FI101963B - Menetelmä raseemisen ja optisesti aktiivisen 1,2,3,4-tetrahydroisokino liini-3-karboksyylihapon sekä sen esituotteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä raseemisen ja optisesti aktiivisen 1,2,3,4-tetrahydroisokino liini-3-karboksyylihapon sekä sen esituotteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101963B FI101963B FI920269A FI920269A FI101963B FI 101963 B FI101963 B FI 101963B FI 920269 A FI920269 A FI 920269A FI 920269 A FI920269 A FI 920269A FI 101963 B FI101963 B FI 101963B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- formulas
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
101963
Menetelmä raseemisen ja optisesti aktiivisen 1,2,3,4-tet-rahydroisokinoliini-3-karboksyylihapon sekä sen esituot-teiden valmistamiseksi.
5 Keksintö koskee menetelmää kaavojen I, Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden sekä niiden välituotteiden valmistamiseksi .
Kaavojen Ia tai Ib mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää luonnon aminohappojen asemesta synteettisissä tai 10 puolisynteettisissä peptideissä tai peptidin kaltaisissa yhdisteissä, kuten esim. bradykiniini-antagonisteissa tai ACE-inhibiittoreissa ja lisätä täten huomattavasti näiden yhdisteiden aineenvaihdunnallista stabilisuutta ja vaiku-tustehoa.
15 Kaavojen I, Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ovat tun nettuja. Julkaisun Chem. Ber. 44, 2030 (1911) mukaisesti kaavojen I, Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä saadaan syklisoi-malla raseemista tai D- tai L-fenyylialaniinia formaldehydin ja väkevän suolahapon kanssa kiehumislämpötilassa.
20 Tähän synteesitiehen kätkeytyy epäilemättä muutamia valitettavia varjopuolia.
Siten näissä ankarissa koeolosuhteissa rasemisoituu
I I I
. huomattava osa tuotteesta, jolloin alkuperäinen optinen ;·, puhtaus häviää [katso J. Amer. Chem. Soc. 84, 4487 • A · 25 (1962)]. Enantiomeeripuhtaita kaavojen Ia tai Ib mukaisia • · *···' D- tai L-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinikarboksyylihappoja • t *. ·: voidaan silloin saada vain hyvin kallein puhdistustoimen- • · · ·* pitein (esim. moninkertaisen uusintakiteytyksen avulla 200-kertaisesta määrästä etanoli/vesi-seosta 2:1). Vastaa-30 vasti saannot ovat keskimäärin välillä 35 - 40 %.
• · ·*·*. Vakavampaa on syöpää synnyttävän biskloorimetyy- *. lieetterin muodostuminen, jota syntyy suolahapon ja for- • · · maldehydin seoksissa fenyylialaniinin syklisoinnin yhtey- • · *·..* dessä. Biskloorimetyylieetteri vaikuttaa alkyloivista omi- 35 naisuuksista johtuen syöpää kiihottavasti myös ihmisessä.
• · MA·» * · 2 101963 [H. G. Neumann julkaisussa "Allgemeine und spezielle Phar-makologie und Toxiklologie", 4. Aufl., W. Forth, Hrsg., B.
I. Wissenschaf tsverlag, Mannheim-Wien-Zlirich, S. 621 f f (1983)] ja voi aiheuttaa hamsterissa jo kerran 1 ppm:lle 5 altistettuna pahanlaatuisia kasvaimia [Arch. Environ. Health 30 (2), 61]. Sen vuoksi työturvallisuussyistä kielletään kirjallisuuden tunteman menetelmän käyttö. Tämä keksintö perustuu sen vuoksi tehtävään löytää raseemisen ja enantiomeeripuhtaan D- tai L-l,2,3,4-tetrahydroisokino-10 liini-3-karboksyylihapon valmistusmenetelmä, jolla ei ole selostettuja varjopuolia.
US-patenttijulkaisussa 4 912 221 on kuvattu 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappoja, jotka on valmistettu Pictet-Spengler-kondensaatiolla fenyyli-15 alaniinista, minkä jälkeen seuraa tetrahydroiso- kinoliinirenkaan sulkeminen formaldehydin ja suola- hapon läsnäollessa. Optisesti aktiivisen fenyylialaniinin saamiseksi käytetään kationista katalyysijärjestelmää, joka koostuu rodiumkatalyyteistä ja hopeasuoloista. Tällä mene-20 telmällä on kuitenkin se vakava haitta, että HCl/formaldehydijärjestelmää käytettäessä huomattava osa tuotetta rasemisoituu, jolloin alkuperäinen optinen puhtaus kärsii (ks. J. Amer. Chem. Soc. 84 (1962) 4487).
« < (
Sen lisäksi suolahapon ja formaldehydin seoksissa 25 fenyylialaniinin syklisoinnin aikana muodostuu • · *...* karsinogeenista biskloorimetyylieetteriä. On myös • ♦ ·.*·; huomattava, että käytetty fenyylialaniini sekä lisätyt ·« · Y > hopeasuolat ja rodiumkatalyytit ovat kalliita materiaaleja ja jälkimmäinen on lisäksi vielä syntetisoitava etukäteen.
:Y: 30 Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada • · aikaan menetelmä raseemisen ja enantiomeeripuhtaan D- tai •# L-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihapon • t t valmistamiseksi, jolta menetelmältä puuttuvat edellä '...· kuvatut haitat. Esillä olevan keksinnön mukaisessa 35 menetelmässä optinen aktiivisuus saadaan aikaan käyt- « « I « 101963 3 tämällä halpoja, kaupallisesti saatavia mantelihappoja. Menetelmä voidaan suorittaa nopeasti, se ei aiheuta raskasmetallikuormitusta eikä siinä muodostu karsinogeenista biskloorimetyylieetteriä.
5 Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisesti kaa vojen I, Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden „ ecr oor ecr lo valmistusmenetelmällä. Menetelmälle on tunnusomaista, että aj kaavan IVa tai IVb mukainen yhdiste 15
OG
IVa ; x“ C1 ) Vb : X"Br 20 syklisoidaan kaavan (CC^R1) 2CHNHCOR2 mukaisten N-asyyliami- domalonihappodialkyyliesterien kanssa, jossa R1 merkitsee (C^) -alkyyliryhmää, ja ';]· 25 R2 on H tai (Ci_4) -alkyyliryhmä, emäksisissä olosuhteissa *···* kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, t · · • · · • · • · · : : : co^1 30 )j XOR* • · · • · · • · · t t f jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, siten saadut kaa-van II mukaiset yhdisteet dekarboksyloidaan saippuoimalla
I I
I 4 ( 4 101963 emäksisissä olosuhteissa ja sen jälkeen jatkokäsittelyllä happamissa olosuhteissa kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, octh I I I XCOR? 10 ja ne muutetaan sen jälkeen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, käsittelemällä voimakkaalla hapolla, tai a2) kaavan IVa tai IVb mukainen yhdiste oc iva ; x“ Cl rvb: X-Bp 20 syklisoidaan kaavan (CO2R1) 2CHNHCOR2 mukaisten N-asyyliami-domalonihappodialkyyliesterien kanssa, . ·: ·. jossa R1 merkitsee (C^)-alkyyliryhmää, ja R2 on H tai -alkyyliryhmä, emäksisissä olosuhteissa 25 kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, 4 4 • · • 4 · • · « « < • ·· *..* co?*?1 OCfC02" :V: 30 " Xco,,? ♦ · • « · • I · » · · jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja näiden annetaan ;;; eristämättä reagoida yksiastiaisella menetelmällä suoraan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, 5 101963 ja kaavan I mukaisten raseemisten yhdisteiden annetaan mahdollisesti reagoida bj (-)-mentolin ja p-tolueenisulfonihapon kanssa kaavojen Va ja Vb mukaiseksi diastereomeeripariksi 5 OOT1? OCT"£ 10 va Vb sen jälkeen diastereomeerit erotetaan pylväskromatografi-sesti ja saippuoidaan emäksellä kaavan Ia tai Ib mukaisiksi yhdisteiksi, tai 15 b2) kaavan I mukainen yhdiste esteröidään bentsyyli- alkoholin ja p-tolueenisulfonihapon avulla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, oar~**
:: : VI
kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida D(-)-mante- ' lihapon kanssa kaavojen Vila ja Vllb mukaisiksi yhdis- ', 25 teiksi tai L( + )-mantelihapon kanssa kaavojen Villa ja VII- • « :.*·! Ib mukaisiksi yhdisteiksi, • · · w cgt^o oct~© ... 30 Ä : * D ( - ) -mantelihappo * D ( - ) -mantelihappo
Vllb VIIa S ooC^o ocCP....
* L < » ) -mantelihappo v 11 I b L ( > -">«ntelihappo *:··: vnia 6 101963 sen jälkeen kaavojen Vila ja Vllb tai Villa ja VHIb mukaiset yhdisteet erotetaan fraktiokiteyttämällä inertissä liuottimessa optisiksi antipodeiksi ja kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet vapautetaan saippuoimalla emäksellä, 5 jolloin kiraalinen apureagenssi otetaan talteen.
R1 merkitsee edullisesti metyyliä tai etyyliä, ja R2 on edullisesti metyyli. Fraktiokiteytys suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi etikka-happometyyli-, -etyyli- tai -butyyliesterissä, di-iso-10 propyylieetterissä tai MTB:ssä.
Tärkeitä välituotteita näiden synteesiteiden yhteydessä ovat 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-asyyli-3,3-dikar-boksyylihappodialkyyliesteri, 15 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-asyyli-3-karbok- syylihapot, (D,L)-1,2,3, 4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happobentsyyliesteri, (D)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-20 happobentsyyliesteri-(D)-mandelaatti, (L)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- • · « ‘ , happobentsyyliesteri-(D)-mandelaatti, • < · (D) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- *< happobentsyyliesteri-(L)-mandelaatti, ·...· 25 (L) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- • · V*: happobentsyyliesteri-(L)-mandelaatti, (D) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happo-(-)-mentyyliesteri, (L) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- • · 30 happo-(-)-mentyyliesteri.
• · · Lähtemällä kaupallisesti helposti saatavista kaavo-jen IVa tai IVb mukaisista dihalogeeni-o-ksylyleeneistä kaavan II mukaisia dikarboksyylihappoestereitä voidaan « .v. valmistaa yksinkertaisella tavalla syklisoimalla emäskata- 1 « « lyytin avulla alemmassa alkoholissa, ensisijaisesti meta- 7 101963 nolissa, asyyliamidomalonihappodialkyyliesterien kanssa, jolloin R1 merkitsee (C^J -alkyyliä, erityisesti metyyliä tai etyyliä, ja R2 H:ta, (^.4)-alkyyliä, erityisesti metyyliä. Tämän syklisointireaktion emäksinä voidaan 5 käyttää alkali- ja maa-alkalialkobolaatteja kuten natrium-metanolaattia, natriumetanolaattia, kalium-tert.-butano-laattia tai magnesiummetanolaattia, natriumhydridiä tai aikaiihydroksideja, kuten natriumhydroksidia tai kalium hydroksidia. Erityisen ensisijainen on natriummetano-10 laatti. Suurempia, erityisesti teknillisiä eriä varten, ensisijaisena pidetään ksylyleeni IVa:ta rahoituksellisten ja ekologisten syiden perusteella.
Kaavan II mukaiset dikarboksyylihappoesterit saippuoidaan aluksi alkalihydroksideilla, ensisijaisesti nat-15 riumhydroksidilla 20 - 90 °C:ssa ja jatkokäsitellään hap-pameksi vahvoilla hapoilla. Dekarboksyloitaessa huoneenlämpötilassa saadaan raseemista kaavan III mukaista N-asyyli-a-aminokarboksyylihappoa,joka vahvalla hapolla käsittelyn jälkeen desasyloituu kaavan I mukaiseksi raseemi-20 seksi yhdisteeksi. Vahvalla hapolla tarkoitetaan yleensä happoja HC1, HBr, H2S04 ja H3P04, erityisesti HCl:ää.
/Erityisen ensisijainen kaavan I mukaisen yhdisteen • · · syntesoimiseksi on yhden astian menetelmä, jossa dikloori- • · · ;]· ksylyleeni IVa syklisoidaan edellä selostetulla tavalla *···* 25 diesteriksi II ja tämä muutetaan vahvalla vesipitoisella • · *. *: hapolla, kuten esim. HCl:llä käsittelyn jälkeen eristämät- • · · V ; tä välittömästi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Reaktiotapahtuma näyttää tällöin etenevän yksityis-:V: kohtaisesti siten, että syklisoinnin jälkeen liuotin, en- • t 30 sisijaisesti metanoli poistetaan vakuumissa 15 - 60 torrin paineessa, ensisijaisesti 25 torrin paineessa ja kiinteätä • · · ’···’ NaCl:n, kaavan II mukaisen diesterin ja pienten sivutuote- • * '··' määrien muodostamaa jäännöstä kuumennetaan puoliväkevän :V: suolahapon kanssa kiehuttaen useita tunteja. Reaktioajan
35 päätyttyä pH säädetään välille 4,5 - 7, jolloin kaavan I
8 101963 mukainen tuote saostuu erilleen. Tämän yhden astian synteesin saannot ovat kaikkien vaiheiden jälkeen 65 % teoreettisesta ja ovat täten paremmat kuin askelittain tapahtuvan synteesin eristettyjen yhdisteiden II, III ja I 5 kautta saadut saannot näiden ollessa noin 70 - 80 % teoreettisesta, k 75 % teoreettisesta ja noin 70 - 80 % teoreettisesta. Sen lisäksi reaktion suorittaminen tulee yksinkertaisemmaksi ja laitteisto- ja henkilöstökustannukset ovat oleellisesti alhaisemmat.
10 Raseemisena saatava kaavan I mukainen a-aminokar- boksyylihappo voidaan eristää esteröimällä (-)mentolin kanssa, samoin kuin muiden neutraalien α-aminohappojen osalta julkaisussa Chem. Comm. 18, 421 (1965) samalla tavalla on selostettu. Ensisijaisesti kuitenkin kaavan I 15 mukaisen a-aminokarboksyylihapon annetaan reagoida happo-katalyysiä käyttäen, erityisesti vedettömän p-tolueenisul-fonihapon kanssa inerteissä, veden kanssa aseotrooppisesti tislautuvien liuottimien kuten bentseenin, tolueenin tai ksyleenin seoksessa, vähintään 1,5 ekvivalentin kanssa 20 (-)mentolia 70 °C:ssa - liuottimen kiehumislämpötilassa diastereomeeristen (-)mentyyliesterien Va ja Vb seokseksi.
' Saannot ovat noin 80 % teoreettisesta ja riippuvat suuresti reaktioajasta, joka on välillä 30 ja 60 tuntia.
« I
·.* Raaka tuote, yhdessä ylimääräisen (-)mentolin kanssa, ero- « · · ! «’ 25 tetaan kromatografiakolonnissa (esim. silikageelikolonnis- sa: 30 - 70 pm) diastereomeeripuhtaiksi komponenteiksi Va :*·*; ja Vb lievästi polaaristen eluointiaineiden, kuten esim.
• suhteissa 80:20 - 20:80, ensisijaisesti 50:50, käytettä-vien seosten sykloheksaani/etikkaesteri, etikkaesteri/to- • * · 30 lueeni, di-isopropyylieetteri/tolueeni tai heksaani/MTB- • · « *. eetterin, mahdollisesti gradienteinkin käyttettävien kans- :.·.ϊ sa. Ylimääräinen mentoli voidaan joka tapauksessa saada : : takaisin ensimmäisistä fraktioista.
Kunkin enantiomeeripuhtaan aminokarboksyylihapon Ia tai Ib · 9 101963 oar: οοτ.
5 vaputtaminen diastereomeeripuhtaista mentyyliestereistä Va tai Vb tapahtuu käsittelemällä emästen kuten natronlipeän tai kalilipeän kanssa vesipitoisessa, tai vesi-alkoholi-pitoisessa ympäristössä, kuten esim. seoksessa vesi/C1.3-al-10 kyylialkoholi, lämpötila-alueella huoneenlämpötila -90 °C. Yhdisteitä Ia tai Ib saadaan tällöin, säätämällä pH-arvo välille 4,5 ja 7,0, saannoin noin 80 % teoreettisesta ja enantiomeeripuhtauksien ollessa ee:stä > 99 %. Kemiallinen jatkopuhdistus mahdollisesti uudelleen 15 kiteyttämällä on tarpeetonta.
Erityisen ensisijainen tie kaavan I mukaisen rase-maatin erottamiseksi kaavojen Ia tai Ib mukaisiksi optisiksi antipodeiksi perustuu siihen, että kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan VI mukaiseksi bentsyy-20 liesteriksi, kuten samaan tapaan on selostettu yhdisteiden ... Ia ja Ib osalta julkaisussa Chem. Pharm. Bull. 31 (1), 312 (1983).
Happokatalysoitu esteröinti, ensisijaisesti vedet- '· ' tömällä p-tolueenisulfonihapolla, suoritetaan puolestaan '...' 25 veden kanssa aseotrooppisesti tislautuvissa liuottimissa • ♦ kuten tolueenissa tai ksyleenissä 3-5 ekvivalentin kans-sa bentsyylialkoholia kiehumislämpötilassa. Syntynyttä reaktiovettä kerätään 8-12 tuntisen reaktion aikana jat-kuvasti vedeneroittajalla ja se osoittaa reaktion edisty- t · 30 mistä. Kaavan VI mukainen raseeminen bentsyyliesteri saos- • III « tuu ensisijaisesti p-tolueenisulfonihapposuolana ja vapau-tetaan tästä käsittelemällä vesipitoisten emäsliuosten kanssa, ensisijaisesti alkalikarbonaattiliuoksilla veden .'.·. kanssa sekoittumattomissa orgaanisissa liuottimissa, en- 35 sisijaisesti etikkaesterissä. Faasien erottamisen jälkeen 10 101963 orgaaniseen faasiin lisätään kulloinkin ekvimoolimäärät D(-) tai L(+)mantelihappoa, minkä jälkeen kulloinkin vai-keampiliukoisempi kaavojen Vila tai Vllb mukainen suolapa-ri kiteytyy erilleen diastereomeeri-ylimäärien kanssa 5 eleistä > 98-%:isesti ja kemiallisten saantojen ollessa £ 80 % teoreettisesta. Emäliuokseen jäljelle jäävät kulloinkin helppoliukoisempien kaavojen Vllb tai Villa mukaisten diastereomeerisuolojen jäännökset kiteytyvät sen jälkeen kun on jatkuvasti lisätty polaarittomampaa liuo-10 tinta, ensisijaisesti di-isopropyylieetteriä tai muodostamalla uudelleen suoloja kulloinkin toisen mantelihap-poenatiomeerin kanssa, diastereomeeri-ylimäärien ollessa välillä 94 - 99 % ja kemiallisten saantojen k 70 % teoreettisesta .
15 Kaavojen Vila, Vllb, Villa tai VHIb mukaisista puhtaista diastereomeerisuoloista kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste voidaan vapauttaa emäksisen saippuoinnin avulla saostamalla 1,0 - 1,1 ekvivalentin kanssa alkalihydrok-sideja, ensisijaisesti natriumhydroksidia ja pH:n ollessa 20 4,5 - 7 ja lämpötilojen välillä 0 °C ja 25 °C puhtauksien ollessa eeistä > 99 % ja kemiallisten saantojen noin 95 % ’ , teoreettisesta. Kiertävä apureagenssi voidaan saada takai- sin emäliuoksesta tekemällä happameksi ja uuttamalla.
' Keksinnön mukaisessa menetelmässä optinen erotta- 25 minen tapahtuu lievissä olosuhteissa, kuten esim.
• · !/·· 10 °C:ssa huoneenlämpötilassa, fraktiokiteyttämällä myö- hemmän kiraalisen apuaineen (D) — tai (L)-mantelihapon ta-kaisinsaannon yhteydessä.
Kaavan VI mukaisen raseemisen yhdisteen vaiheessa • « 30 optinen erottaminen ilman optisesti aktiivista apureagens- • · · siä, mahdollisesti yksinkertaisen uudelleen kiteyttämisen avulla, ei myöskään ole saavutettavissa ymppäämällä opti- « I f sesti puhdasta kaavan VI mukaisen yhdisteen isomeeriä.
Enantiomeeriylimäärät 20 - 60 %:n ainemäärän erilleen ki-35 teyttämisen jälkeen ovat rajoissa ee < 5 %.
4 11 101963 Näiden enantiomeerien erottaminen tässä vaiheessa on ilmeisesti saavutettavissa vain, jos kiteyttämiseen käytetyn raaka-aineen enantiomeeri-ylimäärät ovat jo merkittäviä, noin ee > 80 %, kuten on selostettu julkaisussa 5 Chem. Oharm. Bull. 31 (1), 312 (1983).
Keksinnön mukainen menetelmä on siten joka suhteessa parempi kuin vanha Pictet-Spengler-syklokondensointi-menetelmä formaldehydin ja väkevän suolahapon kanssa. Se merkitsee tähänastisen teknisen tason suhteen suurta edis-10 tysaskelta, koska erityisesti voidaan välttyä kalliiden reagenssien osittaisen rasemisoitumisen ja vanhan menetelmän erittäin toksisen sivutuotteen muodostumisen aiheuttamilta mainituilta varjopuolilta.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selostaa 15 keksintöä lähemin.
Esimerkki 1 D,L-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happo
Menetelmä A: (Yhdiste I yhdisteestä IVa) 20 500 kg α, a'-dikloori-o-ksylyleeniä (yhdistettä IVa) ja 6,20 kg asetamidomalonihappodietyyliesteriä lisätään ' , ensin huoneenlämpötilassa sekoittaen 4 9 litraan metanolia
• I
ja 30 minuutin aikana lisätään annoksittain 5,14 kg nat- *. ' riummetanolaattiliuosta (30 paino-% metanolissa), jolloin • · · 25 reaktioseos samanaikaisesti lämmitetään kiehuvaksi.
• · ί.*·· Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan sen jälkeen kiehutti:*: taen 10 minuuttia ja tämän jälkeen lisätään edelleen an noksittain 5,14 kg natriummetanolaattiliuosta 2 tunnin aikana kiehuttaen. Tämän jälkeen sekoitetaan kiehuttaen 2 • · 30 tuntia, lopuksi seos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen • · · lisätään 43 litraa puoliväkevää suolahappoa ja sekoitetaan ♦ uudelleen kiehuttaen 4 tuntia. Seos alkaa tällöin vaahdota voimakkaasti (dekarboksyloituminen), jolloin kaasun kehit-.·.·. tyminen voimistuu 2 tunnin jälkeen.
• * < 12 101963
Reaktioajan päätyttyä erää sekoitetaan sen jälkeen 15 tuntia huoneenlämpötilassa, tämän jälkeen jäähdytetään 0 °C:seen, pH säädetään 25-%:isella ammoniakkiliuoksella jäähdyttäen arvoon 6,5, sitten sekoitetaan vielä tunnin 5 ajan 0 °C:ssa ja suodatetaan. Jäännös pestään sen jälkeen 2 x 2:11a litralla vettä ja kuivataan 60 °C:ssa kuivaus-kaapissa (Karl-Fischer-titraus 12 tunnin kuivauksen jälkeen antaa jäännösvesipitoisuudeksi 0,06 %) .
Saanto: 3,27 kg (65 % teoreettisesta kaikkien vaiheiden 10 kautta)
Sulamispiste: > 300 °C
DC: Kieselgel, Merck; etikkaesteri (EE)-MeOH-jääetikka-H20 70:30:5:5
Rf:0,3 (värjäys ninhydriinillä) 15 1H-NMR (CF3C02D, 270 MHz); δ = 3,51 ja 3,66 (2 x dd, 2H,
Jgem = 18 Hz, 9 Hz, 6 Hz; CH2CH) ; 4,64 - 4,78 (m, 3H, CH2 -CH ja CH2-N); 7,24 - 7,48 (m, 4H, arom.-H).
Menetelmä B: (Yhdiste I yhdisteestä III) 7,6 g (D,L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-ase- 20 tyyli-3-karboksyylihappoa (yhdistettä III) suspendoidaan
50 ml:aan puoliväkevää suolahappoa ja sekoitetaan kiehuttaen 4 tuntia. Tämän jälkeen jäähdytetään 0 °C:seen, pH
« « l säädetään 25-%:isella ammoniakkiliuoksella arvoon 6,5, sen *; ' jälkeen sekoitetaan edelleen tunnin ajan 0 °C:ssa ja suo- 25 datetaan. Jäännös pestään sitten 2 x 10 ml:lla vettä, ime- • t tään kuivaksi ja kuivataan vakuumieksikaattorissa.
i Saanto: 3,6 g (78 % teoreettisesta);
Fysikaaliset arvot: katso menetelmän A kohdalta.
·*·’. Esimerkki 2 • · · • · 30 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-asetyyli-3,3-di- ·' karboksyylihappodimetyyliesteri (Yhdiste II yhdis- teestä IVb) • · ·
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 26,4 g α,α'-di- « bromi-o-ksylileeniä (yhdistettä IVb) ja 21,7 g asetamido- 35 malonihappodietyyliesteriä 175 ml:ssa metanolia, lisätään •i
< I
13 101963 tiputtamalla huoneenlämpötilassa 18 ml natriummetanolaat-tiliuosta (30 paino-%:sta metanolissa) 10 minuutin aikana ja sen jälkeen lämmitetään kiehuvaksi.
15-minuuttisen paluujäähdyttäjän alla kiehuttamisen 5 jälkeen lisätään edelleen annoksittain 18 ml natriummeta-nolaattiliuosta 2 tunnin aikana ja lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 2 tuntia edelleen kiehumislämpötilassa (pH-arvo osoittaa silloin neutraalisuutta). Jatkokäsittelyä varten seos haihdutetaan kuiviin, jäännös jaetaan 10 100 ml:aan vettä ja 150 ml:aan etikkaesteriä liukeneviin osiin ja faasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan 2 x 75 ml :11a etikkaesteriä ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran 100 ml :11a puoliväkevää keittosuolaliuosta, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä 15 saadaan uudellen liuottamisen jälkeen 100 ml:sta metyyli-tert.-butyylieetteriä (MTB-eetteri)/di-isopropyylieetteri-seosta (1:1) .
Saanto: 21,5 g (75 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 141 - 143 °C 20 DC: Kieselgel, Merck; MTB-eetteri ... Rf: 0,3
i t I L
^-NMR (CDC13, 270 MHz); δ = 2,30 (s, 3H, NCO-CH3) ; 3,43 (s.
• 1 1 2H, CH2-C) ; 3,68 (s, 6H, C02CH3) ; 4,68 (s, 2H, CH2-N); '· "· 7,13 - 7,27 (m, 4H, arom.-H) .
• · « *...' 25 Esimerkki 3 • ♦ ·.*·; D ,L-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-asetyyli-3- ·«· *a* * karboksyylihappo (Yhdiste III yhdisteestä II)
Suspensioon, jossa on 10,65 g 1,2,3-tetrahydroiso-kinoliini-N-asetyyli-3,3-dikarboksyylihappodimetyylieste- • m 30 riä (yhdistettä II) liuotinseoksessa, jossa on 100 ml me- • · · tanolia ja 20 ml vettä, lisätään huoneenlämpötilassa an- • · · *·ϊ·* noksittain 4,55 g kaliumhydroksidilevysiä ja sen jälkeen • · · lämmitetään kiehuttaen 4 tuntia, minkä jälkeen syntyy kir-.·.·. kas liuos.
14 101963
Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktio-liuos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 100 ml etikkaesteriä ja pH säädetään 2-norm. suolahapolla voimakkaasti sekoittaen arvoon 1 (kaasun kehittymistä).
5 Faasien erottamisen jälkeen vesifaasi uutetaan 3 x 50 ml:lla etikkaesteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös taiki-noidaan 10 ml:n lanssa MTB-eetteriä ja imetään lopuksi kuiviin.
10 Saanto: 6,84 g (85 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 171 - 173 °C (Kirj.: 171 - 172 °C)1 DC: Kieselgel, Merck; etikkaesteri-MeOH-jääetikka-H20 = 70:30:5:5 Rf:0,7 15 1H-NMR (d6-DMSO, 270 MHz): δ = 2,7 ja 2,16 (2 x s, 3H, NCOCH3, koalesenssilämpötila: 90 °C) ; 3, 00 - 3,29 (m, 2H, CH2-CH); 4,31, 4,62, 4,74 ja 4,75 (2 x 2 x d, 2H, J = 18 Hz, 16 Hz, CH2-N); 4,98 ja 5,16 (2 x dd, 1H, J = 6 Hz, 4 Hz, CH2-CH); 7,13 - 7,25 (m, 4H, arom.-H); 12,7 (leveä, 20 1H, C02H) .
Esimerkki 4
« 4 I
(D)- ja (L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-kar-
I 4 I
* ·; ·' boksyylihappo(-)mentyyliesteri (yhdisteet Va ja Vb
I I
yhdisteestä I) < 1 1 25 10 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia suspen- ί/.ί doidaan sekoittaen 150 ml:aan tolueenia ja lämmitetään :T: kiehuttaen tunnin ajan vedenerottajaa käyttäen (vedenerot- tajaan jää sen jälkeen 50 ml tolueenia ja 1 ml vettä).
Seos jäähdytetään nyt 80 - 90 °C:seen, lisätään pe-30 räkkäin6,3 g D,L-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karbok- • · · syylihappoa (yhdistettä I) ja 8,3 g (-)mentolia ja sen jälkeen lämmitetään edelleen 30 tuntia kiehuttaen veden- « a · erottajaa käyttäen (tämän ajan kuluttua on erottunut edel- 4 « « 4(4 • 4 ' ’ 1Chem. Pharm. Bull. 16(3), 414 (1968) 15 101963 leen 1,3 ml vettä). Ruskea reaktioliuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja pestään 2 x 75 ml:11a 2-norm. natrium-bikarbonaattiliuosta. Yhdistetyt vesifaasit pestään kerran 50 ml:lla kyllästettyä keittosuolaliuosta.
5 Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja haihdute taan kuiviin, minkä jälkeen jäljelle jää 10,3 g öljyistä raakatuotetta. Raakatuote puhdistetaan kromatografikolon-nissa 300 g:lla silikageeliä (30 - 70 pm) liuotinseoksella sykloheksaani/etikkaesteri (7:3) ja molemmat diastereomee-10 rit erotetaan.
Saannot: 1,2 g takaisin saatua (-)mentolia 4,6 g yhdistettä Vb (83 % teoreettisesta); [a]p° = -117,2° (c = 1, MeOH) 4,2 g yhdistettä Va (76 % teoreettisesta); 15 [a]p° = -10,5° (c = 0,5, MeOH) DC: Kieselgel, Merck; tolueeni: etikkaesteri 1:1 Rf: 0,9 (-)mentori 0,6 (yhdiste Vb) 0,5 (yhdiste Va) 20 1H-NMR (dg-DMSO, 270 MHz, yhdiste Vb): δ = 0,71 (d, 3H, J = S.,' 7 Hz; (CH2)2 = CH-CH3) ; 0,84 - 0, 92 (m, 6H, CH(CH3)2); 0,77 - 1,13, 1,25 - 1,55, 1,58 -1,71 ja 1,78 - 1,90 (4 x
• * I
m, 9H, syklo-CH2-CH-CH2-CH2-CH (CH) -C (O) ) ; 2,78 ja 2,93 ( 2 x :''i dd, 2H, Jgem = 16 Hz, 10 Hz, 5 Hz; CH2-CH(N)); 3,64 (dd, 1H, 25 J = 10 Hz, 5 Hz; CH-N) ; 3,90 ja 3,95 ( 2 x d, 2H, J = V·: 16 Hz; CH2-N) ; 4,66 (dt, 1H, J = 11 Hz, 4Hz, CH-O) ; 7,00 - l'i : 7,15 (m, 4H, arom.-H).
^-NMR (d6-DMSO, 270 MHz, yhdiste Va) : δ = 0,64 (d, 3H, J = sy. 7 Hz; (CH2) 2 = CH-CH3) ; 0,82 - 0,90 (m, 6H, CH(CH3)2); 30 0,77 - 1,11, 1,22 - 1,55, 1,58 - 1, 92 (3 x m, 9H, syklo- • · · CH2-CH-CH2-CH2-CH(CH)-C(O) )-) ; 2,82 ja 2,94 (2 x dd, 2H,
Jgem = 16 Hz, 10 Hz, 5 Hz; CH2-CH(N)); 3,67 (dd, 1H, J = 10 Hz, 5 Hz; CH-N); 3,88 ja 3,95 (2 x d, 2H, J = 16 Hz; CH2-N) ; 4,62 (dt, 1H, J = 11 Hz, 4 Hz; CH-O); 6,98 - 7,13 35 (m, 4H, arom.-H) .
16 101963
Esimerkki 5 D-l ,2,3,4-te‘brahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo (Yhdiste Ia yhdisteestä Va) 1,1 grammaan D-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-5 karboksyylihappo-(-)mentyyliesteriä (yhdistettä Va) lisätään ensin 0 °C:ssa samoin 0 °C:seen jäähdytetty liuos, jossa on 210 mg NaOH:a 12 ml:ssa metanolia ja sekoitetaan 5 minuuttia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen seos lämmitetään huoneenlämpötilaan, sekoitetaan edelleen 5 tuntia 10 ja lopuksi pH säädetään 2-norm. suolahappoa lisäämällä arvoon 7.
Täydellistä kiteytymistä varten seoksen annetaan olla sekoittamatta 12 tuntia huoneenlämpötilassa, sen jälkeen suodatetaan, sitten pestään 5 ml :11a vettä ja kuiva-15 taan vakuumissa huoneenlämpötilassa.
Saanto: 515 mg (= 83 % teoreettisesta) 70 [α]β = 130° (c = 1; 0,1 norm. HC1); ee > 99 % (GC, syklodekstriinipylväs)
Sulamispiste: 321 - 323 °C
20 DC: Kieselgel, Merck; etikkaesteri-MeOH-jääetikka- H20 = 70:30:5:5 : Rf: 0,3 (värjäys ninhydriinillä) ; 1H-NMR analoginen yhdisteen I kanssa.
i · · •t\; Esimerkki 6 25 D,L-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- ··· .·, ; happobentsyyliesteri (Yhdiste VI yhdisteestä I) • · · 190,2 g p-tolueenisulfonihappomonihydraattia sus- • · · • pendoidaan sekoittaen 3 litraan tolueenia ja lämmitetään kiehuttaen tunnin ajan vedenerottajaa käyttäen. Sitten • · s *·*·* 30 lämpötila alennetaan 80 - 90 °C:seen, lisätään 177,2 g • · · V * D,L-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappoa ja . lämmitetään edelleen tunnin ajan kiehuttaen (vedenerotta- • · · jaan jää tällöin 80 ml tolueeni ja 22 ml vettä) .
• « * * * • Reaktioliuokseen tiputetaan nyt 30 minuutin aikana 1 300 ml bentsyylialkoholia ja lisäyksen päätyttyä lämmite- 17 101963 tään edelleen 10 tuntia kiehuttaen vedenerottajaa käyttäen. Kirkas, ruskea reaktioliuos haihdutetaan kuiviin ja sen jälkeen sekoitetaan 2 litran kanssa etikkaesteriä ja litran kanssa di-isopropyylieetteriä, minkä jälkeen tuote 5 alkaa kiteytyä erilleen itsestään. Seokseen lisätään se koittaen edelleen 2 litraa di-isopropyylieetteriä, sekoitetaan 2 tuntia 0 °C:ssa ja suodatetaan. Jäännös pestään sen jälkeen 100 ml:n kanssa di-isopropyylieetteriä ja imetään imetään kuiviin. Jäännös kuivataan vakuumissa huo-10 neenlämpötilassa.
Saanto: 346,5 g (79 % teoreettisesta VI- tolueenisulfonihappoa)
Sulamispiste: 128 - 130 °C
DC: Kieselgel, Merck; etikkaesteri-metanoli-jääetik- 15 ka-H20 = 70:30:5:5
Rf:0,8 :H-NMR (d6-DMSO, 270 MHz); δ = 2,29 (s, 3H, tosyyli-CH3) ; 3,15 ja 3,36 (2 x dd, 2H, Jgem = 18 Hz, 12 Hz, 5 Hz; CH2-CH); 4,34 ja 4,40 (2 x d, 2H, J = 16 Hz; CH2-N); 4,67 (dd, 20 1H, J = 11 Hz, 4 Hz; CH-N) ; 5,32 (s, 2H, CH2-fenyyli) ; 7,11 ja 7,47 (2 x d, 4H, J = 8 Hz; tosyyli-H); 7,23 - 7,31 ·. · (m, 4H, fenyleeni-H) ; 7,36 - 7,46 (m, 5H, fenyyli-H) ; 9,70 :.:V (leveä, 2H, NH2+) .
Yhdiste VI vapautetaan tosyyliadduktistaan käsitte-25 lemällä kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa ja uuttamalla etikkaesterillä värittömänä öljynä kvantita- • · tiivisin saannoin; • · · ^-NMR (d6-DMSO, 270 MHz); δ = 2,86 ja 2,98 (2 x dd, 2H,
Jgem = 16 Hz, 10 Hz, 5 Hz; CH2-CH) ; 3,77 (dd, 1H, J = 12 Hz, *:[;* 30 4 Hz; CH-N); 3,89 ja 3,96 (2 x d, 2H, J = 16 Hz, CH2-N) ; *·] 5,17 (s, 2H, CH2-fenyyli) ; 7,00 - 7,15 (m, 4H, fenyleeni- : H); 7,31 - 7,42 (m, 5H, fenyyli-H).
18 101963
Esimerkki 7 (D)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happobentsyyliesteri-(D)-mandelaatti (L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-5 happobentsyyliesteri-(D)-mandelaatti (Yhdisteet Vila ja Vllb yhdisteestä VI)
Sekoittaen ja jatkuvasti pH:ta tarkkaillen suspension, jossa on 109,9 g (D,L)-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini-3-karboksyylihappo-bentsyyliesteritosylaattia 10 500 ml:ssa etikkaesteriä huoneenlämpötilassa, pH säädetään kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella välille 7,0 - 7,5 ja sen jälkeen erotetaan faasit.
Vesifaasi uutetaan 100 ml:11a etikkaesteriä ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 100 ml :11a vettä. Etik-15 kaesterifaasi kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja kuivaus-ainejäännös pestään sitten 2 x 50 ml :11a etikkaesteriä. Suodokseen lisätään annoksittain kaikkiaan 38,04 g D(-)mantelihappoa ja sekoitetaan 12 tuntia huoneenlämpö-tilassa sekä tunnin ajan 0 °C:ssa. Sitten alas laskenut, 20 väritön kideliete suodatetaan erilleen, pestään sitten 50 ml:11a etikkaesteri- ja 50 ml:11a di-isopropyylieette-v ' riä ja kuivataan vakuumieksikaattorissa vakiopainoon.
Jäljelle jäänyt (L, D) -diastereomeerisuola (yhdiste Vllb) kiteytyy emäliuoksen konsentroinnin jälkeen noin 25 30-%:seksi alkuperäisestä tilavuudestaan ja 10-tuntisen :*·.· sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa. Seokseen lisä- • · tään 150 ml di-isopropyylieetteriä, sekoitetaan lyhyen ajan ja kideliete imetään erilleen ja kuiviin.
. . Saanto: 46,6 g yhdistettä Vila (89 % teoreettisesta • · · *.* 30 (D, D)-diastereomeeria)
' [a]p^ ~ +11,7° (c = 1, metanoli; de > 98 % (HPLC
:es*: johdannaiseksi muuttamisen jälkeen)
Sulamispiste: 98 - 100 °C
Saanto: 42,3 g yhdistettä Vllb (81 % teoreettisesta I I < ''' · ’ 35 (D,L-diastereomeeria) [a]p° = -99,6° (c = 0,5 metanoli); de > 96 % (HPLC johdannaiseksi muuttamisen jälkeen) 19 101963
Sulamispiste: 84 - 87 °C
1H-NMR (d6-DMSO, 270 MHz, yhdiste Vila): δ = 2,88 ja 3,02 (2 x dd, 2H, Jgem = 16 Hz, 10 Hz, 5 Hz; CH2-CH) ; 3,83 (dd, 1H, J = 11 Hz, 4 Hz; CH-N); 3,94 ja 4,00 (2 x d, 2H, J = 5 16 Hz; CH2-N); 4,98 (s, 1H, fenyyli-CH-O); 5,18 (s, 2H, fenyyli-CH2-0) ; 7,02 - 7,15 (m, 4H, fenyleeni-H); 7,20 - 7,47 (m, 10H, fenyyli-H).
^-NMR (yhdisteen Vllb) identtinen yhdisteen Vila kanssa. Esimerkki 8 10 (D)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-
happobentsyyliesteri-(L)-mandelaatti (L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happobentsyyliesteri-(L)-mandelaatti Menetelmä A
15 (Yhdistet Villa ja VHIb yhdisteestä VI) 11 g (D,L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-kar-boksyylihappobentsyyliesteritosylaattia suspendoidaan 50 ml:aan etikkaesteriä ja pH säädetään huoneenlämpötilassa sekoittaen kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok-20 sella välille 7,0 ja 7,5 ja sen jälkeen faasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan 10 ml:11a etikkaesteriä ja yhdistetyt v : orgaaniset faasit pestään 10 ml:11a vettä. Orgaaninen : : : faasi kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja kuiva-ainejään- nös pestään sitten 10 ml:11a etikkaesteriä. Suodokseen 25 lisätään annoksittain 3,8 g L(+) mantelihappoa ja sekoi- • · · : tetaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen sakka • · · kuivataan vakiopainoon. Saatu emäliuos konsentroidaan sii- • · · hen jääneen (D, L)-diastereomeerisuolan (yhdiste Villa) . , kiteyttämiseksi noin 30-%:iseksi alkuperäisestä tilavuu- • · · *·’·* 30 destaan, sekoitetaan edelleen 3-4 tuntia 0 °C:ssa ja • ti • · · syntyneeseen paksuun kidelietteeseen lisätään 10 ml etik- : kaesteriä ja 20 ml di-isopropyylieetteriä.
* * «
Sen jälkeen kun on sekoitettu 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, suodatetaan ja imetään kuiviin.
20 101963
Saanto: 4,30 g yhdistettä VHIb [82 % teoreettisesta (L,L)-diastereomeeria] [a]p^ = + 12,7° (c = 1, metanoli); de > 98 % (HPLC johdannaisen muodostamisen jälkeen)
5 Sulamispiste: 99 - 101 °C
Saanto: 3,80 g yhdistettä Villa [72 % teoreettisesta (D, L)-diastereomeeria] [a]j^ = -99,8° (c = 1, metanoli); de > 98 % (HPLC johdannaisen muodostamisen jälkeen)
10 Sulamispiste: 85 - 87 °C
^-NMR (d6-DMSO, 270 MHz, yhdisteet Villa ja VHIb) on identtinen yhdisteen Vila vastaavan spektrin kanssa.
Menetelmä B
(Yhdiste Villa ja VHIb yhdisteestä VI) 15 110 g (D,L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-kar- boksyylihappobentsyyliesteritosylaattia suspendoidaan 350 ml:aan etikkaesteriä, lisätään huoneenlämpötilassa ja sekoittaen 150 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 50 ml vettä ja 10 minuutin kuluttua faasit erotetaan.
20 Orgaaninen faasi pestään uudelleen 100 ml :11a puolikylläs- tettyä natriumbikarbonaattiliuosta, faasit erotetaan ja ’·' ' yhdistetyt vesifaasit uutetaan 150 ml:lla etikkaesteriä.
100 ml :11a kyllästettyä keittosuolaliuosta pesemisen jäl- :· keen yhdistetyt etikkaesterifaasit kuivataan Na2S04:lla, :<t : 25 suodatetaan ja sekoittaen lisätään 38 g L ( + ) mantelihappoa.
:*·.· 5 minuutin kuluttua lisäyksestä alkaa kiteytyminen, • · ;*·*; joka täydellistetään sekoittamalla 10 minuuttia huoneen- lämpötilassa ja sekoittamalla sen jälkeen tunnin ajan 0 °C:ssa. Kideliete suodatetaan erilleen, pestään sen jäi-
I I I
J.I 30 keen pienellä määrällä etikkaesteriä ja 100 ml :11a di-iso-*. propyylieetteriä ja yhdiste Villa kuivataan vakiopainoon.
i.J.i Jäljelle jäänyt emäliuos pestään edellä selostetun mene- : telmän mukaisesti natriumbikarbonaattiliuoksella, kuiva- ,·]·_ taan Na2S04:lla, suodatetaan ja lisätään sekoittaen 18 g 35 D(-)mantelihappoa. Liuosta sekoitetaan 5 minuuttia huo-
· < « I
21 101963 neenlämpötilassa ja tunnin ajan 0 °C:ssa, sen jälkeen ki-deliete imetään erilleen, pestään sitten pienellä määrällä etikkaesteriä ja 50 ml:lla di-isopropyylieetteriä ja imetään kuiviin.
5 Saanto: 50,0 g yhdistettä VHIb [95 % teoreettisesta (L,L)-diastereomeeria] [e]p° = -13,3° (c = 1, metanoli); de 98 % (HPLC johdannaisen muodostamisen jälkeen)
Saanto: 44,6 g yhdistettä Villa [85 % teoreettisesta 10 (D,D)-diastereomeeria] [a]p° = + 14,3° (c =1, metanoli); de > 99 % (HPLC johdannaisen muodostamisen jälkeen). Esimerkki 9a (D)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-15 happo (yhdiste Ia yhdisteestä Vila)
Huoneenlämpötilassa sekoitettuun suspensioon, jossa on 40 g (D)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-happobentsyyliesteri-(D)mandelaattia 200 ml:ssa vettä, lisätään 10 minuutin aikana annoksittain liuos, jossa on 20 8,4 g NaOH:a 200 ml:ssa vettä ja reaktioliuosta sekoite taan sitten edelleen 9 tuntia.
Kirkkaan liuoksen pH säädetään 2-norm. suolahapolla arvoon 7, jolloin tuote saostuu erilleen. Seosta sekoite-: taan sen jälkeen 30 minuuttia, annetaan olla kiteytyksen : 25 täydellistämiseksi 12 tuntia paikoillaan sekoittamatta ja sitten kideliete suodatetaan erilleen.
• · •*i*. Jäännöstä vatkataan 2 x 15 ml:n kanssa etikkaeste- • · · riä, imetään kuiviin ja kuivataan vakuumissa huoneenlämpö-tilassa. Kaksifaasisen emäliuoksen pH säädetään väkevällä • · o M 30 suolahapolla arvoon 1 ja uutetaan 2 x 150 ml:n kanssa • · c etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran ί.Ι,ϊ 50 ml :11a kyllästettyä keittosuolaliuosta, erotetaan vesi- faasista, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä vatkataan 10 ml:n kanssa tolueenia, imetään kui-35 viin ja kiteytetään uudelleen 20 ml:sta vettä.
22 101963
Saanto (yhdiste Ia): 150,0 g (89 % teoreettisesta) Sulamispiste: 321 - 325 °C
[a]p° = 130° (c = 1, 0,1-norm. HC1) ; ee > 99 % (GC, 5 syklodekstriinipylväs)
Saanto (D(-)mantelihappo): 8,9 g (62 %) [a]p° = -155,7° (c = 5; H20) [Kirj.: -155 ± 5°] Esimerkki 9b L-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo 10 (Yhdiste Ib yhdisteestä Vlllb) 2,7 g (L)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karbok-syylihappobentsyyliesteri-(L)-mandelaattia suspendoidaan 50 ml:aan etikkaesteriä ja pestään 2 x 75 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Yhdistetyt vesifaasit2 15 uutetaan 30 ml:11a etikkaesteriä ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 50 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta2. Etikkaesterifaasi kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin rotaatiohaihduttimessa.
Öljyiseen jäännökseen lisätään liuos, jossa on 20 310 mg NaOH:a 25 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämpötilassa.
« I « ·.' : Reaktioajan päätyttyä kirkkaan liuoksen pH sääde- tään 2-norm. suolahapolla arvoon 4,5, sen jälkeen sekoite-taan tunnin ajan ja väritön sakka suodatetaan erilleen ja 25 kuivataan vakiopainoon.
• · · ·1. : Saanto (yhdiste Ib): 920 mg (80 % teoreettisesta) *· ’ί on [α]π = "138° (c = 1, 0,1-norm. HC1)
Saanto .. [L(+)mantelihappo]: 840 mg (86 % teoreettisesta) • · · • · • · · • · · • · · • 1 . [·. 30 2Mantelihapon takaisin saamiseksi nämä vesifaasit yhdistetään, pH säädetään väkevällä suolahapolla arvoon 0,1 ja uutetaan 3 x 20 ml :11a etikkaesteriä. Yhdistetyt ' 1' orgaaniset faasit pestään 10 ml :11a kyllästettyä keitto- suolaliuosta, erotetaan vesifaasista, kuivataan '·'·] 35 Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Väritön jäännös ki- teytetään uudelleen vedestä.
23 101963 [α]ρ° = +154,8° (c - 5, Η20)
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä saatiin esimerkin 9a ja 9b mukaisesti kaavojen Villa tai Vllb mukai-5 sista yhdisteistä.
Seuraava reaktiokaavio selventää selostettua reak-tiosarj aa: • « • · • · · • · · • · • · · • · · • · · • · • · · • · · • · • · · • · · • · · 1 2 3 · · 2 • · · 3 I a · I « 24 101963
O O
plpiu t ~ Λ i ' · 7! » $ I 5 i f £ V; " V; Γ i g • * / \ * / \ * * *.
I X _ \/*\/ 4 4 o e \ / \ / H *i /\ * / \ * * * )—’ /—* (O/ z yO/ - ö*
/ \ / \ ' ' * '-' > H\ X X
<fe)(σ) il* O . O f w w 5 l· (o)" (o)
• 4) -H
m +j ;* o et » U O x * •μ e -h S - S - M I £ «O »o 3- T« Ό" — H -- — „
• * J >M
H _ - n — ~ ii @ @|.
( V I ► \ 5 - o" _ -► e" Φ O Φ ,—^ “ S % " \ rt
/ \ ^ * n“ Λ * C Λ * C
\ / ^ / \ S rt / \ e / \ e '—/ () S£ \/Λ*(/Λ s rt S (¾ Si (o) “ (o) “
/ \ f f iS
^ ( ) » -i -2 \ / .... Q *w O / _ \ · λ * •H (O) * " / * " 3 \ f f :·::; \φ.
·. ·: \T s
:-: \ S
• · · \ • · \ • · · x ** \ x
• · · m m \ N
• · O O O
... °N y « • · · I / I x • · · >— x _ V—* iV: (Ö) ' (Ö) • · > ' V——/ • · · • · · s J* • O - · V « • XX »**« • o * • · · A M o o • · · w y —
··· - r* U-X O
• * . _ X X * « · * « 1 PV O "* • i * z j j « * · *« —7"— * ««o·
***** °(\ / \ >X M
©=“©5? tt
O · X
U O U
w u o o— « · X X s
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan I, Ia tai Ib mukaisten 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, 5 007 007 007 J IO It 10 tunnettu siitä, että aJ kaavan IVa tai IVb mukainen yhdiste 1S cc IVa ; ci ms X-Br syklisoidaan kaavan (CC^R1) 2CHNHCOR2 mukaisten N-asyyliami-20 domalonihappodialkyyliesterien kanssa, jossa I I I '·' ' R1 merkitsee (Cl_4) -alkyyliryhmää, ja R2 on H tai (Cl_4) -alkyyliryhmä, emäksisissä olosuhteissa • I kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, 25 « · · Co?1?1 :ri OCf"'" • · • · « • · « 1 30 • « · jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, siten saadut kaa-van II mukaiset yhdisteet dekarboksyloidaan saippuoimalla emäksisissä olosuhteissa ja sen jälkeen jatkokäsittelyllä happamissa olosuhteissa kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, V\ 35 « · 26 101963 OCT
5 III COR? ja ne muutetaan sen jälkeen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, käsittelemällä voimakkaalla hapolla, tai a2) kaavan IVa tai IVb mukainen yhdiste 10 OG IVa : *' Cl IVb: X“Br 15 syklisoidaan kaavan (COjR1) 2CHNHCOR2 mukaisten N-asyyliami-domalonihappodialkyyliesterien kanssa, j ossa R1 merkitsee (Cx_4) -alkyyliryhmää, ja 20 R2 on H tai (C^)-alkyyliryhmä, emäksisissä olosuhteissa kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, I < i « I I I < I < ·". COpR1 «ia V : n con? • ·· • · ··« • I · • · · jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja näiden annetaan eristämättä reagoida yksiastiaisella menetelmällä suoraan • · · ί.Ι 30 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, • · · *·’ * ja kaavan I mukaisten raseemisten yhdisteiden an- netaan mahdollisesti reagoida bx) (-)-mentolin ja p-tolueenisulfonihapon kanssa « I I kaavojen Va ja Vb mukaiseksi diastereomeeripariksi V\ 35 • ’ * · I • I 27 101963 ccf"^ ccr1? Va Vb sen jälkeen diastereomeerit erotetaan pylväskromatografi-sesti ja saippuoidaan emäksellä kaavan Ia tai Ib mukaisik-10 si yhdisteiksi, tai b2) kaavan I mukainen yhdiste esteröidään bentsyyli-alkoholin ja p-tolueenisulfonihapon avulla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, CCTO VI kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida D(-)-mante-20 lihapon kanssa kaavojen Vila ja Vllb mukaisiksi yhdisteiksi tai L(+)-mantelihapon kanssa kaavojen Villa ja VII-Ib mukaisiksi yhdisteiksi, o * oar~o ocf^o , * D ( “ ) -mantelihappo ... Λ D (” ) “mantelihappo : : : vi ib Vila :S =. oor^O ocC'*'© • · · * L < 4 ) -mantelihappo *# " L \ * J -mantelihappo VI] Ib . Villa • · · • · ♦ ··« sen jälkeen kaavojen Vila ja Vllb tai Villa ja VHIb mu-kaiset yhdisteet erotetaan fraktiokiteyttämällä inertissä 35 liuottimessa optisiksi antipodeiksi ja kaavojen Ia ja Ib 28 101963 mukaiset yhdisteet vapautetaan saippuoimalla emäksellä, jolloin kiraalinen apureagenssi otetaan talteen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I, Ia tai Ib mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, t u n -5 n e t t u siitä, että kaavan IVa tai IVb mukainen yhdiste oc iva ; x“ Cl 10 pvb: x-Bp syklisoidaan kaavan (CC^R1) 2CHNHCOR2 mukaisten N-asyyliami-domalonihappodiaikyyliesterien kanssa, j ossa
15 R1 merkitsee (C1.4)-alkyyliryhmää, ja R2 on H tai (Οχ_4) -alkyyliryhmä, emäksisissä olosuhteissa kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, ]] XCOR? ·.'· jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja näiden annetaan '·[[[' 25 eristämättä reagoida yhden astian menetelmällä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja siten saatu kaavan I mukainen • · :1·; yhdiste mahdollisesti esteröidään bentsyylialkoholin ja p- tolueenisulfonihapon avulla kaavan VI mukaiseksi yhdis-teeksi, kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida • · % #:.Γ# 30 D (-)-mantelihapon kanssa kaavojen Vila ja Vllb mukaisiksi yhdisteiksi tai L(+)-mantelihapon kanssa kaavojen Villa ja VHIb mukaisiksi yhdisteiksi, tämän jälkeen kaavojen Vila : ; ja Vllb tai Villa ja Vlllb mukaiset yhdisteet erotetaan fraktiokiteyttämällä inertissä liuottimessa optisiksi an- 35 tipodeiksi ja kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet vapau- 29 101963 tetaan saippuoimalla emäksellä, jolloin kiraalinen apurea-genssi otetaan talteen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan Ia tai Ib mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, t u n -5 n e t t u siitä, että kaavan I mukaisen raseemisen yhdisteen annetaan reagoida (-)-mentolin ja p-tolueenisul-fonihapon kanssa kaavojen Va ja Vb mukaiseksi diastere-omeeripariksi, tämän jälkeen diastereomeerit erotetaan pylväskromatografisesti ja saippuoidaan emäksellä kaavojen 10 Ia tai Ib mukaisiksi yhdisteiksi tai kaavan I mukainen yhdiste esteröidään bentsyylialkoholin ja p-tolueenisul-fonihapon avulla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida D(-)-mantelihapon kanssa kaavojen Vila ja Vllb mukaisiksi yhdisteiksi tai 15 L(+)-mantelihapon kanssa kaavojen Villa ja VHIb mukaisiksi yhdisteiksi, tämän jälkeen kaavojen Vila ja Vllb tai Villa ja VHIb mukaiset yhdisteet erotetaan fraktiokiteyt-tämällä inertissä liuottimessa optisiksi antipodeiksi ja kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet vapautetaan saippuoi-20 maila emäksellä, jolloin kiraalinen apureagenssi otetaan talteen. • · • · · • · · • · • · · • · · • · · • · • « • · · • · • · « • · c • · < 1 · · • · · • · · 30 101963
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4102017 | 1991-01-24 | ||
DE4102017 | 1991-01-24 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI920269A0 FI920269A0 (fi) | 1992-01-22 |
FI920269A FI920269A (fi) | 1992-07-25 |
FI101963B true FI101963B (fi) | 1998-09-30 |
FI101963B1 FI101963B1 (fi) | 1998-09-30 |
Family
ID=6423604
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI920269A FI101963B1 (fi) | 1991-01-24 | 1992-01-22 | Menetelmä raseemisen ja optisesti aktiivisen 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihapon sekä sen esituotteiden valmistamiseksi |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5252738A (fi) |
EP (1) | EP0496369B1 (fi) |
JP (1) | JP3187905B2 (fi) |
KR (1) | KR100225829B1 (fi) |
AR (1) | AR247554A1 (fi) |
AT (1) | ATE136299T1 (fi) |
AU (1) | AU645654B2 (fi) |
CA (1) | CA2059908C (fi) |
DE (1) | DE59205884D1 (fi) |
DK (1) | DK0496369T3 (fi) |
ES (1) | ES2085497T3 (fi) |
FI (1) | FI101963B1 (fi) |
GR (1) | GR3019556T3 (fi) |
HU (1) | HU213273B (fi) |
IE (1) | IE74136B1 (fi) |
MX (1) | MX9200288A (fi) |
NO (1) | NO178763C (fi) |
TW (1) | TW224454B (fi) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW224454B (fi) * | 1991-01-24 | 1994-06-01 | Hoechst Ag | |
GB2266529A (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-03 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
WO1997017050A2 (en) * | 1995-11-09 | 1997-05-15 | Monsanto Company | An improved method for preparation of substituted tetrahydroisoquinolines |
FR3007751A1 (fr) | 2013-06-28 | 2015-01-02 | Solvay | Melanges de sels de sodium et de leur utilisation |
CN111254180B (zh) * | 2018-11-30 | 2023-04-28 | 浙江大学 | 一种酶法拆分制备(s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法 |
CN111254170B (zh) * | 2018-11-30 | 2023-04-28 | 浙江大学 | 一种多酶耦合制备(s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5187290A (en) * | 1985-03-22 | 1993-02-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes |
US4912221A (en) * | 1988-10-27 | 1990-03-27 | Occidental Chemical Corporation | Chiral 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and precursors and preparation thereof |
TW224454B (fi) * | 1991-01-24 | 1994-06-01 | Hoechst Ag | |
US5236934A (en) * | 1992-08-26 | 1993-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders |
-
1991
- 1991-08-13 TW TW080106363A patent/TW224454B/zh not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-21 US US07/822,930 patent/US5252738A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 EP EP92100996A patent/EP0496369B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 AR AR92321665A patent/AR247554A1/es active
- 1992-01-22 FI FI920269A patent/FI101963B1/fi active
- 1992-01-22 AT AT92100996T patent/ATE136299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 ES ES92100996T patent/ES2085497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 DE DE59205884T patent/DE59205884D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 DK DK92100996.5T patent/DK0496369T3/da active
- 1992-01-23 AU AU10394/92A patent/AU645654B2/en not_active Expired
- 1992-01-23 KR KR1019920000894A patent/KR100225829B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 JP JP00982592A patent/JP3187905B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 MX MX9200288A patent/MX9200288A/es unknown
- 1992-01-23 IE IE920207A patent/IE74136B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 NO NO920313A patent/NO178763C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 CA CA002059908A patent/CA2059908C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 HU HU9200231A patent/HU213273B/hu unknown
-
1993
- 1993-06-15 US US08/076,772 patent/US5359074A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-04 GR GR960400851T patent/GR3019556T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU213273B (en) | 1997-04-28 |
FI920269A0 (fi) | 1992-01-22 |
AR247554A1 (es) | 1995-01-31 |
JP3187905B2 (ja) | 2001-07-16 |
NO920313D0 (no) | 1992-01-23 |
US5359074A (en) | 1994-10-25 |
IE920207A1 (en) | 1992-07-29 |
HU9200231D0 (en) | 1992-04-28 |
IE74136B1 (en) | 1997-07-02 |
DE59205884D1 (de) | 1996-05-09 |
CA2059908C (en) | 2002-09-10 |
FI920269A (fi) | 1992-07-25 |
GR3019556T3 (en) | 1996-07-31 |
US5252738A (en) | 1993-10-12 |
AU645654B2 (en) | 1994-01-20 |
ES2085497T3 (es) | 1996-06-01 |
JPH04334370A (ja) | 1992-11-20 |
EP0496369B1 (de) | 1996-04-03 |
EP0496369A1 (de) | 1992-07-29 |
DK0496369T3 (da) | 1996-07-29 |
CA2059908A1 (en) | 1992-07-25 |
TW224454B (fi) | 1994-06-01 |
NO178763B (no) | 1996-02-19 |
NO920313L (no) | 1992-07-27 |
KR100225829B1 (ko) | 1999-10-15 |
NO178763C (no) | 1996-05-29 |
FI101963B1 (fi) | 1998-09-30 |
HUT63835A (en) | 1993-10-28 |
ATE136299T1 (de) | 1996-04-15 |
KR920014782A (ko) | 1992-08-25 |
AU1039492A (en) | 1992-07-30 |
MX9200288A (es) | 1992-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH04352757A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
JP2006516121A5 (fi) | ||
JP2003531197A (ja) | 2,5−ジケトピペラジンの製造方法、2,5−ジケトピペラジン、ジペプチド及びその使用 | |
NL7908510A (nl) | Bereidingswijze van threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl- aminoazijnzuren, nieuwe uitgangsverbindingen daarvoor en bereidingswijze daarvan. | |
EP0045161B1 (en) | Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives | |
JPH0471920B2 (fi) | ||
EP2590943B1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
FI101963B (fi) | Menetelmä raseemisen ja optisesti aktiivisen 1,2,3,4-tetrahydroisokino liini-3-karboksyylihapon sekä sen esituotteiden valmistamiseksi | |
EP1333026B1 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis | |
CA1338572C (en) | Amino acid esters, process for the preparation thereof and use thereof | |
DK172032B1 (da) | (S)-enantiomere glutaramidderivater og disse forbindelser til anvendelse som lægemidler samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og (S)-enantiomere glutarsyrederivater, der er anvendelige som mellemprodukter ved fremstilling af disse forbindelser | |
WO1996030354A1 (fr) | Derives d'acide epoxysuccinique | |
JP2003523343A (ja) | アミノ酸化合物、ならびにnep、aceおよびece阻害剤としてのその使用 | |
EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
KR19990087485A (ko) | 엔도텔린 전환 효소 억제제로서 레트로아미드 결합을 가진 황유도체 | |
AU724816B2 (en) | Process for the preparation of chiral, nonracemic(4-aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetic acids | |
RU2298004C2 (ru) | Получение гидрохлорида хинаприла | |
HU228360B1 (en) | Enzymatic process for the preparation of substituted 2-amino-3-(2-amino-phenylsulfanyl)-propionic acid | |
US5008409A (en) | Process for preparing 1,4-bridged cyclohexane carboxylic acid derivatives | |
US20070037845A1 (en) | Peptido-mimetic compounds containing rgd sequence useful as integrin inhibitors, and intermediates thereof | |
KR100310592B1 (ko) | (s)-1-(2(s)-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-이소인도-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-2-피리딘-카르복실산메틸에스테르및그의중간체의신규제조방법 | |
US6777550B1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors | |
EP0225311A2 (fr) | Dérivés d'acide amino-4 butanoîque, leur procédé de préparation et leur utilisation | |
JPH0920753A (ja) | N−置換4−ケトプロリン−誘導体の製造法及びこの方法で得られる新規誘導体 | |
CZ568590A3 (cs) | Deriváty kyseliny glutarové, způsob jejich přípravy a meziprodukt tohoto postupu |