetyyli)-5-okso-2-ti-okso-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitrii- li, 2-(trifluorimetyyli)-4-(4-(hydroksimetyyli)-3,4-di-5 metyyli-2,5-diokso-1-imidatsolidinyyli)bentsonitriili, 4-(2,5-diokso-3-(2-fluorietyyli)-4-(hydroksimetyyli) -4-metyyli-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)-bentsonitriili, 4-(4,4-bis(hydroksimetyyli)-2,5-diokso-l-imidatso-10 lidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili, jolloin mainitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat kaikisssa mahdollisissa raseemisissa, enantiomeerisissä ja diastereoisomeerisissä isomeerimuodoissa, mukaan lukien mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden additiosuolat 15 epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa tai epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa.

Keksintö koskee samoin aivan erityisesti edellä määritellyn mukaisia yhdisteitä, joiden kaava on (I) ja joiden nimet ovat seuraavat: 2 0 4-(4 - fluorimetyyli)-3,4-dimetyyli)-2,5-diokso-l- imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili, : 4-(3,4-dimetyyli)-4-(fluorimetyyli)-5-okso-2-tiok- ;.. : so-1-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili, : · 4-(2,5-diokso-3-(2-fluorietyyli)-4-(fluorimetyyli)- : 25 4-metyyli-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentso- nitriili, ; 4 1,5-dimetyyli-5 -(fluorimetyyli)-3-(4-nitro-3-(tri - fluorimetyyli)fenyyli)-2,4-imidatsolidiinidioni, , -, # 3 -(4-syaani-3 -(trifluorimetyyli)fenyyli)-2,4-diok- ,1 30 so-5-(fluorimetyyli)-5-metyyli-l-imidatsolidiiniasetonit- riili, : 4-(4,4-bis(fluorimetyyli)-3-metyyli-5-okso-2-tiok- : : so-l-imidatsolidinyyli-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili, jolloin mainitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat 35 kaikisssa mahdollisissa raseemisissa, enantiomeerisissä ja diastereoisomeerisissä isomeerimuodoissa, mukaan lukien 5

1 1 0/7E

! I x. ·, / \j mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden additiosuolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa tai epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa.

Keksintö koskee myös menetelmää edellä määritelty-5 jen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolloin mainitulle menetelmälle on tunnusomaista, että: j oko tertiaarisen emäksen läsnä ollessa saatetaan reagoimaan yhdiste, jonka kaava on (II): (II) 10 1 jossa Zi, Z2 ja X määritellään kuten edellä, yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) : HN-R 1 r.-c-Rc :: i: i: 15 jossa R3, R4 ja R5 määritellään kuten patenttivaatimuksessa 1, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV): x ; /=x i ^—4 /)—Ir3 VO-tU «V)

k HN J

. 20 ^ 5 jossa Zi, Z2, X, R3, R4 ja R5 määritellään kuten edellä, tai tertiaarisen emäksen läsnä ollessa edellä mää- 25 ritellyn mukainen yhdiste, jonka kaava on (II), saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (VII): 112475 6 HK-R 3 r4-c-w-o~p mi»

C=K

jossa W määritellään kuten edellä Rs lukuun ottamatta alkyyliradikaalia, joka on substituoitu hydroksyyli-5 radikaalilla, joka on vapaa tai substituoitu fenyyliryhmäl-lä, alkyyliryhmällä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai asyyliryhmällä, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia, ja P on OH:n suojaryhmä ja R3 ja R4 määritellään kuten edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII): 10 j ' \—w—o—p (VIII) 22 HN 4 jossa X, Zi, Z2, R3, Ri, W ja P määritellään kuten edellä, "! 15 josta kaavan (VIII) mukaisesta yhdisteestä voidaan ; ‘ ‘ tarvittaessa ja haluttaessa vapauttaa OP:stä radikaali OH, : ” joka voidaan sitten tarvittaessa ja haluttaessa esteröidä ! tai muuttaa halogeeniradikaaliksi, ·. ,· joihin kaavojen (IV) ja (VIII) mukaisiin yhdistei- ‘: 20 siin tarvittaessa tai haluttaessa kohdistetaan jokin tai useampi seuraava reaktio valinnaisessa järjestyksessä: a) ryhmän >C=NH hydrolyysireaktio karbonyylifunkti- ,···. oksi ja tarvittaessa ryhmän >C=S muuttaminen ryhmäksi >C=0; b) ryhmän >C=0 muutosreaktio ryhmäksi >C=S; 25 c) kaavan (IV) tai (VIII) mukaisiin yhdisteisiin, joissa R3 on vetyatomi, annetaan >C=NH-ryhmän hydrolyysin ... karbonyylifunktioksi jälkeen vaikuttaa reagenssin, jonka ; kaava on Hal-R"3, jossa R"3:lla on R3:n arvot lukuun otta matta arvoa vety ja Hai on halogeeniatomi, patenttivaati- 112475 7 muksessa 1 tai 2 määriteltyjen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, tai tertiaarisen emäksen läsnä ollessa edellä määritellyn mukaisen yhdisteen, jonka kaava on (II), annetaan 5 reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III1) : HN-R 3 R4-C-R5 (III')

COOQ

jossa R3, R4 ja R5 määritellään kuten edellä ja Q on 10 joko alkalimetalliatomi tai 1-6 hiiliatomia käsittävä al-kyyliradikaali, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IVa): x v7 (iva) ¾ ° • 15 jossa X, Zi, Z2, R3, R4 ja R5 määritellään kuten j . edellä, johon saatuun yhdisteeseen kohdistetaan haluttaessa • . » jokin tai useampi seuraava reaktio valinnaisessa järjestyk-,·, ; sessä: a) ryhmän >C=0 muutosreaktio ryhmäksi >C=S tai tar-; 20 vittaessa ryhmän >C=S reaktio ryhmäksi >C=0; ' ’ b) kaavan (IVa) mukaisiin yhdisteisiin, joissa R3 on vetyatomi, annetaan vaikuttaa reagenssin, jonka kaava on Hal-R"3, jossa R"3:lla on R3:n arvot lukuun ottamatta arvoa : vety ja Hai on halogeeniatomi, edellä määriteltyjen, kaavan , ,l, 25 (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, tai kaavan Hal-R"3 mukaisen reagenssin, jossa Hai ·' ja R"3 määritellään kuten edellä, annetaan vaikuttaa yhdis-

Vf teeseen, jonka kaava on (IV) : 112475 8 o

OoN Cl a) ’N N — H

VO-t^

cp3 0 H

yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV"): o °2N^r~y^N^,N-^ H . (iv"> cf3 0 r/ joka kaavan (IV") mukainen yhdiste edustaa tai ei edusta kaavan (I) mukaista yhdistettä, ja johon tarvittaessa tai haluttaessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamisek-10 si; kohdistetaan jokin tai useampi seuraava reaktio valinnaisessa järjestyksessä: a) ryhmän >C=0 muutosreaktio >C=S-ryhmiksi, jolloin mainitut näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat :· kaikissa mahdollisissa raseemisissa, enantiomeerisissä ja : · , 15 diastereoisomeerisissä isomeerimuodoissa.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan (III) mukaisten yhdisteiden kanssa suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani tai di-;; kloorietaani, mutta voidaan myös käyttää etyylieetteriä tai ’’’ 2 0 isopropyylieetteriä.

Työskennellään tertiaarisen emäksen, kuten trietyy-; .· liamiinin tai edelleen pyridiinin tai metyylietyylipyridii- nin, läsnä ollessa.

Ryhmän >C=NH mahdollinen hydrolyysireakt io ketoni-25 ryhmäksi suoritetaan samoin edullisesti hapon avulla, kuten 1 kloorivetyhapon vesiliuoksen avulla, esimerkiksi keittämäl- : : lä palautusjäähdyttäen.

112475 9

Silloin kun ryhmän >C=NH hydrolyysi karbonyyliryhmäksi suoritetaan molekyylille, joka käsittää myös >C=S-ryhmän, tämä voidaan muuttaa >C=0-ryhmäksi.

Ryhmän >C=0 muutosreaktio ryhmäksi >C=S suoritetaan 5 reagenssin avulla, jota kutsutaan Lawessonin reagenssiksi j a jonka kaava on: •-O'CrO-

5 S

10 joka on kaupallinen tuote, jota myy esimerkiksi yritys Fluka ja jonka käyttöä kuvataan esimerkiksi julkaisussa: Bull. Soc. Chim. Belg. 87:3 (1987) 229.

Jos lähdetään molekyylistä, joka käsittää kaksi >C=0-funktiota, ja halutaan saada yhdiste, joka käsittää 15 vain yhden >C=S-funktion, työskennellään vajaan määrän Lawessonin reagenssia läsnä ollessa. Näin saadaan yleensä kolmen yhdisteen seos: kumpikin kahdesta yhdisteestä, jotka käsittävät yhden >C=0-funktion ja yhden >C=S-funktion, ja yhdiste, joka käsittää kaksi >C=S-funktiota. Tällaiset yh-20 disteet voidaan sitten erottaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten kromatografisesti.

: Kaavan Hal-R"3 mukaisen reagenssin annetaan vaikut taa kaavan (IV), (IVa) , (IV) tai (VIII) mukaiseen yhdisteeseen voimakkaan emäksen, kuten natrium- tai kaliumhydri-25 din, läsnä ollessa. Voidaan käyttää faasisiirtoreaktiota kvaternaaristen ammoniumsuolojen, kuten tert-butyyliammo-: V niumin, läsnä ollessa.

• · Edellä määritellyn mukaisen yhdisteen, jonka kaava on (II), reaktio edellä määritellyn mukaisen yhdisteen 30 kanssa, jonka kaava on (VII), edellä määritellyn mukaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII), voidaan suorittaa etenkin metyleenikloridin läsnä ollessa noin lämpötilassa -30 °C.

112-75 10

Esillä olevan keksinnön kohteena olevilla yhdisteillä on kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia, etenkin ne kiinnittyvät androgeenireseptoriin ja niillä on an-tiandrogeenista aktiivisuutta.

5 Kokeellisessa osassa esitetyt testit havainnollis tavat näitä ominaisuuksia.

Nämä ominaisuudet tekevät esillä olevan keksinnön edellä määritellyn mukaisista yhdisteistä, joiden kaava on (I), käyttökelpoisia lääkkeinä pääasiassa seuraaviin tar-10 koituksiin: rauhaskasvainten ja eturauhasen uudiskasvujen sekä eturauhasen benignin liikakasvun hoito, yksinään tai LHRH-analogeihin yhdistettyinä. Niitä voidaan myös käyttää and-rogeenireseptoreita käsittävien benignien tai malignien 15 kasvainten hoitoon, ja erityisemmin rinta-, iho-, munasarja-, rakko-, imunestejärjestelmä-, munuais- ja maksasyöpien hoitoon; ihosairauksien, kuten aknen, talirauhasten liiallisen erityksen, kaljuuden tai liiallisen karvaisuuden, hoi-20 toon. Näitä yhdisteitä voidaan siis käyttää dermatologiassa yksinään tai antibiootteihin yhdistettyinä, kuten atselaii-' ni- ja fusidiinihappojohdannaiset, erytromysiini, sekä re- t: i tiinihappoj ohdannaiset tai 5o;-reduktaasi - inhibiittori, ku- ; ’ * ten (5α, 17/3)-1, l-dimetyylietyyli-3-okso-4-atsa-androst-l- '/ ' 25 eeni-17-karboksiamidi (tai Finasteride, Merck, 11. painos), : aknen, kaljuuden tai liiallisen karvaisuuden hoitoon. Niitä ; voidaan myös yhdistää hiusten kasvua stimuloivaan tuottee seen, kuten Minoxidil, kaljuuden hoitamiseksi.

Edellä määriteltyjä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä t>.’( 30 voidaan edelleen radioaktiivisessa muodossa (tritium, hii- ‘7 li-14, jodi-125 tai fluori-18) käyttää androgeenireseptori- V · en spesifisenä merkkinä. Niitä voidaan myös käyttää diag- nostiikassa ja lääketieteellisessä kuvantamisessa.

; Edellä määriteltyjä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä . 35 voidaan myös käyttää eläinlääketieteessä käytöshäiriöiden, kuten aggressiivisuuden, androgeeniriippuvaisten sairauksi- 112475 11 en, kuten circum analum -sairaus koiralla ja andro-geenireseptoreita käsittävät kasvaimet. Niitä voidaan myös käyttää kemiallisen kastraation aiheuttamiseksi eläimessä.

Keksintö koskee siten edellä määriteltyjen kaavan 5 (I) mukaisten yhdisteiden, jotka ovat farmaseuttisesti hy väksyttäviä, käyttöä lääkkeinä.

Yhdisteitä voidaan antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, suun kautta, kielen alle, peräsuolen kautta tai paikallisesti.

10 Keksintö koskee myös farmaseuttisia koostumuksia, joille on tunnusomaista, että ne sisältävät vaikuttavana aineena vähintään yhtä edellä määriteltyä kaavan (I) mukaista lääkettä.

Nämä koostumukset voidaan antaa käyttöön ruiskeena 15 annettavina liuoksina tai suspensioina, tabletteina, päällystettyinä tabletteina, kapseleina, siirappeina, peräpuikkoina, voiteina, pomadoina ja huuhteina. Nämä farmaseuttiset muodot valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Vaikuttava aine voidaan sisällyttää näissä koostumuksissa ta-20 vanomaisesti käytettyihin täyteaineisiin, kuten nestemäiset vesi- tai ei-vesikantajat, talkki, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kaakaovoi, eläin- tai kas vialkuperää olevat rasvat, parafiinijohdannaiset, glykolit, ' erilaiset kostutusaineet, dispergoivat aineet tai emulgaat- 25 torit, säilytysaineet.

; ; Tavallinen annos, joka vaihtelee hoidettavan koh- : ; teen ja kyseessä olevan sairauden mukaan, voi olla esimer kiksi 10 - 500 mg päivässä ihmiselle suun kautta.

Keksinnön alussa käytetyt kaavan (II) mukaiset yh-30 disteet voidaan saada antamalla fosgeenin, kun X on happiatomi, tai tiofosgeenin, kun X on rikkiatomi, vaikuttaa ; vastaavaan amiiniin, jonka kaava on (A) .- ' Zl \\ ff (A)

H

112475 12

Esimerkki tällaisesta valmistuksesta esitetään jäljempänä kokeellisessa osassa. Tämäntyyppistä yhdistettä kuvataan samoin FR-patenttijulkaisussa 2 329 276.

Kaavan (A) mukaisia amiineja kuvataan EP-patentti-5 julkaisussa 0 002 892 tai FR-patenttijulkaisussa 2 142 804.

Kaavan (III) tai (III’) mukaiset yhdisteet ovat tuttuja tai ne voidaan valmistaa vastaavasta syaanihyd-riinistä menetelmän mukaan, jota kuvataan julkaisuissa: J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 4841; BEIL I 4 526 tai J. Org.

10 Chem. 27 (1962) 2901.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on muu kuin vetyatomi, voidaan saada antamalla kaavan R"3Hal mukaisen yhdisteen vaikuttaa 2-syaani-2-aminopropaaniin olosuhteissa, jotka ilmoitettiin edellä yhdisteen R"3Hal vai-15 kutukselle kaavan (IV) mukaisiin yhdisteisiin. Esimerkkiä tämäntyyppisestä valmistuksesta kuvataan viitteessä: Jilek et ai., Collect. Czech. Chem. Comm. 54:8 (1989) 2248.

Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä kuvataan FR-patentti julkaisussa 2 329 276.

20 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä si tä kuitenkaan rajoittamatta.

Esimerkki 1 2-(trifluorimetyyli)-4-(4-(hydroksimetyyli)-4-met-; · yyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)bentsonitriili 25 Vaihe A: 1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi)-2-pro- ' I panoni ; ; Reaktioastiaan mitataan 50 g hydroksiasetonia, 100 ml metyleenikloridia ja 0,5 g l-%:ista monohydratoitua pa-; ratolueenisulfonihappoa. Sitten lisätään 5 tunnissa 20 0 , · 30 C:ssa 62,44 g 3,4-dihydro-2-4-pyraania. 2,5 tunnin kuluttua lisäyksestä lisätään 0,5 g paratolueenisulfonihappoa, minkä ; jälkeen sekoitetaan 1,5 tunnin ajan ja lisätään 100 ml nat- ; . * riumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Sekoitetaan 5 , minuutin ajan alkalisessa pH:ssa, minkä jälkeen seos dekan- 35 toidaan ja vesifaasia uutetaan metyleenikloridilla, minkä jälkeen pestään vedellä, kuivataan orgaaniset faasit, suo- 13

A Λ Γ) r. r7 L

I I / h / <_· datetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 101,8 g haluttua yhdistettä (vaaleankeltainen öljy).

Vaihe B: 2-amino-2-metyyli-3-((tetrahydro-2H-pyran- 2-yyli)oksi)propaaninitriili 5 Seosta, jossa on 77,3 g kaliumsyanidia, 178,1 g alumiinia ja 70 g ammoniumkloridia 1 litrassa asetonitrii-liä, sekoitetaan 1 tunnin ajan ultraäänikylvyssä pitäen lämpötila 40 °C:ssa.

Sitten lisätään 95 g edellä vaiheessa A) saatua yh-10 distettä, minkä jälkeen huuhdotaan 0,2 litralla asetonit-riiliä ja sekoitetaan noin 21 tunnin ajan.

Seos suodatetaan, huuhdotaan asetonitriilillä ja kuivataan. Jäännöstä puhdistetaan silikageelissä (eluoiden sykloheksaani/etyyliasetaatilla 1:1), jolloin saadaan tal-15 teen 65,5 g haluttua yhdistettä (keltainen öljy).

IR-spektri (CHC13) : C=N 2230; NH 3393, 3330.

Vaihe C: 2-(trifluorimetyyli)-4-(4-hydroksimetyy- li)-4-metyyli-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)bentsonitriili 20 a) Kondensaatio: 2-(trifluorimetyyli)-4-[5-imino-4- metyyli-2-okso-4-[[(tetrahydro-2-H-pyran-2-yyli)oksi]metyyli] -1-imidatsolidinyyli]bentsonitriili : ; 20 ± 2 °C:ssa lisätään 12,77 g edellä vaiheessa B) • · saatua yhdistettä 127,7 ml:aan metyleenikloridia. Tämän : 25 jälkeen noin 1,5 tunnin kuluessa lisätään samalla sekoittaen -30 ± 3 °C:ssa edeltäpäin suodatettu liuos, jossa on , 11,4 g EP-hakemusjulkaisun 0 494 819 esimerkin 7 valmistuk sessa saatua yhdistettä 171 ml:ssa metyleenikloridia, ja ; ·_ sekoitetaan noin 1 tunnin ajan -30 ± 3 °C:ssa, minkä jäl- 30 keen liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa 40 °C:ssa. Tällöin saadaan 24,7 g haluttua kondensaatiotuotetta, jota > käytetään sellaisenaan metanolihydrolyysissä.

14 112470 b) Hydrolyysi: 2-(trifluorimetyyli)-4-(4-(hydroksi-me tyyli)-4-metyyli-2,5-diokso-1-imidatsolidinyyli)bentsoni-triili

Samalla 20+2 °C:ssa sekoittaen lisätään 21,3 g 5 edellä kohdassa a) saatua yhdistettä 213 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 2 minuutin aikana 67 ml 2 N kloori-vetyhappoa. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä samalla sekoittaen. Reaktioseosta konsentroidaan tislaamalla noin 100 ml 10 metanolia, sitä sekoitetaa magneettisekoittajan avulla noin 1 tunnin ajan lämpötilassa 0 - +5 °C, minkä jälkeen se suodatetaan imulla.

Saatuja kiteitä puhdistetaan lisäämällä 3 tilavuutta metanolia, keittämällä palautusjäähdyttäen 15 minuutin 15 ajan, minkä jälkeen seoksen annetaan jäähtyä samalla sekoittaen 20 - 25 °C: seen ja se suodatetaan imulla, jolloin saadaan 10,7 g haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp.

= 218 °C.

Mikroanalyysi (%): 20 Laskettu C, 49,85; N, 13,4; F, 18,19; H, 3,22; 60 °C:ssa kuivattu yhdiste C, 49,7; N, 13,4; F, 18,0; H, . 3,2.

: j IR-spektri (cm-1) : : Kompleksista absorptiota alueella OH/NH; -C=N, noin : : 25 2230; >=0, 1780 - 1735; aromaatteja, 1604 - 1575 - 1503.

• '· Esimerkki 2

» * I

. : . 2-(trifluorimetyyli)-4-(4-(hydroksimetyyli)-3,4-di- metyyli-2,5-diokso-1-imidatsolidinyyli)bentsonitriili ... 1) Tetrahydropyraanieetterin muodostaminen ’,,; 3 0 Reaktioastiaan mitataan 62 6 mg esimerkin 1 mukaista ’y* yhdistettä, 10 ml tetrahydrofuraania, 30 mg paratolueeni- ' i t : : sulfonihappoa, vettä ja 2 ml dihydropyraania. Noin 3 0 mi- nuutin kuluttua reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 10 ml natriumbikarbonaattiliuosta ja 1 ml trietyyliamiinia, "y 35 ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon. Jäännöstä ib 1 12475 silikageelissä puhdistamalla (eluentit: CH2C12, MeOH) saa daan 830 mg haluttua eetteriä.

2) Typen xnetylointi

Reaktioastiaan mitataan 103 mg 50-%:ista natrium-5 hydrididispersiota ja noin 40 minuutissa lisätään 830 mg edellä kohdassa 1) saatua eetteriä 7 ml.-ssa dimetyyliforma-midia, minkä jälkeen 10 minuutin kuluttua vedyn vapautumisen päättymisestä seos sijoitetaan vesihauteeseen ja lisätään 0,18 ml metyylijodidia ja 0,5 ml dimetyyliformamidia.

10 30 minuutin reaktioajan jälkeen seos kaadetaan 40 ml:aan vettä, joka sisältää noin 0,5 g monokaliumfosfaattia, ja uutetaan eetterillä, minkä jälkeen orgaaninen faasi pestään suolavedellä, se kuivataan ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa. Jäännöstä silikageelissä puhdistamalla (elu-15 oiden CH2Cl2/Me2CO: 11a 95:5) saadaan 770 mg lopputuotetta, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

3) Tetrahydropyraanieetterin hydrolyysi 770 mg edellä kohdassa 2) saatua N-metyylieetteriä lisätään seokseen, jossa on 10 ml metanolia, 1,5 ml 2 N 20 kloorivetyhappoa, ja lämmitetään noin 40 °C:seen.

30 minuutin kuluttua seos palautetaan ympäristön "! lämpötilaan, se kaadetaan 20 ml:aan natriumbikarbonaatti- : ; : liuosta, seosta uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi : pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin 25 eroon alipaineessa. Jäännöstä puhdistetaan silikageelissä ; (eluoiden CH2Cl2/Me2CO:11a 3:1). 111 mg edellä saatua raaka- : * tuotetta uudelleenkiteytetään 5 ml.-sta kuumaa isopro panolia, konsentroidaan noin 1 ml:ksi ja jäädytetään 16 , tunnin ajan. Suodattamalla ja kuivaamalla saadaan 90 mg ha- ! 30 luttua yhdistettä (valkeita kiteitä; sp. = 178 - 179 °C.

7 Mikroanalyysi (%): : : * Laskettu C, 51,38; H, 3,70; F, 17,41; N, 12,84; to- ’ dettu C, 51,5; H, 3,7; F, 17,5; N, 12,8.

IR-spektri (CHCI3, crrf1) : _ . 35 OH, 3620; >=0, 1781 - 1728; C=N, 2235; aromaatteja, 1615 - 1576 - 1505.

112475 16 UV-spektri (EtOH):

Maks. 262 ran, e = 13900; inf 1. 278 nm, e = 7200; inf1. 286 nm, e = 3800.

Esimerkki 3 5 4-(2,5-diokso-3-(2-fluorietyyli)-4-(hydroksimetyy li) -4-metyyli-1-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)-bentsonitriili a) Alkylointi 1,2-bromifluorietaanilla

Reaktioastiaan mitataan 104 mg 5-%:ista natriumhyd-10 rididispersiota, johon lisätään tipoittain 30 minuutissa 830 mg esimerkin 2 vaiheessa 1) saatua eetteriä ja 7,5 ml dimetyylisulfoksidia. Noin 20 minuutin kuluttua vedyn kehittymisen päättymisestä lisätään yhdellä kertaa 0,22 ml 1,2-bromifluorietaania. Noin 1 tunnin reaktioajan jälkeen 15 seos kaadetaan 5 ml:aan vettä, joka sisältää 500 mg monokaliumfosfaattia, ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja sitten suolavedellä, se kuivataan ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa. Jäännöstä silika-geelissä puhdistamalla (eluoiden CH2Cl2/Me2CO:11a 97,5:2,5) 20 saadaan 743 mg haluttua yhdistettä.

b) Tetrahydropyraanieetterin hydrolyysi : Mitataan 743 mg edellä kohdassa 1) saatua yhdistet- : : tä seokseen, jossa on 10 ml metanolia, 1,5 ml 2 N kloorive- : ’·· tyhappoa, ja lämmitetään 4 0 °C:seen, minkä jälkeen 45 mi- j 25 nuutin kuluttua seos kaadetaan 20 ml .-aan natriumbikarbo-. : naattiliuosta ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi : pestään suolavedellä, se kuivataan ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa. Jäännöstä puhdistetaan silikageelissä , (eluoiden CH2Cl2/Me2CO: 11a 9:1), minkä jälkeen saadut kiteet 30 liuotetaan 20 ml:aan isopropanolia 60 °C:ssa, liuos suoda-7 tetaan, huuhdotaan ja haihdutetaan noin 5 ml:ksi, jäädyte- * tään 1 tunnin ajan ja suodatetaan imulla, jolloin saadaan kj 466 mg haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp. = 146 - , 147 °C.

35 Mikroanalyysi (%) : 112475 17

Laskettu C, 50,15; H, 3,65; F, 21,15; N, 11,70; todettu C, 50,1; H, 3,50; F, 20,9; N, 11,7.

IR-spektri (CHC13, cm"1) : OH, 3612; >=0, 1782 (m) - 1727 (f); CsN, 2235.

5 UV-spektri (EtOH):

Maks. 260 nm, e = 15500; inf 1. 278 nm, e = 6700; inf1. 286 nm, e = 3300.

Esimerkki 4 4 -(3,4-dimetyyli)-4-(hydroksimetyyli)-5-okso-2-ti-10 okso-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitrii-li

Vaihe A: ( + )-2-metyyli-2 -(metyyliamino)-3 -[(tetra- hydro-2-H-pyran-2-yyli)oksi]propaaninitriili 1,54 g metyyliamiinihydrokloridia lisätään liuok-15 seen, jossa on 10 ml vettä ja 3,35 g esimerkin 1 vaiheessa A) saatua ketonia, ja saatua suspensiota sekoitetaan noin 10 minuutin ajan.

Seokseen kaadetaan 10 minuutissa liuos, jossa on 1,06 g NaCN:ää 5 ml:ssa vettä, ja sekoitetaan yön yli ympä-20 ristön lämpötilassa.

Seosta uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kui-: vataan ja haihdutetaan liuotin alipaineessa, jolloin saa daan 3,72 g haluttua yhdistettä (keltainen öljy), jota käy-: 25 tetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

IR-spektri (CHCI3, cm”1) : NH, noin 3345; C=N noin 2230.

Vaihe B; 2-(trifluorimetyyli)-4-[5-imino-3,4-dimet-yyli-4-[[(tetrahydro-2-H-pyran-2-yyli)oksi]metyyli]-2-tiok-30 so-l-imidatsolidinyyli]bentsonitriili 2,38 g aminonitriiliä liuotetaan 8 ml:aan 1,2-di-: ; kloorietaania, ja liuokseen lisätään 0,5 ml trietyyliamii- : nia, seos jäähdytetään lämpötilaan -5 - 0 °C, ja siihen kaadetaan 20 minuutissa alle 0 °C:n lämpötilassa liuos, 35 jossa on 2,75 g EP-hakemusjulkaisun 0 494 819 esimerkin 11 valmistuksessa saatua isotiosyanaattia 17 ml:ssa 1,2-di- 112475 18 kloorietaania. Seoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan, jossa sitä sekoitetaan noin 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se kuivataan ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa .

5 Silikageelissä puhdistamalla (eluoiden CH2Cl2/ase- tonilla 92:8) saadaan 3,31 g haluttua yhdistettä.

IR-spektri (CHC13, cm'1) : >C=NH, 3308; -C=N, 2236; >C=N, 1679; >C=S, 1614; aromaatteja, 1575, 1505, 1496.

10 Vaihe C: 4-(3,4-dimetyyli)-4-(hydroksimetyyli)-5- okso-2-tiokso-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)-bentsonitriili

Liuokseen, jossa on 3,25 g edellä vaiheessa B) saatua yhdistettä 35 ml:ssa metanolia, lisätään tipoittain 15 19 ml 2 N kloorivetyhappoa, ja keitetään palautusjäähdyt täen 35 minuutin ajan.

Seos neutraloidaan lisäämällä natriumbikarbonaatti-luosta, sitä uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja 20 haihdutetaan liuotin eroon alipaineessa. Puhdistamalla jäännöstä silikageelissä (eluoiden CH2Cl2/AcOEt:llä 85:15) : ja sitten 10 ml:sta isopropanolia uudelleenkiteyttämällä ; saadaan 1,90 g haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp.

167 - 168 °C.

| 25 Mikroanalyysi (%) .-

Laskettu C, 48,98; H, 3,52; N, 12,24; F, 16,60; S, ;·; 9,34; todettu C, 48,9; H, 3,6; N, 12,1; F, 16,7; S, 9,1.

IR-spektri (CHC13, cm"1) : C=NH puuttuu; -OH, 3620; >C=0, 1759; -C=N, 2238; 30 aromaatteja, 1610, 1576; + konjugoitu systeemi, 1505, 1494.

Esimerkki 5 · 1,5-dimetyyli-5-(hydroksimetyyli)-3-(4-nitro-3- : ; (trifluorimetyyli)fenyyli)-2,4-imidatsolidiinidioni

Vaihe A: Tetrahydropyraanieetterin muodostaminen 35 Menetellään kuten edeltävän esimerkin 2 kohdassa 1) korvaten tässä valmistuksessa esimerkin 1 mukainen yhdiste 19 112^75 870 mg:11a yhdistettä, joka saadaan kuten EP-hakemus-julkaisun 0 305 270 esimerkissä 2, 13 ml:ssa tetrahydrofu- raania, jossa on 40 mg paratolueenisulfonihappoa, vettä, 2,6 ml dihydropyraania. Noin 15 minuutin kuluttua reak-5 tioseos kaadetaan 10 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta, jossa on 1 ml trietyyliamiinia, ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi pestään suolavedellä, se kuivataan ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa, minkä jälkeen jäännöstä silikageelissä puhdistamalla (eluoiden 10 CH2Cl2/MeOH:11a 95:5) saadaan haluttua yhdistettä.

Vaihe B: Typen metylointi

Menetellään kuten edeltävän esimerkin 2 vaiheessa 2) lähtien edellä kohdassa 1) saadusta yhdisteestä, jolloin saadaan haluttua yhdistettä.

15 Vaihe C: Tetrahydropyraanieetterin hydrolyysi

Menetellään kuten edeltävän esimerkin 2 vaiheessa 3) lähtien 955 mg:sta edellä kohdassa 2) saatua yhdistettä, jolloin saadaan 698 mg haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä) ; sp. 153 - 154 °C.

20 Mikroanalyysi (%):

Laskettu C, 44,96; H, 3,48; F, 16,41; N, 12,10; to-dettu C, 45,0; H, 3,50; F, 16,3; N, 12,1. i IR-spektri (CHCI3, caf1) : OH, 3620; >C=0, 1782 - 1727; aromaatteja ja N02- ' j 25 nauha, 1618 - 1596 - 1545 - 1498.

; 7; UV-spektri (EtOH): . Infl. 214 nm, e = 13 00 0; maks. 2 71 nm, e = 6100; infl. 320 nm.

Esimerkki 6 30 4-(4-(fluorimetyyli)-3,4-dimetyyli)-2,5-diokso-l- imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili : : 1 ml: aan noin -60 °C:seen jäähdytettyä tetrahydro- i : furaania lisätään 0,2 ml dietyyliaminosulfidi-trifluoridia, 7_ ja sitten tipoittain -60 °C:seen jäähdytetty liuos, jossa 35 on 0,2 g esimerkin 2 mukaista yhdistettä 6,5 ml:ssa tetra-hydrofuraania.

112475 20

Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen se lämmitetään 30 °C:seen. 1 tunnin kuluttua seos kaadetaan 18 ml:aan natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään suolavedellä, 5 kuivataan ja haihdutetaan liuottimet eroon alipaineessa. Jäännöstä puhdistetaan silikageelissä (eluoiden CH2C12/ sykloheksaanilla 9:1), minkä jälkeen saadut kiteet liuotetaan 30 ml:aan isopropanolia 60 °C:ssa, suodatetaan, huuhdotaan 2 ml :11a isopropanolia, haihdutetaan noin 5 ml:ksi 10 ja jäädytetään yön yli. Imulla suodattamalla ja kuivaamalla saadaan 136 mg haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp. 153 - 154 °C.

Mikroanalyysi (%):

Laskettu C, 51,07; H, 3,37; F, 23,08; N, 12,76; to-15 dettu C, 50,8; H, 3,2; F, 25,0; N, 12,7.

IR-spektri (CHCI3, cm'1) : C=N, 2240; >C=0, 1785 - 1733; aromaatteja, 1616 - 1575 - 1505.

UV-spektri (EtOH): 20 Maks. 259 nm, e = 15200; inf 1. 278 nm, e = 5800; infl. 286 nm, e = 2900.

. 7 Esimerkki 7 · 4-(3,4-dimetyyli)-4-(f luo rime tyyli)-5-okso-2-tiok- • so-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili ; 2 5 2 ml vedetöntä tetrahydrofuraania jäähdytetään läm- ; potilaan -60 °C ja siihen lisätään tipoittain noin 15 mi- , nuutissa lämpötilassa -60 - -53 °C 0,88 ml dimetyyliamino- sulfidi-trifluoridia ja sitten liuos, jossa on 0,930 g esi-.. . merkin 4 mukaista yhdistettä 7 ml: ssa vedetöntä tetrahydro- I 1 3 0 furaania. Seoksen palauduttua ympäristön lämpötilaan sitä ‘7 pidetään noin 3 0 minuutin ajan noin 3 0 °C:ssa, minkä jäl- * : keen se kaadetaan 25 ml:aan natriumbikarbonaattiliuosta + ; jäitä. Seosta uutetaan eetterillä, eetterifaasi pestään *. kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja liuot- ", 35 timet haihdutetaan eroon alipaineessa. Silikageelissä puh distamalla (eluoiden CH2Cl2/sykloheksaanilla 9:1) ja iso- 112475 21 propanolista uudelleenko.teyttämällä saadaan kuivauksen jälkeen 1,010 g haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp.

163 °C.

Mikroanalyysi (%) : 5 Laskettu C, 48,69; H, 3,21; F, 22,01; N, 12,17; S, 9,28; todettu C, 48,6; H, 3,10; F, 22,2; N, 12,1; S, 9,5.

IR-spektri (CHC13, cm'1) : OH puuttuu; N=C, noin 2238; >C=0, 1762; konjugoitu systeemi, 1615 - 1580; + aromaatteja, 1505 - 1491.

10 UV-spektri (EtOH):

Maks. 235 nm, e = 192 00; maks. 2 52 nm, e = 23 000; infl. 265 nm, e = 18300.

Esimerkki 8 4-(2,5-diokso-3-(2-fluorietyyli)-4-(fluorimetyyli)-15 4-metyyli-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentso-nitriili 1 ml tetrahydrofuraania jäädytetään -50 °C: seen ja siihen lisätään 0,33 ml dietyyliaminosulfidi-trifluoridia ja sitten tipoittain etukäteen noin -50 °C:seen jäähdytetty 20 liuos, jossa on 360 mg esimerkin 3 mukaista yhdistettä 4 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos huuhdotaan 0,5 ml :11a ·>· tetrahydrofuraania ja sen annetaan palautua ympäristön läm- ; potilaan, minkä jälkeen se lämmitetään noin 30 °C:seen.

• ’*· Sitten seos kaadetaan 30 ml:aan natriumbikarbonaattiliuosta ; ‘: 25 + 10 g jäitä, ja uutetaan kloroformilla, minkä jälkeen or- ; gaaninen faasi pestään suolavedellä ja kuivataan. Tuotetta ; puhdistetaan silikageelissä (eluoiden CH2Cl2/etyyliasetaa- tilla 99:1), minkä jälkeen saadut kiteet liuotetaan 3 0 ml:aan isopropanolia palautusjäähdyttäen keittämällä, 30 suodatetaan, huuhdotaan 1 ml :11a isopropanolia, haihdute- ‘Γ taan noin 7 ml:ksi ja annetaan seistä 16 tunnin ajan *,· * 0 °C:ssa. Imulla suodattamalla ja sitten kuivaamalla saa- : J daan 307 mg haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp. 137 - 138 °C.

35 Mikroanalyysi (%): 112475 22

Laskettu C, 49,87; H, 3,35; F, 26,29; N, 11,63; todettu C, 49,8; H, 3,4; F, 26,2; N, 11,6.

IR-spektri (CHC13, cm'1) : C=N, 2235; >=0, 1786 - 1730; aromaatteja, 1616 - 5 1575 - 1505.

UV-spektri (EtOH):

Maks. 258 nm, e = 16000; infl. 277 nm, e = 5300; infl. 285 nm, € = 270.

Esimerkki 9 10 4-(2,4-diokso-1,3-diatsaspiro(4,4)nonan-3-yyli)-2- (trifluorimetyyli)bentsonitriili

Vaihe A: 1-aminosyklopentaanikarbonitriili

Reaktioastiaan mitataan 40 ml ammoniakkia, 7,9 g ammoniumkloridia ja 6,14 g natriumsyanidia, minkä jälkeen 15 sekoitetaan täydelliseen liukenemiseen asti jäähauteessa -8 °C:n lämpötilassa. Sitten seokseen lisätään tipoittaan noin -9 °C:n lämpötilassa 8,8 ml syklopentanonia, sen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitetaan yön yli.

20 Sitten orgaaninen faasi dekantoidaan eroon, vesi- faasia uutetaan metyleenikloridilla, minkä jälkeen orgaani-set faasit pestään suolavedellä ja kuivataan. 55 ± 2 °C:ssa ·,; ; tislaamalla saadaan 1,2 g haluttua yhdistettä.

IR-spektri (CHCI3, cm-1) : ; ·.· 25 NH2, 3381 - 3330 ; C^N, 2226; C=0 puuttuu.

i * ,« Vaihe B: 2-(trif luorimetyyli) -4-[4-imino-2-okso- . ; 1,3-diatsaspiro [4,4] nonan-3 -yyli] bentsonitriili

Reaktioastiaan mitataan 550 ml edellä vaiheessa A) ; j.( saatua yhdistettä, 4 ml 1,2-dikloorietaania ja 0,2 ml tri- 3 0 etyyliamiinia, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0 °C:seen ja * *; * * lisätään 5 minuutissa -4 °C:n lämpötilassa 3,1 ml EP-hake- : musjulkaisun 0 494 819 esimerkin 7 valmistuksessa saatua yhdistettä ja seoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan.

35 Noin 40 minuutin reaktioajan kuluttua seos haihdu tetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 40 ml:aan asetonia, liu- 112//5 23 otin haihdutetaan eroon ja jäännöstä puhdistetaan silika-geelissä (eluoiden CH2Cl2/Me2CO:11a 90:10), jolloin saadaan 1,24 g haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp. = 212 -213 °C.

5 IR-spektri (nujoli-öljy, cm'1) : OH/NH, 3350 - 3280; C=N, 2240; C=0, 1744; >=N, 1670; aromaatteja, 1610 - 1574 - 1510.

Vaihe C: 4-(2,4-diokso-l,3-diatsaspiro(4,4)nonan-3-yyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili 10 1,17 g edellä vaiheessa B) saatua yhdistettä lisä tään seokseen, jossa on 20 ml metanolia, 3 ml kloroformia ja 5 ml 2 N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen seosta lämmitetään noin 50 °C:ssa noin 2 tunnin ajan.

Seoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan, 15 se kaadetaan 40 ml .-aan vettä ja uutetaan 3 kertaan mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon alipaineessa, minkä jälkeen silikageelissä puhdistamalla (eluoiden CH2C12/

Me2CO:lla 9:1) saadaan 1,108 g haluttua yhdistettä (valkei-20 ta kiteitä) ; sp. = 184 - 185 °C.

Mikroanalyysi (%):

Laskettu C, 55,73; H, 3,74; F, 17,63; N, 13,00; to-’ dettu C, 55,6; H, 3,7; F, 17,4; N, 12,8.

; · IR-spektri (CHC13, cm"1) : 4 25 =C-NH, 3444; C=N, 2236; >=0, 1786 - 1731; aromaat- : teja, 1616 - 1505.

: ; UV-spektri (EtOH) :

Maks. 258 nm, e = 15600; inf1. 286 nm, e = 3500.

Esimerkki 10 30 4-(2,4-diokso-l-(2-fluorietyyli)-1,3-diatsaspiro- (4,4)nonan-3-yyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili · · 0,050 g:aan 50-%:ista natriumhydrididispersiota öl- : jyssä kaadetaan tipoittain noin 20 minuutissa 0,323 g esi merkin 9 mukaista yhdistettä liuotettuna 2,5 ml:aan dime-35 tyylisulfoksidia. Seosta sekoitetaan noin 1 tunnin 20 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään tipoittain liu- 24 112^75 os, jossa on 0,09 ml 1-bromi-2-fluorietaania 0,2 ml:ssa di-metyylisulfoksidia. Noin 2 tunnin kuluttua ympäristön lämpötilassa seosta lämmitetään 10 minuutin ajan 30 - 35° C:ssa, minkä jälkeen se kaadetaan 12 ml:aan vettä, joka si-5 sältää 0,2 g mononatriumfosfaattia, ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksel-la, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä silikagee-lissä puhdistamalla (eluoiden CH2Cl2/etyyliasetaatilla 99:1) saadaan 0,249 haluttua yhdistettä; sp. = 115 °C.

10 Mikroanalyysi (%):

Laskettu C, 55,29; H, 4,09; F, 20,58; N, 11,38; todettu C, 55,3; H, 4,1; F, 20,25; N, 11,3.

IR-spektri (CHC13, cm'1) : -CsN, 2238; -C=0, 1776 - 1723; aromaatteja, 1616 - 15 1575 - 1505.

UV-spektri (EtOH):

Maks. 260 nm, e = 15600; inf1. 287 nm.

Esimerkki 11 1,5-dimetyyli-5-(fluorimetyyli)-3-(4-nitro-3-(tri-20 fluorimetyyli)fenyyli)-2,4-imidatsolidiinidioni 1 ml:aan noin -60 °C: seen jäähdytettyä tetrahydro-“· furaania lisätään 0,09 ml dietyyliaminosulfidi-trifluoridia L! : ja lisätään tipoittain noin -60 °C:seen jäähdytetty liuos, ; “ jossa on 210 mg esimerkin 5 mukaista yhdistettä 2,5 ml:ssa l i 25 tetrahydrofuraania. Seos huuhdotaan 0,5 ml :11a tetrahydro-ί j ; furaania, sen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan ja se ;palautetaan uudestaan noin -60 °C:n lämpötilaan ja lisätään 0,1 ml dietyyliaminosulfidi-trifluoridia.

; V, 1 tunnin 20 minuutin kuluttua seos kaadetaan 8

t I

,·**, 30 ml:aan natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan eetterillä.

Orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan, liuotin V ' haihdutetaan eroon alipaineessa ja jäännöstä puhdistetaan silikageelissä eluoiden CH2Cl2/Me2CO: 11a (99:1), jolloin , saadaan 152 mg haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä) ; sp.

35 = 118 - 199 °C.

112475 25

Mikroanalyysi (%):

Laskettu C, 44,71; H, 3,17; F, 21,76; N, 12,03; todettu C, 44,9; H, 3,1; F, 21,42; N, 11,9.

IR-spektri (CHC13, cm'1) : 5 -C=0, 1786 - 1732; aromaatteja 1618 - 1597 - 1546 - 1498 .

UV-spektri (EtOH):

Inf 1. 214 nm, e = 13400; maks. 267 nm; e = 6200; inf1. 320 nm.

10 Esimerkki 12 4-(4,4-dimetyyli-2,5-diokso-3~(2-(2-hydroksletoksi) etyyli) -l-imidatsolidinyyli-2-(trifluorimetyyli)bentso-nitriili

Vaihe 1; 4 -(4,4-dimetyyli-2,5-diokso-3-(2-(2- 15 (((1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli)oksi)etoksi)etyy li) -l-imidatsolidinyyli-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili

Reaktioastiaan mitataan 0,101 g natriumhydridin 50-%:ista dispersiota öljyssä, ja tähän kaadetaan tipoittain 15 minuutisssa liuos, jossa on 0,594 g EP-hakemusjulkaisun 20 nro 0 494 819 esimerkin 8 mukaista yhdistettä 4,5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, ja sekoitetaan 30 minuutin ajan vedyn i ; kehittymisen päätyttyä.

i Viidessä minuutissa lisätään tipoittain liuos, jos- : · sa on 0,594 g (2- (2-bromietoksi) etoksi) dimetyyli- (1,1 -di- ! 25 metyylietyyli) silaania 1 ml.-ssa dimetyylisulf oksidia .

: Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpö- ; tilassa, minkä jälkeen siihen lisätään 0,056 g (2-(2-bro mietoksi) etoksi)dimetyyli-(1,1-dimetyylietyyli)silaania ja ;v, sitä pidetään 2,5 tunnin ajan 30 - 40 °C:ssa.

30 Seos kaadetaan seokseen, jossa on 0,6 g mononatri- 1 umfosfaattia ja 30 ml jäävettä, ja sitä uutetaan eetteril- \ ; lä.

i Eetterifaasi pestään NaCl-liuoksella, kuivataan ja , , , haihdutetaan liuotin eroon.

2 6 1 1 c ' 1 ν·

Suorittamalla jäännöksen kromatogrfia-ajo silika-geelissä (eluentti: metyleenikloridi/etyyliasetaatti 99:1) saadaan eristetyksi 0,776 g haluttua yhdistettä (öljynä).

IR-spektri (CHCI3, cm1): 5 =C-NH puuttuu; -CN, noin 2235; >C=0, 1778 - 1724; -0-Si=+, 838; aromaatteja, 1616 - 1577 - 1505.

Vaihe 2: 4-(4,4-dimetyyli-2,5-diokso-3-(2-(2-hyd- roksietoksi)etyyli)-1-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli) bentsonitriili 10 0,759 g edeltävässä vaiheessa 1 saatua yhdistettä lisätään 7,5 ml:aan metanolia, ja lisätään tipoittain 2 ml 2 N kloorivetyhappoa.

Seosta sekoitetaan 40 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, se kaadetaan jääveteen ja uutetaan kloroformil-15 la.

Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella ja kuivataan; liuotin haihdutetaan eroon, minkä jälkeen jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluentti: metyleenikloridi/asetoni 9:1), 20 jolloin saadaan eristetyksi 0,549 g haluttua yhdistettä; sp. > 60 °C.

t IR-spektri (CHCI3, cm"1) : ; : Kompleksinen -OH, noin 3610 - 3620; -CN, noin 2235; C=0, 1779 - 1725; aromaatteja, 1616 - 1575 - 1505.

25 Esimerkki 13 : : 4 -(4,4-dimetyyli-2,5-diokso-3-(2-fluorietyyli)-1- j · imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili

Reaktioastiaan mitataan 104 ml 50-%-.ista natrium-; _ _ hydrididispersiota, johon lisätään tipoittain noin 20 mi- 30 nuutissa liuos, jossa on 600 mg EP-hakemusjulkaisun nro 1 0 494 819 esimerkin 8 mukaista yhdistettä 5 ml:ssa dimetyy- ; ; : liformamidia. Seos huuhdotaan 0,5 ml :11a dimetyyliformami- dia, minkä jälkeen vedyn kehittymisen päätyttyä lisätään 0,16 ml l-bromi-2-fluorietaania. Sitten lisätään vielä 35 98 ml 50-%:ista natriumhydrididispersiota, minkä jälkeen noin 10 minuutin kuluttua lisätään 0,1 ml l-bromi-2- 27 112/75 fluorietaania ja lämmitetään seos 50 °C:seen. Seos palautetaan ympäristön lämpötilaan, se kaadetaan 20 ml:aan vettä, joka sisältää 200 mg monokaliumfosfaattia, ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä ja sitten suolavedel-5 lä, kuivataan, haihdutetaan liuotin eroon alipaineessa, liuotetaan jäännös 2 0 ml .-aan Me2CO:ta ja puhdistetaan sili-kageelissä (eluoiden CH2Cl2/etyyliasetaatilla 99:1), jolloin saadaan 200 mg haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä) ,-sp. = 108 - 109 °C.

10 Mikroanalyysi (%):

Laskettu C, 52,48; H, 3,82; F, 22,14; N, 12,24; todettu C, 52,4; H, 3,7; F, 22,00; N, 12,4.

IR-spektri (CHC13, cm'1) :

CsN, 2236; C=0, 1780 - 1728; aromaatteja, 1618 - 15 1580 - 1504.

Esimerkki 14 4-(4,4-dimetyyli-2,5-diokso-3-(2,2,2-trifluorietyy-li)-1-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili

Reaktioastiaan mitataan 0,125 g natriumhydridin 50-20 %:ista dispersiota öljyssä, ja tähän lisätään 20 minuutissa 0,742 g EP-hakemusjulkaisun 0 494 819 esimerkin 8 mukaista yhdistettä liuotettuna 7,5 ml:aan dimetyylisulfoksidia, ; minkä jälkeen huuhdotaan 1 ml :11a dimetyylisulfoksidia. Ve dyn kehittymisen päätyttyä sekoittamista jatketaan noin 20 25 minuutin ajan, ja seokseen kaadetaan 0,5 ml joditrifluori-metaania ja lisätään 0,5 ml valmistetta eetteri-15-Crown-5. Seosta pidetään 60 °C:ssa 16 tunnin ajan. Kun on lisätty 0,25 ml joditrifluorimetaania, kuumentamista jatketan noin 19 tunnin ajan 80 °C:ssa. Sitten seos kaadetaan 30 ml:aan 30 vettä, jossa on 0,5 g mononatriumfosfaattia, ja uutetaan eetterillä.

Eetterifaasi pestään kyllästetyllä natriumkloridi-; liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä silikageelissä puhdistamalla (eluoiden CH2Cl2/etyyliasetaa-35 tiliä 99:1) ja sitten 10 ml:sta isopropanolia uudelleenki- 28

11247E

teyttämällä saadaan 0,262 g haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp. = 110 °C.

Mikroanalyysi (%):

Laskettu C, 47,5; H, 2,92; F, 30,05; N, 11,08; to-5 dettu C, 47,3; H, 2,8; F, 30,0; N, 11,0.

IR-spektri (CHC13, cm’1) : N-H puuttuu; >C=0, 1790 - 1732; aromaatteja, 1616 -1578 - 1505; C=N, 2235.

UV-spektri (EtOH): 10 Maks. 255 nm, e = 16400; inf 1. 276 nm, e = 4400; infl. 285 nm, e = 2400.

Esimerkki 15 4-(4,4-dimetyyli-3-(2-fluorietyyli)-5-okso-2-tiok-so-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili 15 Vaihe A: 4-[3-(2-fluorietyyli)-5-imino-4,4-dimetyy- li-2-tiokso-l-imidatsolidinyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili

Mitataan 1,86 g 2-[(2-fluorietyyli)amino]-2-metyy-lipropaaninitriiliä ja 0,55 ml trietyyliamiinia 12 ml:aan 20 1,2-dikloorietaania. Seos jäähdytetään 0 °C: seen ja siihen kaadetaan noin 25 minuutissa noin 0 °C:n lämpötilassa liu-: os, jossa on 2,97 g EP-hakemusjulkaisun 0 494 819 esimerkin : 11 valmistuksen mukaisesti saatua isotiosyanaattia 22 Ϊ '· ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Sekoittamista jatketaan 7 tun- 25 nin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin : : ; haihdutetaan eroon alipaineessa. Jäännöstä puhdistetaan si- likageelissä (eluentti: CH2Cl2/asetoni, 95:5 31:3), minkä jälkeen se lietetään muutamaan millilitraan eetteriä, suo-;·, , datetaan imulla, kuivataan ja saadaan 1,84 g haluttua yh- - 30 distettä; sp. = 160 °C.

J IR-spektri (CHC13, cm χ) : · C=NH, 3308; CsN, 2236; konjugoitu systeemi, 1677, 1604; aromaatteja, 1576 - 1504.

29 Ί ί n f. 7 r I I z *; / b

Vaihe B: 4-(4,4-dimetyyli-3-(2-fluorietyyli)-5-ok- so-2-tiokso-l-imidatsolidinyyli) -2- (trifluorimetyyli)bent-sonitriili

Liuokseen, jossa on 1,65 g edellä vaiheessa A) saa-5 tua yhdistettä 60 ml:ssa metanolia, lisätään tipoittain 6,9 ml 2 N kloorivetyhappoa. Noin 1,5 tunnin kuluttua 50 °C:ssa seos neutraloidaan lisäämällä natriumbikarbonaattia ja metanoli tislataan eroon. Jäännös lietetään veteen, uutetaan eetterillä, eetterifaasi pestään natriumkloridi-10 liuoksella ja kuivataan. Puhdistamalla silikageelissä elu-oiden CH2Cl2:lla ja 15 ml:sta isopropanolia uudelleenki-teyttämällä saadaan 2,99 g haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp. 135 °C.

Mikroanalyysi (%); 15 Laskettu C, 50,14; H, 3,65; F, 21,15; N, 11,69; S, 8,92; todettu C, 50,1; H, 3,60; F, 21,0; N, 11,7; S, 9,2.

IR-spektri (CHCI3, cm'1) : =C-NH puuttuu; >C=0, 1758; N=C, 2236; konjugoitu systeemi, 1610, 1576; aromaatteja, 1504.

20 UV-spektri (EtOH):

Maks. 233 nm, e = 17700; maks. 253 nm, e = 21600.

Esimerkki 16 3-(4-syaani-3-(trifluorimetyyli)fenyyli)-2,4-diok-so-5-(hydroksimetyyli)-5-metyyli-1-imidatsolidiiniasetoni-j 25 triili : ; Menetellään kuten esimerkissä 2 lähtien esimerkin 1 • mukaisesta yhdisteestä korvaten esimerkin 2 kohdassa 2) jo- dimetyyli bromisyaanimetyylillä, jolloin saadaan haluttua ; , yhdistettä; sp. 171 °C.

30 Esimerkki 17 3 -(4-syaani-3-(trifluorimetyyli)fenyyli)-2,4-diok-so-5-(fluorimetyyli)-5-metyyli-l-imidatsolidiiniasetonit-riili

Menetellään kuten esimerkin 6 valmistuksessa korva-35 ten siinä esimerkin 2 mukainen yhdiste esimerkin 16 mukai- 112475 30 sella yhdisteellä, jolloin saadaan haluttua yhdistettä; sp.

= 175 °C.

Esimerkki 18 (±)-4-[2-okso-5-imino-[[(4-fluorifenyyli)tio]metyy-5 li]-4-metyyli-l-imidatsolidinyyli-2-trifluorimetyylibentso-nitriili

Vaihe A: (±)-3-[ (4-fluorifenyyli)tio]-2-amino-2-me- tyylipropaaninitriili

Seokseen, jossa on 2,21 g natriumsyanidia 45 ml:ssa 10 vettä, lisätään peräkkäin liuos, jossa on 4,81 g ammonium-kloridia 12 ml:ssa vettä, ja 24,6 ml ammoniakkia 25°Be ja sitten liuos, jossa on 8,32 g 1-[4-fluorifenyylitio] -2-propanonia, joka valmistetaan kuten esitetään patenttijulkaisussa 82 46 399 E, 21 ml:ssa 96,2-%:ista etanolia. Seos-15 ta sekoitetaan noin 22 tunnin ajan pitäen sitä lämpötilassa 60 °C. Seos jäähdytetään 0 - +4 °C:seen, huuhdotaan etanolilla, tislataan, dekantoidaan, uutetaan vesifaasia CH2Cl2:lla, pestään uute kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivataan se ja haihdutetaan liuotin eroon alipai-20 neessa. Jäännöstä kromatografisesti silikageelissä puhdistamalla eluoiden sykloheksaani/etyyliasetaatilla (50:50) saadaan 14,50 g haluttua yhdistettä.

: : IR-spektri (CHCI3, cm'1) : NM-absorptio, 3382 - 3327; aromaatteja, 1591 -' i 25 1491; -C=N, 2228.

Vaihe B: (±)-4-[2-okso-5-imino[[(4-fluorifenyyli)- ; ’·*. tio]metyyli]-4-metyyli-l-imidatsolidinyyli-2-trifluorimet- yylibentsonitriili

Reaktioastiaan mitataan 9,8 g edellä vaiheessa A) 30 saatua yhdistettä, 35 ml 1,2-dikloorietaania ja lisätään T 0,2 ml trietyyliamiinia. Seos jäähdytetään 5 °C: seen ja · siihen lisätään 12 minuutissa noin 5 - 10 °C:n lämpötilassa liuos, jossa on 7,7 g EP-hakemusjulkaisun 0 494 819 esimerkin 7 valmistuksessa saatua yhdistettä 40 ml:ssa 1,2-di-35 kloorietaania.

31 1124/5

Huuhdotaan 5 ml :11a dikloorietaania ja jätetään 16 tunniksi ympäristön lämpötilaan. Liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa ja jäännöstä puhdistetaan silikageelissä (eluentti: CH2Cl2/Me2CO 93:7), minkä jälkeen se liuotetaan 5 100 ml:aan isopropanolia noin 60 °C:ssa, suodatetaan, huuh dotaan 20 ml :11a kuumaa isopropanolia, konsentroidaan, jäädytetään noin 3 tunnin ajan, suodatetaan imulla, huuhdotaan jääkylmällä isopropanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 2,815 g haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp. = 150° 10 C.

Mikroanalyysi (%):

Laskettu C, 54,03; H, 3,34; F, 17,99; N, 13,26; S, 7,59; todettu C, 54,1; H, 3,30; F, 17,9; N, 13,1; S, 7,7.

IR-spektri (CHC13, cm"1) : 15 C=0, 1756; C=N, 1669; NH 3444; aromaatteja, 1614 - 1591 - 1505 - 1491; ΟξΝ esiintyy.

Esimerkki 19 4- [2,5-diokso-4-[[(4-fluorifenyyli)tio]metyyli]-4-metyyli-l-imidatsolidinyyli]-2-trifluorimetyylibentsonit-20 riili

Reaktioastiaan mitataan 3,95 g esimerkissä 18 saatua yhdistettä, 14 ml kloorivetyhappoa 22°Be ja 14 ml vet-: : ; tä, ja kuumennetaan seos palautusjäähdyttäen kiehuvaksi.

Noin 1,5 tunnin kuluttua seos palautetaan ympäris- ; 25 tön lämpötilaan, se kaadetaan 100 g:aan jäitä + vettä (1:1) ; ; ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään ve- . . dellä, sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, ja haih-:Vi dutetaan liuotin eroon. Jäännöksellä suoritetaan kromato- 30 grafia-ajo silikageelissä (eluentti: CH2CI2/ Me2CO 95:5), minkä jälkeen se lietetään 50 ml: aan abs. etanolia 50 0 V * C:ssa, suodatetaan, huuhdotaan 5 ml :11a kuumaa etanolia, : ; konsentroidaan ja jätetään 16 tunniksi jääkaappiin noin 0 - +4 °C:seen.

32

a a / Γ7 P

1 1 L/ -

Tuote suodatetaan imulla eroon, se huuhdotaan etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 3,55 g haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp. = 153 °C.

Mikroanalyysi (%): 5 Laskettu C, 53,9; H, 3,09; F, 17,95; N, 9,92; S, 7,57; todettu C, 53,9; H, 3,1; F, 18,3; N, 9,8; S, 7,8.

IR-spektri (CHC13, cm'1) : C=0, 1791 - 1734; NH, 3439; C=N, 2236; aromaatteja, 1615 - 1591 - 1505 - 1492.

10 Esimerkki 20 4-(2,5-diokso-3-(2 - fluorietyyli)-4-((4-fluorifenyy-li)tiometyyli)-4-metyyli-l-imidatsolidinyyli-2-(trifluori-metyyli)bentsonitriili 0,031 g:aan natriumhydridin 50-%:ista öljydisper-15 siota kaadetaan noin 10 minuutissa tipoittain liuos, jossa on 0,254 g esimerkin 19 mukaan saatua yhdistettä 2,2 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sekoittamista jatketaan noin 40 minuutin ajan, minkä jälkeen lisätään tipoittain noin 5 minuutissa liuos, jossa on 0,54 ml l-bromi-2-fluorietaania 20 0,7 ml:ssa dimetyylisulfoksidia.

30 minuutin sekoituksen jälkeen seos kaadetaan jää-veteen, jossa on 0,4 g mononatriumfosfaattia. Sitä uutetaan : ; eetterillä, orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natrium- : ’· kloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuotin ali- : 1 : 25 paineessa eroon. Puhdistamalla silikageelissä (eluentti: ; : ; CH2Cl2/etyyliasetaatti 100:0,5) ja sitten 15 ml:sta isopro- panolia uudelleenkiteyttämällä saadaan 0,175 grammaa haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp. = 155 °C.

Mikroanalyysi (%) : ’_ 30 Laskettu C 53,73 ; H, 3,43; F, 20,23; N, 8,95; S, 'F 6,83; todettu C, 53,5; H, 3,2; F, 20,5; N, 9,0; S, 7,1.

IR-spektri (CHCI3, cm'1) : =C-NH puuttuu; C=N, noin 2235; >C=0, 1780 - 1727; aromaatteja, 1616 - 1591 - 1505 - 1492.

35 UV-spektri (EtOH): 33 11247b

Maks. 255 nm, e = 18600; inf 1. 278 nm, e = 8000; inf1. 287 nm, e = 4400.

Esimerkki 21 4-(4,4-bis(hydroksimetyyli)-3-metyyli-5-okso-2-ti-5 okso-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonit- riili

Vaihe A: 2-(metyyliamino)-2-[[(tetrahydro-2-H-py- ran-2-yyli)oksi]metyyli]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)ok-s ipropaanini tri i1i 10 Reaktioastiaan mitataan 2,7 g 1,3-bis[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli)oksi]-2-propanonia, joka valmistetaan kuten kuvataan alla, 5 ml vettä ja 0,77 g metyyliamiinihydroklo-ridia, minkä jälkeen seokseen lisätään 5 minuutissa 503 mg natriusyanidia ja 3 ml vettä. 2,5 tunnin reaktioajan kulut-15 tua seosta uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, ja haihdutetaan liuotin eroon alipaineessa, jolloin saadaan 3,3 g haluttua yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

IR-spektri (CHC13, cnf1) : 20 NH, 3346; C=N, 2230; C=0, 1732.

1,3-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-2-propa-nonin, jota käytetään esimerkissä 21 lähtöaineena, valmistus : Suspensio, jossa on 9 g 1,3-dihydroksiasetonidi- * ' J 25 meeriä 60 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan 70 °C:seen, ja : : palautetaan ympäristön lämpötilaan. Suspensioon lisätään ; 20 ml 3,4-dihydro-2,4-pyraania ja sitten 300 mg paratoluee- nisulfonihappoa, vettä pitäen lämpötila alle 40 °C:ssa. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaade-.3 0 taan 3 00 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, '7 orgaaninen faasi pestään suolavedellä, se kuivataan ja liu- V 1 otin haihdutetaan eroon alipaineessa. Suorittamalla jään- nöksen kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden syklohek-, saani/etyyliasetaatti/trietyyliamiinilla 8:2:0,5) saadaan . 35 17 g haluttua yhdistettä; Rf = 0,2.

112475 34

Vaihe B: 2 -(trifluorimetyyli)-4 -[4,4-bis[[(tetra- hydro-2-H-pyran-2-yyli)oksi]metyyli]-5-imino-3-metyyli-2-tiokso-l-imidatsolidinyyli]bentsonitriili

Reaktioastiaan mitataan 2,39 g EP-hakemusjulkaisun 5 0 494 819 esimerkin 11 valmistuksessa saatua isotiosyanaat- tia ja 10 ml 1,2-dikloorietaania. Sitten +5 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään tipoittain seos, jossa on 3,2 g edellä vaiheessa A) saatua yhdistettä, 0,4 ml trietyyli-amiinia ja 10 ml 1,2-dikloorietaania. Noin 1 tunnin 20 mi-10 nuuttia kestävän kuumentamisen jälkeen liuotin haihdutetaan eroon ja jäännöstä puhdistetaan silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 7:3), jolloin saadaan 3,82 g haluttua yhdistettä.

IR-spektri (CHC13, cm-1) : 15 >C=NH, 3314; C=N, 2230; C=N, 1678 - 1670 - 1876; C=S, 1505 - 1495; aromaatteja.

Vaihe C: 4-(4,4-bis(hydroksimetyyli)-3-metyyli-5- okso-2-tiokso-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)-bentsonitriili 20 Mitataan 3,8 g edellä vaiheessa B) saatua yhdistet tä seokseen, jossa on 38 ml metanolia ja 19 ml 2 N kloori-vetyhappoa, minkä jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen.

; Noin 2 tunnin kuluttua seos kaadetaan 200 ml:aan vettä ja sitä uutetaan ensin eetterillä ja sitten etyyliasetaatilla.

' 25 Orgaaniset faasit yhdistetään ja ne pestään suolavedellä, ; minkä jälkeen liuotin haihdutetaan eroon. Jäännöstä puhdis- : tetaan silikageelissä (eluentti: 0Η2012/Μθ0Η 95:5), minkä jälkeen se liuotetaan 30 ml:aan isopropyylieetteriä palautus j äähdyttäen keittämällä, suodatetaan ja haihdutetaan 30 osittain, minkä jälkeen sitä jäädytetään noin 1 tunnin ajan ja suodatetaan imulla, jolloin saadaan 282 mg haluttua yh-·.· · distettä (keltaisia kiteitä); sp. = 169 - 170 °C.

Mikroanalyysi (%) :

Laskettu C, 46,80; H, 3,37; F, 15,86; N, 11,69; S, . 35 8,92; todettu C, 46,8; H, 3,3; F, 15,9; N, 11,5; S, 9,0.

112475 35 IR-spektri (nujoli-öljy, cm'1) : OH/NH, 3410 - 3385; C=N, 2240; C=0, 1720; aromaat - teja, 1608 - 1580 - 1568.

UV-spektri (EtOH): 5 Maks. 234 nm, e = 17600; maks. 256 nm, € = 23200.

Esimerkki 22 4- (4,4-bis(1-oksopropoksi)metyyli)-3-metyyli-5-ok-so-2-tiokso-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bent-sonitriili 10 200 mg esimerkin 21 mukaista yhdistettä lisätään seokseen, jossa on 2 ml pyridiiniä ja 25 4-dimetyyliamino- pyridiiniä, minkä jälkeen lisätään 16 ml propionihappoan-hydridiä. 25 minuutin reaktioajan jälkeen seos kaadetaan 20 ml:aan natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan mety-15 leenikloridilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, se kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon sekä tislataan 3 kertaan 30 ml:n tolueenia kanssa. Puhdistaminen suoritetaan silikageelissä (eluoiden CH2Cl2:lla), minkä jälkeen eetteristä kiteyttämällä saadaan 239 mg haluttua yhdistettä 20 (valkeita kiteitä); sp. = 117 - 118 °C.

Mikroanalyysi (%):

Laskettu C, 50,95; H, 4,27; F, 12,09; N, 8,91; S, : 6,80; todettu C, 51,2; H, 4,5; F, 12,1; N, 8,8; S, 6,9.

; ; IR-spektri (CHC13, cm'1) : 25 >C=0, 1755 - 1762; ΟξΝ, 2235; aromaatteja ja C=S, ; ; 1615 - 1580 - 1504 - 1488.

UV-spektri (EtOH) :

Infl. 23 6 nm, e = 1880 0; maks. 2 53 nm, e = 2260 0; ; infl. 265 nm, e = 18200.

30 1 19/vr; 36 I I £-'./ ,,·

Esimerkki 23 4-(4,4-bis(fluorimetyyli)-3-metyyli-5-okso-2-tiok-so-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili 1 ml tetrahydrofuraania jäähdytetään -50 °C:seen ja 5 siihen lisätään 0,66 ml dietyyliaminosulfifi-trifluoridia, ja sitten tipoittain noin -50 °C:n lämpötilaan jäähdytetty liuos, jossa on 360 mg esimerkin 21 yhdistettä 4 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja lämmitetään seos noin 30 °C:n lämpötilaan.

10 Noin 30 minuutin kuluttua seos kaadetaan tipoittain 50 ml:aan natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, uutetaan kloroformilla, pestään orgaaninen faasi suolavedellä ja haihdutetaan liuotin eroon. Jäännöstä puhdistetaan silikageelissä eluoiden CH2Cl2/sykloheksaanilla (9:1), min- 15 kä jälkeen se liuotetaan 20 ml:aan isopropanolia noin 60° C.-n lämpötilassa. Seos suodatetaan, huuhdotaan 1 ml :11a isopropanolia ja konsentroidaan, jäädytetään 1 tunnin ajan ja suodatetaan imulla, jolloin saadaan 314 mg haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp. = 122 - 123 °C.

20 Mikroanalyysi (%):

Laskettu C, 46,28; H, 2,77; F, 26,15; N, 11,56; S, / 8,82; todettu C, 46,3; H, 2,7; F, 25,7; N, 11,25; S, 8,8.

; IR-spektri (CHCI3, crrf1) : ; *-· C=N, 2236; C=0, 1736; aromaatteja, 1615 - 1580 - /’.! 25 1504 - 1487.

: uv-spektri (EtOH) :

Infl. 237, e = 20300; maks. 250 nm, e = 22000; inf1. 266 nm, e = 17100.

Esimerkki 24 30 4-(4,4-bis(hydroksimetyyli)-3-metyyli-2,5-diokso-l- 1 imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili 1) Tetrahydropyraanieetterien muodostaminen : 360 mg esimerkin 21 yhdistettä lisätään seokseen, I jossa on 5 ml tetrahydrofuraania, 1 ml 3,4-dihydro-2H- 35 pyraania ja 15 mg paratolueenisulfonihappoa, vettä.

37 112475

Noin 40 minuutin kuluttua seokseen kaadetaan 10 ml natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja 1 ml tri-etyyliamiinia, uutetaan kloroformilla, pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon.

5 Jäännöstä silikageelissä puhdistamalla (eluoiden CH2Cl2/MeOH:11a 93:7) saadaan 600 mg haluttua yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

2) Siirtyminen hydantoiiniin

Mitataan 600 mg kohdassa 1) saatua dieetteriä neliö jään ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään 55 mg 50-prosenttista natriumhydrididispersiota ja sitten vedyn kehittymisen lakkaamisen jälkeen 0,09 ml metyylijodidia. Noin 40 minuutin kuluttua tästä lisätään peräkkäin 110 mg 50-%:ista natriumhydrididispersiota ja sitten 10 minuutin kuluttua 15 0,18 ml metyylijodidia. Reaktioseos kaadetaan 10 ml:aan jäävettä, joka sisältää 1,3 g monokaliumfosfaattia, ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon. Jäännöstä puhdistetaan silikageelissä (eluoiden CHhC^/etyyliasetaatilla 20 92,5:7,5), jolloin saadaan 370 mg haluttua yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

3) Suojaryhmien poisto pyraanieettereistä ; Mitataan 370 mg edellä kohdassa 2) saatua yhdistet tä seokseen, jossa on 4 ml metanolia ja 2 ml 2 N kloorive-: 25 tyhappoa, minkä jälkeen liuos kuumennetaan 60 °C:seen noin ; : ; 2 tunniksi.

.Seos kaadetaan sitten 15 ml .-aan suolavettä, kuiva-taan, haihdutetaan liuotin eroon ja liuotetaan sitten jään-nös 20 ml:aan asetonia ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä 30 silikageelissä puhdistamalla (eluoiden CEhC^/MeOH:11a 92,5:7,5) ja se sitten asetonista uudelleenkiteyttämällä 3 - saadaan 197 mg haluttua yhdistettä (valkeita kiteitä); sp.

; = 217 - 218 °C.

UV-spektri (EtOH): : . 35 Maks. 263 nm, e = 14600; inf1. 237, 278, 287 nm.

38 1124 7 7

Esimerkki 25 4-(4,4-bis(hydroksimetyyli)-3-metyyli-5-imino-2-ti-okso-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitrii-li 5 Menetellään kuten esimerkissä 21, jolloin saadaan esimerkin 21 mukaisen valmistuksen vaiheessa C) 421 mg haluttua yhdistettä.

IR-spektri (cm"1) : ON, 2230 ; C=N, C=S, 1680 - 1614 - 1580 - 1510; 10 aromaatteja.

Esimerkki 26 4-(4,4-bis(hydroksimetyyli)-2,5-diokso-l-imidatso-lidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili

Vaihe 1: 1,3-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi] -15 2-propanoni

Mitataan 9 g 2,5-dihydroksi-1,4-dioksaani-2,5-dime-tanolia 60 ml:aan dioksaania, ja suspensio lämmitetään noin 7 0 °C: seen 15 minuutiksi, minkä jälkeen se palautetaan ympäristön lämpötilaan. Sitten lisätään 20 ml 3,4-dihydro-2H-20 pyraania ja 300 mg monohydratoitua paratolueenisulfonihap- poa ja pidetään lämpötila noin 40 °C:ssa, minkä jälkeen seos jätetään 16 tunniksi ympäristön lämpötilaan.

: Sitten seos kaadetaan seokseen, jossa on 300 ml * kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 10 ml trietyy- : 25 liamiinia, ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faa- ; si pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin ::. eroon.

Suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo silika-geelissä (eluentti: etyylisykloasetaatti/trietyyliamiini 30 8:2) saadaan 17 g haluttua yhdistettä (vaaleankeltainen ; siirappi).

; ; IR-spektri (CHCI3, cm'1) : ' : OH puuttuu; 0=C, 1736.

39 Λ ι : I i c.'. / V,·

Vaihe 2: 2-amino-3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)- oksi)-2-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi)metyyli)propaanini triili 5,6 g edellä vaiheessa 1) saatua yhdistettä mita-5 taan 8 ml .-aan ammoniakkia, seos jäähdytetään noin lämpötilaan -5 °C ja siihen lisätään peräkkäin 1,58 g ammoniumklo-ridia ja 1,23 g natriumsyanidia, ja lämpötilan annetaan kohota ympäristön lämpötilaksi noin 40 minuutiksi, minkä jälkeen seosta kuumennetaan 40+5 °C:ssa 16 tunnin ajan salo maila sitä sekoittaen. Seos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja sitä uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon.

Suorittamalla kromatografia-ajo silikageelissä 15 (eluentti: etyylisykloasetaatti/trietyyliamiini 3:7) saa daan 4,41 g haluttua yhdistettä (vaaleankeltainen siirappi) .

IR-spektri (CHC13, cm"1) : -CN, 2235; NH2, 3390 - 3317.

20 Vaihe 3: 4-(5-imino-2-okso-4,4-bis((((tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli)oksi)metyyli)-1-imidatsolidinyyli)-2-(tri-fluorimetyyli)bentsonitriili ! 570 mg edellä vaiheessa 2) saatua yhdistettä lisä tään seokseen, jossa on 5 ml isopropyylieetteriä ja 0,28 ml | 25 trietyyliamiinia, ja seos jäähdytetään -30 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään 1 tunnissa 2,32 g EP-hakemus-julkaisun 0 494 819 esimerkin 7 valmistuksessa saadun yhdisteen 18,4-%:ista liuosta 1,2-dikloorietaanissa.

Seokseen lisätään 4 ml metyleenikloridia, minkä 30 jälkeen sen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, johon se jätetään noin 2 tunniksi, minkä jälkeen liuotin haihdu-• ' tetaan eroon. Jäännöstä silikageelissä puhdistamalla ; (eluentti: metyleenikloridi/asetoni 9:1) saadaan 700 mg ha luttua yhdistettä.

112475 40 IR-spektri (CHC13, cm’1) : NH, 3442 - 3317; -CN, 2235; C=0, 1757; C=N, 1670; aromaatteja, 1614 - 1575 - 1505.

Vaihe 4: 4-(4,4-bis(hydroksimetyyli)-2,5-diokso-l- 5 imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili 300 mg edellä vaiheessa 3) saatua yhdistettä lisätään seokseen, jossa on 3 ml metanolia ja 1,5 ml 2 N kloo-rivetyhappoa, ja keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin aj an.

10 Seos palautetaan ympäristön lämpötilaan, se kaade taan 5 ml:aan natriumbikarbonaatin vesiliuosta, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, minkä jälkeen pestään natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon.

15 Jäännökseen lisätään 5 ml metanolia ja puhdistetaan silikageelissä (eluentti: metyleenikloridi/metanoli 9:1).

Jäännös lietetään toistamiseen 20 ml:aan palautus-jäähdyttäen keitettyä isopropanolia, minkä jälkeen kuiviin haihduttamalla saadaan 225 mg haluttua yhdistettä (valkeita 20 kiteitä); sp. = 207 - 208 °C.

IR-spektri (nujoli-öljy, cm_1) : OH/NH, 3525 - 3365 - 3250; CN, 2240; C=0, 1778 - : 1738; aromaatteja, 1618 - 1578 - 1506.

Esimerkki 27 • 25 4-(4,4-bis(fluorimetyyli)-2,5-diokso-3-metyyli-l- imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili

Menetellään kuten esitettiin esimerkissä 23 käyttäen 120 mg esimerkissä 24 saatua yhdistettä. Suorittamalla kromatografia-ajo silikageelissä (eluentti: CH2Cl2/etyyli- 30 asetaatti, 99:1) saadaan 111 mg haluttua yhdistettä; sp. = 137 - 138 °C.

; : IR-spektri (CHC13, cm’1) : " ; C=N, 2235; C=0, 1790 - 1735; aromaatteja, 1617 - 1580 - 1505.

112475 41

Esimerkki 28 4-(2,5-diokso-3-etyyli-4-(hydroksimetyyli-4-metyyli -1-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili

Menetellään kuten esitettiin esimerkin 2 vaiheissa 5 2) ja 3) käyttäen 1,033 g vaiheessa 1) valmistettua tetra- hydropyraanieetteriä ja 0,24 g etyylijodidia. Suorittamalla kromatografia-ajo silikageelissä (eluentti: metyleeniklori-di/etyyliasetaatti) saadaan 0,795 g haluttua yhdistettä, joka uudelleenkiteytetään isopropanolista; sp. = 138 °C.

10 IR-spektri (CHC13, cm'1) : OH, 3616; C=N, 2236; C=0, 1779 (m) - 1725 (F); aro-maatteja, 1617 - 1506.

Esimerkki 29 3 -(2,5-diokso-3-etyyli-4-metyyli-4-(2-metyyli-1-ok-15 sopropoksi)metyyli-1-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyy li) bentsonitriili

Menetellään kuten esimerkissä 22 käyttäen 280 mg esimerkissä 28 saatua yhdistettä, 2,5 ml pyridiiniä, 23 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja 0,16 ml isovoihappoanhydridiä.

20 Eetterillä uuttamalla, liuottimet eroon haihduttamalla ja suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo silikageelissä (eluentti: metyleenikloridi/etyyliasetaatti 100:1) saadaan ; 321 mg haluttua yhdistettä; sp. = 85 °C.

; IR-spektri (CHCI3, cm'1) : . ' I 25 C=N, 2235; C=0, 1781 (m) - 1728 (F); aromaatteja, ; 1615 - 1575 - 1505.

; · . Esimerkki 30

Metyyli- ja 1-metyylietyyli-(1-(4-syaani-3-(tri-;·.*, fluorimetyyli)fenyyli)-2,5-diokso-3-etyyli-4-metyyli-4-imi- .·' 30 datsolidinyyli) karbonaatti 7' Menetellään kuten esimerkissä 22 käyttäen 376 mg : esimerkissä 28 saatua yhdistettä, 3,8 ml pyridiiniä, 25 mg dimetyyliaminopyridiiniä, ja lisätään 0 °C:ssa 2,2 ml iso-propyylikloroformaatin liuosta tolueenissa (1 M/litra). 30 35 minuutin sekoituksen 0 °C:ssa ja 3 tunnin sekoituksen ympä ristön lämpötilassa jälkeen lisätään 0,4 ml isopropyyliklo- 112/175 42 roformaattiliuosta ja jatketaan sekoittamista ympäristön lämpötilassa 2,5 tunnin ajan. Seos kaadetaan 20 g:aan jää-vettä, sitä uutetaan eetterillä, pestään orgaaninen liuos suolavedellä, kuivataan se ja poistetaan liuottimet alipai-5 neessa. Jäännös lietetään tolueeniin, haihdutetaan kuiviin, annetaan muodostuneen öljyn kiteytyä, jolloin saadaan 422 mg raakatuotetta, jolla suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluentti: metyleenikloridi/ etyyliasetaatti 100:2), jolloin saadaan 270 mg haluttua yhdistettä; sp. = 10 123 °C.

IR-spektri (CHC13, cm"1) : C=N, 2235; C=0, 1782 - 1744 - 1729; aromaatteja, 1616 - 1578 - 1505.

Esimerkki 31 15 4-(4,4-bis(hydroksimetyyli)-2,5-diokso-3-(4-hydrok- sibutyyli)-1-imidatsolidinyyli)-2-trifluorimetyyli)bentso-nitriili 1) Tetrahydropyraanieetterien muodostaminen

Menetellään kuten esimerkin 24 vaiheessa 1) käyttä-20 en 331 mg esimerkissä 26 saatua yhdistettä. Seosta uutetaan metyleenikloridilla, pestään suolavedellä, kuivataan, haih-; dutetaan liuotin eroon ja saadaan suorittamalla kromatogra- fia-ajo silikageelissä (eluentti: CH2Cl2/MeOH 9:1) 500 mg ' . haluttua yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavas- \: 25 sa vaiheessa.

: ; 2) Hydroksialkylointi 52 mg: aan natriumhydridiä lisätään tipoittain 20 minuutissa 456 mg edellä saatua dieetteriä 3 ml:ssa dime-- _ tyylisulfoksidia, minkä jälkeen 2 0 minuutin kuluttua vedyn 30 kehittymisen päättymisestä lisätään 374 mg trimetyylisilyy- li-4-jodibutanolia. 40 minuutin reaktion jälkeen seos kaa-: ‘ : detaan 20 ml:aan vettä, uutetaan eetterillä, pestään orgaa- : * ninen faasi suolavedellä, kuivataan se ja haihdutetaan liu otin eroon. Saadaan 650 mg raakatuotetta, jota käytetään 35 sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

43 Ί ί O 7 Γ I ι ζ ·ν / ο 3) Suojaryhmien hydrolyysi 650 mg edellä saatua yhdistettä mitataan 7 ml:aan metanolia ja 3 ml:aan 2 N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen seosta lämmitetään 40 °C:ssa noin 40 minuutin ajan. Seos 5 kaadetaan 20 ml:aan natriumbikarbonaatin vesiliuosta, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon. Silikageelissä puhdistamalla (eluentti: CH2Cl2/MeOH 9:1) saadaan 950 mg haluttua yhdistettä .

10 UV-spektri (EtOH):

Maks. 237 nm, e = 8600; maks. 263 nm, e = 14000; infl. 278 nm, e = 8400; infl. 287 nm, e = 4200.

Esimerkki 32 4-(4,4-bis(hydroksimetyyli)-2,5-diokso-3-(2-fluori-15 etyyli)-1-imidatsolidinyyli)-2-trifluorimetyyli)bentsonit- riili 1) Fluorialkylointi

Menetellään kuten esimerkin 3 vaiheessa A) käyttäen lähtöyhdisteenä 5 g tetrahydropyraanidieetteriä, joka val-20 mistetaan kuten esitettiin esimerkin 31 vaiheessa 1) , ja 1,1 ml 2-bromi-1-fluorietaania. Saadaan 5,31 g haluttua yh-distettä.

h : 2) Tetrahydropyraanieetterin hydrolyysi ; '· Menetellään kuten esimerkin 3 vaiheessa B) käyttäen 25 lähtöaineena 550 mg edellä saatua yhdistettä, 6 ml me- , tanolia ja 2 ml 2 N kloorivetyhappoa. Suorittamalla kroma- tografia-ajo silikageelissä (eluoiden CH2Cl2/Me2CO: 11a 8:2) saadaan 351 mg haluttua yhdistettä; sp. = 138 - 139 °C.

IR-spektri (nujoli-öl jy, cm1): 30 OH/NH, 358 - 3505; ON, 2245; C=0, 1778 - 1716; aromaatteja, 1616 - 1580 - 1512.

V * UV-spektri (EtOH): : : Maks. 260 nm, e = 15300; infl. 280 nm, e = 3400.

44 a α η λ 7 r 1 1 / 'i / Γ

Esimerkki 33 4-(4,4-bis(fluorimetyyli)-2,5-diokso-3-(2-fluori-etyyli)-1-imidatsolidinyyli)-2-trifluorimetyyli)bentsonit-riili 5 Jäähdytetään -50 °C.-seen inertissä ilmakehässä 1 ml tetrahydrofuraania ja lisätään siihen tipoittaan 0,66 ml dietyyliaminosulfidi-trifluoridia ja sitten 5 minuutissa liuos, jossa on 375 mg esimerkissä 32 saatua yhdistettä 4 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seoksen annetaan lämmetä ympä-10 ristön lämpötilaan, jossa sitä pidetää samalla sekoittaen 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadetaan natriumbikarbonaatin jääkylmään vesiliuokseen, uutetaan kloroformilla, pestään orgaaninen faasi suolavedellä, kuivataan se, haihdutetaan liuotin eroon ja suoritetaan jäännöksellä kromatogra-15 fia-ajo silikageelissä (eluentti: CH2Cl2/sykloheksaani 9:1), jolloin saadaan 337 mg haluttua yhdistettä; sp. = 136 - 137 °C.

IR-spektri (CHC13, cm-1) :

CsN, 2235; C=0, 1787 - 1736; aromaatteja, 1617 - 20 1577 - 1505.

Esimerkki 34 4-(4,4-bis(2-metyyli-1-oksopropoksi)metyyli)-2,5-: diokso-3-(2-fluorietyyli)-1-imidatsolidinyyli)-2-trifluo- rimetyyli)bentsonitriili j‘-| 25 Lisätään 0,5 ml isovoihappoanhydridiä inertissä il- : : ; makehässä liuokseen, joka käsittää 3 75 mg esimerkissä 32 saatua yhdistettä, 4 ml pyridiiniä ja 122 mg dimetyy-liaminopyridiiniä. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, se kaadetaan 20 ml:aan natriumbikarbonaatin 50-%:ista vesiliu-3 0 osta, kuivataan ja haihdutetaan liuotin alipaineessa eroon. Suorittamalla jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä ',· · (eluentti: CfbC^/AcOEt 95:5) saadaan 457 mg haluttua yh- : distettä; sp. 71 - 72 °C.

, IR-spektri (CHCI3, cm'1) : , 35 C=N, 2236; C=0, 1789 - 1733; aromaatteja, 1616 - 1505.

45 119/ 7r; l l /- < ‘ UV-spektri (EtOH):

Maks. 257 nm, e = 17000; infl. 285 nm, e = 2600.

Esimerkki 35

Bis (1-metyylietyyli)- ja (3-(4-syaani-3-(trifluori-5 metyyli)fenyyli-2,4-diokso-1-(2-fluorietyyli)-5-imidatso- lidinyyli)bis(metyleeni)karbonaatti ja (3-(4-syaani-3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli)-2,4-diokso-l-(2-fluorietyyli)-5-(hydroksimetyyli)-5-imidatsolidiyyli)metyyli- ja 1-metyyli-etyylikarbonaatti, ± raseeminen 10 Argon-suojakaasussa jäähdytetään -4 °C: seen 3 75 mg esimerkissä 32 saatua yhdistettä 4 ml:ssa pyridiiniä ja 122 mg:ssa 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seokseen lisätään tipoittain -4 °C:ssa 550 mg isopropyylikloroformiaattia. Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, jossa se-15 koittamista jatketaan 2 tunnin ajan. Reaktion ollessa epätäydellinen lisätään 122 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja 2 ml isopropyylikloroformiaattia ja kuumennetaan 18 tunnin ajan 50 °C:ssa. Seos palautetaan ympäristön lämpötilaan, se kaadetaan suolaveteen, uutetaan etyyliasetaatilla, kuiva-20 taan, haihdutetaan liuottimet eroon ja saadaan 570 mg raa-katuotetta, jota puhdistetaan kromatografisesti silikagee-> Iissä (eluentti: CH2Cl2/AcOEt 95:5), jolloin saadaan 275 mg ; dikarbonaattia (sp. = 122 - 123 °C) , ja sitten (eluentti: * '·· CH2Cl2/Me2CO 9:1) 156 mg monokarbonaattia (sp. = 154 - ; 2 5 155 °C) .

; : : Dikarbonaatti : : IR-spektri (CHCI3, cm'1) :

CsN, 2238; C=0, 1789 - 1749 - 1734; aromaatteja, 1615 - 1578 - 1505.

* i ‘,.!i 30 UV-spektri (EtOH):

Maks. 256 nm, e = 15400; infl. 285 nm, e = 2500.

: Monokarbonaatti: : : IR-spektri (nujoli-öljy, cm'1) : X OH/NH, 3450; C=N, 2250; C=0, 1789 - 1736; aromaat- 35 teja, 1616 - 1576 - 1506.

112 7 5 46

Esimerkki 36

Bis (2-metyylipropyyli)- ja (3-(4-syaani-3-(trifluo-rimetyyli)fenyyli)-2,4-diokso-l-(2-fluorietyyli)-5-imidat-solidinyyli)bis(metyleeni)karbonaatti 5 Jäähdytetään -4 °C: seen argon-suojakaasussa seos, jossa on 375 mg esimerkissä 32 saatua yhdistettä 4 ml:ssa pyridiiniä ja 122 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seokseen lisätään tipoittain -4 °C:ssa 550 mg isobutyylikloroformi-aattia. Lämpötilan annetaan kohota ympäristön lämpötilaksi.

10 40 minuutin kuluttua reaktioseos kaadetaan veteen, pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimet eroon, minkä jälkeen suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo silikageelissä (eluentti: CH2Cl2/AcOEt 92,5:7,5) saadaan 476 mg haluttua yhdistettä; sp. = 109 - 110 °C.

15 IR-spektri (CHCI3, cm'1) : C=N, 2236; C=0, 1790 - 1754 - 1734; aromaatteja, 1615 - 1578 - 1505.

UV-spektri (EtOH):

Maks. 256 nm, e = 15500; inf1. 285 nm, e = 2700.

20 Esimerkki 37

Valmistettiin tabletteja, joiden koostumus oli seu- raava: ; , ; esimerkin 3 mukaista yhdistettä 100 mg • '·, täyteainetta q.s. tablettiin, joka painaa 300 mg f ; 25 (täyteaine yksityiskohtaisesti: laktoosi, tärkke- lys, talkki, magnesiumstearaatti) .

; ; Esimerkki 38

Valmistettiin tabletteja, joiden koostumus oli seu- ; ·, · t raava: \,! 30 esimerkin 26 mukaista yhdistettä 100 mg täyteainetta q.s. tablettiin, joka painaa 300 mg v : (täyteaine yksityiskohtaisesti: laktoosi, tärkke- : lys, talkki, magnesiumstearaatti).

47 1127:75

Farmakologinen tutkimus keksinnön mukaisista yhdisteistä 1) Tutkimus keksinnön mukaisten yhdisteiden affiniteetista androgeenireseptorin suhteen 5 Urospuoliset Sprague Dawley EOPS -rotat, jotka pai navat 180 - 200 g ja on kastroitu 24 tunnin ikäisinä, uhrataan, eturauhaset poistetaan, punnitaan ja homogenisoidaan 0 °C:ssa lasi-lasihuhmaressa puskuriliuoksessa [10 mM Tris, 0,25 M sakkaroosi, 0,1 mM PMSF (fenyylimetaanisulfonyyli-10 fluoridi) , 20 mM natriummolybdaatti, HCl pH 7,4; johon li sätään juuri ennen käyttöä pitoisuuteen 2 mM DTT:tä (DL-ditiotreitoli)] suhteessa 1 g kudosta/8 ml puskuria.

Sitten homogenaattia ultrasentrifugoidaan 0 °C:ssa 30 minuutin ajan 209 000 x g:ssä. Saatuja supernatanttieriä 15 (= sytosoli) inkuboidaan 30 minuutin ja 24 tunnin ajan 0° C.-ssa vakiopitoisuudella (T) tritioitua testosteronia ja kasvavan pitoisuuden (0-2 500 x 10'9 M) joko leimaamaton-ta testosteronia tai testattavia yhdisteitä läsnä ollessa. Sitoutuneen tritioidun testosteronin pitoisuus (B) mitataan 20 sitten kustakin inkubaatista adsorption hiili-dekstraaniin menetelmällä.

Suhteellisen sitoutumisaffiniteetin (ARL) laskemi- ; ; : nen • '· Piirretään seuraavat 2 kuvaajaa: sitoutuneen triti- : 25 oidun hormonin prosenttiosuus B/T leimaamattoman verrokki- ; hormonin pitoisuuden logaritmin funktiona ja B/T testatta- van leimaamattoman yhdisteen pitoisuuden logaritmin funktiona. Määritetään yhtälösuora I50 = (B/Tmaks. + Β/Τπ,ΐη.)/2, ;v, jossa * t 30 B/Traak8. = sitoutuneen tritioidun hormonin prosentti tämän tritioidun hormonin inkuboinnille pitoisuutena (T) ; V * B/Tmin. = sitoutuneen tritioidun hormonin prosentti ! : tämän tritioidun hormonin inkuboinnille pitoisuutena (T) suuren ylimäärän leimaamatonta hormonia läsnä ollessa ! 35 (2 500 x 10"9 M) .

48 11277b

Suoran I5o ja kuvaajien leikkauspisteistä voidaan arvioida leimaamattoman verrokkihormonin ja testattavan leimaamattoman yhdisteen ne pitoisuudet (CH ja CX), jotka inhiboivat 50 % tritioidun hormonin sitoutumisesta resepto-5 riin. Testattavan yhdisteen suhteellinen sitoutumisaffini-teetti (ARL) määritetään yhtälöstä ARL = 100 (CH)/(CX).

Saadaan seuraavat ARL:nä ilmaistut tulokset.

Verrokkiyhdiste (testosteroni) = 100.

10 Yhdiste esimerkistä Inkubointi: 24 tuntia 3 6 6 16 26 4 15 2) Keksinnön mukaisten yhdisteiden androgeeni- tai antiandrogeeniaktiivisuuden määritys ornitiinidekarboksy-laasi (ODC) -määrityksen avulla Käsittelyprotokollat

Urospuolisille SWISS-hiirille, jotka ovat 6 viikon 20 ikäisiä ja kastroituja 24 tunnin ikäisinä, annetaan suun kautta tai ihon kautta tutkittavia yhdisteitä (0,5-%:inen suspensio metyyliselluloosassa tai etanoliin liuotettuina) : samanaikaisesti ihonalaisen ruiskeen testosteronipropio- naattia 3 mg/kg kanssa (liuos maissiöljyssä) antiandro-: 25 geeniaktiivisuuden määrittämiseksi. Agonistiaktiivisuus ; määritetään testosteronipropionaatin puuttuessa.

. Testosteronipropionaattia annetaan tilavuus 10 ml/ kg.

r , 20 tunnin kuluttua käsittelyistä eläimet uhrataan, 30 munuaiset poistetaan ja homogenisoidaan sitten 0 °C:ssa teflon-lasihuhmaren avulla 10 tilavuudessa 50 mM Tris-HCl- ' puskuria (pH 7,4), joka sisältää pitoisuudet 250 μΜ pyri- < doksaanifosfaatti, 0,1 mM EDTA ja 5 mM ditiotreitoli . Sit ten homogenaattia sentrifugoidaan 209 000 x g:ssä 30 minuu-35 tin ajan.

49 112475 Määritysperiaate 37 °C:ssa munuaisen ornitiinidekarboksylaasi muuttaa isotooppisen seoksen leimaamatonta ornitiinia ja triti-oitua ornitiinia leimaamattomaksi putreseiiniksi ja triti-5 oiduksi putreseiiniksi.

Sitten putreseiini kerätään talteen selektiivisille ioninvaihtopapereille. Kuivauksen jälkeen ylimääräiset ei-muuttuneet tritioitu ornitiini ja leimaamaton ornitiini poistetaan pesemällä 3 kertaan 0,1 M ammoniakkiliuoksella.

10 Paperit kuivataan, minkä jälkeen radioaktiivisuus lasketaan

Aqualite-tuikenesteen lisäyksen jälkeen.

Tulokset ilmaistaan yksiköissä f mol (10 15 M) muodostunutta tritioitua putreseiinia/tunti/mg proteiineja.

Tulokset ilmaistaan verokkien, jotka saavat vain 15 testosteronipropionaattia, 0DC:n inhibitioprosentteina.

Testi

Yhdisteitä annetaan ihon kautta määrä 1,5 mg/kg 10 μ1:η tilavuudessa.

20 Yhdiste esimerkistä Testi 3 47 6 84

Johtopäätös i 25 Edellä esitetyt testit osoittavat, että keksinnön mukaisilla testatuilla yhdisteillä on voimakas antiandro-geeniaktiivisuus.

t

Claims (5)

1. 50 • 11247? 1.Yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I) x z.—I \— M H-- ¾ Y r5 5 5 jossa Y on happiatomi tai NH-radikaali, Z2 on trifluorimetyyliradikaali ja Zi on syaani-tai nitroradikaali, 10. on happi- tai rikkiatomi, R3 on vetyatomi tai alkyyliradikaali, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substi-tuoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä valittuna halo-geeniatomeista ja syanoryhmästä,

   15 R4 ja R5 ovat sellaisia, että: joko toinen on metyyli ja toinen on valittu jäljempänä esitettyjen R4:n ja Rs:n merkityksistä, tai R4 ja Rs, jotka ovat identtiset tai erilaiset, ovat suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali, jos-i : 20 sa on korkeintaan 4 hiiliatomia ja joka on substituoitu hydroksiryhmällä, joka on mahdollisesti substituoitu fe-: nyyliryhmällä, alkyyliryhmällä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai asyyliryhmällä, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia; halogeeniatomilla; tai fenyylitioradikaalil-25 la, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai hydroksiryhmällä, edellyttäen, että R4istä ja Rsrstä toinen ei ole metyyli eikä toinen hydroksimetyyli tai tert-butyyli-oksimetyyli, kun Zi on nitro, Z2 on CF3, R3 on vety, X on 30 happi ja Y on happi tai NH, jolloin mainitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat kaikissa mahdollisissa raseemisissa, enantiomeerisis-sa ja diastereoisomeerisissa isomeerimuodoissa, sekä kaa- 51 1124V;. van (I) mukaisten yhdisteiden additiosuolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa tai epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa.
2. 2,-C /)—N = c=x y_y (id h 10 jossa Zi, Z2 ja X määritellään kuten edellä, yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) : HN'R , Rt-C-Rs {III: CN 15 * jossa R3, R4 ja Rs määritellään kuten patenttivaati- • muksessa 1, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV): ! n A h\yyr:; ' * L HN r/ h. r5 20 jossa Zi, Z2, X, R3, R4 ja R5 määritellään kuten ·. ‘ edellä, ; tai tertiaarisen emäksen läsnä ollessa edellä mää- , \ ritellyn mukainen yhdiste, jonka kaava on (II), saatetaan 25 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (VII): 11247Γ 53 HN-R 3 R4-C-W-0~P evil} C=N jossa W määritellään kuten edellä Rs lukuun ottamatta alkyyliradikaalia, joka on substituoitu hydroksyyli-5 radikaalilla, joka on vapaa tai substituoitu fenyyliryhmäl-lä, alkyyliryhmällä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai asyyliryhmällä, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia, ja P on OH:n suojaryhmä ja R3 ja R4 määritellään kuten edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII): 10 x n,A v , 3 j / β—-/ w—o—F (VIII) h w n/ jossa X, Zi, Z2, R3, R4, W ja P määritellään kuten edellä, 15 josta kaavan (VIII) mukaisesta yhdisteestä voidaan tarvittaessa ja haluttaessa vapauttaa OP:stä radikaali OH, joka voidaan sitten tarvittaessa ja haluttaessa esteröidä ‘ tai muuttaa halogeeniradikaaliksi, joihin kaavojen (IV) ja (VIII) mukaisiin yhdistei- 20 siin tarvittaessa tai haluttaessa kohdistetaan jokin tai useampi seuraava reaktio valinnaisessa järjestyksessä: a) ryhmän >C=NH hydrolyysireaktio karbonyylifunkti-oksi ja tarvittaessa ryhmän >C=S muuttaminen ryhmäksi >C=0; b) ryhmän >C=0 muutosreaktio ryhmäksi >C=S; 25 c) kaavan (IV) tai (VIII) mukaisiin yhdisteisiin, * joissa R3 on vetyatomi, annetaan >C=NH-ryhmän hydrolyysin karbonyylifunktioksi jälkeen vaikuttaa reagenssin, jonka kaava on Hal-R"3, jossa R"3:lla on R3:n arvot lukuun ottamatta arvoa vety ja Hai on halogeeniatomi, patenttivaati- 54 Π 247 E muksessa 1 tai 2 määriteltyjen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, tai tertiaarisen emäksen läsnä ollessa edellä määritellyn mukaisen yhdisteen, jonka kaava on (II), annetaan 5 reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III1): kk-a 3 r4-c-r5 (rii') COOQ jossa R.3, R4 ja Rs määritellään kuten edellä ja Q on 10 joko alkalimetalliatomi tai 1-6 hiiliatomia käsittävä al-kyyliradikaali, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IVa): W L/-B4 (IVa) ½ ° 4 15 jossa X, Z1( Z2/ R3, R4 ja R5 määritellään kuten edellä, johon saatuun yhdisteeseen kohdistetaan haluttaessa jokin tai useampi seuraava reaktio valinnaisessa järjestyk-: sessä: a) ryhmän >C=0 muutosreaktio ryhmäksi >C=S tai tar-20 vittaessa ryhmän >C=S reaktio ryhmäksi >C=0; b) kaavan (IVa) mukaisiin yhdisteisiin, joissa R3 on vetyatomi, annetaan vaikuttaa reagenssin, jonka kaava on • Hal-R"3, jossa R"3:lla on R3:n arvot lukuun ottamatta arvoa , ’ vety ja Hai on halogeeniatomi, edellä määriteltyjen, kaavan 25 (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, tai kaavan Hal-R"3 mukaisen reagenssin, jossa Hai ! ja R"3 määritellään kuten edellä, annetaan vaikuttaa yhdis- .teeseen, jonka kaava on (IV ) : 55 112475 o A A O2N U ,) N N — H VOau cf3 0 r/ yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV"): -J-n. (IV) cf3 0 r/ 5 joka kaavan (IV") mukainen yhdiste edustaa tai ei edusta kaavan (I) mukaista yhdistettä, ja johon tarvittaessa tai haluttaessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamisek-10 si; kohdistetaan jokin tai useampi seuraava reaktio valinnaisessa järjestyksessä: a) ryhmän >C=0 muutosreaktio >C=S-ryhmiksi, jolloin mainitut näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat . kaikissa mahdollisissa raseemisissa, enantiomeerisissä ja 15 diastereoisomeerisissä isomeerimuodoissa.

   2. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyt kaavan (I) 5 mukaiset yhdisteet, joiden nimet ovat seuraavat: 2-(trifluorimetyyli)-4-(4-hydroksimetyyli)-4-metyyli -2 , 5-diokso-l-imidatsolidinyyli)bentsonitriili, 4-(3,4-dimetyyli)-4-(hydroksimetyyli)-5-okso-2-ti-okso-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitrii-10 li, 2-(trifluorimetyyli)-4-(4-(hydroksimetyyli)-3,4-dimetyyli -2 ,5-diokso-l-imidatsolidinyyli)bentsonitriili, 4-(2,5-diokso-3-(2 -fluorietyyli)-4-(hydroksimetyyli) -4-metyyli-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)-15 bentsonitriili, 4-(4,4-bis(hydroksimetyyli)-2,5-diokso-l-imidatso-lidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili, 4-(4-fluorimetyyli)-3,4-dimetyyli)-2,5-diokso-l-imidatsolidinyyli) -2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili, 20 4-(3,4-dimetyyli)-4-(fluorimetyyli)-5-okso-2-tiok- so-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentsonitriili, 4-(2,5-diokso-3-(2-fluorietyyli)-4-(fluorimetyyli)-: 4-metyyli-l-imidatsolidinyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentso- • nitriili, : 25 1,5-dimetyyli-5-(fluorimetyyli)-3-(4-nitro-3-(tri- : fluorimetyyli)fenyyli)-2,4-imidatsolidiinidioni, 3 -(4-syaani-3 -(trifluorimetyyli)fenyyli)-2,4-diok-so-5-(fluorimetyyli)-5-metyyli-l-imidatsolidiiniasetonit-riili, 30 4-(4,4-bis(fluorimetyyli)-3-metyyli-5-okso-2-tiok- so-1-imidatsolidinyyli-2 -(trifluorimetyyli)bentsonitriili, : jolloin mainitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ; kaikisssa mahdollisissa raseemisissa, enantiomeerisissä ja diastereoisomeerisissä isomeerimuodoissa, sekä mainittujen 35 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden additiosuolat epäorgaanis- 52 . 1 12475 ten ja orgaanisten happojen kanssa tai epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa.
3. 3. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 tai 2 määriteltyjen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että joko tertiaarisen emäksen läsnä ollessa saatetaan reagoimaan yhdiste, jonka kaava on (II):
4. 4. Patenttivaatimuksessa 1 tai 2 määritellyt, kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttiset hyväksyttävät suolat käytettäväksi lääkeaineena.
5. 5. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät 20 vaikuttavana aineena vähintään yhtä patenttivaatimuksessa 4 määriteltyä lääkeainetta. 56 112475